JP4009874B2 - 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を提供する。
また、本発明は当該ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤を提供する。
還元は、一般に用いられる方法が適用でき、例えば酸性溶液中、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ(II)等を用いる溶解金属還元、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィド、亜二チオン酸ナトリウム等の硫化物を用いた還元及び白金、ラネーニッケル、白金−黒(Pt−C)、パラジウム−炭素(Pd−C)等を用いた接触還元法が挙げられる。
1)J.Heterocyclic Chem.22,1033(1985)
2)Liebigs Ann.Chem.29(1987)
3)J.Med.Chem.31,991(1988)
4)J.Org.Chem.35,930(1970)
5)特開昭62−246541号公報
6)特開昭62−26272号公報
7)特開昭63−145268号公報
8)J.Med.Chem.29,2363(1986)
9)J.Fluorin Chem.28,361(1985)
10)特開昭63−198664号公報
11)特開昭63−264461号公報
12)特開昭63−104974号公報
13)欧州特許出願第230948号公報
14)特開平2−282384号公報
15)特表平3−502452号公報
16)J.Het.Chem.27,1609(1990)
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−エトキシアクリレート6.40gのトルエン溶液10mlへ氷冷下、2,4,6−トリフルオロアニリン1.39mlのトルエン溶液5mlを滴下し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加え結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗い、エチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル−3−トリフルオロフェニルアミノアクリレートを得た。このエチル2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル−3−(2,4,6−トリフルオロフェニルアミノ)アクリレート2.0gのN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)溶液へ炭酸カリウム0.63gを加え室温で90分間撹拌した。反応液を氷水に注入し析出した固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗い1.38gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:158−160℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz.3H),4.42(q,J=7Hz,2H),6.92−7.06(m,2H),8.48(d,J=11Hz,1H),8.49(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
2−クロロ−4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:177−178℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),7.23(dd,J=3Hz,8Hz,1H),7.36−7.51(m,2H),8.49(d,J=7Hz,1H),8.49(s,1H)
エチル 1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−エトキシアクリレート 2.46gのクロロホルム溶液13mlへ氷冷下、2−クロロ−4−フルオロアニリン1.2mlのクロロホルム溶液5mlを滴下し、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加え結晶を濾取し,ジエチルエーテルで洗い、エチル 2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)アクリレートを得た。このエチル 2−(2,4,5−トリフルオロベンゾイル)−3−(2−クロロ−4−フルオロフェニルアミノ)アクリレート3.00gのN,N−ジメチルホルムアミド溶液15mlへ炭酸カリウム1.03gを加え室温で90分間撹拌した。反応液を氷水に注入し析出した固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗い2.74gの標記化合物を得た。
性状:無色鱗片状結晶
融点:220℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),6.54(dd,J=6Hz,11Hz,1H),7.46(dd,J=3Hz,7Hz,1H),7.56(dd,J=5Hz,9Hz,1H),7.50−7.64(m,2H),8.25−8.38(m,1H),8.34(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
4−クロロ−2−フルオロアニリンを用いたほかは参考例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:216−218℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.34−7.45(m,3H)8.47(d,J=9Hz,1H),8.55(s,1H)
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
4−フルオロ−2−メチルアニリンを用いたほかは参考例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:199−200℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),2.06(s,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),7.05−7.17(m,2H),7.23(d,J=5Hz,1H),8.48(d,J=7Hz,1H),8.51(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート2.00gを8mlの濃硫酸に加え、氷冷下撹拌しながら600mgの硝酸カリウムを少量ずつ加えた。室温で30分間撹拌してニトロ化を完了させ、ついで150mlのクロロホルムと100mlの氷水を撹拌している中に反応液をそそぎ込み、室温で15分間撹拌後分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。析出晶をエタノールに分散して濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、2.08gの標記化合物を得た。
性状:無色針状結晶
融点:256−257℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.42(d,J=7Hz,1H),7.37(t,J=9Hz,1H),8.35(t,J=7Hz,1H),8.49(d,J=7Hz,1H),8.54(s,1H)
7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸6.0gを25mlの濃硫酸に加え、氷冷下撹拌しながら5.0gの硝酸カリウムを少量ずつ加えた。徐々に温度を上げ80℃で2時間撹拌した。放冷し、200gの氷水に加え一晩放置した。析出物を濾取、蒸留水、エタノール、ジイソプロピルエーテルで洗ったのち風乾し、6.4gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:262−265℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
8.15(t,J=11Hz,1H,),8.79(d,J=7Hz,1H),8.86(t,J=8Hz,1H),9.17(s,1H)
1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニノレ)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸4gを濃硫酸40mlに加え、硝酸カリウム3.6mgを少じずつ加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。4.2gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(CDCl3)δ;
7.70(dd,J=6Hz,12Hz,1H),8.21(t,J=11Hz,1H),8.36(t,J=9Hz,1H),8.93(t,J=8Hz,1H),9.10(s,1H)
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1.4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸 4.2gをジクロロエタン40mlに加え、氷冷下、塩化オキサリル7gを滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。この反応液にエタノール15mlを滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで固体を洗浄した。3.7gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:165−173℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.74(t,J=7Hz,3H),4.37(q,J=7Hz,2H),7.47(dd,J=10Hz,11Hz,1H),8.11−8.24(m,2H),8.72(s,1H),8.93(t,J=9Hz,1H)
1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸1.7gを濃硫酸10mlに加え、硝酸カリウム1.5gを少しづつ加え、60℃で一晩加熱撹拌した。放冷後、氷水に注ぎ一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1.7gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:245−255℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
8.17(t,J=10Hz,1H),8.26(t,J=9Hz,1H),8.97(s,1H),9.00(t,J=8Hz,1H)
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキンレート:
1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例4と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:210−217℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.26(q,J=7Hz,2H),8.07(t,J=11Hz,1H),8.16(t,J=10Hz,1H),8.64(s,1H),9.00(t,J=8Hz,1H)
7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸890mgを濃硫酸10mlに加え、硝酸カリウム730mgを少しづつ加え、室温で2日間撹拌した。放冷後、氷水に注ぎ一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。860mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:216−221℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
8.72−8.84(m,2H),9.11(s,1H)
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例4と同様にして標記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.42(q,J=7Hz,2H),8.18−8.26(m,1H),8.59(d,J=8Hz,1H),8.54(s,1H)
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−キノリン−3−カルボン酸:
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−キノリン−3−カルボン酸830mgを濃硫酸10mlに加え、硝酸カリワム710mgを少しづつ加え、100℃で3日間撹拌した。放冷後、氷水に注ぎ一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。700mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>215℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.76(dd,J=6Hz,11Hz,1H),8.37(t,J=9Hz,1H),8.85(t,J=6Hz,1H),9.07(s,1H)
エチル 6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−キノリン−3−カルボキシレート:
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例4と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:106−115℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.24(q,J=7Hz,2H),7.53(dd,J=6Hz,11Hz,1H),8.16(t,J=10Hz,1H),8.69(s,1H),8.83(t,J=8Hz,1H)
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:177−184℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.42(t,J=7Hz,3H),4.43(q,J=7Hz,2H),7.24(t,J=11Hz,2H),8.49(s,1H),8.50(d,J=10Hz,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色針状結晶
融点:237−242℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.62(d,J=10Hz,1H),8.19(d,J=8Hz,1H),8.50(d,J=8Hz,1H),8.55(s,1H)
エチル 1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色針状結晶
融点:216−219℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.53(dd,J=6Hz,12Hz,1H),7.77(d,J=11Hz,1H),8.32(s,1H),8.26−8.35(m,1H),8.40(d,J=7Hz,1H)
エチル 7−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色針状結晶
融点:219−221℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.62(d,J=10Hz,1H),8.19(d,J=8Hz,1H),8.50(d,J=8Hz,1H),8.55(s,1H)
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例1と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:215−216℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),2.19(s,1H),4.43(q,J=7Hz,2H),7.41(d,J=8Hz,1H),8.11(d,J=7Hz,1H),8.50(s,1H),8.52(d,J=8Hz,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート3.0gを280mgの10%パラジウム炭素とともに、50mlのジクロロメタン、30mlのエタノール、2mlの濃塩酸の混液に加え室温で一晩水素添加した。ピリジン2mlを加えて減圧下に濃縮した。残渣に80mlのクロロホルム、10mlの蒸留水を加えて分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し残渣に8mlのエタノールを加えて室温に放置し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、1.95gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:208−210℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.24(q,J=7Hz,2H),7.11(t,J=8Hz,1H),7.47(t,J=10Hz,1H),8.53(d,J=8Hz,1H),8.71(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート0.6gに3規定塩酸−酢酸混液4mlを加え、2時間加熱環流した。3mlの蒸留水を加えて5分間環流した後、析出物を濾取し、エタノールで洗って、0.54gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.46(s,2H),7.00(t,J=8Hz,1H),7.43(t,J=10Hz,1H),8.76(d,J=8Hz,1H),8.97(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート3.7gを酢酸60mlに溶解し、10%パラジウム炭素400mg加えた。水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。2.9gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:198−205℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(t,J=7Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),5.52(s,2H),7.01(t,J=9Hz,1H),7.19(dd,J=6Hz,10Hz,1H),8.14(t,J=9Hz,1H),8.54(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート1gを酢酸8ml、塩酸2mlに加え、一晩加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。830mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.14(t,J=9Hz,1H),7.47(dd,J=6Hz,10Hz,1H),7.54(t,J=10Hz,1H),8.34(t,J=10Hz,1H),8.89(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート2.2gをメタノール20ml、酢酸50ml、ジクロロエタン10mlに溶解し、10%パラジウム炭素200mg加えた。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。1.12gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:187−196℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(t,J=7Hz,3H),4.22(q,J=7Hz,2H),5.49(s,2H),7.11(t,J=8Hz,1H),7.42(t,J=10Hz,1H),8.05(t,J=10Hz,1H),8.46(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例19と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:256−261℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.15−7.30(m,1H),7.49(t,J=10Hz,1H),8.25(t,J=8Hz,1H),8.77(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート780mgをメタノール5ml、酢酸10mlに溶解し、10%パラジウム炭素80mg加えた。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メンフランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。200mgの標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:165−174℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.29(t,J=7Hz,3H),4.26(q,J=7Hz,2H),5.82(s,2H),8.55(d,J=8Hz,1H),8.75(s,1H)
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート600mgをメタノール30ml、酢酸10ml、ジクロロエタン30mlに溶解し、10%パラジウム炭素100mg加えた。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸4ml、塩酸1mlを加え、100℃で一晩加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルて洗浄した。160mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>242℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
6.87(t,J=5Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),9.02(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−(2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロフェニル)−キノリン−3−カルボキシレート280mgをエタノール10ml、酢酸5ml、ジクロロエタン5mlに溶解し、10%パラジウム炭素30mg加えた。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。200mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:116−124℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.22(q,J=7Hz,2H),5.85(s,2H),6.83(t,J=8Hz,1H),7.42(dd,J=6Hz,12Hz,1H),8.13(t,J=10Hz,1H),8.60(s,1H)
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例23と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>211℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.91(brs,2H),6.86(t,J=7Hz,1H),7.68(dd,J=7Hz,11Hz,1H),8.34(t,J=9Hz,1H),8.94(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例16と同様にして標記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.83−7.04(br,2H),7.22−7.35(m,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.50(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例17と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:222−228℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.44(t,J=11Hz,1H),8.77(d,J=8Hz,1H),9.21(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(6−クロロ−4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例16と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:206−208℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=11Hz,1H),8.48(d,J=8Hz,1H),8.49(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例17と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:265−267℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.81(s,2H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.52(d,J=11Hz,1H),8.76(d,J=7Hz,1H),8.93(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(6−クロロ−4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例16と同様にして標記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ;
1.39(t,J=7Hz,3H),4.38(q,J=7Hz,2H),6.65(dd,J=5Hz,12Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,1H),7.31(d,J=11Hz,1H),8.28(q,J=9Hz,16Hz,1H),8.35(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例19と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.91(brs,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.34(dd,J=7Hz,11Hz,1H),7.59(d,J=12Hz,1H),8.35(t,J=11Hz,1H),8.83(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル1−(4−クロロ−6−フルオロ−3−ニトロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例16と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:200−202℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.82(d,J=7Hz,1H),7.29(d,J=11Hz,1H),8.47(d,J=8Hz,1H),8.55(s,1H)
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート1.00gを酢酸10ml、メタノール10ml、ジクロロエタン20mlに溶解し、酢酸20mlに懸濁させた10%パラシウム炭素132mgを加え、水素気流下、一晩撹拌した。パラシウム炭素をメンブランフィルターで濾過しろ液に10%水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、固体を濾取し0.380gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.76(br,2H),7.03(d,J=9Hz,1H),7.57(d,J=10Hz,1H),8.78(d,J=8Hz,1H),9.00(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(4−フルオロ−2−メチル−3−ニトロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例16と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:212−213℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),1.91(s,3H),3.79−3.96(br,2H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),7.02(d,J=11Hz,1H),8.50(d,J=11Hz,1H),8.50(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例17と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:274−279℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.84(s,3H),6.95(d.J=8Hz,1H),7.19(d,J=12Hz,1H),8.75(d,J=8Hz,1H),8.79(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート3.5gを280mgの10%パラジウム炭素とともに、20mlのジクロロメタン、10mlの蟻酸、0.3mlの濃塩酸の混液に加え室温で5時間水素添加した。1.2mlの無水酢酸を加えて室温に1時間放置し、触媒を濾別したのち、減圧下に濃縮し、析出物をエタノールに分散して濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、2.65gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(t,J=7Hz,3H),4.25(q,J=7Hz,2H),7.77(dd,J=10Hz,11Hz,1H),8.35(s,1H),8.45(t,J=8Hz,1H),8.54(d.J=8Hz,1H),8.77(s,1H)
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸465mgを1mlの蟻酸に溶かし、0.2gの無水酢酸を加えて60℃で1時間撹拌した。減圧下に濃縮し残渣に2mlのエタノールを加えて60℃で2時間撹拌した。析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、450mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.46(brs,1H),7.78(dd,J=10Hz,11Hz,1H),8.35(s,1H),8.50(t,J=8Hz,1H),8.76(d,J=8Hz,1H),9.08(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルメチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート500mgを500mgの炭酸カリウム、1.5gのヨウ化メチルとともに2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加え50℃で1時間撹拌した。40mlのクロロホルム、150mlの蒸留水を加えて分液し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、析出物をエタノールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、455mgの標記化合物を得た。
性状:無色結晶
融点:264−267℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),3.34(s,3H),4.42(q,J=7Hz,2H),7.27(t,J=10Hz,1H),7.39(t,J=7Hz,1H),8.35(s,1H),8.49(d,J=7Hz,1H),8.56(s,1H)
エチル 1−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
N−(t−ブトキシカルボニル)−2,6−ジフルオロ−3−ニトロアニリン2.0gを20mlのメタノール中、0.2gの10%パラジウム炭素を用いて室温で3日間水素添加した。触媒を濾別したのち、濾液をそのまま0.5mmol/mlのエチル2−(2’6’−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル)−3−エトキシ−アクリレートを溶かしたジクロロメタンの溶液20mlに加えた。この溶液を減圧下に濃縮し残渣に、2.5gの無水炭酸カリウムと10mlのN,N−ジメチルホルムアミドを加えて90℃で30分撹拌した。これを放冷し、100mlのクロロホルムと400mlの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、400mlの蒸留水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、1mlのエタノールを加えて放置した。残渣を150gのシリカゲルを用いてクロマトに付し(溶出液、クロロホルム−クロロホルム:メタノール=7.5:1)主生成物に対応するフラクションよりの析出物をエタノールに分散して濾取し、575mgの標記化合物を得た。
性状:無色結晶
融点:128−131℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),1.51(s,9H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.11(s,1H),7.16(t,J=11Hz,1H),7.30(t,J=7Hz,1H),8.48(d,J=7Hz,1H),8.54(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート500mgを8mlの3規定塩酸と酢酸の混液に加えて、3.5時間撹拌加熱環流した。16mlの蒸留水を加えて10分間加熱環流したのち放冷した。80mlのクロロホルム、10mlの蒸留水を加えて分液し、クロロホルム層を減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って295mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:244−248℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
4.04(s,1H),6.64(dt,J=5Hz,8Hz,1H),7.02(ddd,J=2Hz,8Hz,10Hz,1H),8.52(d,J=7Hz,1H),8.87(s,1H)
1−(3−ベンゾイルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸310mgを220mgの無水安息香酸とともに920mgのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、70℃で2時間、100℃で2時間半撹拌した。50mlのクロロホルム、150mlの蒸留水を加えて分液し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、残渣に6mlのエタノールを加えて放置し析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、184mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:260−263℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.53−7.68(m,3H),7.80(t,J=10Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,2H),8.11(t,J=7Hz,1H),9.09(s,1H),10.40(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート500mgを100mgの37%ホルマリンとともに、10mlの1,2−ジクロロエタン、5mlのメタノール、0.5mlの酢酸の混液に加え、0.08gの10%パラジウム炭素を用いて水素添加した(16時間)。触媒を濾別したのち、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を50mlのクロロホルムに溶かして50%炭酸ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣を20gのシリカゲルを用いてクロマトに付し(溶出液、クロロホルム)、標記化合物を150mgを得た。
性状:淡黄色針状晶
融点:226−231℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),2.89(s,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),6.64(t,J=7Hz,1H),7.02(dd,J=9Hz,11Hz,1H),8.47(d,J=7Hz,1H),8.59(s,1H)
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノ−フェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート150mgを1mlの3規定塩酸と酢酸の混液(1:1,v/v)に加えて、2時間撹拌加熱環流した。5mlの蒸留水を加えてさらに10分間加熱環流し、ついで放冷して析出物をエタノールに分散して濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って70mgの標記化合物を得た。
性状:黄色結晶
融点:250−252℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.69(d,J=5Hz,3H),5.90(brs,1H),7.01(t,J=8Hz,1H),7.46(t,J=11Hz,1H),8.76(d,J=8Hz,1H),8.99(s,1H)
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6.7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルキシレートを用いたほかは実施例42と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:208−216℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(t,J=7Hz.3H),2.72(d,J=4Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),5.94−6.04(m,1H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.19(dd,J=4Hz,10Hz,1H),7.52(t,J=10Hz,1H),8.14(t,J=10Hz,1H),8.55(s,1H)
1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例43と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>164℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.71(s,3H),6.01(brs,1H),7.05(t,J=8Hz,1H),7.39−7.51(m,1H),7.53(t,J=10Hz,1H),8.34(t,J=9Hz,1H),8.90(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(3−ジメチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート500mgを500mgの37%ホルマリンとともに、10mlの1,2−ジクロロエタン、5mlのメタノール、0.5mlの酢酸の混液に加え、0.08gの10%パラシウム炭素を用いて水素添加した(64時間)。触媒を濾別したのち、濾液を減圧下に濃縮し、標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:158−163℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),2.88(s,6H),4.41(q,J=7Hz,2H),6.85(t,J=7Hz,1H),7.04(dd,J=9Hz,12Hz,1H),8.47(d,J=7Hz,1H),8.57(s,1H)
実施例46で得た7−クロロ−1−(3−ジメチルアミノ−4,6−ジフルオロ−フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 7−クロロ−1−(3−ジメチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートの全量を、4mlの3規定塩酸と酢酸の混液(1:1,v/v)に加えて、2時間撹拌加熱環流した。放冷して減圧下に濃縮し、析出物をエタノールに分散しで濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って295mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:244−2470℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.79(s,6H),7.41(t,J=8Hz,1H),7.57(dd,J=10Hz,13Hz,1H),8.77(d,J=8Hz,1H),9.04(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1300mg、(3S)−3−アミノピロリジン600mg、トリエチルアミン1000mgを6500mgのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、90℃で1時間撹拌した。放冷後、25mlのエタノールを加えて5分間加熱環流した。放冷し析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、1410mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:260−266℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.81(m,1H),2.06(m,1H),536(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.06(d,J=13Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 トリエチルアミン塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸220mg、(3S)−3−アミノピロリジン・二塩酸塩210mg、及びトリエチルアミン400mgを1000mgのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、90℃で1時間30分撹拌した。放冷後、10mlのエタノールを加えて5分間加熱環流した。放冷し析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、220mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:245−249℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.06(t,J=7Hz,9H),1.66(m,1H),1.92(m,1H),3.44(q,J=7Hz,6H),5.35(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.66(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 二塩酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mgを2.5mlの6規定塩酸にとかし、ついで減圧下に濃縮した。残渣にエタノールを加えて析出物を砕き濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って標記化合物97mgを得た。
性状:淡褐色粉末
融点:246−250℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.09(m,1H),2.22(m,1H),7.03(brt,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),8.12(d,J=12Hz,1H),8.30(brs,2H),8.72(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸蟻酸塩:
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸200mg、蟻酸200mgを1分程度撹拌した後、エタノール200mgを加えて、90℃で一分間撹拌した。2mlのエタノールを加えて同温でさらに2分撹拌後静置し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、154mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:223−226℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.75(m,1H),2.00(m,1H),5.36(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=11Hz,1H),8.04(d,J=12Hz,1H),8.26(s,1H),9.68(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩:
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mg、p−トルエンスルホン酸水和物55mgを300mgのN、N−ジメチルホルムアミドに加え、5分程度撹拌した。均一化した溶液に8mlのジイソアロピルエーテルを加えて撹拌後静置し、上澄をデカンテーションで除いた。ついで1mlのエタノールを加えて2分間加熱環流した後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、120mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.02(m,1H),2.24(m,1H),2.28(s,3H),3.89(m,1H),5.37(brs,2H),6.96(t,J=7Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,2H),7.35(dt,J=2Hz,12Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,2H),7.95(brs,2H),8.13(d,J=12Hz,1H),8.72(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸150mg、3−ヒドロキシピロリジン100mg、トリエチルアミン100mgを550mgのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、70℃で30分間撹拌した。8mlのジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後静置し、上澄をデカンテーションで除いた。ついで2mlのエタノールを加えて析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、156mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:251−253℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.56(m,1H),1.70−1.95(m,3H),2.58−2.96(m,4H),4.16(m,1H),4.30(brs,1H),5.35(s,2H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.01(d,J=13Hz,1H),8.59(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.93(d,J=7Hz,3H),2.17(m,1H),5.35(s,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.99(d,J=12Hz,1H),8.65(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3R,4R)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3R,4R)−3−アミノ−4−メチルピロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:214−217℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.93(d,J=7Hz,3H),2.17(m,1H),5.36(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.99(d,J=12Hz,1H),8.65(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S,4R)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3S,4R)−3−アミノ−4−メチルピロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:234−240℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.98(d,J=7Hz,3H),1.93(m,1H),3.03(m,1H),5.36(s,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),8.04(d,J=12Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3R,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3R,4S)−3−アミノ−4−メチルビロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:237−241℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.98(d,J=6Hz,3H),1.93(m,1H),3.02(m,1H),5.37(s,2H),6.97(t.J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),8.03(d,J=13Hz,1H),8.67(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノ−、4,4−ジメチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−アミノ−4,4−ジメチルピロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:267−269℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.86(s,3H),0.95(s.3H),2.88−3.05(m,1H),5.36(s,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.38(t.J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.66(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[3−(N−エチルアミノメチル)ピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−(N−エチルアミノメチル)ピロリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:235−244℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.01(t,J=7Hz,3H),1.61(m,1H),1.98(m,1H),2.32(m,1H),2.54(q,J=7Hz,2H),5.34(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=12Hz.1H),8.67(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
3S−(−)−アミノピロリジン29mg、トリエチルアミン68mgをジメチルスルホキシド1mlに加え、10分撹拌し、1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸80mgを加え、100℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、反応液にジエチルエーテルを加え、上澄みを除いた。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。76mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:213−221℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.62−1.76(m,1H),1.88−2.06(m,1H),3.08(brs,1H),5.53(s,2H),5.92(d,J=8Hz,1H),7.03(t,J=8Hz,1H),7.50(t,J=11Hz,1H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.61(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S.4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:196−202℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.95(d,J=7Hz,3H),2.20(brs,1H),5.53(s,2H),5.88(d,J=5Hz,1H),7.02(m,1H),7.50(t,J=9Hz,1H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.60(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(ピロリジン−1−イル)−キノリン−3−カルボン酸:
ピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:264−268℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.89(brs,4H),5.52(s,2H),5.97(d,J=8Hz,1H),7.03(t,J=8Hz,1H),7.49(t,J=10Hz,1H),7.85(d,J=14Hz,1H),8.62(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−8−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
(1S,6S)−2,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:226−233℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.53−1.81(m,4H),2.63(brs,1H),2.88(brs,1H),3.51(m,2H),3.83(brs,2H),5.57(s,2H),5.97(d,J=8Hz,1H),7.05(t,J=9Hz,1H),7.51(t,J=10Hz,1H),7.92(d,J=14Hz,1H),8.65(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:204−210℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.67(m,1H),1.95(m,1H),5.42(s,2H),7.08(m,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),7.78(d,J=14Hz,1H),8.45(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
3−ヒドロキシピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:144−152℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.81(m,2H),3.79(m,1H),4.29(brs,1H),5.00(s,1H),5.44(s,2H),7.09(t,J=8Hz,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),7.80(d,J=14Hz,1H),8.47(s,1H)
1−[3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル]−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−[3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル]−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:268−272℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.79(m,1H),2.05(m,1H),5.58(s,2H),6.84(m,1H),7.11(t,J=10Hz,1H),8.07(d,J=13Hz,1H),8.69(s,1H)
1−[3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル]−7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−[3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル]−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.91(brd,1H),2.14(m,1H),5.58(s,2H),6.83(m,1H),7.10(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=12Hz,1H),8.65(s,1H)
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>256℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.58−1.84(m,1H),1.84−2.23(m,1H),5.74(s,2H),6.81(t,J=5Hz,1H),8.03(d,J=12Hz,1H),8.73(s,1H)
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>270℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.61−1.81(m,1H),1.89−2.15(m,1H),5.88(s,2H),6.88(brs,1H),7.85(d,J=15Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸70mgをジメチルスルホキシド1mlに溶解し、3(S)−3−アミノピロリジン0.018mlトリエチルアミン0.04mlを加え、1時間80℃で撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、デカンテーションを2回繰り返した。残渣に少量のエタノールを加えて、10分間還流後、析出した固体を濾取しジエチルエーテルで洗い51mgの標記化合物を得た。
性状:淡茶色粉末
融点:273−277℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.75−1.78(m,1H),2.00−2.18(m,1H),5.46(brs,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),8.08(d,J=13Hz,1H),8.97(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例70と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄褐色粉末
融点:249−252℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.74−1.95(m,1H),2.00−2.16(m,1H),5.69(brs,2H),7.00(d,J=9Hz,1H),7.47(d,J=11Hz,1H),8.02(d,J=12Hz,1H),8.61(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例70と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡赤色粉末
融点:177−182℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.59−1.75(m,1H),1.86−2.07(m,1H),5.78(d,J=7Hz,1H),5.89(brs,2H),7.06(d,J=9Hz,1H),7.60(d,J=11Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.56(s,1H)
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例70と同様にして標記化合物を得た。
性状:茶色粉末
融点:>258℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.53−1.80(m,1H),1.83−2.06(m,1H),5.56(brs,2H),6.99(d,J=7Hz,1H),7.48(d,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メチルフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例70と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡茶色粉末
融点:>165℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.53−1.73(m,1H),1.74−1.98(m,1H),1.83(s,3H),5.25(br,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),7.09(d,J=13Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.48(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:218−225℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.62(m,1H),1.90(m,1H),7.72(t,J=10Hz,1H),8.01(d,J=13Hz,1H),8.34(s,1H),8.38(t,J=8Hz,1H),8.71(s,1H)
7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例54と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:215−216℃
1HNMR(d6−DN4SO)δ;
0.92(brd,3H),2.15(m,1H),7.71(t,J=10Hz,1H),8.01(d,J=12Hz,1H),8.34(s,1H),8.38(t,J=8Hz,1H),8.78(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(3−ベンゾイルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−ベンゾイルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:197−200℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.65(m,3H),1.92(m,1H),7.51−7.63(m,3H) ,7.72(t,J=10Hz,1H),7.94−8.07(m,4H),8.78(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:256−258℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.63(m,1H),1.91(m,1H),2.70(d,J=5Hz,3H),5.79(brs,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=12Hz,1H),8.68(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:219−226℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.59−1.78(m,1H),1.91−2.07(m,1H),2.70(d,J=5Hz,3H),5.91−6.04(m,1H),7.04(t,J=8Hz.1H),7.54(t,J=11Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.63(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(3−ジメチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−1−(3−ジメチルアミノ−4,6−ジフルオロ−フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:248−251℃(分解)
1HNMR(d6−DNSO)δ;
1.63(m,1H),1.91(m,1H),2.77(s,6H),7.36(t,J=8Hz,1H),7.49(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.74(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−[2,4−ジフルオロ−5−(L−グリシルアミノ)−フェニル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸700mg、(3S)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン450mg、トリエチルアミン400mgを2mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、70℃で30分間撹拌した。30mlのジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後静置し、上澄をデカンテーションで除いた。これをそのまま次の反応に用いた。
N−Boc−グリシン350mg、N−メチルモルホリン210mgを10mlのジクロロメタンに加え、−20℃にして撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル270μlを加えて20分撹拌した。この液を−60℃に冷却し、上記の1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジニル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の全量を10mlのジクロロメタンに溶解して加えた。ゆっくりと室温に戻し、ついて2時間加熱環流した。室温に一晩放置し、50mlのクロロホルムと10mlの蒸留水を加えて分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。泡状に固まった残渣の3分の1量を6mlのアセトニトリルに溶かし、1.5mlの4N塩化水素ジオキサン溶液を加えて室温で撹拌した。約1分で析出物を生じた。そのまま一晩撹拌し、析出物を濾取した後、約4mlの蒸留水にとかし、10%水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えてpH8程度に中和し、析出物を生成させた。1時間加熱環流し、放冷、析出物を濾取し、蒸留水、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って193mgの無色粉末として標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.65(m,1H),1.92(m,1H),7.73(t,J=11Hz,1H),8.04(d,J=13Hz,1H),8 38(m,1H),8.78(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(L−バリルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
N−Boc−L−バリン220mg、N−メチルモルホリン106mgを5mlのジクロロメタンに加え、−20℃にして撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル140μlを加えて20分撹拌した。この液を−60℃に冷却し、エチル−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート475mgを10mlのジクロロメタンに分散して加えた。ゆっくりと室温に戻し、ついで40℃で30分間撹拌した。20mlのクロロホルムと10mlの蒸留水を加えて分液、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。泡状に固まった残渣のの半量を3mlの1規定塩酸3mlのエタノールの混液に加え、100℃で1時間半撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣に3mlの1規定塩酸を加え100℃で40分撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣を2mlの蒸留水に溶解した。10%水酸化ナトリウム水溶液を少量ずつ加えてpH8程度に中和し、析出物を生成させた。エタノール2mlを加えて30分加熱環流し、放冷、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って141mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:162−167℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.78(d,J=7Hz,3H),0.80(d,J=7Hz,3H),1.71−1.92(m,2H),1.95−2.10(m,1H),2.88(d,J=6Hz,1H),4.32(brs,1H),5.35(s,2H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.06(d,J=)2Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(L−バリルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸モノメタンスルホン酸塩:
1−(3−アミノ−4,6ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(L−バリルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸215mgを、24mgのメタンスルホン酸とともに4mlのエタノールに加え、30分加熱環流撹拌した。放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って風乾し、211mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.87(d,J=7Hz,6H),1.84−2.18(m,3H),2.31(s,3H),3.45(brs,1H),4.36(brs,1H),5.36(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.32(m,1H),8.06(brs.2H),8.09(d,J=12Hz,1H).8.64(d,J=7Hz,1H),8.71(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(L−ロイシルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
N−Boc−L−ロイシンを用いたほかは実施例82と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:149−154℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.7(d,J=7Hz,3H),0.82(d,J=7Hz,3H),1.14−1.37(m,2H),1.54−1.65(m,1H),1.79−1.94(m,1H),1.95−2.10(m,2H),3.10(t.J=7Hz,1H),4.28(brd,1H),5.35(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.34(t,J=10Hz,1H),8.05(d,J=12Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−メチルアミノピペリジノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−メチルアミノピベリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:240−242℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.23−1.46(m,2H),1.62−1.87(m,2H),2.11(d,J=9Hz,3H),3.82−4.18(m,2H),5.36(s,2H),6.98(t,J=7Hz,1H),7.39(m,1H),8.09(d,J=14Hz,1H),8.71(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−メチルアミノピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
3−メチルアミノピペリジン・二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:254−258℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.62(m.2H),1.85(m,1H),1.99(m,1H),2.55(s,3H),2.91(m,1H),5.58(s,2H),6.52(d,J=7Hz,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.76(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−ピペラジノ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
ピペラジンを用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:174−184℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.69(m,4H),3.56(m,4H),5.37(s,2H),6 98(t,J=7Hz,1H),7.37(t.J=10Hz,1H),8.11(d,J=13Hz,1H),8.73(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルピペラジノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
ピペラジンを用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:251−256℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.96(brs,6H),2.57−2.90(m,4H),4.08(m,2H),5.39(brs,2H),6.98(t,J=8Hz,1H),7.41(t,J=11Hz,1H),8.16(d,J=13Hz,1H),8.78(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−ピペラジノ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
ピペラジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:192−200℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.14(m.4H),3.25(m,4H),5.58(brs,2H),6.48(d,J=7Hz,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.51(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.75(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−メチルピペラジノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸 2塩酸塩:
3−メチルピペラジン35mg、トリエチルアミン120mgをジメチルスルホキシド1mlに加え、10分撹拌し、1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸80mgを加え、100℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、反応液にジエチルエーテルを加え、上澄みを除いた。残渣にエタノール、塩酸を加え、室温で30分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。30mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:206−213℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.26(d,J=7Hz,3H),2.85−3.02(m,1H),6.51(d,J=7Hz,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=10Hz,1H),8.04(d,J=13Hz,1H),8.76(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3,5−ジメチルピペラジノ)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
3,5−ジメチルピペラジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:202−210℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.17(brs,6H),2.74(m,1H),3.54(m,2H),5.57(s,2H),6.50(d,J=7Hz,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.75(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロ−7−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mgをジメチルスルホキシド8mlに溶解し、ピペラジン120mgを加え、1時間30分80℃で撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、デカンテーションを2回繰り返した。残渣に少量のエタノールを加えて、10分間還流後、析出した固体を濾取しジエチルエーテルで洗い19mgの標記化合物を得た。
性状:茶褐色粉末
融点:190℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.88(s,4H),3.65(s,4H),5.72(s,2H),7.01(d,J=5Hz,1H),7.46(d,J=11Hz,1H),8.17(d,J=13Hz,1H),8.71(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロ−7−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例92と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:228−237℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.81(s,4H),5.91(brs,2H),6.30(d,J=7Hz,1H),7.10(d,J=10Hz,1H),7.61(d,J=11Hz,1H),7.97(d,J=12Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−6−フルオロ−7−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例92と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄褐色粉末
融点:270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.87(brs,4H),5.59(brs,2H),7.00(d,J=7Hz,1H),7.55(d,J=10Hz,1H),8.12(d,J=13Hz,1H),8.75(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−6−フルオロ−7−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例92と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄褐色粉末
融点:239℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.08(s,3H),2.68(brs,4H),3.48(brs,4H),5.28(brs,2H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.09(d,J=12Hz,1H),8.11(d,J=14Hz,1H),8 55(s,1H)
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−(ホルミルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸210mg、蟻酸40mgを600mgのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、120℃で一時間撹拌した。8mlのジイソプロピルエーテルを加えて撹拌後静置し、上澄をデカンテーションで除いた。ついて2mlのエタノールを加えて20分間加熱環流した後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、180mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:214−216℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.83(m,1H),2.09(m,1H),4.36(m,1H),5.36(s,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.96(d,J=4Hz,1H),8.07(d,J=13Hz,1H),8.38(m,1H),8.70(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイルアセテート5gをオルトぎ酸エチル3.9g、無水酢酸5.5gに加え、3時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にクロロホルム20ml加え、氷冷下、2,4−ジフルオロアニリン2.3ml滴下し、滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え、固体を濾取し、エチル 2−(3−クロロ−2,4,5,6−テトラフルオロベンゾイル)−3−(2,4−ジフルオロアミノ)アクリレートを得た。このエチル2−(3−クロロ−2,4,5,6−テトラフルオロベンゾイル)−3−(2,4−ジフルオロアミノ)アクリレート6.3gに炭酸カリウム2.5g、N,N−ジメチルホルムアミド20mlを加え、90℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、氷水に反応液を注ぎ析出物を濾取し、水で洗浄した。析出物をクロロホルムに溶解させ、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗い、5.1gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:211−212℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.02−7.12(m,2H),7.44(m,1H),8.31−8.37(m,1H),8.33(s,1H)
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2,3,4,5,6−ペンタフルオロベンゾイルアセテートを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:172−173℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.38(t.J=7Hz,3H),4.37(q,J=7Hz,2H),7.08(m,2H),7.
50(m,1H),8.18(s,1H)
N−エトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン メタンスルホン酸塩:
濃硫酸500mlに2,4−ジフルオロ安息香酸151gを加え氷冷撹拌しながら硝酸カリウムの粉末114gを30分かけて少量ずつ加えた。そのまま1時間撹拌を続けるとシャーベット状に析出物を生じた。1.5lの氷水に加えて30分間撹拌した後析出物を濾取、1lの蒸留水で洗った後、風乾ついで五酸化りん上で減圧下に乾燥し164.5gの2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸を無色結晶として得た。
2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸6.1gを20mlのジクロロメタンに加え、オギザリルクロリド3ml、N,N−ジメチルホルムアミド4滴を加えて、2時間撹拌したのち溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。残渣を6mlのジクロロメタンに溶かし、ソジウムアジド2.1gを5mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加えて氷冷下撹拌している中に滴下した。そのまま10分間、ついで室温に戻して5分間撹拌したのち、45mlのエチルエーテル15mlのn−ヘキサン、100mlの蒸留水を加えて振とう後分液した。有機層を100mlの蒸留水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣の3分の2を分け取ってエタノール6mlを加え80℃の湯浴中で2時間加熱して、粗製のN−エトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−5−ニトロアニリンのエタノール溶液を得た。
上記溶液に14mlのエタノールを追加し、2.0gのメタンスルホン酸、0.2gの10%パラジウム炭素を加えて一晩(15時間)室温で水素添加した。析出物があったので20mlのメタノールを加えてとかし触媒を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し析出した鱗片状晶を濾取、エタノールとジイソプロピルエーテルの混液で洗って4.0gの微赤色結晶として標記化合物を得た。
N−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン:
2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸20.3gを60mlのジクロロメタンに加え、オギザリルクロリド10ml、N,N−ジメチルホルムアミド15滴を加えて、一晩撹拌したのち溶媒および過剰の試薬を減圧下留去した。残渣を30mlのジクロロメタンに溶かし15mlのN,N−ジメチルホルムアミドに加えて氷冷下撹拌している中に、ソジウムアシド7.5gを少量ずつ加えた。そのまま10分間、ついで室温に戻して10分間撹拌したのち、100mlのエチルエーテル50mlのn−ヘキサン、400mlの蒸留水を加えて振とう後分液した。有機層を400mlの蒸留水で2回洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。ベンジルアルコール12.0gを加え、減圧下に濃縮し150mlのトルエンを加えて40℃の湯浴中で2時間加熱、60℃の湯浴中で25時間加熱、100℃の湯浴中で1時間加熱したのち減圧下に濃縮し、ゆっくりと固形化する残渣として粗製のN−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−5−ニトロアニリン得た。
鉄粉84gを300mlの蒸留水、200mlのエタノールの混液に加え、80℃で撹拌している中に7mlの濃塩酸を少量ずつ加えたのち5分間撹拌した。ついで上記のN−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−5−ニトロアニリンの全量を100mlのエタノールに溶かしておだやかに環流する程度に少量ずつ加えたのち、80℃15分間撹拌した。500mlのベンゼンを加え5分間撹拌した。鉄粉を濾別し、エタノールで洗ったのち200mlの蒸留水を加え、振とう分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、短いシリカゲル粉末の層を通して減圧下に濃縮した。析出した無色の鱗片状晶をジイソプロピルエーテルに分散して濾取し、標記化合物を18.2g得た。
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2.5gを硫酸15mlに加え、氷冷下、硝酸カリウム950mgを少しずつ加え、室温で一晩撹拌した。氷水に反応液を注ぎ、室温で一晩撹拌した。析出物を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。2.4gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:209−210℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.43(t,J=9Hz,1H),8.30(s,1H),8.36(m,2H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2g、10%パラジウム炭素200mgをジクロロエタン20ml、ぎ酸10mlに加え、水素気流下、室温で3時間撹拌し、無水酢酸を加えさらに一晩撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、1.9gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:223−229℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),7.76(t,J=10Hz,1H),8.23(t,J=10Hz,1H),8.33(s,1H),8.47−8.60(m,1H),8.51(S,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート1.8gを塩酸5ml、酢酸20mlに加え、3時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。1.4gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:225−226.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.09(t,J=8Hz,1H),7.43(t,J=11Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.69(s.1H)
エチル 5−ベンジルオキシ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2−ベンシルオキシ−3,4,6−トリフルオロベンソイルアセテート1.35gをオルトぎ酸エチル860mg、無水酢酸1.2gに加え4時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム20ml加え、氷冷下、参考例8のN−エトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン メタンスルホン酸塩1.2g、トリエチルアミン0.51mlのメタノール20ml溶液を滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウム630mg、N,N−ジメチルホルムアミド5ml加え、90℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取し、この固体をクロロホルムに溶かし、有機層を分取した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノール、ジエチルエーテルを加え固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。1.2gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:130−134℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.33(t,J=7Hz,3H),1.38(t, J=7Hz,3H),4.26(q,J=7Hz,2H),4.38(q,J=7Hz,2H),5.32(s,2H),6.41(m,1H),6.97(d,J=3Hz,1H),7.19(dd,J=9Hz,10Hz,1H),7,26−7.42(m,3H),7.64(m,2H),8.25(s,1H),8.38(t,J=8Hz,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 5−ベンジルオキシ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート500mgを48%臭化水素酸5ml、酢酸5mlに加え、一晩加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。130mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
6.64(dd,J=6Hz,12Hz,1H),6.99(dd,J=8Hz,9Hz,1H),7.49(dd,J=10Hz,11Hz,1H),8.77(s,1H)
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2−メチル−3,4,6−トリフルオロベンゾイルアセテート2.6gをオルトぎ酸エチル2.2mg、無水酢酸3.1gに加え2時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮した。残渣にクロロホルム20ml加え、氷冷下、参考例9のN−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン2.78gのクロロホルム10ml溶液を滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウム1.65g、N,N−ジメチルホルムアミド10mlを加え、90℃で1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。この固体をクロロホルムに溶かし、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエタノール、ジエチルエーテルを加え固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、2.4gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:202−204℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.38(t,J=7Hz,3H),2.92(d,J=3Hz,3H),4.38(q,J=7Hz,2H),5.21(s,2H),6.50(t,J=9Hz,1H),7.08(brs,1H),7.19(t,J=10Hz,1H),7.39(brs,5H),8.27(s,1H),8.38(t,J=8Hz,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)]−6,7−ジフルオロ−5−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート2gを塩酸10ml、酢酸20mlに加え、3時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。940mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.86(brs,3H),7.07(t,J=8Hz,1H),7.20(m,1H),7.52(t,J=11Hz,1H),8.81(s,1H)
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:235−238℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.26(t,J=7Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),8.15(t,J=10Hz,1H),8.54(s,1H),8.95(t,J=8Hz,1H)
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例98と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:179−182℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.25(t,J=7Hz,3H),4.22(q,J=7Hz,2H),7.78(t,J=10Hz,1H),8.34(s,1H),8.44(s,1H),8.55(t,J=8Hz,1H)
エチル 5−ベンジルアミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 5,6,7,8−テトラフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート800mg、ベンジルアミン0.21ml、無水炭酸カリウム240mgをトルエン30mlに加え、一晩加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。600mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:151−156℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.24(t,J=7Hz,3H),4.19(q,J=7Hz,2H),4.66(m,2H),7.29(m,2H),7.36(s,3H),7.73(t,J=11Hz,1H),8.33(s,2H),8.50(t,J=8Hz,1H)
エチル 5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 5−ベンジルアミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート600mg、10%パラジウム炭素100mgをエタノール20ml、酢酸10mlに加え、水素気流下、室温で2日間撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。420mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>230℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.25(t,J=7Hz,3H),4.20(q,J=7Hz,2H),7.73(t,J=11Hz,1H),7.88(brs,2H),8.30(s,1H),8.34(s,1H),8.49(t,J=8Hz,1H)
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 5−アミノ−6,7,8−トリフルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例99と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.14(t,J=8Hz,1H),7.42(t,J=10Hz,1H),8.50(s,1H)
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
エチル 2,6−ジクロロニコチノイルアセテート11.8gをオルトぎ酸エチル8.8ml、無水酢酸13mlに加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。この化合物3.2gにトルエン20mlを加え、参考例9のN−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン3.1gのトルエン10ml、エタノール10ml溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、エチル 2−(2,6−ジクロロニコチノイル)−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニルアミノ)アクリレートを得た。その全量をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、炭酸カリウム1.39gを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水中に注入し固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗い、3.4gの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:242−243℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),5.22(s,2H),7.01(brs,1H),7.13(t,J=9Hz,1H),7.37(s,2H),7.40(s,3H),7.50(m,1H),8.35(m,1H),8.54(s,1H),8.72(d,J=8Hz,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート1.0gに12規定塩酸4ml、酢酸8mlを加え、3時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。反応液中に析出した固体を濾取して、エタノール、クロロホルム、ジエチルエーテルの順に洗い、550mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.07(t,J=8Hz,1H),7.44(t,J=10Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),8.78(d,J=8Hz,1H),8.96(s,1H)
7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.5gを濃硫酸10mlに加え、硝酸カリウム1.4gを少しつつ加え、80℃で2時間加熱撹拌した。放冷後、氷水に注ぎ一晩撹拌した。析出した固体を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。1.1gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.89(t,J=10Hz,1H),8.09−8.17(m,1H),8.59−8.66(m,1H),8.80(d,J=7Hz,1H),9.08(s,1H)
メチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
メタノール25mlに塩化チオニル1gを滴下し、この溶液に7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸1.1gを加え、一晩加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取した。1.4gの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:207−212℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.78(s,3H),7.87(d,J=9Hz,1H),8.10−8.17(m,1H),8.54−8.62(m,2H),8.78(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
メチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート600mgをメタノール30ml、酢酸10ml、ジクロロエタン30mlに溶解し、10%パラジウム炭素100mg加えた。水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。メンブランフィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸4ml、塩酸1mlを加え、100℃で一晩加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。160mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
6.74−6.83(m,1H),6.96(dd,J=3Hz,8Hz,1H),7.23(dd,J=9Hz,11Hz,1H),8.76(d,J=8Hz,1H)8.79(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート:
1.25gの2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノイル酢酸 エチルエステルから常法によって作成した3−エトキシ−2−(2’6’−ジクロロ−5’−フルオロニコチノイル)アクリル酸エチルエステルを溶かしたメタノール溶液10mlに、参考例8のN−エトキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン・メタンスルホン酸塩1.30gを、500mgのトリエチルアミンとともに加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。これに、50mlのクロロホルム50mlの蒸留水を加えて振とう後分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。残渣に2.1gの無水炭酸カリウムと4mlのN−N−ジメチルホルムアミドを加えて90℃で15分撹拌した。放冷し、50mlのクロロホルムと300mlの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、300mlの蒸留水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。析出物をエタノールに分散して濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、647mgの標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:209−212℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.24(t,J=7Hz,3H),1.28(t,J=7Hz,3H),4.13(q,J=7Hz,2H),4.24(q,J=7Hz,2H),7.70(t,J=10Hz,1H),8.03(t,J=8Hz,1H),8.54(d,J=8Hz,1H),8.76(s,1H)
7−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
エチル 7−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート200mgを1.5mlの3規定塩酸と1mlの酢酸の混液に加えて、3時間40分撹拌加熱環流した。放冷し、析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って149mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:233−235℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.24(t,J=7Hz,3H),4.13(q,J=7Hz,2H),7.71(t,J=10Hz,1H),8.08(t,J=8Hz,1H),8.77(d,J=7Hz,1H),9.06(s,1H),9.65(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸の別途合成:
エチル 7−クロロ−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート200mgを2mlの6規定塩酸と2mlの酢酸の混液に加えて、4日間撹拌加熱環流した。放冷し、析出物を濾取し、濾液を減圧下に濃縮し、残渣に6mlの6規定塩酸を加えて、18時間撹拌加熱環流した。減圧下に濃縮し1mlのエタノールを加えて放置して生じた析出物を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って29mgの淡黄色粉末として標記化合物を得た。
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸3.7gと3−アミノアゼチジン二塩酸塩2.18gとトリエチルアミン6.06gをアセトニトリル200mlに加えた。80℃で15時間撹拌した。冷後生じた固体をろ取した。エタノール、イソプロピルエーテルで洗浄して、3.7gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:168.5−170.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.60−4.60(m,5H),5.35(brs,2H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.03(d,J=11.5Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>253℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.60−4.65(m,5H),5.35(brs,2H),5.82(brs,1H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.03(d,J=11.5Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(3−メチルアミノアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−メチルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:135.5−140.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.53(s,3H),3.80−4.90(m,5H),5.38(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.11(d,J=10.7Hz,1H),8.70(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−エチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−エチルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:122.5−124℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.98(t,J=7Hz,3H)2.45(q,J=7Hz,2H),3.20−4.80(m,5H),5.34(brs,2H),6.94(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.01(d,J=10.7Hz,1H),8.67(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 塩酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−ジメチルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物のフリー体を得た。この固体110mgをクロロホルム5mlに溶解し、4規定塩酸/1,4−ジオキサン2mlを加えた。溶媒を留去して、残渣にエタノール2mlを加えた。生じた固体をろ取して標記化合物を60mg得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>242℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.72(s,6H),3.90−4.80(m,5H),5.20−6.70(br,2H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.45(t,J=10Hz,1H),8.13(d,J=11.1Hz,1H),8.73(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(トランス−2−メチル−3−アミノアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸とトランス−2−メチル−3−アミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>237℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.90−1.35(m,3H),3.20−3.55(m,2H),3.80−4.60(m,2H),5.37(brs,2H),6.85−7.05(m,1H),7.25−7.50(m,1H),8.09(d,J=9Hz,1H),8.72(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩:
化合物117を用いたほかは実施例52と同様にして、標記化合物を得た。
性状:淡赤色粉末
融点:179−184℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.28(s,3H),3.50−4.80(m,5H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,1H),8.12(d,J=11.1Hz,1H),8.30(brs,3H),8.74(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 メタンスルホン酸塩:
化合物117とメタンスルホン酸を用いたほかは実施例52と同様にして、標記化合物を得た。性状:淡赤色粉末
融点:>214℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.34(s,3H),3.80−4.80(m,5H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),8.14(d,J=11.2Hz,4H),8.31(brs,3H),8.74(s,1H)
7−(3−アミノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−アミノ−3−メチルアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いたほかは、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:244−246.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.42(s,3H),3.20−4.55(m,4H),5.37(brs,2H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.07(d,J=11.1Hz,1H),8.71(s,1H)
7−(3−L−アラニルアミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−L−アラニルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いたほかは、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:208.5−214℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(d,J=6.8Hz,3H),3.55−3.75(m,1H),3.70−4.80(m,5H),5.38(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.07(d,J=11.1Hz,1H),8.70(s,1H),9.07(brs,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(3−L−バリルアミノアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−L−バリルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:262.5−264.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.78(d,J=7Hz,3H),0.85(d,J=7Hz,3H),1.70−1.95(m,1H),2.91(d,J=5.5Hz,1H),3.70−4.80(m,5H),5.35(brs,2H),6.95(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.06(d,J=11.1Hz,1H),8.52(brs,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(3−メチルアミノピロリジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−メチルアミノピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:273−276℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.79(m,1H),1.93(m,1H),2.24(s,3H),5.35(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.03(d,J=12Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:246−248℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.79(m,1H),1.92(m,1H),2.23(s,3H),3.18(m,2H),5.35(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.02(d,J=13Hz,1H),8.68(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−(エチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3S)−3−(エチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:248−251℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.98(t,J=7Hz,3H),1.75(m,1H),1.95(m,1H),5.35(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=11Hz,1H),8.01(d,J=12Hz,1H),8.67(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−アミノ−3−メチルピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:223−225℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.20(d,J=3Hz,3H),1.60(m,1H),1.71(m,1H),5.35(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.99(d,J=13Hz,1H),8.63(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノメチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−アミノメチルピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:205−210℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.42−1.98(m,2H),2.60(d,J=7Hz,2H),5.34(s,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.01(d,J=12Hz,1H),8.66(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(4−アミノピペリジン−1−イル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
4−アミノピペリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:212−215℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.28(m,2H),1.74(m,2H),2.95(m,1H),3.10(m,2H),4.06(m,2H),5.39(s,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H).8.06(d,J=12Hz,1H),8.67(s,1H)
1−(3−アミノ−4.6−ジフルオロフェニル)−7−(シス−3−アミノ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
シス−3−アミノ−4−メトキシピロリジンを用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>164℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.13(s,3H),3.73(m,2H),3.93(m,1H),5.38(brs,2H),6.97(m,1H),7.37(m,1H),8.10(d,J=12Hz,1H),8.71(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−(3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピロリジン)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例48と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>235℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.65−2.13(m,2H),2.52−2.70(m,2H),3.42−3.58(m,2H),4.55−4.73(m,1H),5.36(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=11Hz,1H),8.04(d,J=13Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 塩酸塩:
7−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタンB体173mg、トリエチルアミン164mgをジメチルスルホキシド2mlに加え、80℃で加熱撹拌しながら1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸200mgを加え、そのまま一晩撹拌した。
放冷後、反応液にジエチルエーテルを加え、ジエチルエーテル層を減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取した。この固体にクロロホルム30ml、4規定塩酸−ジオキサン5mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。120mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>222℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.78(m,4H),3.26−4.44(m,6H),7.09(m,1H),7.41(m,1H),8.12(d,J=13Hz,1H),8.35(brs,3H),8.73(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−メチルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−アミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>231℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.69(d,J=4.3Hz,3H),3.80−4.80(m,5H),5.83(brs,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.41(t,J=11Hz,1H),8.14(d,J=12Hz,1H),8.20−8.60(br,2H),8.76(s,1H)
7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−エトキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸68mg、(3S)−3−アミノピロリジン70mgを350μlのN,N−ジメチルホルムアミドに加え、80℃で20分間撹拌した。ついで0.5mlのエタノールを加えて放冷し析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、73mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>280℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.23(t,J=7Hz,3H),1.34(m,1H),1.53−1.95(m,3H),2.42(m),2.74(m),4.12(q,J=7Hz,2H),7.63(t,J=10Hz,1H),7.95(t,J=8Hz,1H),7.99(d,J=7Hz,1H),8.63(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
3−アミノアゼチジン二塩酸塩61mg、N−メチルピロリジン119mgのアセトニトリル3ml溶液を80℃で撹拌している中に1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸100mgを加え、80℃で2時間50分間撹拌した。反応液を放冷後、ジエチルエーテルでデカンテーションを行い、少量のエタノールを加えて固体を分散させ濾取した。固体をエタノール、ジエチルエーテルの順に洗い、63mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>240℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.50−4.48(br,5H),5.35(brs,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.96(t,J=9Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.32(d,J=9Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例139と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡赤褐色粉末
融点:>261℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.53−1.84(m,1H),1.84−2.15(m,1H),5.33(brs,2H),6.82(t,J=10Hz,1H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.28(d,J=10Hz,1H),8.65(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例139と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:200−203℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.70−4.48(br,3H),5.69(brs,2H),6.96(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=12Hz,1H),8.04(d,J=12Hz,1H),8.62(s,1H)
1−(3−アミノ−6−メチル−4−フルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−メチル−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>238℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.82(s,3H),2.94−4.28(br,5H),5.27(brs,3H),6.74(d,J=9Hz,1H),7.09(d,J=12Hz,1H),8.09(d,J=10Hz,1H),8.52(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:262−265℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.56−1.83(m,1H),1.86−2.09(m,1H),5.50(brs,2H),6.67−6.78(m,1H),6.92(d,J=9Hz,1H),7.17(t,J=12Hz,1H),8.03(d,J=13Hz,1H),8.53(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−7−[(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、(3S,4S)−3−アミノ−4−メチルピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.96(d,J=7Hz,3H),2.12(brs,1H),5.50(s,2H),6.68−6.76(m,1H),6.89−7.01(m,1H),7.19(t,J=11Hz,1H),8.03(d,J=13Hz,1H),8.53(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(シス−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、シス−3−ヒドロキシ−4−メチルピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:174−180℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.94(d,J=7Hz,3H),2.11(m,1H),2.86−3.81(m,4H),3.86(m,1H),5.18(brs,2H),5.93(d,J=6Hz,1H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.50(t,J=10Hz,1H),7.86(d,J=13Hz,1H),8.62(s1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(トランス−3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、トランス−3−アミノ−4−メチルピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>164℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.09(d,J=7Hz,3H),2.28(m,1H),2.97−3.91(m,5H),5.58(brs,2H),5.96(d,J=7Hz,1H),7.05(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=10Hz,1H),7.92(d,J=14Hz,1H),8.66(s1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−7−[(3S)−3−メチルアミノピロリジン−1−イル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−メチルアミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:188−199℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.86(brs,1H),2.00(brs,1H),2.30(s,3H),3.11−3.66(m,5H),5,54(brs,2H),5.95(d,J=7Hz,1H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.50(t,J=11Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.63(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>183℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.76(brs,2H),3.91(m,1H),4.24(brs,2H),5.55(brs,2H),5.77(d,J=7Hz,1H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.50(t,J=10,1H),7.88(d,J=12Hz,1H),8.64(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、トランス−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>145℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.92−4.26(m,4H),5.46(brs,2H),7.10(t,J=9Hz,1H),7.40(t,J=11Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.52(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>203℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.90(m,1H),4.10(m,1H),4.49(m,2H),5.46(brs,2H),7.08(t,J=9Hz,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),7.81(d,J=13Hz,1H),8.48(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:218−225℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
4.13(brs,2H),4.50(brs,3H),5.44(brs,2H),5.72(brs,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.39(t,J=10Hz,1H),7.79(d,J=13Hz,1H),8.46(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.75(m,1H),4.10(m,2H),4.66(m,2H),5.43(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=11Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.44(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>205℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.17(m,1H),2.09(m,1H),3.02−3.81(m,5H),5.41(brs,2H),6.97(m,1H),7.38(t,J=11Hz,1H),7.94(d,J=14Hz,1H),8.50(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:145−150℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
4.18(brs,2H),4.47(brs,1H),4.71(brs,2H),5.41(brs,2H),5.71(d,J=5Hz,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.44(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−ピペラジノ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、ピペラジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>232℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.87(brs,4H),3.19(brs,4H),5.43(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=11Hz,1H),8.
07(d,J=12Hz,1H),8.54(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノ−3−メチルアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノ−3−メチルアゼチジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:252−257℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.35(s,3H),4.17(brs,2H),4.30(brs,2H),5.42(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.43(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3−メチルアミノアゼチジン−1−イル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−メチルアミノアゼチジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:220−224℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.20(s,3H),3.45(brs,1H),4.12(brs,2H),4.63(brs,2H),5.42(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.43(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−7−(3,5−ジメチルピペラジノ)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、2,6−ジメチルピペラジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.96(d,J=6Hz,6H),2.80(m,2H),2.91(m,2H),3.08(m,2H),5.43(brs,2H),6.97(t,J=8Hz,1H),7.38(t,J=11Hz,1H),8.07(d,J=12Hz,1H),8.56(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>262℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.75−4.02(m,3H),4.24(brs,2H),5.25(d,J=7Hz,1H),5.54(brs,2H),6.98(t,J=8Hz,1H),7.49(t,J=10Hz,1H),8.48(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>237℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.01(m,1H),2.21(m,1H),3.34−4.97(m,5H),5.46(d,J=7Hz,1H),6.98(t,J=8Hz,1H),7.50(t,J=10Hz,1H),8.64(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−5−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.75(brs.3H),3.90(brs,2H),4.01(brs,1H),4.26(brs,2H),5.55(brs,2H),5.65(d,J=7Hz,1H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.49(t,J=11Hz,1H),8.59(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−5−メチル−1,4−ジヒトロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−5−メチル−1、4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:>197℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.68(m,1H),1.96(m,1H),3.01−3.65(m,5H),5.53(brs,2H),5.81(d,J=7Hz,1H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.49(t,J=11Hz,1H),8.55(s,1H)
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>247℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.62(m,1H),1.89(m,1H),3.22(m,1H),3.39−3.78(m,4H),5.38(brs,2H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.23(brs,2H),7.34(t,J=10Hz,1H),8.23(s,1H)
5−アミノ−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>237℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
4.04(brs,1H),4.28(brs,2H),4.48(brs,2H),5.41(brs,2H),7.05(t,J=8Hz,1H),7.30(m,1H),8.25(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例139と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>208℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.88−4.58(br,5H),5.69(d,J=8Hz,1H),5.92(brs,2H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.59(d,J=10Hz,1H),7.93(d,J=13Hz,1H),8.61(s,1H)
エチル 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ホルミルアミノフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレートの別途合成:
エチル 7−クロロ−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−カルボキシレート305mgを400mgの鉄粉とともに1.5mlのぎ酸に加え80℃で3時間撹拌した。セライトを通して不溶物を濾別したのち、減圧下に濃縮し、析出物をエタノールに分散して濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、295mgの標記化合物を淡黄色粉末として得た。
N−(t−ブトキシカルボニル)−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン:
エタノールの代わりにt−ブタノールを用いたほかは参考例8と同様にして、N−(t−ブトキシカルボニル)−2,4−ジフルオロ−5−ニトロアニリンを無色結晶として得た。
この3.8gを、360mgの10%パラジウム炭素とともに50mlのメタノールに加え、室温で4日間水素添加した。触媒を濾別したのち溶媒等を減圧下留去し、析出物をジイソプロピルエーテルに分散して濾取し標記化合物3.2gを淡褐色の結晶として得た。
エチル 8−クロロ−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
2−クロロ−4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:208−212℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.16−7.23(m,1H),7.34(dd,J=3Hz,J=8Hz.1H),7.48(dd,J=5Hz,J=9Hz,1H),8.27(s,1H),8.35(t,J=9Hz,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:226−231℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.39(t,J=7Hz,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),7.20−7.24(m,2H),7.34−7.35(m,2H),8.34(t,J=9Hz,1H),8.42(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
2−メチル−4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:180−182℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),2.10(s,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.02−7.10(m,2H),7.22−7.36(m,1H),8.31(s.1H),8.37(t,J=9Hz,1H)
エチル 1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
2−ブロモ−4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:183−188℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.18−7.32(m,1H),7.48−7.55(m,2H),8.27(s,1H),8.36(t,J=9Hz,1H)
エチル 1−(2−メトキシ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
2−メトキシ−4−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:240−246℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),3.77(s,3H),4.39(q,、J=7Hz,2H),6.72−6.89(m,2H),7.31(dd,J=6Hz,J=9Hz,1H),8.30(s,1H),8.34(t,J=10Hz,1H)
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
4−クロロ−2−フルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:159−160℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),7.31−7.47(m,2H),8.32−8.40(m,2H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
2,4,6−トリフルオロアニリンを用いたほかは参考例6と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:135−149℃(分解)
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.93(t,J=7Hz,1H),8.25(s,1H),8.34(t,J=10Hz,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート1.2gを濃塩酸5ml、酢酸1mlを加え、3時間加熱還流した。放冷後、析出した固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物を750mg得た。
性状:淡赤色粉末
融点:>158℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.60−7.72(m,2H),8.41(t,J=9Hz,1H),9.01(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(トランス−3−アミノ−2−メチルアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、トランス−3−アミノ−2−メチルアゼチジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>211℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.38(brs,3H),3.73−3.90(m,1H),4.69−4.82(m,1H),4.82−4.97(m,1H),5.32−5.48(m,1H),5.49(s,1H),6.70−7.59(m,2H),7.94(d,J=14Hz,1H),8.48(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、4−メチルピペラジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:198−205℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.54(s,3H),2.81(brs,4H),3.42(brs,4H),7.01(t,J=7Hz,1H),7.40(t,J=11Hz,1H),8.15(d,J=12Hz,1H),8.62(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S,4R)3−アミノ−4−メチルピロリジン−1−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S,4R)3−アミノ−4−メチルピロリジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:170−179℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
0.95−1.11(m,3H),1.88−2.09(m,1H),2.60−3.72(m,5H),5.38(s,1H),5.46(s,1H),6.82−7.52(m,2H),7.96(d,J=14Hz,1H),8.40(brs,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3R)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:169−179℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.52−1.80(m,1H),1.84−2.07(m,1H),2.71−3.82(m,5H),5.40(brs,2H),6.93(m,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.40(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸440mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに加え、p−トルエンスルホン酸 一水和物191mgを加え室温で撹袢した。反応液にジエチルエーテルを加え、上澄みを除いた。残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、340mgの標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:211−220℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.28(s,3H),4.04(brs,1H),4.42(brs,2H),4.76(brs,2H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.11(d,J=7Hz,2H),7.37(t,J=11Hz,1H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.94(d,J=15Hz,1H),8.33(brs,3H),8.44(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸 メタンスルホン酸塩:
メタンスルホン酸を用いたほかは実施例171と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:180−190℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.35(s,3H),4.04(brs,1H),4.43(brs,2H),4.75(brs,2H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=11Hz,1H),7.95(d,J=14Hz,1H),8.36(brs,3H),8.48(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:197−201℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.25(q,J=7Hz,2H)
,8.23−8.32(m,2H),8.55(s,1H),8.94(d,J=7Hz,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート1.5g、鉄2gをぎ酸5mlに加え、60℃で2時間加熱撹拌した。不溶物をセライトで濾去し、ぎ酸、クロロホルムで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体に濃塩酸4ml、酢酸4mlを加え、1時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し標記化合物を970mg得た。
性状:淡黄色粉末
融点:237−242℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.12(d,J=8Hz,1H),7.50(d,J=12Hz,1H),8.41(t,J=9Hz,1H),8.60(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>265℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.70(brs,1H),4.06(brs,2H),4.67(brs,2H),5.76(s,2H),6.99(d,J=8Hz,1H),7.46(d,J=11Hz,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.48(s,1H)
1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、(3S)−3−アミノピロリジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>195℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.52−1.74(m,1H),1.91−2.15(m,1H),2.71−3.80(m,5H),5.75(brs,2H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.46(t,J=11Hz,1H),7.92(d,J=14Hz,1H),8.35(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:249−256℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.26(t,J=7Hz,3H),4.23(q,J=7Hz,2H),7.84(t,J=10Hz,1H),8.14−8.19(m,1H),8.23(t,J=9Hz,1H),8.50(s,1H),8.65−8.68(m,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−5,6,7−トリフルオロ−1−(4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例174と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:238−243℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
6.74−6.89(m,1H),6.95−7.07(m,1H),7.21(t,J=8Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.56(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:236−246℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.77(brs,1H),4.12(brs,2H),4.66(brs,2H),5.58(s,2H),6.60−6.72(m,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),7.16(t,J=10Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.39(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2−メチル−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:赤色粉末
融点:187−191℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),2.25(s,3H),4.20(q,J=7Hz,2H),7.36(d,J=11Hz,1H),8.11(d,J=7Hz,1H)8.26(s,1H),8.38(t,J=9Hz,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例174と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:225−230℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.89(s,3H),7.00(d,J=8Hz,1H),7.16(d,J=12Hz,1H),8.42(t,J=9Hz,1H),8.51(s,1H)
1−(3−アミノ−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−4−フルオロ−6−メチルフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>251℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.88(s,3H),3.71(brs,1H),4.06(brs,2H),4.65(brs,2H),5.38(s,2H),6.79(d,J=7Hz,1H),7.06(d,J=11Hz,1H),7.91(d,J=13Hz,1H),8.29(s,1H)
エチル 1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:205−214℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.27(t,J=7Hz,3H),4.25(q,J=7Hz,2H),8.27(t,J=9Hz,1H),8.41(d,J=11Hz,1H),8.53(s,1H),8.91(d,J=8Hz,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(2−ブロモ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:231−239℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.14(d,J=9Hz,1H),7.58(d,J=11Hz,1H),8.43(t,J=9Hz,1H),8.58(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−6−ブロモ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−ブロモ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>200℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.89(brs,1H),4.27(brs,2H),4.71(brs,2H),5.81(s,2H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.55(d,J=11Hz,1H),7.93(d,J=14Hz,1H),8.33(s,1H)
エチル 1−(2−メトキシ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 1−(2−メトキシ−4−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:220−225℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),3.92(s,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.94(d,J=12Hz,1H),8.21−8.30(m,1H),8.26(s,1H),8.34(t,J=9Hz,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(2−メトキシ−4−フルオロ−5−ニトロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例174と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:143−151℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.70(s,3H),7.19−7.37(m,2H),8.40(t,J=9H−z,1H),8.56(s,1H)
1−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(3−アミノ−6−メトキシ−4−フルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>244℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.68(brs,4H),4.05(brs,2H),4.65(brs,2H),5.01(s,2H),6.87(brs,1H),7.09(d,J=12Hz,1H),7.86(d,J=14Hz,1H),8.29(s,1H)
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−5−ニトロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 3−クロロ−2,4,5−トリフルオロ−6−ニトロベンゾイルアセテートを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:233−241℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.38(t,J=7Hz,3H),4.38(q,J=7Hz,2H),5.21(s,2H),7.01−7.15(m,2H),7.40(s,5H),8.32−8.40(m,1H),8.36(s,1H)
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−5−ニトロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例174と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:>270℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.02(t,J=8Hz,1H),7.39(t.J=10Hz,1H),8.46(s,1H)
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
5−アミノ−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:褐色粉末
融点:>229℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.98(brs,1H),4.38(brs,2H),4.67(brs,2H),5.39(s,2H),6.90(t,J=8Hz,1H),7.34(t,J=11Hz,1H),8.29(s,1H)
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイルアセテート、N−ベンジルオキシカルボニル−4,5,6−トリフルオロ−m−フェニレンジアミンを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.42(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),5.21(s,2H),7.05(brs,1H),7.39(s,5H),8.19(brs,1H),8.31(s,1H),8.34(t,J=8Hz,1H)
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:232−238℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
6.88(dd,J=4Hz,J=9Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.79(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,5,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>224℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.73(brs,1H),4.08(brs,2H),4.68(brs,2H),5.78(s,2H),6.78(t,J=6Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H),8.55(s,1H)
エチル 1−(3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 3−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゾイルアセテート、参考例10のN−(t−ブトキシカルボニル)−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミンを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),1.54(s,9H),4.40(q,J=7Hz,2H),6.81(brs,1H),7.07(t,J=10Hz,1H),8.25−8.48(m,2H),8.38(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:黄色粉末
融点:228−232℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.05(t,J=8Hz,1H),7.43(t,J=11Hz,1H),8.43(t,J=9Hz,1H),8.69(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−ブロモ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>206℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.76(brs,1H),4.07(brs,2H),4.68(brs,2H),5.41(s,2H),6.92(t,J=8Hz,1H),7.38(t,J=11Hz,1H),7.90(d,J=14Hz,1H),8.46(s,1H)
エチル 1−[3−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−4,6−ジフルオロフェニル]−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボキシレート:
1.40gの3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した3−エトキシ−2−(3’−クロロ−2’,4’,5’−トリフルオロベンゾイル)アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液10mlに、N−(t−ブトキシカルボニル)−4,6−ジフルオロ−m−フェニレンジアミンをTLCで反応の終点を追いながら加えた。この溶液を減圧下に濃縮した。これに、1.4gの無水炭酸カリウムと6mlのN、N−ジメチルホルムアミドを加えて90℃で10分撹拌した。放冷したのち、さらに1.4gの無水炭酸カリウムと5.0gのヨウ化メチルを加えて60℃で2時間撹拌した。50mlのクロロホルムと500mlの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、500mlの蒸留水で2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮し、3mlのエタノールを加えて放置した。析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、1.38gの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:192−194℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.43(t,J=7Hz,3H),1.44(s,9H),3.22(s,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),7.10(t,J=9Hz,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),8.34(dd,J=8Hz,10Hz,1H),8.58(s,1H)
1−(3−メチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−[3−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−4,6−ジフルオロフェニル]−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボキシレート1.26gを4mlの4規定塩酸と酢酸の混液(1;1,v/v)に加えて、1時間半撹拌加熱環流した。5mlの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を濾取し、エタノール,ジイソプロピルエーテルの順に洗って890mgの標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:217−220℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.67(d,J=5Hz,3H),5.95(brs,1H),7.06(t,J=8Hz,1H),7.45(dd,J=10Hz,12Hz,1H),8.41(dd,J=9Hz,10Hz,1H),8.72(S,1H)
7−(3−アミノアゼチジニル)−1−(3−メチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸:
1−(3−メチルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸150mg、3−アミノアゼチジン二塩酸塩110mg、N−メチルピロリジン250mgを650mgのN、N−ジメチルホルムアミドに加え、1時間90℃で撹拌した。0.5mlのエタノールを加えた後放冷し、析出物を濾取、エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗って、130mgの標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:209−212℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.68(d,J=5Hz,3H),3.69(m,1H),4.02(m,2H),4.65(m,2H),5.89(brs,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.40(t,J=10Hz,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.48(S,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2,4,5−トリフルオロ−3−メトキシベンゾイルアセテート4.1gに無水酢酸8.6ml,オルト蟻酸トリエチル3.2mlを加え2時間加熱還流後、溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え共沸させた。残渣にクロロホルム10mlを加え、0℃で、N−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン1.81gのクロロホルム10ml溶液を滴下し、室温で3日間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒;酢酸エチル:ヘキサン=1:8)より精製し得た油状物2.4gのうち580mgのN,N−ジメチルホルムアミド4ml溶液へ、炭酸カリウム138mgを加え、100℃で25分間撹拌した。反応液を氷水中に注入し、反応液に氷水、酢酸エチルを加え有機層を分取し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=10:1)、得た固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗い標記化合物250mgを得た。
性状:淡黄色粉末
融点:159−162℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.39(t,J=7Hz,3H),3.57(s,3H),4.37(q,J=7Hz,2H),6.84(t,J=8Hz,1H),7.00(t,J=9Hz,1H),8.08(t,J=9Hz,1H),8.26(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>277℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.12(s,3H),6.71(t,J=9Hz,1H),7.00(t,J=10Hz,1H),7.73(t,J=9Hz,1H),8.20(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸170mgをジエチルエーテル4mlに懸濁させ、氷冷下三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体9mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗い淡黄色粉末を得た。
3−アミノアゼチジン・2塩酸塩70mg、トリエチルアミン0.17mlのジメチルスルホキシド1ml溶液を70℃で撹拌し、上記の化合物100mgを加え、同温で2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えデカントを行い、残渣に80%メタノール5ml、トリエチルアミン5mlを加え一晩還流し、反応液にエタノールを加え固体を濾取し、黄褐色粉末の標記化合物34mgを得た。
性状:黄色粉末
融点:>290℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.11(s,3H),3.74−3.89(m,2H),3.90−4.02(m,1H),4.38−4.48(m,2H),5.36(brs,2H),7.14(t,J=9Hz,1H),7.30(t,J=10Hz,1H),7.76(d,J=12Hz,1H),8.39(s,1H)
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例9と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:157−159℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
8.16(t,J=11Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),9.06(s,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸(830mg)に塩化チオニル2mlを加え80℃で一晩撹拌した。反応液に氷冷下エタノール4mlをゆつくりと滴下したのち、反応液の溶媒を留去し析出した固体を濾取し標記化合物310mgを得た。
性状:淡黄色粉末
融点:167−169℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.41(t,J=7Hz,3H),4.41(q,J=7Hz,2H),7.19(t,J=9Hz,1H),8.22(s,1H),8.35(t,J=9Hz,1H)
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例166と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:197−199℃
1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1−(2,4,6−トリフルオロ−3−ホルミルアミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例19と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.57(brs,2H),7.42(t,J=11Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.91(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−2,4,6−トリフルオロフェニル)−8−クロロ−6.7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:>290℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.77−3.86(m,1H),4.15−4.27(m,2H),4.64−4.75(m,1H),5.52(brs,2H),7.38(t,J=10Hz,1H),7.91(d,J=13Hz,1H),8.66(s,1H)
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 5−クロロ−2,3,4−トリフルオロベンゾイルアセテート、3−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミンを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:204−205℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.39(t,J=7Hz,3H),4.38(q,J−7Hz,2H),7.02(brs,1H),7.11(t,J=10Hz,1H),7.39(s,5H),8.28(s,1H),8.35−8.50(m,2H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:276−278℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.15(t,J=9Hz,1H),7.45(t,J=11Hz,1H),8.38(d,J=8Hz,1H),8.73(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−クロロ−8−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>240℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.51−1.68(m,1H),1.88−2.04(m,1H),5.44(brs,2H),7.09(t,J=8Hz,1H),7.39(t,J=11Hz,1H),8.05(s,1H),8.48(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−8−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−クロロ−7,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:190−193℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.65−3.77(m,1H),3.97−4.10(m,2H),4.52−4.68(m,2H),5.44(brs,2H),7.07(t,J=8Hz,1H),7.38(t,J=11Hz,1H),7.96(s,1H),8.45(s,1H)
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例97と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:206−208℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H)
,7.57(d,J=9Hz,1H),8.16(d,J=7Hz,1H),8.30(s,1H),8.34(t,J=10Hz,1H)
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−6−フルオロ−3−ホルミルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例166と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡褐色粉末
融点:241−244℃
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 8−クロロ−1−(4−クロロ−6−フルオロ−3−ホルミルアミノフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例19と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:255−258℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.08(d,J=7Hz,1H),7.55(d,J=10Hz,1H),8.40(t,J=9Hz,1H),8.70(s,1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−クロロ−6−フルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩を用いたほかは実施例60と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:>290℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.66−3.79(m,1H),4.00−4.15(m,2H),4.60−4.74(m,2H),5.61(brs,2H),7.00(d,J=10Hz,1H),7.50(d,J=10Hz,1H),7.87(d,J=14Hz,1H)
エチル 1−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 3−クロロ−2,4,5−トリフルオロベンゾイルアセテート、3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロ−2−メトキシアニリンを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:184−189℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.39(t,J=7Hz,3H),3.64(s,3H),4.39(q,J=7Hz,2H),6.05(brs,1H),7.06(t,J=8Hz,1H),7.21−7.29(m,1H),8.31−8.40(m,2H)
1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:203−215℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.43(s,3H).6.78−6.90(m,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),8.42(t,J=7Hz,1H),8.61(s.1H)
7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸、3−アミノアゼチジン二塩酸塩、N−メチルピロリジンを用いたほかは実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:>179℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.42(s,3H),3.96−4.13(m,2H),4.55−4.72(m,2H),5.40(brs,2H),6.71−6.83(m,1H),7.03(t,J=7Hz,1H),7.88(d,J=14Hz,1H),8.39(s,1H)
エチル 6,7,8−トリクロロ−1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2,3,4,5−テトラクロロベンゾイルアセテートと、3−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミンを用いたほかは実施例102と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:128−129℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.40(t,J=7Hz,3H),4.40(q,J=7Hz,2H),7.03−7.14(m,2H),7.40(s,5H),8.27(s,1H),8.60(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリクロロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 6,7,8−トリクロロ−1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:無色粉末
融点:251−252℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
7.01(t,J=8Hz,1H),7.41(t,J=10Hz,1H),8.52(s,1H),8.66(s,1H)
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレート:
エチル 2,4,5−トリフルオロ−3−メチルベンゾイルアセテートを用いたほかは実施例201と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:221−223℃
1HNMR(CDCl3)δ;
1.38(t,J=7Hz,3H),1.85(s,3H),3.98(brs,2H),4.37(q,J=7Hz,2H),6.81(t,J=8Hz,1H),7.02(t,J=10Hz,1H),8.19(t,J=10Hz,1H),8.32(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
エチル 1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−8−メチル−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボキシレートを用いたほかは実施例103と同様にして標記化合物を得た。
性状:淡黄色粉末
融点:264−267℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.86(d,J=3Hz,1H),7.12(t,J=8Hz,1H),7,47(t,J=11Hz,1H),8.25(t,J=9Hz,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノメチル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−アミノメチル−3−ヒドロキシアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡黄色粉末
融点:>209℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.83(brs,2H),4.21(brs,2H),4.52(brs,2H),5.42(brs,2H),6.90−7.10(m,1H),7.36(t,1H),7.85(d,J=14.5Hz,1H),8.39(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノメチルアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−アミノメチルアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡黄色粉末
融点:>217℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO+d−TFA)δ;
2.89(brs,1H),3.11(brs,2H),4.29(brs,2H),4.58(brs,2H),6.90−7.05(m,1H),7.36(t,1H),7.90(d,J=13Hz,1H),8.46(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−7−(3−ジメチルアミノアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6.7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−ジメチルアミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いたほかは、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;黄色粉末
融点:>256℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.07(s,6H),3.03(brs,1H),4.23(brs,2H),4.54(brs,2H),5.41(brs,2H),6.98(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=11Hz,1H),7.87(d,J=13Hz,1H),8.45(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノメチルピロリジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−アミノメチルピロリジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;黄色粉末
融点:183.0−185.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.50−1.80(br,1H),1.85−2.10(br,1H),2.35−2.60(m,1H),2.80(brs,2H),3.00−3.65(m,4H),5.45(brs,2H),6.90−7.05(m,1H),7.35(t,1H),7.96(d,J=12Hz,1H),8.55(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−7−(3−ヒドロキシカルボニルアゼチジン−1−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸とアゼチジン−3−カルボン酸塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡黄色粉末
融点:227.0−231.0℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.25−3.60(m,1H),4.50(brs,2H),4.66(brs,2H),5.42(brs,2H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.37(t,J=10Hz,1H),7.89(d,J=13.7Hz,1H),8.46(s,1H)
7−(3−アセチルアミノアゼチジン−1−イル)−1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−アセチルアミノアゼチジン塩酸塩とトリエチルアミンを用いたほかは、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡褐色粉末
融点:289.0−295.0℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.81(s,3H),3.60−4.90(m,5H),5.35(brs,2H),6.94(t,1H),7.35(t,J=10Hz,1H),8.06(d,J=10Hz,1H),8.54(brs,1H),8.69(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−((1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いたほかは、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡黄色粉末
融点:>284℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO+d−TFA)δ;
1.90(d,J=11Hz,1H),2.11(d,J=11Hz,1H),3.15−3.90(m,5H),4.45(s,1H),5.20−6.10(br,2H),6.98(t,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.18(d,J=12Hz,1H),8.76(s,1H),9.15−9.30(br,2H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−7−(3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 塩酸塩:
1−(4−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸100mgと3−t−ブトキシカルボニル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン104mg、トリエチルアミン150mgをアセトニトリル3mlに溶解し、80℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。クロロホルム30mlで抽出した。有機層を3%クエン酸水溶液20mlで洗浄した。乾燥後に留去した。これをジクロロメタン20mlに溶解した。4N塩酸/ジオキサン5mlを加えて室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣をイソプロピルエーテルで固化させてろ取した。淡黄色粉末の標記化合物を120mg得た。
性状;淡黄色粉末
融点:199.5−204.0℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.85−3.10(m,4H),3.30−3.70(m,6H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.41(t,J=10Hz,1H),8.08(d,J=12.5Hz,1H),8.59(s,1H),9.13(brs,1H),9.26(brs,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸 塩酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と3−t−ブトキシカルボニル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いる他は、実施例231と同様にして標記化合物を得た。
性状;淡黄色粉末
融点:203.0−208.0℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
3.06(brs,4H),3.36(brs,2H),3.40−3.90(m,4H),7.12(t,1H),7.42(t,J=11Hz,1H),8.09(d,J=13Hz,1H),8.72(s,1H),9.46(brs,2H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−3−イル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 塩酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−t−ブトキシカルボニル−3,7−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタンを用いるほかは、実施例231と同様にして標記化合物を得た。
性状;黄色粉末
融点:221−224.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
2.95−3.20(m,4H),3.25−3.65(m,6H),6.06(d,1H),7.12(t,1H),7.53(t,1H),7.91(d,J=14Hz,1H),8.67(s,1H),9.30−9.70(br,2H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノエチルアゼチジン−1−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−8−クロロ−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−t−ブトキシカルボニルアミノエチルアゼチジンとトリエチルアミンを用いた他は、実施例231と同様に反応させた。脱保護は4N塩酸/ジオキサンではなくトリフルオロ酢酸を使用して標記化合物を得た。
性状;黄色粉末
融点:140.0−141.5℃
1HNMR(d6−DMSO)δ;
1.80−1.95(m,2H),2.60−2.85(m,3H),4.14(brs,2H),4.57(brs,2H),6.95(dd,J=7Hz,J=9Hz,1H),7.36(t,J=11Hz,1H),7.70(brs,3H),7.87(d,J=13.5Hz,1H),8.45(s,1H)
5−ベンジルオキシ−1−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸エチルエステル:
エチル 6−ベンジルオキシ−2,3,4,5−テトラフルオロベンゾイルアセテート1.11g,オルトギ酸エチル0.75ml,無水酢酸0.85mlを130℃で1時間撹拌した。減圧下に留去した。残渣にジクロロメタン10mlを加えた。ここにN−ベンジルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロ−m−フェニレンジアミン0.8gを加えて、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。これをN、N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解した。炭酸カリウム0.41gを加えて100℃で10分撹拌した。反応液に5%クエン酸50mlを加えた。クロロホルム50mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に留去した。残渣をカラムクロマト(シリカゲル,クロロホルム/酢酸エチル=20/1)に付した。赤色油状物の上記化合物を1.4g得た。
性状;赤色油状物
1HNMR(CDCl3)δ;
1.37(t,J=7Hz,3H),4.38(t,J=7Hz,2H),5.21(s,1H),5.26(s,1H),7.01(s,1H),7.08(t,J=10Hz,1H),7.25−7.55(brs,8H),7.55−7.65(m,2H),8.14(s,1H),8.40(brs,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
実施例235で合成した化合物1.3gを酢酸8ml,6N−塩酸10mlに加えて、100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えた。固体をろ取した。水、エタノール、イソプロピルエーテルで洗浄した。黄色固体の上記化合物を0.55g得た。
性状;黄色粉末
融点:>278.0℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO)δ;
5.47(brs,2H),7.08(dd,J=8Hz,J=9Hz,1H),7.41(dd,J=10Hz,J=11Hz,1H),8.59(s,1H)
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−7−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−6,8−ジフルオロ−5−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸:
1−(3−アミノ−4,6−ジフルオロフェニル)−5−ヒドロキシ−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸と3−アミノアゼチジン二塩酸塩とトリエチルアミンを用いた他は、実施例117と同様にして標記化合物を得た。
性状;黄色粉末
融点:>261℃(分解)
1HNMR(d6−DMSO+d−TFA)δ;
3.93(brs,1H),4.14(brs,2H),4.48(brs,2H),5.43(brs,2H),7.04(t,1H),7.36(t,J=10Hz,1H),8.36(s,1H)
細胞毒性試験:
96ウェル組織培養プレートの各ウェルに10%牛胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸加イーグルMEM培地に懸濁したHelaS3細胞およびIMR32細胞(各々5×103個/ウェル、4×104個/ウェル)を接種した。種々の濃度の薬剤を加え、5%CO2存在下で37℃6時間培養し、培養終了後5%グルタルアルデヒドで固定、0.05%メチレンブルーで染色した。さらに0.3N HClで染色色素を抽出、650nmの波長で吸光度を測定し、IC50値を算出した。結果を表2に示す。
光毒性試験:
雌ICRマウス(5〜6週齢)に被験化合物を静脈内投与(40mg/kg/10ml)した後、紫外線(320〜400nm,1.8mW/cm2/sec)を4時間照射した。照射直後を0時間とし、24,48時間後の耳の異常を観察した。耳の異常については、異常なし(0点)、軽度の紅斑(1点)、中等度の紅斑(2点)、重度の紅斑または浮腫(3点)として評価した。結果を表3に示す。
染色体異常試験:
60mmシャーレに10%牛胎児血清加イーグルMEM培地に懸濁したCHL細胞(0.2〜2×105個/ウェル)を接種した。5%CO2存在下で37℃4〜72時間前培養し、種々の濃度の薬剤を含んだ培地に交換、引き続き同一条件下で培養を行った。代謝活性化法(S9添加培地)の場合は、6時間培養後、薬剤、S9無添加培地に交換してさらに18時間培養を行った。直接法の場合は、24時間および48時間の2通りの培養を行った。培養後、日本環境変異原学会の定法に基づき染色体標本を作成し、検鏡により100個の分裂中期像を観察後、構造異常の割合を算出した。
その結果、実施例48及び実施例117の化合物は、0から200μg/mlまで陰性であった。
Claims (2)
- 次の一般式(1)
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。 - 請求項1記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
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