JPH037260A

JPH037260A - 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤

Info

Publication number: JPH037260A
Application number: JP2086707A
Authority: JP
Inventors: Takashi Yanami; 八並　高志; Hitoshi Yamamoto; 山本　等; Yasuhiro Kuramoto; 康弘倉本; Norihiro Hayashi; 則博林; Akira Yazaki; 明矢崎
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-31
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1991-01-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は合成抗菌剤として有用な新規キノロン誘導体ま
たはその塩に関する。

〔従来の技術〕

ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、
優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有することから
、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。

その中でも、ノルフロキサシン（特開昭５３−１４１２
８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１０４２
号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８６号
公報）、シプロフロキサシン（特開昭５８−７６６６７
号公報）等は、感染症治療剤として、臨床において広く
使用されている。

これらの化合物の大きな特徴は、キノリン骨格またはナ
フチリジン骨格の６位がフッ素原子で置換され、かつ７
位に２級アミノ基を有することである。中でも７位への
ピペラジン環あるいはピロリジン環の導入は抗菌活性の
増強に大きな役割を果たすと考えられている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、
代謝安定性、副作用等の点で未だ充分に満足できるもの
ではなく、これらの要求を満足する新たな化合物の創製
が望まれていた。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは、上記諸要件を改善
した臨床上優れた合成抗菌剤を提供すべく、鋭意研究を
行った結果、キノリン骨格またはナフチリジン骨格の７
位に酸素原子または窒素原子を介して複素環を導入した
化合物がダラム陰性園およびダラム陽性菌に対し擾れた
抗菌活性を示し、かつ他の要件をも満たし、合成抗菌剤
として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の一般式〔■〕〔式中、Ｒ’は置換基を有していてもよい低級アルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換
基を有していてもよい低級アルケニル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子ま
たはカルボキシ保護基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲ
ン原子、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ
基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｘは
水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは窒素原子また
は基Ｃ−Ｒ’　（ここで８４は水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示すかまた
はＲ１と一緒になって環を形成する基−０ＣＲ＝Ｃ）Ｉ
ＣＬ、−ＣＬＣＬＣ）ＩＣＬ、−３Ｃ１（２ＣＩ（ＣＨ
，、もしくは−ＣＣＨ，Ｃ）ＩＣ）１３１を示し）、Ｚｉ′！酸素原子またはＮ−Ｒ’　（ここで
ＲＳは水素原子、低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいアラルキル基を示す。ただし、Ｒｓが水素原
子のとき、Ｒ’はエチル基ではない。）を示し、Ａは置
換基を有していてもよい窒素原子を含有する飽和複素環
式基を示し、ｎはＯ〜２の整数を示す〕で表わされるキノロン誘導体またはその塩およびそれを
含有する抗菌剤を提供するものである。

本発明において、Ｃｒ２式の各置換基の説明に用いられ
る「低級」とは、該置換基が直鎖または分岐状の基であ
るときには、炭素数１〜７、好ましくは１〜５の基を意
味し、環状の基であるときは、炭素数３〜７の基を意味
する。

Ｒ１で示される低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ペ
ンチル基などが挙げられる。また置換基を有していても
よい低級アルキル基としては、ハロゲン原子やヒドロキ
シ基置換のものが挙げられ、具体例としては例えば２−
フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、ジフルオ
ロメチル基等が挙げられる。置換基を有していてもよい
低級アルケニル基としては、例えばビニル基、イソプロ
ペニル基、アリル基、２−ブテニル基等が挙げられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基等が挙げられる。置換基を有していてもよいフェニル
基としては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級アシルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、低級ア
ルキル基、ニトロ基等の置換基によって１または多置換
されていてもよいフェニル基などが挙げられ、具体例と
してはフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フル
オロフェニル基、２．４−ジフルオロフェニル基、２−
ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２
−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−
フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル基、４−メチルフェニル基、４−
アセチルオキシフェニル基、４−アミノフェニル基、４
−ニトロフェニル基等が挙げられる。

Ｒ２で示されるカルボキシ保護基とは、カルボン酸エス
テルのエステル残基を指し、比較的容易に開裂して、対
応する遊離カルボキシル基を生じる任意のものを意味す
る。その具体例としては、例えば低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル
基など）、アラルキル基（例えば、ベンジル基など）あ
るいはＴリール基（例えば、フェニル基など）等の加水
分解や接触還元等の緩和な条件で処理することにより脱
離するもの；あるいは、低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基（例えば、アセトキシメチル基、ピバロイルオ
キシメチル基など）、低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アルキル基（例えば、メトキシカルボニルオキシメ
チル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基など）
、低級アルコキシメチル基（例えば、メトキシメチル基
など）、ラクトニル基（例えば、フタリジル基など）、
ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基（例えば、１−ジ
メチルアミノエチル基など）、（５−メチル−２−オキ
ソール−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離す
るものなどが挙げられる。

Ｒ３で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子ま
たは塩素原子である。低級アルコキシ基としては、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基など
が挙げられる。モノもしくはジ低級アルキルアミノ基と
しては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメ
チルアミノ基などが挙げられる。

Ｘで示されるハロゲン原子としては、Ｒ′として前記し
たものが挙げられるが、好ましくはフッ素原子または塩
素原子であり、さらに好ましくはフッ素原子である。

ＹがＣ−Ｒ’である場合の、Ｒ４で示されるハロゲン原
子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げら
れ、好ましくはフッ素原子または塩素原子である。Ｒ４
で示される低級アルキル基とは、炭素数１〜４の直鎮ま
たは分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル
基が挙げられる。

Ｒ４で示される低級アルコキシ基としては、Ｒ３として
前記したものが挙げられる。

式−Ｚ−（ＣＨ２）　、−Ａで示される基のうち、Ｚは
酸素原子またはＮ−１１１’を示すが、Ｒ５で示される
低級アルキル基としては前記Ｒ４の場合と同様のものが
挙げられる。また置換基を有していてもよいアラルキル
基としては、例えばベンジル基等が挙げられる。

＾で示される窒素原子を含有する飽和複素環式基として
は、例えば次のものが挙げられる。

（ここでＢは酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｒ’を示し
、ｎ′個のＲ６は同一でも異なっていてもよく水素原子
または低級アルキル基を示し、Ｒ７及びＲ６は同一でも
異なっていてもよく水素原子、置換されていてもよい低
級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換されていて
もよいアラルキル基、置換されていてもよいアルコキシ
カルボニル基、置換されていてもよいアシル基またはイ
ミドイル基を示し；そして１は１〜３、ｍは１または２
、ｎ′は１〜４．０は０または１、ｐは０〜２、ｑは０
または１の整数を示す。）式（ａ）の好ましい飽和複素環式基としては、例えば２
−アゼチジニル基、３−アゼチジニル基、２−ピロリジ
ニル基、３−ピロリジニル基、２−ピペリジル基、３−
ピペリジル基、４−ピペリジル基などが挙げられ；式ら
）の好ましい飽和複素環式基としては、例えば２−チア
ゾリジニル基、４−チアゾリジニル基、５−チアゾリジ
ニル基、２−オキサゾリジニル基、４−オキサゾリジニ
ル基、５−オキサゾリジニル基、２−イミダゾリジニル
基、４−イミダゾリジニル基、３−ピラゾリジニル基、
２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、２−チオモ
ルホリニル基、３−チオモルホリニル基、２−ピペラジ
ニル基、３−ピペラジニル基などが挙げられる。

Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｔ−ブチル基などが挙げられ、Ｒ？および
Ｒ＠で示される置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基、シアノ
基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルボキシ
基などによって１または多置換されていてもよい低級ア
ルキル基、例えば２−ヒドロキシエチル基、２−メトキ
シエチル基、２−アミノエチル基、２−シアノエチル基
、２−エトキシカルボニルエチル基、２−フルオロエチ
ル基、２−カルボキシメチル基などが挙げられ；シクロ
低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基などが挙げられ；置換
されていてもよいアラルキル基としては、例えばベンジ
ル基が挙げられ；置換されていてもよいアシル基として
は、例えばアセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロア
セチル基などが挙げられ：置換されていてもよいアルコ
キシカルボニル基としては、例えばエトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基などが挙げられ；イミドイル基としては、例えば
ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、ベンゾイミ
ドイル基などが挙げられる。

また、本発明の化合物（ＩＦは酸付加塩または塩基付加
塩の両方を形成することができる。酸付加塩としては、
例えば、（イ）塩酸、硫酸などの鉱酸との塩、（ロ）ギ
酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など
の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸
との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ）ナ
トリウム、力°リウムなどのアルカリ金属との塩、（ロ
）カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩、（ハ）アンモニウム塩、（ニ）トリメチルアミン
、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、１−エフエナミン、Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。

また、本発明の化合物〔ｌ〕は、未溶媒和型のみならず
、水和物もしくは溶媒和物としても存在することができ
る。従って、本発明の化合物は、そのすべての結晶型お
よび水和もしくは溶媒和物にも及ぶものである。

また、本発明の化合物〔ＩＦには、その７位の置換基に
不斉炭素原子を有するものが含まれ、それらは光学活性
体として存在し得る。これらの光学活性体も本発明の化
合物に包含される。

更にまた、本発明化合物〔Ｉ〕の中には、その７位の置
換基に２個の不斉炭素原子を有するものがあり、それら
は異なる立体異性体（シス型、トランス型）として存在
し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合物に包
含される。

本発明化合物〔■〕は、置換基の種類等によって、それ
にあった任意の方法によって製造されるが、その好まし
い例を挙げれば次のとおりである。

〔工程１〕一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物のうち、Ｒ２が水
素原子または低級アルキル基である化合物は、例えば以
下の反応式−〔１）に示される工程によって製造される
。

反応式−（１）（式中、Ｒ’、　Ｒ’、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｎ、ＡおよびＺ
は前記に同じ。ｘｌはハロゲン原子を示す。Ａ′は前記
へと同様の基を示すか、または基＾の中にアミノ基、イ
ミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基が存在する場
合、これらの基を保護した形の基を示す。）即ち、本発明の化合物〔１）は、−機成Ｃｌ０）で表わ
される化合物と一般式〔■〕で表わされる化合物とを縮
合させ、必要であれば保護基の除去および／または加水
分解を行うことによって製造される。

本縮合反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのよ
うな芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、モノグライムなどのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等の
反応に影響を与えない溶媒中、好ましくは脱酸剤、例え
ば水素化ナトリウム、水素化カルシウムのような金属水
素化物；例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ
金属類；例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩類；例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１．
８−ジアザビシクロＣ５．４．０〕ウンデセン（ＤＢ［
Ｉ）などのような有機塩基等の存在下に行われる。本反
応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１１０℃付近
で進行し、１０分〜２４時間程度で完結する。化合物［
ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］に・対して等モル
以上好ましくは等モル−５倍モルとするのがよい。

上記の反応で使用される化合物［１１１］中に、基Ａ′
の中にアミノ基、イミノ基、ヒドロキシ基またはカルボ
キシ基などが存在する場合には、好ましくはこれらの基
を保護した形で用い、本反応終了後常法によって除去す
るのがよい。該保護基としては、反応によって形成され
る本発明の化合物の構造を破壊することなく除去しうる
ものであれば、いずれでもよく、ペプチド、アミノ糖、
核酸の化学分野で通常用いられている基が使用される。

アミノ基、イミノ基の保護基としては、例えばアセチル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基などが；
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばアセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基
などが；カルボキシ保護基としては、例えば前記したも
のが挙げられる。

また、本反応によって得られる一般式ＣｒＥの化合物に
おいてＲ２がカルボキシ保護基である化合物は、通常の
加水分解反応や加水素分解反応によって、Ｒ２が水素原
子である化合物に導くことができる。本加水分解反応は
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物；例えば塩酸
、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸；例えばｐ−トルエンス
ルホン酸などの存在下、例えば水、メタノール、エタノ
ール、プロパツールのようなアルコール類；例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；例え
ばアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；例
えば酢酸、プロピオン酸のような有機酸類等の溶媒もし
くはこれらの混合溶媒中で行われる。

原料化合物［ＩＩ）は、以下の文献に記載の方法或いは
、これに準じた方法で製造しうる。

１）　　Ｊ．Ｍａｄ，　Ｃｈｅｍ，　２３．　１３５８
（１９８０）２）　　Ｊ．Ｍｅｄ，　Ｃｈａｍ．　２Ｌ
　２９２　（１９８４）３）　　Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅ
ｍ．　２８．　１５５８（１９８５）４）　　Ｊ．Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．　３０．　５（ｔ４　（１９８７）５
）　　Ｊ．　Ｍｅｄ，Ｃｈｅ＋ｎ．　２９．　２３６３
　（１９８６）６）　　　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　
　Ｃｈｅｍ、　　２９．　　（１９８７）？）　　　Ｃ
ｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、３４．　４０
９８（１９８６）８）　　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　
　３１．　５０３　　（１９８８）９）　　　Ｊ、Ｍｅ
ｄ、　　Ｃｈｅｍ、　　３０．　４６５　　（１９８７
）１０）特開昭５５−４７６５８号１１）特開昭５６−３０９６４号１２）特開昭６３−１３０５９４号１３）　　特開昭６３−１４５２６−８号１４）　　特
開昭６２−５９２６３号１５）特開昭６２−２７７３６２号１６）　　特開昭６３−１４５２６８号１７）　　特開
昭６２−１８７４５９号１８）　　特開昭６３−２６４
４６１号１９）特開昭６２−２２６９６２号２０）特開昭６２−２２８０６３号２１）特開昭６３−２９７３６６号〔工程２〕一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｒ２がカルボキ
シ保護基である化合物は、例えば以下の反応式＝（２）
で示される工程によっても製造される。

反応式−（２）（式中、Ｒ’、　Ｒ’、ｘ、Ｙ、Ａ、ｎおよびＺは前記
に同じ。Ｒ２１はカルボキシ保護基を示し、ｘ２はハロ
ゲン原子を示す。）一般式〔Ｉｂ〕で表わされる化合物は、−機成［：Ｉａ
］で表わされる化合物に一般式〔■〕で表わされるハロ
ゲン化物を反応させることによって得られる。ここで使
用される溶媒としては、ベンゼン、トルエンなどのよう
な芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなど
のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどのような非プロトン性極性
溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのよ
うなエーテル類等の不活性溶媒を挙げることができる。

反応温度は、通常室温〜１００℃付近である。本反応は
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、０８０　、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
ような塩基性化合物の存在下に行うことが好ましい。

〔工程３〕一般式［、Ｉ］で示される本発明化合物のうち、ＹがＣ
−Ｒ’を示し、且つＲ４が低級アルコキシ基である化合
物は、例えば以下の反応式−（３）に示される工程によ
っても製造しうる。

以下余白〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ　ＳＺ　、　Ａ　、　Ａ
’およびｎは前記と同じ。ｘ３はハロゲン原子を示し、
Ｒ１′は低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子
またはアルカリ土類金属原子を示しｎ′は１または２の
整数を示す。〕すなわち、Ｃ１，ｄ）で表わされる化合物は、機成〔Ｉ
Ｃ〕で表わされる化合物に一般式〔■〕で表わされる金
属アルコキシドを反応させることによって製造される。

本反応に使用される溶媒としては、前記〔工程ｌ〕に示
したものが挙げられる。本反応は、通常０〜１５０℃、
好ましくは０〜１１０℃付近で進行し、１０分〜２４時
間程度で完結する。化合物［Ｖｌの使用量は、化合物〔
ＩＣ〕に対して等モル以上、好ましくは等モル−５倍モ
ルとするのがよい。

上記の反応において、基Ａ′の中にアミノ基、イミノ基
、ヒドロキシ基またはカルボキシ基などが存在する場合
には、好ましくはこれらの基を保護した形で用い、本反
応終了後常法によって除去するのがよい。

また、本反応によって得られる一般式（Ｉｄ〕の化合物
においてＲ２がカルボキシ保護基である化合物は、通常
の加水分解反応や加水素分解反応によって、Ｒ２が水素
原子である化合物に導くことができる。

該反応の条件としては、前記〔工程１〕に示したものが
挙げられる。

〔工程４］一般式〔■〕で示される本発明化合物のうち基へが置換
基としてイミドイル基を有する基である化合物は、例え
ば以下の反応式−（４）に示される工程によっても製造
しうる。

反応式−（４）塩　　基〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは前記
に同じ。Ｒ１１１は４水素原子、低級アルキル基または
アリール基を示し、Ｒ目は低級アルキル基または置換さ
れていてもよいアラルキル基を示し、含有する飽和複素
環式基のうち、環を構成する窒素原子上に置換基を有さ
ないものを示す〕すなわち、〔Ｉ　ｆ〕で表わされる化
合物は、−機成［：Ｉｅ）で表わされる化合物に一般式
［ＶＩ）で表わされるイミノエーテル類を過剰の塩基存
在下に反応させることによって製造される。

本反応に使用される溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパツールなどのようなアルコール類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＨＭＰＡ
などのような非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、
ピリジンなどが挙げられる。

該反応に用いられる塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｄｅａ。

ピリジンなどのような有機塩基類；例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などのような無機塩基が挙げられる。

化合物（Ｖｌ）の使用量は、化合物（Ｉｅ）に対して等
モル以上、好ましくは等モル−５倍モルとするのがよい
。本反応は０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃付近で
進行し、１０分〜１０時間程度で完結する。化合物ＣＩ
　ｆ〕は該反応終了後、過剰の塩酸または臭化水素酸な
どの酸を加え、これらの塩の形で単離するのが好ましい
。

なお、本反応は基へが式（ａ）、（ｂ）または（ｄ）で
ある場合に適用するのが好ましい。

このようにして得られた本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製の条件によって塩の形、
遊離カルボン酸または遊離アミンの形で得られるが、こ
れらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発
明の化合物が製造される。

〔作　用〕

（１）抗菌作用本発明化合物ＣＩ）の代表的なものについて、日本化学
療法学会標準法〔ケモテラビ−（ＣＨＢＭＯＴｌ（日Ｒ
ＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１９８１
年）〕に準じ、最小発育阻止濃度ＣＭｒＣ：μｇ　／　
ｍｌ　］を測定した。結果を表１に示す。尚表中の化合
物番号は実施例に示したとおりである。

以下余白（２）分配係数＾ｋｉｒａ　Ｔｓｕｊｉ　ａｔ　ａｔ：　Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ、　ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ、、　３
２．１９０−１９４（１９８Ｂ）の方法に準じて、５０
ｍＭリン酸バッフｙ　−（ｐＨ７，４，μ＝　０．１５
）　／　ｎ−オクタツール分配係数を測定した。代表的
な化合物についての結果を表２に示す。

表　　２上記の如く、本発明化合物（１）およびその塩はいずれ
も新規化合物であり、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌
に対して極めて優れた抗菌活性を示し、かつ安全性が高
いものである。

本発明化合物〔Ｉ〕は、抗菌剤として使用する場合、注
射、経直腸等の非経口投与、固形もしくは液体形態での
経口投与等のための製薬上許容し得る担体とともに組成
物として処方することができる。

注射剤のための本発明による組成物の形態としては製薬
上許容し得る無菌水もしくは非水溶液、懸濁液もしくは
乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒ま
たはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物油例えばオリーブ油および注射
可能な有機エステル例えばオレイン酸エチルが包含され
る。このような組成物は補助剤例えば防腐剤、湿潤剤、
乳化剤および分散剤をも含有することができる。

これら組成物は例えば細菌保持フィルターによる濾過に
より、または使用直前に滅菌水あるいは若干の他の滅菌
注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅
菌剤を混入することにより滅菌することができる。

経口投与のための固形製剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤
、散剤および顆粒剤等が包含される。この固形製剤の調
製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも１種の
不活性希釈剤例えばスクロース、乳糖またはでんぷんと
混和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性
希釈剤以外の追加の物質例えば滑沢剤（例えばステアリ
ン酸マグネシウム等）を包含させることができる。カプ
セル剤、錠剤および乳剤の場合には、緩衝剤をも包含し
得る。錠剤および乳剤には更に腸溶性被膜を施すことも
できる。

経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用
される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る
乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤
が包含される。かかる不活性希釈剤に加えて、組成物に
は補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤、ならびに甘味、
調味および香味剤をも配合することができる。

経直腸投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に
加えて賦形剤例えばカカオ脂もしくは半割ワックスを含
有していてもよい半割である。

本発明化合物［１３の投与量は投与される化合物の性状
、投与経路、所望の処置期間およびその他の要因によっ
て左右されるが、一般に一日当り約０．１〜１０００ｍ
ｇ　／　ｋｇ　、特に約１〜１００ｍｇ／　ｋｇが好ま
しい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割し
て投与することもできる。

〔発明の効果〕

本発明化合物［Ｉ）およびその塩は抗菌剤として極めて
価値あるものであり、人体および動物用の医薬品として
、また魚病薬、農薬、食品の保存剤として使用すること
ができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１７−（３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物１）：（１）　　１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル２２０ｍｇ、１−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−３−ヒドロキシピロリジン２８０ｍｇ、　ＤＢｏ
　１７０ｍｇおよび口ＭＦ　５ｍｌ！の混合物を室温で
攪拌しながら、これに５５％水素化ナトリウム６５ｍｇ
を添加した。室温で２時間攪拌した後、４５℃で１１時
ｒＶＪ攪拌した。反応混合物を減圧で濃縮乾固し、残渣
にクロロホルムを加えて溶かし、１０％クエン酸水溶液
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順
次洗浄した。

クロロホルム層を無水芒硝で乾燥後濃縮した。この残渣
をシリカゲルクロマト　（クロロホルム−メタノール；
１００：１）により精製し、７−（１−１−ブトキシカ
ルボニル−３−ビロリジニルオオシ）−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−才キソキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル１４０　ｍｇヲ
得り。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ；　８．５３（１８，
ｓ）、　８．１２（１８，ｄ、　Ｊ−１２Ｈｚ）、　７
．３５０Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　５．０９（ＩＮ、ｂ
ｒｓ）。

４Ｊ８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８）１ｚ）、　３．３５−３．
７５（５）ｌ、ｍ）。

２．１０−２．４０（２８，ｍ）、　１．４８（９Ｈ，
ｓ）、　１．４２（３ｔ１．ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）　、　１．１５−１．３８　（４Ｈ，ｍ）
（２）？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６〜フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン
酸エチルエステル２１０ｍｇを濃塩酸０．７−および酢
酸２．８ｍｌの混液に溶かし、３時間加熱還流した。反
応混合物を減圧で濃縮乾固した。残渣をエタノールより
再結晶して目的物の結晶６０ｍｇを得た。

融点　２６６−２６９℃（分解） ’　！（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；８．７０（１
）１．ｓ）、　８．０８（１）１．ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　７．８２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　５．５８（１）１゜ｂｒｓ）、　３．８８（ＬＨ，
ｂｒｓ）、　２．２５−２．４５（２Ｈ，ｍ）。

１、１５−１．４０　（４Ｈ，ｍ）実施例２７−（３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２）：（１）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル２３３ｍｇ、１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ヒドロキシピロリジン１６８ｍｇ、　ＤＢ
ｏ　１７０ｍｇおよび［］ＭＦ　５ｍｊ！の混合物を室
温で攪拌しながら、これに５５％水素化すトリウム３６
＋ｎｇを添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合
物を減圧で濃縮乾固した。残渣にクロロホルムおよび１
０％クエン酸を加えてよく振りまぜた後、クロロホルム
層を分取し、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液および
飽和食塩水で順次洗浄した。このクロロホルム層を無水
芒硝で乾燥後、濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマト
（クロロホルム−メタノール：１００：１）により精製
し、２１０ｍｇの７−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ［ｌＣｉ３）δ；８．５７（１）１．ｓ
）、　８．０３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．０
８（１ｔ１．ｂｒｓ）、　４Ｊ８（２ｔ１．Ｑｊ＝７Ｈ
ｚ）。

３．８８（ＬＨ，ｂｒｓ）、　３．５０−３．８０（４
Ｈ，ｍ）、　２．０Ｏ−２ＪＯ（２）１．ｍ）、　１．
４８（９Ｈ，ｓ）、　１．４０（３）１．ｔ。

Ｊ＝７ｆｌｚ）、　１゜０２−１．３５　（４ｔｌ、　
ｍ）（２）？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピ
ロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６゜８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル２００ｍｇを濃塩酸０．６
６ｒｎ！および酢酸２．６６−の混液に溶かし、３時間
加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得た残渣をエ
タノールより再結晶して目的物７４ｍｇを得た。

融点　２３２−２３７℃（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ；　８．７５
（ＬＨ，Ｓ）、　８．０５（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１２）１ｚ）、　５ＪＯ（ＩＨ，ｂｒｓ）、　４．
１５（ＩＨ，ｂｒｓ）。

２．０５−２Ｊ５（２Ｈ，ｍ）、　１．１Ｏ−ＩＪ５（
４）１．ｍ）実施例３実施例２と同様にして表３に示す化合物３〜７を得た。

以下余白実施例４？−（３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物
８）：（１）１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル２７７ｍｇ、１−ｔ−
ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン３１８
ｍｇ５ＤＯυ１９４ｍｇおよびＤＭＳｏ　３ｍｌの混合
物を室温で攪拌しながら、これに５５％水素化ナトリウ
ム７４ｍｇを添加した。室温で１時間攪拌した後、反応
混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水芒硝で乾燥後
、濃縮乾固して得た残渣をエタノールより再結晶して１
２０　ｍｇの７−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル−５−アミ
ノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸を得た。

’　Ｈ−ＮＭＩ？　（Ｃ［］Ｃ１，）δ：８，６９（１
）１．ｓ）、　６．６３（２Ｎ、ｂｒｓ）。

５．１４（１）ｌ、ｂｒｓ）、　３．９２（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）、　３．５０−３．８０（４）１．　ｍ）　、　２
．００−２．３０　（２Ｈ，ｆｆＩ）　、　１．４７　
（９日、　ｓ）　。

１、０１−１．２８　（４）Ｉ、　ｍ）上記再結晶の母
液を濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマト　（クロロ
ホルム−メタノール；１００：１）で精製し、さらに？
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル、
ｔ＋シ）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル１１０ｍｇを得た。

’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤｆＪ！　ａ）δ：　８．４１（
ＬＨ，ｓ）、　６．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）。

５．０？（ＬＨ，ｂｒｓ）、　４．３８（２１！、ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８２（ＬＨ，ｂｒｓ）、　３．３
５−３．７０（４）１．ｍ）、　１．４８（９）１．ｓ
）。

１、３８　（３）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．
００−１．２０　（４Ｈ，ｍ）（２）７−（ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロ
プロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１０５
ｍｇＸ！塩酸０．５ｒｒＩ！！および酢酸２−を用い、
実施例１−（２）と同様に処理し、エタノールより再結
晶して目的物８２ｍｇを得た。

融点　２６９−２７４℃（分解）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　８．５６　（ＬＨ
，ｓ）　、　７．５０　（２８゜ｂｒｓ）、　５．２４
（１８，ｂｒｓ）、　４．０３（１８，ｂｒｓ）、　２
．０５−２．３０（２）１．ｍ＞、　１．００−１．２
５（４Ｈ，ｍ）（３）　　？　−（ｔ−フトキシ力ルボ
ニルー３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−５−アミノ−６８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル１
０５　ｍｇを濃塩酸０．５−および酢酸２−を用いて、
同様に処理して目的物３８■を得た。

実施例５１０＝（３−ピロリジニルオキシ）−９−フルオロ−２
，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド［１，２，３−ｄｅｌ　　［：１．　４］−ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸塩酸塩（化合物９）：（１）９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−
メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリドＩ：１，２゜３−ｄ
ｅｌ　　［１，４］−ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル２６３■、１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−ヒドロキシピロリジン３１８ｍｇ５Ｄｅｌｌ　
１９４ｍｇおよびＤＭＳｏ　３ｍｉ！の混合物を室温で
攪拌しながら、５５％水素化す）　ＩＪウム’１４ｍｇ
を添加した。室温で２時間３０分攪拌した後、反応混合
物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸および飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水芒硝で乾燥後、濃縮し
て得た残渣をシリカゲルクロマト　（クロロホルム−メ
タノール；１００：１）で精製し、１Ｏ−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７８−ピリド［１，２，３−ｄｅ〕［１゜４〕−ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル２２０　ｍ
ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ　、）δ；　８．３６（ＩＨ
，ｓ）、　７．　ｆｌｏ（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）
、　５．０５（１Ｎ、ｂｒｓ）、　４．２７−４．４５
（５Ｈ，ｍ”）。

３．４０−３．８０　（４Ｎ、　ｍ）　、　１．９０−
２．２５　（２Ｈ，ｍ）　、　１．６０（３Ｈ）、　　
１．４７（９１１，ｓ）、　　１．４０（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７ｔｌｚ）（２）　　１Ｏ−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３−ピロリジニルオキシ）−９−フルオロ−２
，３−、ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄｅ）（１，４］−ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル１２０ｍｇ。

濃塩酸０．６ｍｌおよび酢酸２．６−を用い、実施例１
−（２）と同様に処理し、エタノールより再結晶して目
的物５０ｍｇを得た。

融点　２５６−２６０℃（分解） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；９．０８（０１，
ｓ）、　７．７７（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．２３（ＬＨ，ｂｒｓ）、　４．
９５−５．０７（ＬＨ，ｍ）。

４．４７および４．６５（各１）１．ＡＢｑ、Ｊ＝１１
Ｈｚ）、　２．００・−２，２７（２Ｈ，ｍ）、　１．
４５（：Ｅ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例６７−（３−ピロリジニルオキシ）−１−（２゜４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩
酸塩（化合物１０）＝（１）　　１−　（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−６−フルオロ−ツークロロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル３２５＋ｎｇ、１−ｔ−ブト
キシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン３１８ｍｇ
。

Ｄ［ｌＵ　１９４ｍｇおよびＤＭＦ３ｍｉ！の混合物を
室温で攪拌しながら、５５％水素化ナトリウム４６ｍｇ
を添加した。室温で１時間３０分攪拌した後、実施例１
−（１）と同様に処理して、？−（１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−１−（２，４−
ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−才キソー１．８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル２４０ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ）δ；８．４ｇ（ＬＨ，ｓ）
、　８．３３（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、　７．０
０−７．５０（３Ｈ，ｍ）、　５．０５（ｌｔｌ、ｂｒ
ｓ）。

４．３９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｆｌｚ）、　３．２０−３
．６０（４Ｆｌ、ｍ）。

１．８０−２．２０（２Ｈ，ｍ）、　１．４３（９）１
．ｓ）、　１．４０（３Ｎ、ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）（２）　？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロ
リジニルオキシ’）−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
２２０ａ＋ｇ、濃塩酸０．７ｄおよび酢酸２．８ｄを用
いて、実施例１−（２）と同様に処理し、エタノールよ
り再結晶して目的物８０■を得た。

融点　２６３−２６７℃（分解）Ｈ−ＮＭＩ？（υＭＳＯ−ｃＬ）δ；９．０３（ｌ）ｌ
、ｓ）、　８．５２ＣＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　７．３０−７．９０（３）１．ｍ）
、　５．１５（１１（、ｂｒｓ）。

１、９８−２．２０　（２Ｈ，ｍ＞実施例７７−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）１−エチル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸（化合物１１）：６．７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸２８０ｍｇ、Ｎ−
メチル−４−ピペリジツール３４５ｍｇおよびＤＭＦ４
ｔｆ！の混合物を水冷下撹拌しながら、５０％水素化ナ
トリウム２００ｍｇを添加した。室温で２時間攪拌した
後、酢酸２６０　ｍｇを加え、クロロホルムおよび水を
加えてよく振り混ぜた。クロロホルム層を分取し、水で
洗浄した後、芒硝で乾燥した。減圧で溶媒を濃縮して析
出した固体を濾取して目的物３８ｍｇを得た。

融点　２６８−２７１℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ；９．０（１）１
．ｓ）、　８．０８（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１１）１ｚ）、　７．５８（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝７）ｌ
ｚ）、　５．０９−５．２０（ＬＨ，ｍ）、　４．６４
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　２．７５（３Ｈ，ｓ）
。

２．０３−２Ｊ６（４Ｈ，ｍ）、　１．４［３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）実施例８１０−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）−９−フ
ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［：１．　２．　３．−ｄｅａｌ［１，４
］−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（化合物１２）
　：９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−７−オキソ−７Ｈ−ピリドＣＬ、２゜３−ｄｅ〕［：
１．　４］−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸２８０
ｍｇを実施例７と同様に反応、処理して目的物３８０ｇ
を得た。

融点　２３４−２３８℃ ’＋１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ；　９．０３
（ｌｆｔ、ｓ）、　７．７０（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝ＩＩＨｚ）、　４．９１−５．（１４（１）ｌ、＋
ｎ）、　４．６０−４．７０（１）１゜ｍ）、　４Ｊ５
−４．５０（２）１．ｍ）、　２．６０−２．７１（２
Ｈ，ｍ）。

２．２１１Ｈ，ｓ）、　１．６７−１．９８（４）１．
ｍ）、　　１．４５（３Ｈ。

ｄ、　、ｈ７Ｈｚ）実施例９７−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−’）ヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物１３）：６．７−ジフルオロ−１−シクロプロピル−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５３０ｍ
ｇ５Ｎ−メチル−４−ピペリジツール６９０■およびＤ
ＭＦ８ｍＡ’の混合物を氷冷下撹拌しながら、６０％水
素化ナトリウム３２０■を添加した。室温で１０分間攪
拌した後、酢酸４８０　ｍｇを加え、ＤＭＦを減圧下に
留去した。残渣に１５ｍ１゜のｎ−へキサンを加え、よ
く振り混ぜた後、上澄を捨て、沈殿物に８ｍｌ！のエタ
ノールを加えて攪拌し析出した固体を濾取し、エタノー
ルで洗浄して目的物５７８ｍｇを得た。

融点　２６５−２６９℃ ’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）　δ；　８．６２　
（ＩＨ，ｓ）　、　７．９３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　７．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ
）、　４．ＴＯ−４，８１（１ｔ１．ｍ）、　３．６８
−３．８０（ＩＨ，ｍ）、　２．５５−２．６９（２Ｈ
。

ｍ）、　２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ）、　２．２０
（ｉｆｔ、ｓ）、　１゜９９−２．１２（２）１．ｍ＞
、　１．７２−２．８７（２Ｈ，ｍ）、　１．２２−Ｉ
Ｊ２（２Ｎ、　ｍ）、　１．０２−１．１３　（２）１
．　ｍ）実施例１０実施例９と同様にして表４に示す化合物１４〜２２を得
た。

以下余白実施例１１７−（１−メチル−４−ピペリジルオキシ）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（化合物２３）：６、、．７．８−）リフルオロ−１−シクロプロピル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸５７０ｍｇを実施例９と同様に反応した。酢酸４８０
　ｍｇを加え、ＤＭＦを減圧下に留去して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて分離し、目的物１６０ｍｇ
を得た。

融点　１６６−１６７℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；　８．７２（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　７．９８（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　４．３７−４．５０（ｌｉｔ、ｍ）
、　４．１０−４．２３（ＩＨ，ｔｎ）、　　　２．５
７−２．７２（２）１．＋ｎ）、　　　２．１８＜３８
．ｓ）。

１．７０−２．０７（４Ｈ，ｍ）、　１．１２−ＩＪＩ
（４ｔｌ、ｍ）実施例１２？−［（１−メチル−３−ピロリジニルメチル）オキシ
ゴー１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（化合物２４）：１−シクロプロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−
カルボン！５９６ｍｇ、１−メチル−３−ヒドロキシメ
チルピロリジン４６０ｍｇおよびＤＭＦ５ｍｆの混合物
を室温で攪拌しながら、これに５５％水素化ナトリウム
２６２　ｍｇを添加した。

室温で１時間攪拌した後、酢酸３６０　ｍｇを加え、Ｄ
ＭＦを減圧下留去した。この残渣をシリカゲルクロマト
（クロロホルム−メタノール；　３　：　１）により精
製し、さらにエタノールより再結晶して、２４０ｍｇの
目的物を得た（淡緑色粉状晶）。

融点　１９３−１９４℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ；　１．０５−１．３
５　（４Ｈ，ｍ”）　、　１．８６　（ＩＮ。

ｍ）、　２．２０（１Ｂ、ｍ）、　２．５８（３Ｈ，ｓ
）、　２．７６−３．０８（４Ｈ，ｍ）　、　３．９５
　（ＬＨ，ｍ）　、　４．２８　（２）１．　ｂｒｓ）
　、　６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）、　８．６８（Ｅ、ｓ
＞実施例１３（２’Ｓ）　−７−Ｃ（２’−ピロリジニルメチル）オ
キシ〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
（化合物２５）：（１）１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸５
３０ｍｇ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−し−プロパツ
ール１．２０ｇおよび［１ＭＦ８ｒｎｌの混合物を水冷
下撹拌しながら、これに５５％水素化ナトリウム２００
　ｍｇを加え、さらに１５分間攪拌した。氷水中にこの
反応混合物を注ぎ込み、酢酸で酸性として、析出した結
晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶かし、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルム
を留去して得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄後、
乾燥し、（２’Ｓ）　−７−Ｃ（１’−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２′−ピロリジニルメチル）オキシ〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸７９６ｇを得た。

（２）　（２’Ｓ）　−７−［：　（１’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２７−ピロリジニルメチル）オキシ）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸４４６ｍｇを４
Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液に加え、室温で１時間攪拌し
た。減圧濃縮後残渣をアセトニトリルより再結晶して３
７０　ｍｇの目的物を得た。

融点　２４４−２４７℃（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｄ、）δ：　１．１９−１
．４０（４Ｈ，ｍ）、　ｌ、　８２−２．２３（４１（
、ｍ）、　３．２５（２）１．ｍ）、　３．８７（Ｉｆ
ｔ、ｍ）。

４．０６（ＬＨ，ｍ）、　４．６１（２）１．ｍ）、　
７．８４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．０５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１１）１ｚ）、　８．７２（ＬＨ，ｓ）実施
例１４実施例１３と同様にして表５に示す化合物２６〜３５を
得た。

以下余白実施例１５？−［（１−メチル−３−ピロリジニルメチル）オキシ
〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（化
合物３６）：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸５３０ｍｇ、１−メチル−３−ヒドロキシメチルピ
ロリジン４６０　ｍｇおよびＤＭＦ　５−の混合物を室
温で攪拌しながら、これに５５％水素化す）ＩＪウム２
６２ｍｇを添加した。室温で１゜５時間攪拌した後、酢
酸３６０ｍｇを加え、ＤＭＦを減圧下留去した。この残
渣をシリカゲルクロマト　（クロロホルム−メタノール
；　３　：　１）により精製した。目的の画分をエタノ
ールに溶かし、０．５ｍｇの４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶
液を加えて攪拌した後、減圧で濃縮した。この残渣をエ
タノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶して６６
ｍｇの目的物を得た（無色針状晶）。

融点　２１４−２２３℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪｓ）　　δ　；　１．１５
−１．４５（４）１．ｍ）、　　１．７５−２．４０（
２）１．ｍ）、　　２．８２（３Ｈ，ｓ）、　　３．８
６（ｉｆｆ、ｂｒｓ）。

４、４６　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　　７．８２　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ＝８ｆｌｚ）　、　　８．０３（ｌＨ，ｄ、
Ｊ＝１２ｆｌｚ）、　　８．７０（ＩＨ，ｓ）実施例１
６（３’Ｒ）　−７−（３’−ピロリジニルオキシ）−１
−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸塩酸塩（化合物３７）：（１）１−シクロプロピル−
５−アミノ−６，７゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２９８ｍｇ
、（３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロ
キシピロリジン３７４ｍｇおよびＤＭＦ３ｍｌ！の混合
物を室温で攪拌しながら、これに５５％水素化ナトリウ
ム１２０■を添加した。室温で６時間攪拌した後、反応
混合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸および
飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水芒硝で乾燥後
、濃縮乾固して得た残渣をエタノールより再結晶して３
２６ｍｇの（３’Ｒ）−７−（１’−ｔ−ブトキシカル
ボニル−３′−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロ
ピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン酸を得た。

’　＋１−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ　りδ；　１．１Ｏ−ＩＪ
Ｏ（４Ｈ，ｍ）、　１．５０（９Ｈ，ｓ）、　１．９０
−２．３５（２Ｈ，ｍ）、　３．５０−３．８３（４Ｎ
。

ｍ）、　３．９２（ｉｆｆ、ｍ）、　５．１５（１）１
．ｂｒｓ）、　６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）、　８．７０
（ＬＨ，５）（２）　　（３’Ｒ）　−７−（１’−ｔ
−ブトキシカルボニル−３′−ピロリジニルオキシ）−
１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸２９０ｍ＋ｒを濃塩酸１．２５ｄおよび酢酸５−の
混液に溶かし、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧
濃縮して得た残渣をエタノールより再結晶して目的物２
１４　ｍｇを得た（淡緑色粉状晶）。

融点　２６３−２６７℃（分解） ’）ｌ−ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｃｌ＋＋）δ；　１．０５
−１．２０（４）１．ａ＋）、　２．０５−２ＪＯ（２
Ｈ，ｍ）、　３．５３（２１（、ｍ）、　４．０５（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

５．２５（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．５３（２Ｈ，ｂｒｓ
）、　８．５８（１）１．ｓ）実施例１７実施例１６と同様にして表６に示す化合物３８〜４０を
得た。

以下余白実施例１８？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル
オキシ）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン
酸（化合物４１）：？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステルＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液３．５ｍｌよびテトラヒドロフラン３０ｒ
ｎｌの混合物を１．５時間加熱還流した。減圧で濃縮後
、残渣に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性としてクロ
ロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水芒硝で乾燥
し、濃縮乾固した。この残渣をクロロホルム−ジイソプ
ロピルエーテルより再結晶し、１．１１ｇの目的物を得
た（無色粉状晶）。

融点　１５８−１６０℃ ｆｌ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２　ａ）δ；　１．１５−１
．４０（４Ｈ，ｍ）、　１．４７（９Ｈ。

ｓ）、　１．９７−２．３５（２８，ｍ）、　３．５０
−３，８０（４Ｈ．ｍ）。

３、９８（ｌｆｔ，ｍ）、　　５．１６（ＬＨ，ｂｒｓ
）、　　８．０４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　８
．８３（ｌｆｌ，ｓ）実施例１９？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル
オキシ）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６、８−
ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（化合物４２）：１−シクロプロピル−５−アミノ−６、７．８−トリフ
ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸１．２０ｇ，１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−ヒドロキシピロリジン１．５０ｇおよびＤＭＦ１５
ｍｌ！の混合物を水冷下撹拌しながら、これに５５％水
素化ナトリウム４　８　３　ｍｇを加え、さらに室温で
２０時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し
、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し
た。有機層を無水芒硝で乾燥後、濃縮して得た残渣をエ
タノールより再結晶して１．４８ｇの目的物を得た（淡
緑色粉状晶）。

融点　２’０８−２１２℃ ）１−ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｌ！　りδ　；　１．１０−
１、３０　（４Ｈ．　ｍ＞　、　　１．　５０　（９Ｈ
。

ｓ）、　　１．９０−２．３５（２ｆ（、ｍ）、　　３
．５（１−３．８３（４Ｎ，ｍ）。

３、９２（ＬＨ，ａ＋）、　　５．１５（ＬＨ．ｂｒｓ
）、　　６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）。

８、　７０　（１）１，　ｓ）実施例２０７−（３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−８−メトキシ−１．４−ジヒドロ−４
−才キソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物４３
）：（１）？−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリ
ジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６。

８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリ
ン−３−カルボン酸３００ｍｇをＤＭＦ　３艷に溶かし
、水冷下撹拌しながら５５％水素化す）ＩＪウム３２ｍ
ｇを加えた。１０分間攪拌後、ナトリウムメトキシド７
２ｍｇを加え、さらに室温で１８時間攪拌した。反応混
合物をクロロホルムで希釈し、１０％クエン酸水溶液＄
よび飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水芒硝で乾
燥後、濃縮乾固して７−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を得た。特に精製せず次
ステツプの反応に用いた。

’　Ｉｆ−ＮＭＲ　（ＣＤＩＪ　、）δ；　１．０５−
ＩＪＯ（４）１．ｍ）、　１．５０（９Ｈ，ｓ）、　２
．００−２．３０（２ｔｌ，ｍ）、　３．５０−３．８
５（４ｔｌ。

ｍ）、　３．９８（３Ｈ．ｓ）、　４．１０（ＬＨ，ｍ
）、　５．ＩＨＬＨ。

ｂｒｓ）、　８．０１（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１２）１ｚ）、
　８．８６（１１１．ｓ）（２）上記で得た？−（１−
ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１
．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
全量を濃塩酸１．２５−および酢酸５ｒｎｌの混液に溶
かし、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して
得た残渣をエタノールより再結晶し１２０ｍｇの目的物
を得た（無色針状晶）。

融点　２　１　２−２　１　５℃ ’　Ｈ−ＮＭＲ　（口ＭＳＯＪａ）　　δ　；　　１．
０５−１．２５（４）１，ｍ）、　　２．００−２、２
７（２Ｈ，＋ｎ）、　３．５４（２）１，ｂｒｓ）、　
３．９８（３Ｎ，ｓ）。

４、２０　（ｉｆｆ、　ｍ）　、　　５．２２　（ＩＨ
，ｂｒｓ）　、　　７．９４　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ＞　　８．７３　（ｌｆｔ、　ｓ）実施例
２１７−（１−ホルムイミドイル−３−ピロリジニルオキシ
）−１−シクロプロピル−５−アミノ−６８−゛ジフル
オロー１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（化合物４４）；７−（３−ピロリジニルオキシ）−１−シクロプロピル
−５−アミノ−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物
８）　　１００ｍｇ、　ＤＢｏ　１５２ｍｇおよびエタ
ノール８ｍｌの混合物を室温で攪拌しなカラ、これにベ
ンジルホルムイミデート７１ｍｇを加え、６時間攪拌し
た。塩化水素の飽和エタノール溶液２ｄを加えて析出し
た結晶を濾取し、エタノールおよびエーテルで順次洗浄
して３９ｍｇの目的物を得た（淡緑色針状晶）。

融点　２４０−２４２℃（分解）Ｊ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ；　１．００−１．
２５（４Ｈ，ｍ）、　２．０４−２．５０（２Ｈ，ｍ）
、　　４．０５（ＩＨ，ｍ）、　　５．２５（ＬＨ，ｂ
ｒｓ）。

７．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、　　８．２７（ＬＨ，ｍ）
、　　８．５７（ＬＨ，ｓ）実施例２２実施例２１と同様にして表７に示す化合物４５〜４６を
得た。

以下余白実施例２３７−〔Ｎ−メチル−（１−メチル−３−ピロリジニルメ
チル）〕〕アミノー１−シクロプロピル−６フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボン
酸（化合物４７）：１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸２６５ＩＩ１ｇ、１−メチル−３−（メチル
アミノ）メチルピロリジン３８４　ｍｇおよびＤＭＦ　
２−の混合物を１００℃で１時間攪拌した。放冷後、反
応混合物をクロロホルムで希釈し、水洗後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチ
ルより再結晶して２６０　ｍｇの目的物を得た。

融点　２２０−２２３℃（分解）Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　δ；０．９６−１．２
７　（４ｔ（、ｍ）　、　ｌ、　４３（１）１．ｍ）、
　１．８８（１）１．ｍ）、　２．２２（３Ｈ，ｓ）、
　２．４７（４Ｈ，ｍ）、　３．００（３ｔ１．ｓ）、
　３．３２（３）１．ｍ）、　４．０２（ＩＨ，ｍ）、
　７．３２−’７．７８（２８，ｍ）、　８．５８（Ｉ
Ｈ，ｓ）実施例２４実施例２３と同様にして表８に示す化合物４８〜５１を
得た。

以下余白実施例２５７−（４−ピペリジルオキシ）−１−シクロプロピル−
５−アミノ−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸（化合物５２）；１−シクロプロピル−５−アミノ−７，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カルボ
ン酸、４−ピペリジツールおよび水素化す）ＩＪウムを
用いて実施例９と同様に反応処理して目的物を得た（無
色粉状晶）。

融点　〉３００℃ ’　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；　１．０６−
１．３０（４Ｈ，ｍ）、　１．５４・−１，６７（２Ｈ
，ｍ）、　１．８８−２．００（２）１．ｍ）、　２．
４４−２．５７（２Ｈ，ｍ）、　２．９３−３．０５（
２１１，ｍ）、　３．９４−４．０４（ｌｔｌ、ｏ＋）
、　４Ｊ５−４．４７（ＬＨ，ｍ）、　６．８２（１）
１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　７．４３（２ｆｌ、ｂｒｓ）
、　８．６８（ＬＨ，ｓ）実施例２６７−（１−モルホリノオキシ）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソキノリン
−３−カルボン酸（化合物５３）二１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−ヒ
ドロキシモルホリンおよび水素化ナトリウムを用いて、
実施例９と同様にして目的物を得た。

融点　１７０−１７４℃（分解） ’　Ｈ−ＮＭＲ（口ＭＳＯｄｓ）　　　δ　；　　１．
２２−ＩＪ４（４１（、ｍ）、　　３．００（２Ｈ，ｍ
）、　３．４１（２）１．ｍ）、　３．７１（２Ｈ，＋
ｒ＋）、　３．８７（ＬＨ，ｍ＞、　４．０２（２Ｈ，
ｍ）、　８．０３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　Ｉｔ、７２（
１）１．ｓ）以　　上

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
換基を有していてもよい低級アルケニル基または置換基
を有していてもよいフェニル基を示し、Ｒ＾２は水素原
子またはカルボキシ保護基を示し、Ｒ＾３は水素原子、
ハロゲン原子、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し
、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは窒素原
子または基Ｃ−Ｒ＾４（ここでＲ＾４は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
すかまたはＲ＾１と一緒になって環を形成する基▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、もし
くは▲数式、化学式、表等があります▼、を示し）、Ｚは酸素原子またはＮ−Ｒ＾５（ここでＲ＾
５は水素原子、低級アルキル基または置換基を有してい
てもよいアラルキル基を示す。ただし、Ｒ＾５が水素原
子のとき、Ｒ＾１はエチル基ではない。）を示し、Ａは
置換基を有していてもよい窒素原子を含有する飽和複素
環式基を示し、ｎは０〜２の整数を示す〕で表わされるキノロン誘導体またはその塩。２、請求項１記載のキノロン誘導体またはその塩を有効
成分とする抗菌剤。