DK175467B1 - Optisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater - Google Patents
Optisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK175467B1 DK175467B1 DK205789A DK205789A DK175467B1 DK 175467 B1 DK175467 B1 DK 175467B1 DK 205789 A DK205789 A DK 205789A DK 205789 A DK205789 A DK 205789A DK 175467 B1 DK175467 B1 DK 175467B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- amino
- cis
- carboxylic acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 175467 B1 I
1 I
Opfindelsen angår en antimikrobiel forbindelse, I
der er nyttig til humant og veterinært medikament, fis- I
I kemedikament, landbrugskemikalie og antiseptikum. I
I Quinolonderivater med et kondenseret pyridon- I
I 5 carboxylsyreskelet er kendte som syntetiske antimikro- I
I bielle midler og for at give stærke antimikrobielle I
I forbindelser ved substitution af Instillingen deraf med I
I en cyclopropylgruppe som beskrevet i GB.A.2 188 317. I
I Det er desuden kendt, at 1-cyclopropylquinolon- I
I 10 derivaterne med et fluoratom indført i 2-stillingen af I
I cyclopropylgruppen i en cis-konfiguration med pyridon- I
I carboxylsyredelen også udviser stærk antimikrobiel ak- I
I tivitet som beskrevet i EP-A-191 185. De formodes ikke I
I alene at have stærk antimikrobiel virkning, men også I
I 15 god sikkerhed. Et eksempel på et quinolonderivat med en I
I cis-fluorcyclopropylgruppe i 1-stillingen er vist ne- I
denfor. I
I 0
I F y^A^COOH · I
I 20 CH3-N I
I w I Quinolonderivater med en cis-halogencyclopropyl- gruppe, herunder en cis-fluorcyclopropylgruppe, i I 25 l-stillingen som angivet ovenfor har fortrinlige egen- I skaber med hensyn til antimikrobiel virkning og sikker- I hed, idet dog deres antimikrobielle virkning overfor I gram-positive bakterier er forholdsvis ringe. Selv når I disse forbindelser har en substituent uden stereoisome- 30 ri i 7-stillingen af pyridoncarboxylsyredelen, giver I halogencyclopropanringen i sig selv to enantiomere på I grund af den steriske relation mellem pyridoncarboxyl- I syredelen og halogenatomet med hensyn til cyclopropan- I ringen som vist i formlen nedenfor I DK 175467 B1 I R1 O OR1 I X’v^kAxOOH HOOCy^v-WX1 I 5 r2XX?xz 09 x2 vOr2 I tø tø hvori R1, R2, A, X1 og X2 er som defineret nedenfor.
^ Disse quinolonderivater kan anvendes som medikamenter, så længe de er racemater. Når der er stereoisomeri ved H substituenten i 7-stilling af pyridoncarboxylsyredelen, indeholder sådanne quinolonderivater på den anden side H fire slags diastereomere. Med blandinger af diastereo- 15 merene er det vanskeligt at specificere de fortrinlige arter og give dem som medikamenter.
I lyset af den ovenfor beskrevne situation er der nu gjort omfattende anstrengelser på at opnå de enkelte isomere af l-(l,2-cis-2“fluorcyclopropyl)-sub- 20 stituerede quinolonderivater indenfor diastereomerene I deraf. Hver af enantiomerene af en cis-2-fluorcyclo- propylamin er nu opnået som en ren isomer. Som et resultat af yderligere undersøgelser er det nu lykkedes I at syntetisere hver af enantiomerene af et quinolonde- I 25 rivat, som kun tilskrives den steriske konfiguration af fluorcyclopropanringen, idet man går ud fra den oven- nævnte amln.
Det, at det er lykkedes at opnå de enantiomere I quinolonderivater, der kan anvendes som et mellempro- I 30 dukt, har gjort det muligt at syntetisere et optisk ak- I tivt quinolonderivat omfattende en slags diastereomer I ved omsætning af en enkelt isomer af aminen til indfø- I ring af en cyclisk aminogruppe i 7-stillingen. Hver af 3 DK 175467 B1 disse diastereomere viste sig at have stærkere antimi-krobiel virkning end de tilsvarende quinolinderivater substitueret alene med en cyclopropylgruppe og at være meget sikre med bemærkelsesværdigt forbedret selektiv 5 toxicitet.
Opfindelsen angår et stereoisomerisk rent N-(l,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-substitueret quinolin-carboxylsyrederivat med den almene formel (I): R' 0
10 „ F v^vA^COOH
I r2 t m T ιι)
I :W
I H2N^ Xs \y ΐ-5 hvori R1 betegner en aminogruppe, en methylaminogrup- pe, en hydroxyl gruppe, en thiol gruppe eller et hydro- genatom; R2 betegner en 4-, 5- eller 7-leddet cyclisk I aminogruppe, der har mindst en substituent valgt fra I en hydroxyl gruppe, en alkylgruppe, der har fra 1 til 20 6 carbonatomer, en polymethylengruppe, der har fra 2
til 5 carbonatomer, som sammen med ringatomet, til I
hvilket det er knyttet, danner en spiroenhed, en ami- noalkylgruppe eller en aminogruppe, og hvilken cyk- H 25 lisk aminogruppe kan indeholde en brodannende enhed H til at danne en bicyklisk aminogruppe og kan indehol- de mindst et heteroatom valgt fra et nitrogenatom, et oxygenatom og et svovlatom på dets ring, eller R2 re- præsenterer en cyklisk aminogruppe repræsenteret ved 30 formlen: I „."ri ·**“ "Hp1· DK 175467 B1 hvori R3, R4 , R5, R6, R10 og R11, som kan være de asmme eller forskellige, repræsenterer en alkylgruppe, der har 1 til 6 carbonatomer eller et hydrogenatom; A re- ^B præsenterer C-X3 eller et nitrogenatom; X1 og X2, som ^B 5 kan være de samme eller forskellige repræsenterer hver et halogenatom; og X3 repræsenterer et halogen-^B atom, en alkylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonato- mer, en alkoxylgruppe fra 1 til 6 carbonatomer, en ^B cyanogruppe, en trifluormethylgruppe eller et hydro- H 10 genatom eller et salt eller ester deraf.
Særligt foretrukne forbindelser med formlen I
H og salte deraf er de forbindelser, hvori R2 er en 15 pyrrolidin-, piperidin-, diazabicycloheptan- eller di- azabicyclooctangruppe, de forbindelser, hvori R2 er en cyclisk aminogruppe, omfattende en enkelt stereoisomer, I de forbindelser, hvori R2 er en 3-aminopyrrolidinyl- I gruppe, de forbindelser, hvori R2 er en 7-amino-5-aza- I 20 spiro[2,4]-heptan-5-yl-gruppe, og de forbindelser, I hvori X2 er en fluoratom. Især kan forbindelserne iføl ge den foreliggende opfindelse være 7-[3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-l-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)- 4-oxol,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre, 7-[3-(S)-ami- 25 no-lpyrrolidinyl]-8-chlor-6-fluor-l-(1,2-cis-fluorcyc-lopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre, 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-f luor- 1- (1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin- 3-carboxylsyre , 5-amino-7-[3-(S)-amino-l-pyrroli- 30 dinyl]-6,8-difluor-l-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre, 7-[4-{S)-amino- 2- (S)-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-l-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin- DK 175467 B1 I 5 I -y=carboxylsyre, 7-[3-(R)-[l-(S)-aminoethyl]-l-pyrro- I lidinyl]-B-chlor-6-fluor-l-(l,2-cis-2-fluorcyclopro- I pyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre, 7—[3— I amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl ]-6-fluor-l- (1,2-cis-2- I 5 fluorcyclopropyl) -8~methoxy-4-oxo-i, 4-dihydroquinolin- I 3-earboxylsyre, 7-[4-(S)-amino-2-(S)-methyl-l-pyrroli- I dinyl]-6-fluor-l-(l,2-cis-2-fluoreyclopropyl)-8-methyl- I 4-oxo-1,4-dihydroqulnolin-3-carboxylsyre, 5-amino-7- I [ 7‘-amino-5-azabicyclo [2,4] -heptan-5-yl ] -6,8-difluor-l- I 10(1/ 2-cis-2-fluorcyclopropyl-4-oxo-l, 4-dihydroquinolin- I 3-carboxylsyre eller et salt deraf.
I - Når x3 betegner et halogenatam, betegner X1 og X3 i formlen I fortrinsvis begge et fluor- eller chlor- I atom, og X2 betegner fortrinsvis et fluoratom. R1 be- 15 betegner fortrinsvis en substitueret eller usubsti- tueret aminogruppe, en methylaminogruppe eller et hy- H drogenatom.
R2 betegner fortrinsvis en 5-leddet, cyclisk aminogruppe. Den cycliske aminogruppe kan desuden in- 20 deholde et eller flere oxygenatomer, et eller fle- re svovlatomer og/eller et eller flere nitrogenato- mer, som f.eks. i oxazolidin-, morpholin-, thia- zolidin-, thiomorpholin-, imidazolidin-, pyrazoli- ^B 25 din- og piperazinrester. Af disse cycliske ami- ^B nogrupper foretrækkes en pyrrolidingruppe. Den cyc- ^B liske aminogruppe kan indeholde polære substituenter, såsom en aminogruppe, en amino-ethylgruppe og en 1-amino-ethylgruppe, samt upolære substituenter såsom 30 en ligekædet, forgrenet eller cyclisk alkylgruppe med indtil 6 carbonatomer, og en cyclisk alkylgruppe med op til 6 carbonatomer knyttet til den cycliske aminogruppe til dannelse af et spirocydisk ringsystem. Alkylgrup-pen er fortrinsvis en methyl-, ethyl-, propyl-, gem-35 dimethyl- eller gem-diethylgruppe, idet disse gem- H DK 175467 B1 Η alkylgrupper fortrinsvis danner en cyclopropan- eller cyclobutanring, som er bundet via en spirobinding til det cycliske aminskelet. Cycloaminogruppen kan desuden være en bicydisk aminogruppe sammensat ved tværbinding 5 til 4-til 7-leddede cycliske aminogrupper.
Illustrative eksempler på disse cycliske amino-H grupper, der især indeholder en anden aminodel, er vist nedenfor; I c R6 R12 I ” R’Vt- «do*· R R11
J
I r8-®~ * * 20 hvori R3, R4, Rs, R6, som kan være de samme eller for- skellige, repræsenterer et hydrogenatom eller en al- kylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; R8 repræ-25 senterer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; R10 og R11, som kan være de samme eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer; R12 og R13, som kan være de samme eller forskelli- DK 175467 B1 I 7 I ge, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe, I der har fra 1 til 6 carbonatomer, eller de kan være I forbundet til hinanden for at danne en 3-6 leddet I ring bestående af methylenkæder; R14 er hydroxy eller I 5 amino, og stjernen indikerer et asymmetrisk center.
I Eksempler på disse cydiske aminogrupper er I 3-aminopyrrolidinyl, 3-ethylaminopyrrolidinyl, 3-amino- I 4-methylpyrrolidinyl, 3-amIno-5-methylpyrrolidtnyl, I 10 3-amino-4,5-dimethylpyrrolidinyl, 3-methylpiperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 3,4-dimethylpiperazinyl, 3,5-di- I methylpiperazinyl, 3,4,5-trimethylpiperazinyl, 4-ethyl- I 3,5-dimethylpiperazinyl, 4-isopropyl-3,5-dimethylpipe- I razinyl, 3-{1-amino)ethylpyrrolidinyl, 3-aminopyrrdli- 15 dinyl, 3-amino-4,4-dimethylpyrrolidinyl, 7-amino-5- azaspiro[2,4]heptaa-5-yl, 8-amino-6-azaspiro[3,4]oc- tan-6-yl, 3,4-diazabicyclo[3,2,l]octan-3-yl, 9-methyl- 3,9-diazabicyclo[3,2,l]octan-3-yl og 9-ethyl-3,9-diaza- bicyclo[3f 2,i]octan-3r-yl.
20 Strukturen af den cydiske aminogruppe ved 7-stlllingen har stor Indflydelse på den antimikrobiel- le aktivitet, toxiciteten, den orale absorption og de fysiske egenskaber, såsom vandopløselighed. Det er f.eks. kendt, at guinoloner substitueret med 3-amino- H 25 pyrrolidinylgrupper har et stærkt antimikrobielt virk-, H ningsspektrum mod et bredt udvalg af mikroorganismer - omfattende gram-positive til gram-negative bakterier.
H Nogle quinolonderivater af denne type er imidlertid følsomme for metabolisme eller har lav vandopløselig-H 30 hed.
3-Aminopyrrolidinylgrupper med en spiroring ved carbonatornet i nabostilling til deres amingruppe giver guinolonderivater med høj oral absorptionshastighed og H god in vivo-stabilitet mod metabolisme, mens de bevarer DK 175467 B1 deres stærke antimikrobielle virkning. Forbindelser af denne type har også vist sig at have mindre tendens til at fremkalde kramper, hvilket er kendt som en bivirk-ning af syntetiske antimikrobielle midler af quinolon-5 typen.
yderligere giver 3-aminomethylpyrrolidinylgrup-per, hvori en aminogruppe er bundet til en pyrrolldi-nylgruppe via et carbonatom, quinolonderivater med 10 stærkere antimikrobiel virkning mod gram-positive bak- terier. især fandtes quinolonerne af denne type, hvori carbonatomet, der binder amino- og pyrrolidinylgruppen sammen, er substitueret med en eller to alkylgrupper, H at have forhøjet oral absorptionshastighed, forbedret 15 sikkerhed og vandopløselighed i forhold til quinoloner- ne uden sådanne substituenter.
I Eksempler på cycliske aminogrupper med andre substituenter end aminogrupper er 2—roethylmorpholino—, I 2,6-dimethylmorpholino- . og 2,2-dimethylmorpholinogrup- I 20 per.
Den cycliske aminogruppe er bundet til 7-stil- lingen af pyridoncarboxylsyreskelettet, fortrinsvis via den cycliske aminogruppes nitrogenatom. Selvfølgelig 25 kan den være bundet ved det andet atom.
Nedenfor forklares stereoisomerien af den cycli- I ske amindel ved 7-stillingen. I tilfælde, hvor en cyc- I lisk amin har isomere, vil det resulterende quinolon- derivat, hvis den cycliske amin omsættes i form af en 30 isomerblanding med et l,l-(i,2-cis-halogencyclopropyl)- quinolonderivat, være en blanding af diastereomerene baseret på den steriske relation med l,2-cis-2-halogen-cyclopropylgruppen ved 1-stillingen. I disse tilfælde DK 175467 B1 9 er det derfor nødvendigt, at kun en af isomerene af ud-gangsaminen omsættes.
Den funktionelle gruppe af den cycliske amino-gruppe ved 7-stillingen, såsom en amino-, en 5 aminoethyl- eller en 1-aminoethylgruppe, kan beskyttes med en sædvanlig, beskyttende gruppe inden substitutionen med quinolonskelettet. Eksempler på sådanne beskyttende grupper omfatter alkoxycarbonylgrupper, såsom t-butoxycarbonylgruppen, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl- 10 gruppen og lignende, aralkyloxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonylgruppen, p-methoxybenzyloxycarbonyl-gruppen, p-nitrobenzyloxycarbonylgruppen og lignende, acylgrupper, såsom acetylgruppen, methoxyacetylgruppen, trifluoracetylgruppen, chloracetylgruppen, pivaloyl-15 gruppen, formylgruppen, benzoylgruppen og lignende, alkyl- eller aralkylgrupper, såsom t-butylgruppen, ben-zylgruppen, p-nitrobenzylgruppen, p-methoxybenzyl-gruppen, triphenylmethylgruppen og lignende, ethere, såsom methoxymethylgruppen, t-butoxymethylgruppen, I 20 2,2,2-trichlorethoxymethylgruppen, tetrahydrofuran-2- I ylgruppen og lignende, silylgrupper, såsom trimethyl- silylgruppen, isopropyldimethylsilylgruppen, t-butyl- I dimethylsilylgruppen, t-butyldiphenylsilylgruppen, tri- H benzylsilylgruppen og lignende.
H 25 1,2-cis-2-fluorcyclopropylgruppen ved N-stil- lingen er beskrevet nedenfor. Indføringen af et halo- genatom i cyclopeopyl gruppen, især af et fluor atom, gi- ver en virkning til reduktion af hele molekylets lipo- filicitet. Det er kendt, at jo mere medikamenters lipo- 30 filicitet øges, jo større sandsynlighed har de for at blive afgivet til centralnervesystemet. I den forbin- delse giver indføring af l,2-cis-2-fluorcyclopropyl- gruppen quinoloner med formindsket toxicitet under DK 175467 B1 bevarelse af fortrinlig antimikrobiel virkning sammen-lignet med tilsvarende 1-cyclopropylquinoloner. Halo-genatomet, der skal indføres, kan være et fluor- eller chloratom, idet fluoratomet foretrækkes.
5 Det foretrækkes især, at halogenatomet og pyri- doncarboxylsyredelen er cis-stillede i forhold til cyclopropanringen. Uanset om den 7-cycliske aminogruppe har stereoisomere eller ej, har quinolonderivaterne med formlen I enantiomere par på grund af cis-2- fluorcyc- H lopropyIdelen i 1-stillingen som vist nedenfor. Stærk virkning og høj sikkerhed observeredes med begge disse enantiomere.
I 15 r1 o o Ri X’nA^vCOOH ΗΟΟΟ^ΛγΛγΧ1
I l_j 05 t_J
I 20 H^H HVfi
Pyridoncarboxylsyrederivaterne ifølge opfindel- sen omfatter de respektive, frie syrer, syreadditions- I 25 salte deraf og saltene af carboxylgruppen deraf. Sy- readditionssaltene omfatter uorganiske salte, f.eks.
hydrochlorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, I hydroiodider og phosphater, og organiske syresalte, I f.eks. acetater, methansulfonater, benzensulfonater, I 30 toluensulfonater, citrater, maleater, fumarater og lac- tater.
I Saltene af carboxylgruppen kan være organiske eller uorganiske, herunder alkalimetalsalte, f.eks.
DK 175467 B1 I 11 I lithiumsalte, natriumsalte og kaliumsalte, jordalkali- I metalsalte, f.eks. magnesiumsalte og calciumsalte, am- I moniumsalte, triethylaminsalte, N-methylglucamater og I tris(hydroxymethyl)aminomethansalte.
I Nogle af disse frie syrer og salte kan forekomme I 5 som hydrater.
I Esterificering af carboxylsyredelen af pyridon- I carboxylsyrederivaterne med formlen I giver forbindel- I ser, der er nyttige som syntesemellemprodukter eller I pro-medikamenter. F.eks. er alkylestere, benzylestere, I 10 alkoxyalkylestere, phenylalkylestere og phenylestere I nyttige som syntesemellemprodukter. Estere, der let I spaltes i organismen til dannelse af frie carboxylsy- I rer, er nyttige som pro-medikamenter. Eksempler på så- I danne estere er acetoxymethylestere, pivaloyloxymethyl- 15 estere, ethoxycarbonylestere, chlorestere, dimethylami- noethylestere, 5-indanylestere, phthalidinylestere og I oxoalkylestere (f.eks. 5-substitueret 2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl-methylestere og 3-acetoxy-2-oxobutylestere).
En fremgangsmåde til fremstilling af pyridon- 20 carboxylsyrederivaterne med formlen I er illustreret H nedenfor som eksempel.
I 25 H DK 175467 B1 Η I YiV*’ ..... jøV" ~s. ‘ .J_£, *lMt# 7», 7b ,
H 5 6a, 6b , ft -H
I R4-H * * ft!FyV:ooh rA»»· -===^5 ni; 10 ««VVi iMf H #L_J* Illa. Hib
Ila, Ilb fjernelse af beskyttende gruppe
Fv^V*VC00H
I 15 £: · samtidig fjernelse af beskyttende gruppe n 1Va, ivb I ovenstående formler har R4 samme betydning som R eller den er en cyclisk aminogruppe med samme struk- 20tur som R2 men beskyttet.
En optisk aktiv 1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)- 6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-caraboxylsyre- ethylester (6a) eller (6b) hydrolyseres under sure el- I ler alkaliske betingelser til opnåelse af et frit car- I 25 boxylsyrederivat (7a) eller (7b). Den frie syre (7a) I eller (7b) omsættes med en cyclisk amin, R4-H, til op- nåelse af en ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb). Om nødvendigt fjernes en beskyttende gruppe fra den resul- terende forbindelse under de rette betingelser valgt i 30 overensstemmelse med den beskyttende gruppe til opnåel se af en ønsket forbindelse (Iva) eller (ivb).
Substitutionsreaktionen med den cycliske amin kan udføres i et opløsningsmiddel, såsom dimethylsulf- 13 DK 175467 B1 oxid, pyridin, acetonitrll og 3-methoxybutanol, ved en 0 temperatur på mellem stuetemperatur og 150 C, fortrinsvis fra 40°C til 120°C, i 0,5 til 5 timer, sædvanligvis fra 0,5 til 2 timer.
5 Alternativt omsættes forbindelsen (6a) eller (6b) med en cyclisk amin under de samme betingelser I som beskrevet ovenfor, og den resulterende forbindelse I (Ile) eller (Ilb) som den dannes, hydrolyseres dernæst I under sure eller alkaliske betingelser, og om nødven- I 10 digt fjernes en beskyttende gruppe til opnåelse af en I ønsket forbindelse (Illa) eller (Illb) eller (IVa) I eller (IVb).
I Den optisk aktive cis-2-fluorcyclopropylamin kan I fremstilles som følger. 2-Fluorcyclopropancarboxylsyre I I5 omsættes med (R)-(+)-a-methylbenzylamin til opnåelse af I N-[1-(R)-phenylethyl]-1,2-cis-fluorcyclopropancarbox- amid. Reaktionen kan udføres i tetrahydrofuran i til- stedeværelse af Ν,Ν-carbonyldlimidazol. Reaktionen kan også udføres efter en blandet anhydridmetode, ved hvil- H 20 ken carboxylsyren opløses i et aprotisk opløsningsmid- del og omsættes med en halogenmyresyreester i tilstede- værelse af en base ved lav temperatur og dernæst om- sættes med benzylaminen til opnåelse af carboxamidet.
Det resulterende carboxamid kan skilles i isomerene ved 25 chromatografiske metoder.
Det aprotiske opløsningsmiddel til anvendelse H ved den blandede anhydridmetode er ikke underlagt sær- H lige begrænsninger og kan f.eks. være ethere, f.eks.
, diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, 1,4- H 30 dioxan og 1,2-dimethoxyethan; halogenerede hydrider, f.eks. dichlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan og 1,1,2,2-tetrachlorethan; aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen og xylen, og alifatiske carbon- H DK 175467 B1 Η H hydrider, f.eks. pentan, hexan, heptan og cyclohexan.
Blandt disse anvendes i almindelighed tetrahydrofuran H eller chloroform. Vandet indeholdt i opløsningsmidlet, H der skal anvendes, fjernes sædvanligvis på forhånd.
H 5 Halogenatomet i halogenmyresyreesteren er nor- malt et chloratom. Halogenmyresyreesteren kan f.eks. være f methyl-, ethyl-, 2,2,2-trichlorethy1-, phenyl-, p-nitrophenyl- eller benzylesteren.
Basen, der skal anvendes, kan være enten en or-10 anisk eller en uorganisk base. Eksempler på uorganiske baser er alkalimetalhydroxider, carbonater og hydrogen-carbonater, f.eks. lithiumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumcarbonat, natriumcarbonat, H kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og kaliumhy- H 15 drogencarbonat. Eksempler på organiske baser er tri- H alkylaminer, f.eks. triethylamin, tripropylamin, tri- H butylamin og Ν,Ν-diisopropylethylamin, dialkylaniliner, f.eks. diethylanilin og dimethylanilin, og heterocyc- liske forbindelser, f.eks. N-methylmorpholin, pyridin 20 og N,N-dimethylaminopyridin.
Adskillelse af carboxamidet i optiske isomere kan udføres ved kendte metoder, såsom silicagelkolonne- I chromatografi under normalt tryk eller under tryk, præ- H parativ tyndtlagschromatografi og HPLC. Adskillelse i 25 optiske isomere kan også udføres ved andre alment an- I vendte adskillelsesmetoder, såsom omkrystallisation og genudfældning.
Det således fraskilte, optisk aktive carboxamid I kan omdannes til en optisk aktiv cis-2-fluorcyclopro- I 30 pancarboxylsyre ved hydrolyse. Reaktionen kan f.eks.
I udføres ved opløsning af carboxamidet i koncentreret saltsyre efterfulgt af opvarmning. Saltsyren kan erstattes af svolsyre eller salpetersyre. Et opløsnings- 15 DK 175467 B1 middel, såsom eddikesyre eller en lavere alkohol kan anvendes. Den resulterende carboxylsyre kan omdannes med det samme ved Curtius-reaktion i tilstedeværelse af en t-butanol til en beskyttet cis-l-(t-butoxycarbo-5 nylamino)-2-fluorcydopropan. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres ved anvendelse af diphenylphosphoryl-azid, men fremstillingen af mellemproduktazidforbindelsen er ikke begrænset dertil, og almene syntesemetoder kan anvendes.
10 Det resulterende, optisk aktive cis-2-fluor- cyclopropylaminderivat kan udnyttes til opnåelse af et quinolonderlvat med en cis-fluorcyclopropylgruppe ved l-stillingen som en enkelt isomer. Quinolonderi-vatet ifølge den foreliggende opfindelse kan dernæst 15 opnås ved omsætningen af denne isomer med den cycliske amin som beskrevet i det foregående.
Pyridoncarboxylsyrederivaterne ifølge opfindel- sen har stærk antimikrobiel virkning og kan således an- I vendes som human og veterinær medicin, fiskemedicin, 20 landbrugskemikalier og fødevarekonserveringsmidler.
Dosen af pyridoncarboxylsyrederivat til anven- delse som human medicin ligger i området fra 50 mg til 1 g, fortrinsvis fra 100 mg til 300 mg pr. dag for voksne. Dosen til anvendelse som veterinær medicin 25 ligger i almindelighed i området fra 1 mg til 200 mg, fortrinsvis fra 5 mg til 100 mg pr. kg kropsvægt pr.
dag, skønt den varierer mere eller mindre afhængigt af formålet med administreringen (terapeutisk anvendelse eller forebyggende anvendelse, osv.), arten og størrel- 30 sen af dyret, arten af patogen organisme og symptomer- ne. Den daglige dosis angivet ovenfor kan deles i 2 til 4 doser pr. dag. Om nødvendigt kan den daglige dosis af og til afvige fra de ovenfor angivne områder.
H DK 175467 B1 Η
Pyridoncarboxylsyrederivaterne ifølge opfindel-H sen er virksomme mod et bredt udvalgt af mikroorganis- H mer, der forårsager forskellige infektionssygdomme, og H de kan helbrede eller lindre og/eller forebygge sygdom- 5 me forårsaget af sådanne patogener.
H Illustrative eksempler på bakterier eller bak- terielignende mikroorganismer, som quinolincarboxylsy- rederivaterne ifølge opfindelsen er effektive imod, er
Staphylococcus sp.. Streptococcus pyogenes, Strepto-10 coccus Haemolytlcus, enterococcus, Streptococcus pneu-moniae, Peptostreptococcus sp., Neisseria qonorrhoeae, Escherichia coll, Cltrobacter sp., Shigella sp., Kleb-siella penumonlae, Enterobacter sp., Serratla sp.,
Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus ln-15 fluenzae, Aclnetobacter sp., Campylobacter sp., og H Chlamidlae.
H Eksempler på sygdomme fremkaldt af disse orga- H nismer omfatter folliculitis, furunculus, carbunculus, erysipelas, phlegmone, lymphangitis/lymphadenitis, 20 feion, subkutan abscessus, spiradenitis, acne conglo- batus, infektiøs atheroma, perianal abscess, mastade- nitis, sekundære overfladeinfektioner efter trauma, forbrændinger eller kirurgisk trauma, pharyngolaryn- I gitis, akut bronkitis, tonsillitis, kronisk bronkitis, I 25 bronchiektasi, diffus panbronchiolitis, sekundære in- fektioner ved kroniske luftvejssygdomme, penumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, epididymitis, urethitis fremkaldt af gonococcer, urethitis, der ikke er fremkaldt er gonococcer, cholecystitis, cholangitis, 30 dysenteria bacillaris, enteritis, adnexitis, urinvejs- infektioner, Bartholinitis, blepharitis, hordeolum, I dacryocystitis, tarsadenitis, keratohelcosis, otitis media, sinuitis, paradentitis, periconitis, circum- 17 DK 175467 B1 coronitis, gnathitis, peritonitis, endocarditis, septicaemia, meningitis og hudinfektioner.
Eksempler på følsomme mikroorganismer, der forårsager veterinære infektionssygdomme omfatter mikro-5 organismer hos fjerkræ, såsom Escherchia sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Haemophilus sp., Bordetel-la sp., Staphylococcus sp., og Mycoplasma sp. Specifikke eksempler på veterinære sygdomme fremkaldt af I disse mikroorganismer.omfatter colibacillosis, pullorum I 10 syge, fugleparatyfus, fjerkræchlera, infektiøs coryza, I staphylococcusinfektioner og mycoplasmasygdomme, infek- tionssygdomme hos svin, såsom colibacillilosis, salmo- I nelosis, pasteurellosis, haemophylusinfektion, atrofisk I rhinitis, exudativ epidermitls og mycoplasmasygdomme, I 15 infektionssygdomme hos kvæg, såsom colibacillosis, salmonelosis, hæmorrhagisk septicaemia, mycoplasmasyg- domme, neuropneumonia contageosa bovis og bovin maste- I sis, virusinfektionssygdomme hos hunde, såsom coliform I sepsis, salmonelosis, hæmorrhagisk septicaemia, pyometra 20 og cystitis, eller infektionssygdomme hos katte, såsom hæmorrhagisk pleuritis, cystitis, kronisk rhinitis, haemophylus infektion, killingediaré eller mycoplasma- sygdomme.
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan formuleres 25 til antimikrobielle præparater i en passende dosisform i overensstemmelse med den valgte administreringsvej ved sædvanlige fremgangsmåder. Dosisformen til oral ad- ministrering kan f.eks. være tabletter, pulverpræpara- ter, granulatpræparater, kapsler, opløsninger, sirup- H 30 per, eliksirer og oliesuspensioner eller vandige sus- pensioner. Injektionspræparater kan foruden den aktive bestanddel indeholde stabilisatorer, antiseptiske og solubiliserende midler. Opløsningen, der kan indeholde H DK 175467 B1 sådanne excipienter, fyldes 1 en beholder og han videre B udsættes for lyofllisatlon eller lignende behandling B til fremstilling af et fast præparat, der kan opløses B ved brug. Beholderen kan Indeholde enten en enkelt do- B 5 sis eller flere doser.
B Dosisformer til ekstern administrering omfatter opløsnings-, suspensions- og emulsionspræparater, sal-B ver, gelpræparater, cremer, lotions- og sprøjtepræpa- rater.
10 Ved fremstilling af faste præparater kan den ak- tive bestanddel blandes med passende valgte farmaceu-^B tisk acceptable excipienter, såsom fyldstoffer, for- ^B strækningsmidler, bindemideler, desintegreringsmidler, ^B opløsningsfremmende midler, befugtningsmidler og smø- H 15 remidler.
H Flydende præparater omfatter opløsnings-, sus- pensions- og emulsionspræparater. De kan indeholde H excipienter, såsom suspensionsstabiliserende midler og emulgeringsmidler.
20 Forbindelsen ifølge opfindelsen kan administre- res oralt til dyr, enten direkte eller blandes i fo- der, eller en opløsning deraf kan gives enten direkte eller blandet i vand eller foder. Forbindelsen kan også administreres ad ikke-oral vej, f.eks. ved injektion.
25 Forbindelsen ifølge opfindelsen kan formuleres I til præparater for dyr, såsom pulverpræparater, fine I granulatpræparater, solubiliserede pulvere, sirupper, opløsningspræparater og injektionspræparater ved sæd- vanligt anvendte fremgangsmåder.
30 I det følgende gives formuleringseksempler til illustrative formål .
19 DK 175467 B1 FORMULERINGSEKSEMPEL 1
Kapsel;
Forbindelse ifølge eksempel 8 100,0 mg
Majsstivelse 23,0 mg 5 Calciumcarboxymethylcellulose 22,5 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg ialt 150,0 mg 10 FORMULERINGSEKSEMPEL 2
Forbindelse ifølge eksempel 7 1 til 10 g
Eddikesyre eller natirumhydroxid 0,5 til 2 g
Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,1 g I Renset vand 88,9 til 98,4 g I 15 ialt 100 g I FORMULERINGSEKSEMPEL 3 I Forbindelse ifølge eksempel 6 1 til 10 g I Majsstivelse 98,5 til 98,5 g 20 Let vandfri kieselsyre _0,5 g ialt 100 g
Opfindelsen belyses nu mere detaljeret ved hjælp af de følgende eksempler og referenceeksempler. I refe- H 25 renceeksemplerne beskrives fremstillingen af optisk ak- tive skeletter ud fra en optisk aktiv cis-2-fluorcyclo- propancarboxylsyre.
Antimikrobiel virkning af de optisk aktive for- ' bindeiser fremstillet i eksempler bedømtes efter stan- 30 dardmetoden specificeret af Nippon Kagakuryoho gakkai, og de opnåede resultater er vist i den efterfølgende tabel udtrykt som mininal inhibitorisk koncentration (MIC: yg/m2).
H DK 175467 B1 Η H REFERENCEEKSEMPEL 1 Ν-Γ1-(R)-Phenylethyl1-1,2-cls-2-fluorcyclopropancarb-οχ amid (2a, 2b): Η l-l. Carbonyldilmldazolmetode: 1 g cis-2-fluorcyclopropancarboxylsyre opløstes i 30 ml tetrahydrofuran (THF), og 1,78 g N,N*-carbonyl-10 diimidazol sattes dertil, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. 1,5 g (R)-( + )-a-methylbenzyl-H amin sattes til opløsningen, og omrøringen fortsattes i H 2 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret H tryk, og remanensen ekstraheredes med chloroform. Eks- H 15 traktet vaskedes successivt med en 10% vandig citron- H syreopløsning og vand og tørredes over vandfrit na- triumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes under reduce- ret tryk. Fra det tilbageblevne, viskose, olieagtige materiale isoleredes hver isomer ved HPLC under betin- 20 gelserne vist nedenfor. Hver isomer omkrystalliseredes af diisopropylether til opnåelse af titelforbindelsen (2a) eller (2b).
HPLC-betingelser: I 25 Kolonne: Nucleosil 50-5 (20 nsn ID x 250 mm L) I senshu Pack SSC Silica, 782-IN, frem- stillet af Senshu Kagaku)
Opløsningsmiddel: ethylacetat-THF (9:1 på basis af volumen) I 30 Strømningshastihed: 9,0 ml/min.
I Retentionstid: li min, for forbindelse (2a) I 13 min, for forbindelse (2b)
Forbindelse (2a): 21 DK 175467 B1
O
Smeltepunkt: 108 C Elementæranalyse for c12h14fno:
Beregnet (%): C 69,55; H 6,81; N 6,76
Pundet (%) : C 69,31; H 7,01; N 6,65 5 [a]D: +61,96° (c = 0,965, chloroform) 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: I 0,92-1,34 (2H, m), 1,50 (3H, d, J=7Hz), 1,50- I 1,96 (IH, m), 4,68 (IH, dm, J=64Hz), 5,14 (IH, I m), 7,40 (5H, S) I 10 Fyslsk-kemlske egenskaber af forbindelse (2b):
I Smeltepunkt: 102 C
I Elementæranalyse for Ci2Hi4PN0: I Beregnet (%): C 69,55; H 6,81; N 6,76 I Fundet (%) : C 69,45; H 6,87; N 6,70 I 15 [a]D: +143,61° (c = 0,830, chloroform) I ^H-NMR (CDCI3) 6 ppm: I 0,98-1,34 (2H, m), 1,52 (3H, d, J=7Hz), 1,64- 1,96 (IH, m), 4,58 (IH, dm, J=66Hz), 5,24 (IH, I m), 7,40 (5H, S) I 20 1-2. Blandet anhydrldmetode: I I 50 ml THF opløstes 4,19 g 2-fluorcyclopropan- I carboxylsyre (cis-transblandlng) og 4,07 g triethyl- H 25 amin, og opløsningens afkøledes til -10 C. Hertil sat- I tes en opløsning af 4,7 3 g ethylchlorformiat i 20 ml THF, og blandingen omrørtes i 10 minutter. En opløsning I af 4,88 g (R)-(+)-a-methylbenzylamin i 30 ml THF sattes I dråbevis til opløsningen ved denne temperatur, og blan- H 30 dingen omrørtes ved stuetemperatur i 15 timer. Opløs- ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og remanen- sen ekstraheredes med benzen. Ekstraktet vaskedes suc-
cessivt med en 10% vandig citronsyreopløsning, en IN
I DK 175467 B1 Η vandig natriumhydroxidopløsning og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og det resulterende, bleggule, olieagtige materiale oprensedes til hver af titelfor-5 bindeiserne (2a) og (2b) ved silicagelkolonnechroma-tografi under anvendelse af et blandet opløsningsmiddel af behzen og ethylacetat som elueringsmiddel.
REFERENCEEKSEMPEL 2 (+) -cls-2-Fluorcyclopropancaraboxylsvre (3a): Η I 15 ml koncentreret saltsyre opløstes 530 mg af amidforbindelsen (2a) fremstillet i referenceeksem- 15 pei ir og opløsningen opvarmedes til 100 til 110°C i 5 timer under omrøring. 20 ml vand sattes til reak- H tionsblandingen, og blandingen ekstraheredes med ethyl- H acetat. Ekstraktet ekstraheredes dernæst med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og dette vandige I 20 ekstrakt vaskedes med ethylacetat. Det vandige ekstrakt indstilledes til en pH-værdi på 5 med koncentreret I saltsyre og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstraktet I tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmid- let fjernedes under reduceret tryk til opnåelse af ti- 25 telforbindelsen (3a) som en belggul olie.
[a]D; -23,13° (c = 1,020, chloroform) I XH-NMR (CDC13) 6 ppm: I 1,0-1,42 (IH, m), 1,60-2,10 (2H, m), 4,82 (IH, I dm, J=65Hz), 12,0 (IH, S)
23 I
REFERENCEEKSEMPEL 3 I
DK 175467 B1 I
(+)-cls-2-Fluorcyclopropancarboxylsyre f 3b); I
5 1,65 g af amidforbindelsen (2b) fremstillet i I
referenceeksempel 1 opløstes i 30 ml koncentreret salt- I
o I
syre, og opløsningen opvarmedes til 100 til lio C i 5 I
I timer under omrøring. Reaktionsblandingens pH-værdi I
I indstilledes til mellem 8 og 9 med natriumhydrogencar- I
I 10 bonat, hvorefter reaktionsblandingen vaskedes med I
I chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes I
I til 4 med koncentreret saltsyre, og laget ekstraheredes I
I med ethylacetat. Ekstraktet tørredes over vandfrit na- I
I triumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under redu- I
I 15 ceret tryk til opnåelse af titelforbindelsen (3b) som I
en bleggul olie.
I [a]D: +21 ,56° (c = 1/H3, chloroform) I 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,0-1,42 (IH, m), 1,56-1,98 (2H, m), 4,76 (IH, I 20 dm, J*66Hz), 11,32 (IH, S) REFERENCEEKSEMPEL 4 (+)-cis-l-(t-Butoxycarbonylamlno)-2-fluorcyclopropan I 25 (4a): 200 mg af carboxylsyren (3a) opnået i referen- ceeksempel 2, 603 mg dlphenylphosphorylazid og 203 mg I triethylamin opløstes i 5 ml t-butanol, og opløsningen I 30 opvarmedes under tilbagesvaling i 4,5 timer. Efter I fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk I ekstraheredes remanensen med chloroform. Ekstraktet va- skedes successivt med en 10% vandig citronsyreopløs- DK 175467 B1 Η ^R ning, en 2% vandig natriumhydroxidopløsning og vand og ^R tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet ^R fjernedes under reduceret tryk, og remanensen under- ^R kastedes silicagelkolonnechromatografi under anvendelse I1 ^ af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af ti- ^R telforbindelsen (4a) som et farveløst krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 73 C
[a]D: +65,57 (c = 0,610, chloroform) 10 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm: H 0,6-1,3 (2H, m), 1,46 (9H, S), 2,48-2,74 (IH, m), 4,62 (IH, dm, J=65Hz), 4,6-5,1 (IH, bred) REFERENCEEKSEMPEL 5 (- )-cls-l-(t-Butoxycarbonvlamino)-2-fluorcyclopropan- libjj.
265 mg af carboxylsyren (3b) opnået i referen- 20 ceeksempel 3, 800 mg diphenylphosphorylazid og 270 mg I triethylamin sattes til 6 ml t-butanol. Man lod opløs- ningen reagere og behandlede den på samme måde som i I referenceeksempel 4 til opnåelse af titelforbindelsen (4b)*
25 I
I REFERENCEEKSEMPEL· 6 I
DK 175467 B1
I (-)-Ethyl-2-f (1,2-cls-2-fluorcyclopropan-l-yl·) amino- I
I methylenl-3-QXO-3-(2,4,5-trifluorphenyl)propionat (5a): I
I 5
I 234 mg ethyl-2,4,5-trifluorbenzoylacetat, 2 ml I
I ethylorthoformiat og 4 ml eddikesyreanhydrid blandedes, I
I o I
og blandingen opvarmedes ved 110 til 120 C 1 2 timer I
I under omrøring. Opløsningsmidlet fjernedes under redu- I
I 10 ceret tryk, og remanensen opløstes i 10 ml dichlor- I
I methan. I
I 167 mg forbindelse (4a) opnået 1 referenceeks- I
I empel 4 og 5 ml trlfluoreddlkesyre blandedes, og blah- I
I dingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og I
I 15 koncentreredes til tørhed under reduceret tryk (det re- I
I suiterende amintrifluoracetat anvendtes uden rensning).
I Remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan og afkøledes til -10 C. En opløsning af 230 mg triethylamin i 10 ml dichlormethan sattes dråvis dertil. Dernæst sattes den 20 ovenfor fremstillede dichlormethanopløsning dråvis til blandingen, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev afdrevet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen underkastedes sili- I cagelkolonnechromatografi under anvendelse af et blan- I 25 det opløsningsmiddel af benzen og ethylacetat (2:1 på basis af volumen). Et gult, olieagtigt materiale opnåe- des ud fra eluenten efter fjernelse af opløsningsmid- I let. Produktet omkrystalliseredes af diisopropylether- n-hexan til opnåelse af titelforbindelsen (5a) som B 30 et farveløst, krystallinsk produkt.
B Smeltepunkt: 69-70°C
B [a]D: -10,29 (c = 1,088, chloroform) DK 175467 B1 H REFERENCEEKSEMPEL 7 (+)-Ethyl-2-Γ (1,2-cls-2-fluorcyclopropan-l-yl)amlno-methylen]-3-oxo-(2,4,5-trlfluorphenyl)propionat (5B): H 337 mg ethyl-2,4,5-trifluorbenzoylacetat, 2 ml ethylorthoformiat og 4 ml eddikesyreanhydrid blandedes, H og blandingen opvarmédes ved 110 til 120°C i 2 timer under omrøring. Opløsningsmidlet fjernedes under redu-H 10 ceret tryk, og remanensen opløstes i 10 ml dichlorme- H than.
H 240 mg af forbindelse (4b) som opnået i refe- H renceeksempel 5 og 5 ml trifluoreddikesyre blandedes, H og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1 time og 15 koncentreredes dernæst under reduceret tryk (amintri- fluoracetatet anvendtes uden rensning). Remanensen op- løstes i 10 ml dichlorethan, og opløsningen afkøledes til -10°C. En opløsning af 230 mg triethylamin i 10 ml dichlormethan sattes dråbevis dertil, og den ovenfor I 20 fremstillede dichlormethanopløsning sattes dernæst til blandingen, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret I tryk, og remanensen underkastedes silicagelkolonne- I chromatografi under anvendelse af et blandet opløs- I 25 ningsmiddel af benzen og ethylacetat (2:1 på basis af volumen). Et gult, olieagtigt materiale opnåedes ud frå I eluenten efter fjernelse af opløsningsmidlet. Omkry- I stallisation af diisopropylether-n-hexan gav titelfor- I bindeisen (5b) som et farveløst, krystalinsk produkt.
30 ·
Smeltepunkt: 69-70 C' I [a]D: +12,09° (c = 0,645, chloroform) 27 DK 175467 B1 REFERENCEEKSEMPEL· 8 (+) -6 # 7-Dlfluor-l-(1,2-cls-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo- 1,4-dihydrocruinolin-3-carboxvlat (6a): 5 180 mg forbindelse <5a) som opnået i referenceeksempel 6 opløstes i 15 ml vandfri dioxan, og 200 mg 60% natriumhydrid sattes til opløsningen, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 2 dage. Reaktionsblandin-10 gen sattes til en 10% vandig citronsyreopløsning, hvorefter der koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen ekstraheredes med chloroform, og ekstraktet tørre-I des over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjer- nedes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved 15 præparativ silicagel-TLC under anvendelse af af benzen- I ethylacetat (1:2 på basis af volumen) som fremkaldende I opløsningsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen (6a) I som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 231-232°C
I 20 [a]D: +27,20° (c = 0,610, chloroform) ^H-NMR (CDC13) 6 ppm: I 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,6-1,9 (2H, m), 3,28-3,56 (IH, m), 4,42 (2H, g, J=7Hz), 5,11 (IH, dm, I J=63Hz), 7,60 (IH, dd, J=11HZ & 7Hz), 8,28 (IH, I 25 dd, J=10Hz & 11Hz), 8,58 (IH, s) I DK 175467 B1 Η H REFERENCEEKSEMPEL 9 Η (-)-Ethyl-6,7-dlfluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl) - 4-oxo-1/4-dlhydroquinolln-3-carboxylat (6b): I 5 267 mg forbindelse (5b) som opnået 1 reference-eksempel 7 opløstes i 15 ml vandfri dioxan, og 200 mg 60% natriumhydrid sattes dertil, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 2 dage. Reaktionsblandingen sattes H 10 til en 10% vandig citronsyreopløsning, hvorefter der II koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen eks- traheredes med chloroform og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes under redu- ceret tryk, og remanensen rensedes ved præparativ si- 15 ligacel-TLC under anvendelse af benzen-ethylacetat (1:2 H på basis af volumen) som fremkaldende opløsningsmiddel H til opnåelse af titelforbindelsen (6b) som et farve- løst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 226-227 C: I 20 [a]D: -31/36° (c * 0,610, chloroform) I 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,5-1,9 (2H, m), 3,26-3,52 I (IH, m), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (IH, dm, I J-63HZ), 7,58 (IH, dd, J-llHz & 7Hz), 8,26 (IH, 25 dd, J=10Hz & 11Hz), 8,55 (IH, s)
29 I
REFERENCEEKSEMPEL 10 I
DK 175467 B1 I
( +) -6,7-Difluor-l-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo- I
1,4-dihydroqulnolin-3-carboxylsyre (7a): I
5 I
106 mg af esteren (6a) som opnået i reference- I
eksempel 8 opløstes 1 15 ml koncentreret saltsyre, og I
opløsningen opvarmedes ved 100 til 110 C i 2 timer un- I
der omrøring. 15 ml vand sattes til reaktions bland in- I
10 gen, og bundfaldet opsamledes ved filtrering til op- I
nåelse af titelforbindelsen (7a) som et farveløst I
krystallinsk produkt. I
Smeltepunkt: 265-270 C I
[a)D: +3,66° (c = 0,383, eddikesyre) I
I 15 1H-NMR (CDC13) δ ppm: I 1,75-1,95 (2H, m), 3,58 (IH, m), 5,18 (IH, dm, I J=64Hz), 7,82 (IH, dd, J=12Hz & 7Hz), 8,37 (IH, I dd, J=19Hz & 8Hz), 8,94 (IH, S) I 20 REFERENCEEKSEMPEL 11 I (-)-6,7-Difluor-1-(1,2-cls-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo- I l,4-dlhydroquinolin-3-carboxylsvre (7b): I 25 150 mg af esteren (6b) som opnået i reference- I eksempel 9 opløstes i 10 ml koncentreret saltsyre, og I opløsningen opvarmedes ved 110°C i 2 timer under om- I røring. 20 ml vand sattes til reaktionsblandingen, og I ( blandingen ekstraheredes med chloroform. Ekstraktet 30 tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmid- I let fjernedes under reduceret tryk. Remanense omkry- I stalliseredes af ethanol til opnåelse af titelforbin- I delsen (7b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
H DK 175467 B1 Η
Smeltepunkt: 261-264°C
H [a]D: -4,08° (c = 0,343, eddikesyre) 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,75-1,95 (2H, m), 3,58 (IH, m), 5,18 (IH, dm, 5 J=64Hz), 7,82 (IH, dd, J=12Hz & 7Hz), 8,37 (IH, dd, J=12Hz & 8HZ), 8,94 (IH, S) EKSEMPEL 1 10 7- f 3- (S)-t-Butoxycarbonylamino-l-pyrrolidlnyl ]-6-fluor-H l- (1,2-cis-2-fluorcyclopropyl )-4-oxo-l, 4-dlhydroqulno- lin-3-carboxylsyre (8a): H 7 mg af carboxylsyren (7a) som opnået i referen- 15 ceeksempel 10, 150 mg (S)-3-(t-butoxycarbonylamino)- pyrrolidin, 200 mg triethylamin og 20 ml acetonitril blandedes, og blandingen opvarmedes under tilbagesva- ling i 4 timer, opløsningsmidlet fjernedes under redu- ceret tryk, og en 10% vandig citronsyreopløsning sattes 20 til remanensen, hvorefter der ekstraheredes med chloro- form. Ekstraktet tørredes over vandfrit natriumsulfat, I og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk.
I Remanensen omkrystalliseredes af ethylacetat til op- I nåelse af titelforbindelsen (8a) som et gult, krystal- I 25 linsk produkt.
Smeltepunkt: 236-239 C
I [a]D: +1,0° (c * 0,200, chloroform) I 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: I 1,2-1,7 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,7-1,9 (IH, m), I 30 2,0-2,36 (IH, m), 3,3-4,0 (5H, m), 4,2-4,4 (IH, I m), 5,06 (IH, dm, J=88Hz), 6,68 (IH, d, J=7Hz), I 7,84 (IH, d, J=14Hz), 8,46 (IH, S)
DK 175467 B1 I
31 I
EKSEMPEL 2 I
7-f 3-(S)-t-Butoxycarbonvlamlno-l-pyrrolldlnyl1-6-fluor- I
1-(i,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydroqulno- I
5 lin-3-carboxylsvre (8b): I
/ 112 mg af caraboxylsyren (7b) som opnået i re- I
ferenceeksempel 11, 200 mg (S )-3-(t-butoxycarboxyl- I
amino)pyrrolidin, 220 mg triethylamin og 15 ml aceto- I
10 nitril blandedes, og blandingen opvarmedes under til- I
bagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under I
reduceret tryk, og en 10% vandig citronsyreopløsning I
sattes til remanensen, hvorefter der ekstraheredes med I
chloroform. Ekstraktet tørredes over vandfrit natrium- I
15 sulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret I
tryk. Remanensen omkrystalliseredes af ethylacetat til opnåelse åf titelforbindelsen (8b) som et gult, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 242-243 C
20 [a]D: -4,0° (c = 0,448, chloroform) 1h-NMR (CDCI3) S ppm: 1,0-1,7 (2H, m), 1,40 (9H, S), 1,6-1,8 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 3,3-3,9 (5H, m), 4,2-4,5 (IH, I m), 5,00 (IH, dm, J=68H2), 6,58 (IH, d, J=7Hz), I 25 7,72 (IH, d, J=14Hz), 8,32 (IH, S) I DK 175467 B1 EKSEMPEL 3 7-f 3-(S)-Amino-1-pyrrolidinyl1-6-fluor-1-(i,2-cls-2- H fluorcyGlopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydroquinolin-3-carboxyl- 5 syre (9a): H ) 80 mg af caraboxylsyren (8a) som opnået i eks- H empel 1 opløstes 1 10 ml trifluoreddikesyre. Efter om- H 10 røring i 20 minutter inddampedes reaktionsblandingen under reduceret tryk til tørhed. 5 ml vand sattes til remanensen, og dernæst tilsattes en IN vandig natrium- H hydroxidopløsning til opløsning af remanensen. Det van- dige lags pH-værdi indstilledes til 7,5 med IN salt- 15 syre, hvorefter der ekstraheredes med chloroform.
Ekstraktet tørredes over vandfrit natriumsulfat, og op- løsningsmidlet fjérnedes under reduceret tryk. Omkry- stallisation af remanensen af ethanol gav titelforbin- H delsen som et farveløst, krystallinsk produkt.
I Smeltepunkt: 248-252°C
[q]d: -32^35° (c = 0,370, IN vandig NaOH-opløs- ning) I 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,52-1,68 (2H, m), 1,68-1,80 (IH, m), 2,05-2,15 I 25 (IH, m), 3,13-3,22 (IH, m), 3,25-3,45 (2H, m), I 3,45-3,65 (3H, m), 5,12 (IH, dm, J=65Hz), 6,58 (IH, d, J=7Hz), 7,58 (IH, d, J=14Hz), 8,29 (IH, 33 EKSEMPEL 4 DK 175467 B1 7-Γ 3-(S)-Amlno-1-pyrrolidinvl1-6-fluor-l- (l,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihvdroguinolin-3-carboxyl-5 syre (9a): I / 80 mg af carboxylsyren (8b)· som opnået 1 eksem- I pel 2 sattes til 10 ml trifluoreddikesyre. Efter omrø- I ring i 20 minutter inddampedes reaktionsblandingen til I 10 tørhed under reduceret tryk. 5 ml vand sattes til rema- I nensen, og dernæst tilsattes en IN vandig natriumhy- I droxidopløsning til opløsning af remanensen. Det vandi- I ge lags pH-værdi indstilledes til 7,5 med IN saltsyre, I hvorefter der ekstraheredes med chloroform. Ekstraktet I 15 tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmid- I let fjernedes derfra under reduceret tryk. Omkrystalli- sation af remanensen af ethanol gav titelforbindelsen I (9b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 236-240 C
I 20 [a]D: +23,72° (c 0,413, IN vandig NaOH-opløs- ning) I 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: I 1,55-1,69 (2H, m), 1,69-1,77 (IH, m), 2,07-2,15 (IH, m), 3,15-3,22 (IH, m), 3,37-3,47 (2H, m), 25 3,52-3,58 (2H, m), 3,58-3,66 (IH, m), 5,13 (IH, I dm, J=65Hz), 6,62 (IH, d, J=7Hz), 7,61 (IH, d, I J-14HZ), 8,30 (IH, S) DK 175467 B1 REFERENGEEKSEMPEL 12 (-)-Ethvl-2-Γri/2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)amlnol- H methylenl-3-oxo-3-(3-chlor-2 , 4,5-trlfluorphenyl)-pro- pionat (10a): H / 1,5 g ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat, H 6 ml ethylorthoformiat og 10 ml eddikesyreanhydrid
H
H blandedes, og blandingen opvarmedes ved 110 til 120 C
H i 1,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen kon- H 10 centreredes til tørhed under reduceret tryk, og rema- nensen opløstes i 5 ml dichlormethan.
7 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 480 mg (+)-cis-i-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclopropan (4a) opløstes deri. Opløsningen omrørtes ved stuetempe- 15 ratur i 20 minutter og inddampedes dernæst under redu- ceret tryk til tørhed. Remanensen suspenderedes i 10 ml dichlormethan, og 3 ml friethylamin sattes dertil under isafkøling. Efter omrøring i 20 minutter sattes den ovenfor fremstillede dichlormethanopløsning dertil, og 20 blandingen omrørtes i 1 time. Reaktionsblandingen va- skedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsul- I fat. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk.
Remanensen underkastedes flashkolonnechromatografi un- I der anvendelse af et blandet opløsningsmiddel af benzen 25 0g ethylacetat (5:1 på basis af volumen) som eluerings- I middel. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret I tryk, og remanensen vaskedes med diisopropylether til I opnåelse af 620 mg af titelforbindelsen (10a).
Smeltepunkt: 78-100 C
[α]^: -6,66 (c « 0,998, chloroform) 35 DK 175467 B1
Elementæranalyse for C 5H12C1P4N03:
Beregnet (%): C 49,26; H 3,31; N 3,83
Pundet (%) : C 49,39; H 3,22; N 3,86 ^H-NMR (CDCI3) 6 ppm; 5 0,95, 1,08 (3H, 1:2,5, hver t, J=7Hz), 1,0-1,5 I (2H, m), 2,8-3,15 (IH, m), 4,03, 4,07 (2H, I / 1:2,5, hver q, J=7Hz), 4,78 (IH, dm, J=65Hz), I 7,13 (IH, ddd, J=5,9, 8,6 og 9,5Hz), 8,20, 8,25 I (IH, 1:2,5, hver d, J=14Hz) I 10 I REFERENCEEKSEMPEL 13 I (+)-2-Γ f1,2-cls-2-Fluor-l-cyclopropyl)amlno1methylen1- I 3-oxo-3-(3-chlor-2,4,5-trlfluorphenyl)propionat (10b): I 1,5 g ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat, I 6 ml ethylorthoformlat og 10 ml eddikesyreanhydrid
H
blandedes, og blandingen opvarmedes ved 110 til 120 C
1 1,5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen kon- 20 centreredes til tørhed under reduceret tryk, og rema- nensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
H 10 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 1,12 g (-)-cis-l-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclo- propan (4b) opløstes deri. Efter omrøring ved stuetem- 25 peratur i 20 minutter inddampedes blandingen til tørhed H under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i 20 ml dichlormethan, og 2,0 g triethylamin sattes til suspen- sionen under isafkøling. Den ovenfor fremstillede di- H chlormethanopløsning sattes dernæst dertil, hvorefter 30 der omrørtes i 1 time. Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløs-H ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen H underkastedes flaskkolonnechromatografi under eluering H DK 175467 B1 H med et blandet opløsningsmiddel af benzen og ethylace- H tat (4:1 på basis af volumen). Eluentopløsningsmidlet H fjernedes under reduceret tryk. Remanensen vaskedes H med diisopropylether-n-hexan til opnåelse af 1,74 g af 5 krystaller af titelforbindelsen (10b).
Smeltepunkt: 99-100°C / [a)D: +6,70° (c * 0,895, chloroform)
Elementæranalyse for H Beregnet (%): C 49,26 H 3,31; N 3,83 10 Fundet (%) : C 49,41; H 3,60; N 4,06 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 0,95, 1,08 (3H, 1:2,5, hver t, J=7HZ), 1,0-1,5 (2H, m), 2,8-3,15 (IH, m), 4,03, 4,07 (2H, 1:2,5, hver g, J=7Hz), 4,78 (IH, dm, J=65Hz), 15 7,13 (IH, ddd, J=5,9, 8,6 & 9,5Hz), 8,20, 8,25 (IH, 1:2,5, hver d, J=14Hz) REFERENCEEKSEMPEL 14 20 (4)-Ethyl-B-chlor-6,7-dlfluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l- I cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylat I -ill·): 620 mg af forbindelse (10a) som fremstillet i 25 referenceeksempel 12 opløstes i 7 ml vandfri dioxan, og H 80 mg 60% natriumhydrid sattes til opløsningen, hvor- I efter der omrørtes ved stuetemperatur i 1 time. Ethyl- acetat sattes til reaktionsblandingen, som dernæst va- I skedes successivt med en 10% vandig citronsyreopløsning 30 0g vand. Det organiske lag tørredes over vandfrit na- triumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes derfra under reduceret tryk. Remanensen vaskedes med n-hexan til opnåelse af 551 mg af titelforbindelsen (11a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
37 DK 175467 B1
Smeltepunkt: 181-184*0 [a]D: +45,1 (c = 1,18, chloroform)
Elementæranalyse for c15h12c1f4N03:
Beregnet (%): C 52,12 H 3,21; N 4,05 5 Pundet (%) : C 52,09; H 3,33; N 4,01 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: / 1,40 (3H, t, J*=7Hz), 1,4-1,9 (2H, m), 4,08 (IH, m), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (IH, dm, J=65Hz), 8,24 (IH, dd, J=10 og 11Hz) .10 I REFERENCEEKSEMPEL 15 I (-)-Ethyl-8-chlor-6,7-dlfluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l- I cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydroqulnolin-3-carboxylat I 15 (llb): I 560 mg 60% natriumhydrid der var vasket to gange I med vandfri n-hexan suspenderedes 1 10 ml vandfri dio- I xan. Suspensionen sattes til en opløsning af 1,70 g af 20 forbindelse (10b) i 20 ml vandfri dioxan, hvorefter der I omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmid- let fjernedes under reduceret tryk, og 0,1N saltsyre sattes til remanensen. De udfældede krystaller opsamle- des ved filtrering, vaskedes successivt med vand og di- 25 ethylether og tørredes under reduceret tryk til opnåel- se af 1,44 g af titelforbindelsen (llb) som et farve- I løst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 174 C.
I [a]D: -45,3* (c = 1,05, chloroform)
Elementæranalyse for C15H11C1F4N03: I Beregnet (%): C 52,12; H 3,21; N 4,05 I Fundet (%) : C 51,80; H 3,45; N 4,15 I 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: DK 175467 B1 Η Η 1,40 (3Η, t, J=7Hz), 1,4-1,9 (2H, m) , 4,08 (IH, m), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 4,90 (IH, dm, J=65Hz), 8,24 (IH, dd, J=10 og 11Hz) IR(KBr); vmax cm”1: 3100, 2998, 1731, 1638, 5 1614, 1470, 1317 REFERENCEEKSEMPEL 16 H ( +) -8-Chlor-6,7-difluor-l- (1,2-cls-2-fluor-l-cyclopro- *0 pyl) —4—oxo-1,4-dlhydroGfuinoli.n—3—carboxylsyre (12a): H 540 mg af esteren (lla), 5 ml koncentreret salt- H syre og 5 ml eddikesyre blandedes, og blandingen opvar- H medes ved 120-130 C i 2 timer under omrøring. 50 ml 15 vand sattes til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes succces- sivt med vand og diethylether og tørredes under redu- ceret tryk til opnåelse af 420 mg af titelforbindelsen (12a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
I 20 Smeltepunkt: 170-171#C
H [q]d: +30,4 (c = 0,54, chloroform) I Elementæranalyse for C13H7clF3N03:
Beregnet (%): C 49,16; H 2,22; N 4,41 I Fundet (%) : C 49,21; H 2,49; N 4,27 I 25 1H-NMR (CDC13) δ ppm: I 1,3-2,0 (2H, m), 4,12-4,34 (IH, m), 4,95 (IH, I dm, J=63HZ), 8,27 (IH, dd, J=8 og 8Hz), 8,87, I 8,89 (IH, hver s, spaltet 1:1)
39 I
REFERENCEEKSEMPEL 17 I
DK 175467 B1 I
(-)-8-Chlor-6,7-difluor-l-(1, 2-cls-2-fluor-l-cyclopro- I
pyl)-4-oxo-l,4-dihydroqulnolfn-3-carboxylsyre (12b): I
5 I
1,40 g af esteren (11b) og 10 ml koncentreret I
saltsyre blandedes, og blandingen opvarmedes ved 110°C I
i 2,5 timer under omrøring. 50 ml vand sattes til re- I
I aktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamle- I
I 10 des ved filtrering, vaskedes med vand og diethylether I
I og tørredes under reduceret tryk til opnåelse af 1,16 g I
I af titelforbindelsen (12b) som et farveløst, krystal- I
I linsk ^ produkt. I
I Smeltepunkt: 177-1Θ2 C I
Η I
15 [a)D: -28,6 (c = 0,90, chloroform) I
Elementær analyse for C^HyClFgNC^: I
I Beregnet (%): C 49,16 H 2,22; N 4,41 I
I Fundet (%) : C 49,28; H 2,40; N 4,66 I 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: I 20 1,3-2,0 (2H, m), 4,12-4,34 (IH, m), 4,95 (IH, I drn, J=63Hz), 8,27 (IH, dd, t=8 og 8HZ), 8,87, I 8,89 (IH, hver s, spaltet 1:1) I EKSEMPEL 5 I (+)-7-Γ 3-(S)-Amino-l-pyrrolldinyl1-8-chlor-6-fluor-l- I (1,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydroqul- nolin-3-carboxylsyre (13a): 30 5 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 230 mg 3-(S)-l-t-butoxycarbonyl-3-(t-butoxycarbonylamino)- pyrrolidin opløstes deri, hvorefter der omrørtes ved H stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen ind- I DK 175467 B1 Η dampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 15 ml acetonitril. 170 mg af carboxylsyren (12a) og 400 mg triethylamln sattes til opløsningen, hvorefter den kogtes under tilbagesvaling i 6,5 timer.
H 5 Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under re- duceret tryk, og IN saltsyre sattes til remanensen. Blandingen vaskedes med chloroform. Den vandige fases pH-værdi indstilledes til 12 med IN vandig natrium-hydroxidopløsning og vaskedes med chloroform. Den van-10 dige fases pH-værdi indstilledes igen til 7,6 med salt-H syre, og den vandige fase ekstraheredes med chloroform.
Ekstraktet tørredes over vandfrit natriumsulfat, og H opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen omkrystalli- H seredes af vandig ammoniak-ethanol til opnåelse af 15 138 mg af titelforbindelsen (13a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
H Smeltepunkt: 214-217 C (med sønderdeling) [<0D: +120,8° (c = 0,475, 0,1N vandig NaOH op- løsning) 20 Elementær an alyse for C17H16C1F2N3°3*1/2H20: I Beregnet (%): C 51,98 H 4,36; N 10,70
Fundet (%) : C 52,07; H 4,71; N 10,72 I 1H-NMR (NaOD) 6 ppm: 1,28 (IH, dm, J=27Hz), 1,69-1,78 (2H, m), 3,39- I 25 3,42 (IH, m), 3,51-3,61 (3H, m), 3,69-3,72 (IH,.
m), 4,13-4,17 (IH, m), 4,99 (IH, dm, J=70Hz), I 7,72 (IH, d, J=14Hz), 8,44, 8,45 (IH, hver s, spaltet, 1:1) DK 175467 B1 i i I i ] 41 EKSEMPEL 6 (-)-7-Γ 3-(S)-Åmlno-l-pyrrolldlonyli-8-chlor-6-fluor- 1-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydro-5 quinolln-3-carboxylsyre (13b); } 5 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 230 mg 3-(S)-t-butoxycarbonyl-3-(t-butoxycarbonylamino)-pyrrolidin opløstes deri, hvorefter der omrørtes ved 10 stuetemperatur i 20 minutter- Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 15 ml acetonitril. 170 mg af carboxylsyren (12b) og 400 mg triethylamin sattes til opløsningen, | hvorefter den opvarmedes under tilbagesvaling i 6,5 ti-13 mer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk. IN saltsyre sattes til remanensen, og blandingen vaskedes med chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til 12 med IN vandig natrium- I hydroxidopløsning, det vandige lags pH-værdi indstille- 20 des igen til 7,6 med saltsyre, og den vandige fase ekstraheredes med chloroform. Ekstraktet tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdre- H vet. Remanensen omkrystalliseredes af vandig ammoniak- ethanol til opnåelse af 158 mg af titelforbindelsen 25 (13b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 247-252 °C (med sønderdeling) [a]D: -94,7° (c = 0,378, 0,1N vandig NaOH op- løsning)
Elementæranalyse for Ci7Hi6ClF2N303.H20: i B 30 Beregnet (%): C 50,82 H 4,52; N 10,46 B Fundet (%) : C 50,97; H 5,14; N 10,42 1H-NMR (NaOD) δ ppm: B 1,32 (IH, dm, J=27Hz), 1,73-1,80 (2H, m), 2,15- I DK 175467 B1 2,19 (IH, m), 3,19-3,22 (IH, m), 3,45-3,50 (IH, m), 3,56-3,62 (IH, m), 3,85-3,88 (2H, m), 4,16- 4,20 (IH, m), 4,99 (IH, dm, J=63Hz), 7,76 (IH, d, J=14Hz), 8,54, 8,44 (IH, hver s, spaltet, REFERENCEEKSEMPEL 18 (-)-Ethyl-2-r f(l,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)amlnoT- H 10 methylen]-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetrafluor-6-nltrophenyl)- I propionat (14a): 1,5 g ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoyl- H acetat, 6 ml ethylorthoformlat og 10 ml eddikesyrean-
15 hydrld blandedes, og blandingen opvarmedes ved 120°C
12 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tør- H hed, og remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
10 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og I 1,1 g af (+)-cis-l-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluor- 20 cyclopropan (4a) opløstes deri. Opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter der ind- H dampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen I suspenderedes i 20 ml dichlormethan, og 2,0 g triethyl- I amin sattes dertil under isafkøling, hvorefter der om- I 25 rørtes i 20 minutter. Den ovenfor fremstillede dichlor- methanopløsning tilsattes dernæst, hvorefter der om- rørtes i 30 minutter. Reaktionsblandingen vaskedes med I vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløs- I ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen I 30 underkastedes flashkolonnechromatografi under anvendel se af benzen som elueringsmiddel. Fraktionerne af forbindelsen (14a) forenedes, og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen vaskedes med n- 43 DK 175467 B1 I hexan til opnåelse af 1,57 g af krystaller af titel- I forbindelsen (14a).
I Smeltepunkt: 99-100 C
I [a]D: -10,3° (c * 1,25, chloroform) I 5 Elementær analyse for c15HllF5N2°5; I Beregnet (%): C 45,70 H 2,81; N 7,10 I ' Fundet (%) : C 45,60; H 3,01; N 7,03 I 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: I 1,10 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,55 (2H, m), 2,88-3,16 I 10 (IH, m), 4,09 (2H, g, J=7Hz), 4,45 (IH, dm, I J=63Hz), 8,29 (IH, d, J=14Hz) I IR(KBr): vmax cm-1: 3454, 1734, 1626, 1566, I 1521, 1482 I 15 REFERENCEEKSEMPEL 19 I ( + )-Ethyl-2-r Γ(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)amino1- I methylen1-3-oxo-3-(2,3,4,5-tetraf luor-6-nltrophenyl)- I propionat (14b): 20 1,5 g ethyl-2,3,4,5-tetrafluor-6-nitrobenzoyl- acetat, 6 ml ethylorthoformiat og 10 ml eddikesyrean- hydrid blandedes, og blandingen opvarmedes ved 110- 120 C i 2 time. Reaktionsblandingen koncentreredes til 25 tørhed, og remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
10 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 1,10 g (-)-cis-l-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclo- propan (4b) opløstes deri, hvorefter der omrørtes ved _ stuetemperatur i 20 minutter. Reaktionsblandingen ind- 30 dampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen H suspenderedes i 20 ml dichlormethan. 1,8 g triethylamin sattes til suspensionen under isafkøling, hvorefter der omrørtes i 20 minutter. Den ovenfor fremstillede di- H DK 175467 B1 Η chlormethanopløsning sattes til blandingen, som der-næst omrørtes 1 2 timer. Reaktionsblandingen vaskedes I1 med vand og tørredes over vandfri natriumsulfat. Op- løsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og rema-H 5 nensen underkastedes flashkolonnechromatografi under H anvendelse af benzen som elueringsmiddel. Fraktionerne af produktet (14b) forenedes, og opløsningsmidlet fjer- H nedes under reduceret tryk. Remanensen vaskedes med n-hexan til opnåelse af 1,50 g af krystaller af titel- 10 forbindelsen (14b).
Smeltepunkt: 99-100°C
[a]D: -10,1 (c = 2,09, chloroform)
Elementæranalyse for C15H11F5N2°5:
Beregnet (%): C 45,70 H 2,81; N 7,10 I 15 Fundet (%) : C 45,77; H 3,38; N 7,18 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm: I ’f 1,10 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,5 (2H, m), 2,88-3,12 I (IH, m), 4,09 (2H, q, J=7HZ), 4,45 (IH, dm, H J=63Hz), 8,30 (IH, d, J=14Hz) I 20 IR(KBr): vmax cm-1: 3454, 1695, 1638, 1515 I REFERENCEEKSEMPEL 20 I (+)-Ethyl-6,7,8-trifluor-l-(l,2-cls-2-fluor-l-cyclo- 25 propyl)-5-nltro-4-oxo-l ,4-dlhvdrocfuinolin-3-carboxylat I (15a):
580 mg 60% natriumhydrid, der var vasket to gan- I
ge med n-hexan, suspenderedes i 20 ml vandfri dioxan. I
30 Suspensionen sattes til en opløsning af 1,90 g af for- I
bindelse (14a) i 20 ml vandfri dioxan. Blandingen om- |
rørtes ved stuetemperatur i 1 time, og opløsningsmid- I
let fjernedes fra reaktionsblandingen under reduceret I
DK 175467 B1 I
45 I
tryk. O,IN Saltsyre sattes til remanensen. De således I
dannede krystaller omsamledes ved filtrering, vaskedes I
successivt med vand og diethylether og tørredes under I
reduceret tryk til opnåelse af 1,65 g af titelforbin- I
5 delsen (15a) som et farveløst, krystallinsk produkt. I
Smeltepunkt: 172-176°C I
[a]D: +10,7 (c = 1,12, chloroform) I
Elementæranalyse for C15H10F4N2O5: I
Beregnet (%): C 48,14 H 2,69; N 7,49 I
I 10 Pundet (%) : C 48,29; H 2,78; N 7,20 I
I 1H-NMR (CDClg) 6 ppm: I
I 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,92 (2H, m), 3,80-4,08 I
I (IH, m), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 4,99 (IH, dm, I
I J=63Hz), 8,55 (IH, S) I
I 15 IR(KBr): vmax cm"1: 3454, 1734, 1626, 1566 I 1521, 1482 I REFERENCEEKSEMPEL 21 I 20 (-)-Ethyl-6,7,6-trifluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclo- I propyl)-5-nltro-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylat I (15b): 440 mg 60% natriumhydrid, der var vasket to gan- 25 ge med n-hexan, suspenderedes i 10 ml vandfri dioxan.
Suspensionen sattes til en opløsning af 1,45 g af for- bindelse (14b) i 20 ml vandfri dioxan. Blandingen om- rørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, og opløsnings- H midlet fjernedes fra reaktionsblandingen under reduce- 30 ret tryk. 0,1N Saltsyre sattes til remanensen, og de således dannede krystaller omsamledes ved filtrering, I vaskedes successivt med vand og diethylether og tørre- des under reduceret tryk til opnåelse af 1,18 g af ti- I DK 175467 B1 telforbindelsen (15b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 171-175*0 [a]j>: “11/1 (c = 0,27, chloroform) H 3 Elementæranalyse for C15H10F4N2°5:
Beregnet (%): C 48,14 H 2,69; N 7,49
Fundet (%) : C 48,44; H 3,17; N 7,48 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,92 (2H, m), 3,74-4,02 10 (IH, m), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 4,94 (IH, dm, I J=62Hz), 8,54 (IH, s) IR(KBr): vmax cm"1: 1731, 1626, 1566, 1485 I 1323, 1275 I 15 REFERENCEEKSEMPEL 22 I (+)-Ethyl-5-amino-6,7,8-trifluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l- I cvclopropyl) -4-oxo-l, 4-dlhydrocrulnolln-3-carboxylsyre I (16a): 20
Nitroforbindelsen (15a) (1,60 g), 6 ml Raney- nikkel og 200 ml ethanol blandedes, og blandingen om- rystedes i 2,5 timer i en hydrogenatmosfære. Kataly- I satoren fjernedes ved filtrering gennem Celite, og fil- tratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen underkastedes silicagelkolonnechromatografi under an- vendelse af chloroform som elueringsmiddel. Fraktioner- ne af produktet (16a) forenedes, og opløsningsmidlet I fjernedes derfra under reduceret tryk. Remanensen om- 30 krystalliseredes af ethanol til opnåelse af 770 mg af I titelforbindelsen (16a) som et bleggult, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 190-191*0
DK 175467 B1 I
47 I
[a]D: +26,0° (c * 0,76, chloroform) I
Elementæranalyse for 15H12F4N2°3: I
Beregnet (%): C 52,33; H 3,51; N 8,14 I
Fundet (%) : C 52,13; H 3,95; N 8,13 I
5 ^H-NMR (CDC13) 6 ppm: I
1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 3,60-3,88 I
(IH, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (IH, dm, I
J=63Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 8,37 (IH, S) I
IR(KBr); vmax cm”1: 3436, 1683, 1557, 1461,1284 I
10 REFERENCEEKSEMPEL 23
I (-)-Ethyl-5-amlno-6,7,8-trlfluor-l-(1,2-cis-2-fluor-1- I
I cyclopropyl) -4-oxo-l, 4-dlhydroqxtlnolin-3-carboxylsyre I 15 (16b): I Nitroforbindelsen (15b) (1,60 g), 6 ml Raney- I nikkel og 200 ml ethanol blandedes, og blandingen om- rystedes i 4,5 timer i en hydrogenatmosfære. Kataly- 20 satoren fjernedes ved filtrering gennem Celite, og fil- tratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen underkastedes silicagelkolonnechromatografi under an- I vendelse af chloroform som elueringsmiddel. Fraktioner- B ne af produktet (16b) forenedes, og opløsningsmidlet B 25 fjernedes derfra under reduceret tryk. Remanensen om- B krystalliseredes af ethanol til opnåelse af 620 mg af B titelforbindelsen (16b) som et bleggult, krystallinsk B produkt.
B Smeltepunkt: 191-193°C
B 30 [a]p; -25,9° (c = 0,65, chloroform) I DK 175467 B1 H Elementæranalyse for C15H12F4N203:
Beregnet (%): C 52,33; H 3,51; N 8,14
Fundet (%) : C 52,16; H 3,54; N 8,08 H ^H-NMR (CDClg) 6 ppm: 1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 3,60-3,88 5 (IH, m), 4,38 (2H, q, J=7HZ), 4,87 (IH, dm, J=63Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 8,38 (IH, S) IR(KBr); vmax cm-1: 3436, 1683, 1653, 1593, 1464, 1284 10 REFERENCEEKSEMPEL· 24 5-Amlno-6,7,8-trlfluor^l-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopro- pyl)-4-oxo-l,4-dlhydrocrulnolln-3-carboxvlsyre (17a): I ^ 750 mg af esteren (16a) og 10 ml koncentreret
saltsyre blandedes, og blandingen opvarmedes ved 100°C
H 12 timer under omrøring. 20 ml vand sattes til reak- tionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til opnåelse af 610 mg af titelforbin- 20 delsen (17a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 297-300°C
I Elementæranalyse for C13H8F4N2°3· I Beregnet (%): C 49,38 H 2,55; N 8,86 I Fundet (%) : C 49,43; H 2,91; N 8,84 I 25 1H-NMR (CDCl3 ) δ ppm: 1,4-2,1 (2H, m), 3,9-4,2 (IH, m), 5,08 (IH, dm, J=65Hz), 7,72 (IH, S), 8,62 (IH, S) I IR(KBr): vmax cm"1: 3448, 3334, 1725, 1656, I 1596, 1566, 1518 DK 175467 B1
49 I
REFERENCEEKSEMPEL 25 I
5-Amlno-6,7,8-trifluor-1-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopro- I
Pvl)-4-oxo-l,4-dihydroqulnolln-3-carboxylsvre (17b); I
5
588 mg af esteren (16b) og 10 ml koncentreret I
saltsyre blandedes, og blandingen opvarmedes ved 100- I
110*C i 2 timer under omrøring. 20 ml vand sattes til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsam-10 ledes ved filtrering til opnåelse af 514 mg af titelforbindelsen (17b) som et farveløst, krystallinsk produkt .
0 I
Smeltepunkt: 295-300 C
I Elementæranalyse for C13H8F4N2°3; 13 Beregnet (%): C 49,38 H 2,55; N 8,86 I Fundet (%) : C 49,41; H 2,81; N 8,88 I 1H-NMR (CDCl3) S ppm I 1,4-2,1 (2H, m), 3,9-4,2 (IH, m), 5,08 (IH, dm, J=65Hz), 7,72 (IH, S), 8,62 (IH, s) I 20 IR; vmax cm"1: 3448, 3334, 1725, 1656, 1596 1566, 1518 I EKSEMPEL 7 I 25 (-)-5-Amlno-7-r3-(S) -amlno-l-pyrrolldihyn-6,8-difluor- 1-(1,2-οΐ8-2-^υοΓ-1-ογο1ορΓορυν1)-4-oxo-l,4-dlhydro- H cpjinolln-3-carboxylsyre (18a): 5 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is og 230 30 mg 3-(S)-l-t-butoxycarbonyl-3-(t-butoxycarbonylamino)- pyrrolidin opløstes deri, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen ind- dampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen I DK 175467 B1 Η H opløstes i 25 ml acetonitril. 160 mg af carboxylsyren H (17a) og 400 mg triethylamin sattes til opløsningen, og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under 5 reduceret tryk, og IN saltsyre sattes til remanensen.
Efter vask af blandingen med chloroform indstilledes det vandige lags pH-værdi til 12 med en IN vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter der vaskedes med chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes 10 dernæst til 7,6 med saltsyre, hvorefter der ekstrahe-H redes med chloroform. Ekstraktet tørredes over vandfrit H natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under re- H duceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes af vandig ammoniak-ethanol til opnåelse af 128 mg af titelforbin- 15 delsen (18a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 224-230 C
Η [a]D: -4,72* (c = 0,888, 0,1N vandig NaO-opløs- ning)
Elementæranalyse for C17H17F3N4°3: 20 Beregnet (%): C 53,40 H 4,48; N 14,65 I Pundet (%) : C 53,28; H 4,08; N 14,54 I 1H-NMR (NaOD) δ ppm: 1,47-1,58 (IH, m), 1,67-1,78 (2H, m), 2,07-2,11 (IH, m), 3,28-3,44 (IH, m), 3,48-3,52 (IH, m), 25 3,60-3,66 (IH, m), 3,71-3,78 (2H, m), 4,92 (IH, dm, J=72Hz), 8,18 (IH, S) IR: vmax cm-1: 3400, 1728, 1635, 1605 I 1518, 1433, 1350, 1308 DK 175467 B1 51 EKSEMPEL 8 I+)-5-Amlno-7-r3- (S)-amlno-l-pyrrolidinyl1-6,8-difluor-I l-(l,2-cls-2-fluor-l-cyclopropuyll-4-oxo-l,4-dlhydro- I 5 crulnolln-3-carboxylsyre (18b): I 5 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is og 230 I mg 3-(S)-l-t-butoxycarbonyl-3-(t-butoxycarbonylamino)- I pyrrolidin opløstes deri, hvorefter der omrørtes ved I 10 stuetemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen ind- I dampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen I opløstes i 25 ml acetonitril. 160 mg af carboxylsyren I (17b) og 400 mg triethylamin sattes til opløsningen, I og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 12 I 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under I reduceret tryk, og IN saltsyre sattes til remanensen.
I Efter vask af blandingen med chloroform indstilledes det vandige lags pH-værdi til 12 med en IN vandig I natriumhydroxidopløsning, hvorefter der vaskedes med I 20 chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes I dernæst til 7,6 med saltsyre, hvorefter der ekstrahe- I redes med chloroform. Ekstraktet tørredes over vandfrit I natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under re- duceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes af vandig 25 ammoniak-ethanol til opnåelse af 66 mg af titelforbin- delsen (18b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
H
Smeltepunkt: 214-217 C
[a]D: +31,3° (c = 0,268, 0,1N vandig NaO-opløs- I ning) 30 Elementæranalyse for 017Η17Ε3Ν403.1/2Η20ί
Beregnet (%): C 52,18 H 4,64; N 14,32 I Fundet (%) : C 52,22; H 4,93; N 14,23 λΗ-ΝΜΚ (NaOD) 6 ppm: H DK 175467 B1 1,48-1,58 (IH, m), 1,66-1,79 (2H, m), 2,06-2,12 (IH, m), 3,29-3,32 (IH, m), 3,48-3,52 (IH, m), 3,60-3,64 (IH, m), 3,70-3,78 (2H, m), 4,92 (IH, dm, J=72Hz), 8,19 (IH, s) 5 IR: vmax cm-1: 3490, 1716, 1635, 1521 1437, 1356, 1305 REFERENCEEKSEMPEL 26
Fremstilling af optisk aktiv 7-amlno-5-azaspiro-r2,41-heptan: 1) 5-Γ (lR)-Phenylethyn-4,7-dioxo-5-azasplro[2,41-H heptan (19): I 15 15 g 1,2-dibromethan, 23 g kaliumcarbonat og 150 ml Ν,Ν-dlmethylformamld (DMF) sattes til 10,4 g ethyl- H acetoacetat, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur 12 dage. Alt uopløseligt materialet fjernedes ved fil- 20 trering, og filtratet inddampedes til tørhed under re- duceret tryk. Vand sattes til remanensen, og blandingen ekstraheredes med chloroform. Chloroformekstraktet tør- redes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet H fjernedes under reduceret tryk. Det resulterende bleg- 25 gule, olieagtige materiale underkastedes destillation under reduceret tryk til opnåelse af 7,5 g ethyl-l- I acetyl-l-cyclopropancarboxylat med et kogepunkt på 70- I 71°C/2-3 mmHg.
I ^H-NMR (CDC13) 6 ppm: I 30 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,48 (4H, S), 2,49 (3H, S), I 4,24 (2H, g, J=7HZ) 35,7 g af den ovenfor opnåede forbindelse op- I løstes i 200 ml ethanol, og 40 g brom sattes dråbevis
DK 175467 B1 I
53 I
til opløsningen ved stuetemperatur under omrøring. Ef- I
ter omrøringen var fortsat ved stuetemperatur i 2 ti- I
mer, fjernedes overskydende brom og opløsningsmiddel I
under reduceret tryk til opnåelse af ethyl-l-bromace- I
5 tyl-l-cyclopropancarboxylat, som dernæst opløstes i I
200 ml ethanol uden yderligere rensning. 33 g R-(+)-l- I
phenylethylamin og 27 g triethylamin sattes samtidig I
dråbevis til opløsningen i løbet af 1 time under omrø- I
ring og isafkøling. Efter tilsætningen hævedes reak- I
10 tionstemperaturen til stuetemperatur, og omrøringen I
fortsattes ved stuetemperatur i 2 dage. Alt uopløseligt I
materiale fjernedes ved filtrering, og ethanol fjerne- I
des fra filtratet under reduceret tryk. Remanensen op- I
løstes i 300 ml ethylacetat, og opløsningen vaskedes I
15 successivt med IN saltsyre, en mættet, vandig natrium- I
hydrogencarbonatopløsning og en vandig, mættet natrium-chloridopløsning i nævnte rækkefølge. Den organiske fase tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Remanensen be-20 handledes ved hjælp af 200 g af en silicagelkolonne, som elueredes med 0 til 2% methanolisk chloroform til opnåelse af titelforbindelsen (19) som et farveløst, krystallinsk produkt.
o
Smeltepunkt: 98-103 C
I 25 1H-NMR (CDC13) δ ppm: I 1,62 (3H, d, J=7,2Hz), 3,5 (IH, d, J=18Hz), 3,9 I (IH, d, J=18Hz), 5,82 (IH, q, J=7,2Hz), 7,36 I (5H, S) I DK 175467 B1 2) 5-f(lRi-PhenylethylW-hydroxylmlno^-oxo-S-azaspi- rof2,41heptan (20): H 1,6 g hydroxylamin-hydrochlorid, 2,3 g triethyl- H 5 amin og 80 ml ethanol sattes til 3,35 g af forbindelse (19), og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 H timer. Opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk, og chloroform sattes til remanensen. Blandingen vaske- H des successivt med en 10% vandig citronsyreopløsning og H 10 en mættet, vandig natriumchloridopløsning. Det organi- ske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløs- ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til opnåelse af 3,5 g af titelforbindelsen (20) som et farveløst, krystallinsk produkt.
15 Smeltepunkt: 188-194°C
1H-NMR (CDC13) 6 ppm I 1,2-1,4 (2H, m), 1,53 (3H, d, J=7,2Hz og 2H, m), 3,8 (IH, d, J=.18Hz), 4,16 (IH, d, J=18Hz), 5,63 (IH, q, J=7,2Hz), 7,32 (5H, s) I 20 I 3) 7-Amlno-4-oxo-5-Γ(IR)-phenylethyl1-5-azasplro f 2,41- heptan (21a, 21b): 3,5 g af forbindelse (20) og 7,5 ml Raney-nikkel
DK 175467 B1 I
55 I
løse, olieagtige stoffer. I
Forbindelse (2lb): I
1H-NMR (CDC13) δ ppm: I
5 0,8-1,4 (4H, m), 1,52 (3H, d, J=7HZ), 2,87 (IH, I
dd, J=10 & 3Hz), 3,3-3,9 (2H, m), 4,27 (2H, br. I
S), 5,42 (IH, q, J=7Hz), 7,29 (5H, S) I
Forbindelse (2la): I
10 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm I
0,6-1,3 (4H, m), 1,40 (2H, S), 1,53 (3H, d, I
J=7,2Hz), 2,99 (IH, dd, J=12,8 & 7,2Hz), 3,15- I
3,45 (2H, m), 5,52 (IH, q, J=7m2HZ), 7,30 (5H, I
s) I
15
4) 7-Amino-5-r(lR)-phenylethyl1-5-azasplrof2,41heptan- I
(22a, 22b): I
1,0 g af forbindelse (21b) og 500 mg lithium- I
20 aluminiumhydrid sattes til 50 ml vandfri tetrahydro- furan, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 17 I timer. Efter afkøling sattes successivt 0,5 ml vand, I 0,5 ml af en 15% vandig natriumhydroxidopløsning og 1,5 I ml vand til reaktionsblandingen i nævnte rækkefølge, I 25 hvorefter der omrørtes godt ved stuetemperatur i 30 mi- nutter. Alt uopløseligt materiale fjernedes ved filtre- I ring og vaskedes omhyggeligt med tetrahydrofuran. Fil- I tratet og vaskevæskerne forenedes og tørredes. Opløs- I ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til opnåelse I 30 af 940 mg af titelforbindelsen (22b) som et bleggult, olleagtigt materiale. På samme måde opnåedes 755 mg I af titelforbindelsen (22a) ud fra 800 mg af forbindelse I (21a).
I DK 175467 B1 H Forbindelse (21b): 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,2-0,8 (4H, m), 1,35 (3H, d, J=6,6HZ), 1,6-2,0 H (2H, br. m), 2,2-3,1 (4H, m), 3,24 (IH, q, 5 J=6,6Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 7,28 (5H, br. s)
Forbindelse (22a): 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,3-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=6,7Hz), 1,8-2,2 10 (2H, m), 2,2-3,2 (4H, m), 3,24 (IH, g, J=6,7Hz), I 3,6-3,9 (IH, m), 7,28 (5H, br. s) 5) 7-(t-Butoxycarbonylamlno)-5-r(im-phenvlethvn-5- azaspiror2,4Thenptan (23a, 23b):
764 mg forbindelse (22b) og 1,3 g Boc-ON
[Boc-ON; 2-[t-butoxycarbonyloxyimino]-2-phenylacetoni~ I tril;
CK
20 . / I (CH,),COCOON=C 1, sattes til 20 ml vandfri tetrahydrofuran, og blandingen
OK
' omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Ethylacetat sat- I tes til reaktionsblandingen, og blandingen vaskedes to I gange med en vandig IN natriumhydroxidopløsning og der- I efter to gange med vand, hvorefter der ekstraheredes med en 10% vandig citronsyreopløsning. Det vandige I 30 ekstrakt vaskedes en gang med ethylacetat, og en 15% I vandig natriumhydroxidopløsning sattes til det vandige I lag under afkøling for at gøre det alkalisk. Blandingen I ekstraheredes tre gange med chloroform, og det organi-
DK 175467 B1 I
57 I
ske lag vaskedes med en vandig mættet natriumchlorid- I
opløsning og tørredes dernæst. Opløsningsmidlet fjerne- I
des under reduceret tryk, og remanensen underkastedes I
silicagelkolonnechromatografi (silicagel: 20 g; elue- I
5 ringsmiddel: chloroform:methanol = 20:1, 10:1) til op- I
nåelse af 690 mg af titelforbindelsen (23b). Man lod I
denne forbindelse henstå til krystallisation og vaskede I
dernæst med n-hexan. Titelforbindelsen (23a) opnåedes I
på samme måde. I
10 I
Forbindelse (23b) (farveløse krystaller): I
I Smeltepunkt: 103-105 C I
I [a]D: “15,2° (c = 1,475 chloroform) I
I 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 15 0,4-0,9 (4H, m), 1,36 (3H, d, J=7,2Hz), 1,44 I (9H, S), 2,42 (2H, AB q, J=10,2Hz), 2,79 (2H, d, I J=5,6Hz), 3,24 (IH, q, J=7,2Hz), 3,6-4,0 (IH, m), 4,6-5,1 (IH, br. d), 7,28 (5H, s)
Elementær analyse for I 20 Beregnet (%): C 72,12; H 8,92; N 8,85 I Fundet (%) : C 71,63; H 9,07; N 8,64 I 1H-NMR (CDCI3) δ ppm 1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (2H, m), 3,60-3,88 I 25 (IH, m), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 4,87 (IH, dm, I J=63Hz), 6,8-7,1 (2H, m), 8,37 (IH, s) I IR(KBr); vmax cm-1: 3436, 1683, 1557, 1461,1284
Forbindelse (23a) (farveløse krystaller):
30 Smeltepunkt: 94-97°C
I [cx]D: +47,6° (c = 0,89, chloroform) I !h-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,4-0,9 )4H, m), 1,33 (3H, d, J*6,6Hz), 1,40 I DK 175467 B1 Η Η (9Η, s), 2,29 (IH, d, J=9Hz), 2,44 (IH, dd, J=10,8 & 3,6Hz), 2,77 (IH, d, J»9Hz), 2,88 (IH, dd, J=10,8 £ 5,3Hz), 3,22 (IH, q, J=6,6Hz), 3,6- 3,9 (IH, m), 4,7-5,2 (IH, br. d), 7,27 (5H, s) 5 Elementæranalyse for Ci9H28N2°2:
Beregnet (%): C 72,12 H 8,92; N 8,85
Fundet (%) : C 71,86; H 9,36; N 8,68 6) 7-t-Butoxycarbonylamlno-5-azasplror2,41heptan (24a, 10 24b) 650 mg forbindelse (23b) og 500 mg 50% hydreret palladium-på-kul sattes til 30 ml ethanol, og kataly-H tisk omsætning udførtes under opvarmning ved et tryk på H 4#2 ato. Efter 6 timer fjernedes katalysatoren ved H filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes under reduce- ret tryk, Ethylacetat sattes til den olieagtige rema- nens, hvorefter der ekstraheredes to gange med en 10% vandig citronsyreopløsning. Det vandige ekstrakt gjor- 20 des basisk med en 15% vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheredes dernæst tre gange med chloroform.
Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes. Opløs- I ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til opnåelse af 440 mg af titelforbindelsen (24b) som et råprodukt.
25 Titelforbindelsen (24a) opnåedes på samme måde som ovenfor. NMR spektret for forbindelse (24b) og (24a) var fuldstændig ens. 1
Forbindelse (24) I 30 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: I 0,4-1,0 (4H, m), 1,42 (9H, S), 2,71 (IH, d, J=10,2Hz), 2,92 (IH, dd, J=10,8 & 3,6Hz), 3,01 I (IH, d, J=10,2Hz), 3,33 (IH, dd, J=10,8 &
DK 175467 B1 I
59 I
5,4 Hz), 3,5-3,9 (IH, m), 5,0-5,4 (IH, br, d) I
EKSEMPEL 9 I
7-(7-t-Butoxvcarbonylamlno-5-azasplror 2,4lheptan-5-yl)- I
5 8-chlor-6-fluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-1,4- I
dlhydro-4-oxo<Tuinolln-3-carboxvlsvre (25bb): I
160 mg 8-chlor-6,7-difluor-l-(l,2-cis-2-fluor- I
l-cydopropyl)-l,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxyl- I
10 syre (12b), 150 mg af amlnforblndelsen (24b) og 0,5 ml I
I triethylamin opløstes i 0,6 ml acetonitril, og opløs- I ningen opvarmedes under tilbagesvaling i 5 timer. Ef- I ter afkøling opsamledes de udfældede, farveløse kry- I staller ved filtrering. Opløsningsmidlet af moderluden I 15 fjernedes under reduceret tryk, og remanensen rensedes I ved præparativ silicagel-TLC under anvendelse af chlo- I roform-methanol (5:1 på basis af volumen) som fremkal- dende opløsningsmiddel. Det rensede produkt og de oven- for opnåede krystaller forenedes til opnåelse af 255 mg I 20 af titelforbindelsen (25bb).
I Smeltepunkt: 213-218 C
I !h-NMR (NaOD) δ ppm: I 0,6-1,0 (6H, m), 1,45 (9H, S), 7,99 (IH, d, I J=13Hz), 8,74, 8,78 (hver 0,5H, S) I DK 175467 B1 H EKSEMPEL 10 Η (~ )-7-(7-Amino-5-azaspiror 2,4 iheptan-5-yl)-e-ch.lor-6- H fluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-1,4-dihydro-4- H 5 oxocrulnolin-3-carboxylsvre (26bb): H 0,5 ml anisol og 10 ml trifluoreddikesyre sattes H under Isafkøling til 255 mg af Boc-forbindelsen (25bb) H som opnået i eksempel 9. Efter opvarmning til stuetem- H 10 peratur omrørtes blandingen i 30 minutter. Opløsnings- midlet fjernedes under reduceret tryk, en IN vandig H natriumhydroxidopløsning sattes til remanensen til indstilling af pH>værdien til 11 til 12. Den basiske, vandige opløsning vaskedes to gange med chloroform.
15 Det vandige lags pH-værdi indstilledes til ca. 7 med koncentreret saltsyre og en 10% vandig citronsyre- opløsning, og der ekstraheredes tre gange med chloro- I form. Ekstraktet vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes un- 20 der reduceret tryk, og det resulterende faststof om- krystalliseredes af ethanol-koncentreret, vandig ammo- I niak til opnåelse af 142 mg af titelforbindelsen (26bb) H som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 127-140 C (med sønderdeling) I 25 [a]D: -199,2° (c = 0,24, IN NaOH) I ^"H-NMR (CDC13) 6 ppm; I Elementæranalyse for C19HiaN303F2Cl.1/4H20: I Beregnet.(%): C 55,08; H 4,50; N 10,14 I Fundet (%) : C 54,86; H 4,80; N 10,03
DK 175467 B1 I
61 I
EKSEMPEL 11 I
Fremstilling af forbindelse (26ab) I
5 Forbindelse (26ab) opnåedes ud fra forbindelse I
(12a) og forbindelse (24b) på samme måde som beskrevet I
i eksempel 9 og 10. I
Smeltepunkt: 123-128 C I
[a]D: +21,5° (c = 0,195, IN NaOH) I
10 Elementæranalyse for C19H18N303P2C1*1/2H20: I
I Beregnet (%): C 54,49 H 4,57; N 10,03 I
I Fundet (%) : C 54,33; H 4,73; N 9,81 I
I EKSEMPEL 12 I 15 I Fremstilling af forbindelse (26a) I Forbindelse (26a) fremstilledes ud fra forbind- else (12b) og forbindelse (24a) på samme måde som be- I 20 skrevet i eksempel 9 og 10.
Smeltepunkt: 121-127 C (med sønderdeling) I [a]D: -21,1* (C = 0,275, IN NaOH)
Elementæranalyse for ci9Hi8N3°3p2cl~1/,2H20: I Beregnet (%): C 54,49; H 4,57; N 10,03 I 25 Fundet (%) : C 54,77; H 4,43; N 9,86 EKSEMPEL 13 I Fremstilling af forbindelse (26aa) I ' 30 I Forbindelse (26aa) fremstilledes ud fra forbind- I else (12a) og forbindelse (24a) på samme måde som i I eksempel 9 og 10.
DK 175467 B1
Smeltepunkt: 126-145 C (med sønderdeling) [a]D: +186,6° (c = 0,228, IN NaOH)
Elementæranalyse for C19H18N303F2Cl.3/4H20:
Beregnet (%): C 53,91 H 4,64; N 9,93 5 Fundet (%) : C 53,80; H 4,47; N 9,82 REFERENCEEKSEMPEL 27 (-)-Ethyl-8-chlor-7-fluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclo- propyl)-4-oxo-l,4-dlhydro-l,8-naphthyrldln-3-carboxy- I lat (29a)
En blanding af 1 g ethyl-2,6-dichlor-5-fluor- nicotinoylacetat (27), 3 ml ethylorthoformiat og 6 ml I 15 eddikesyreanhydrid opvarmedes ved 120°C 1 1 time under omrøring. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
I 10 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 20 750 mg ( + )-cis-l-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluorcyclo- I propan (4a) opløstes deri. Opløsningen omrørtes ved I stuetempeartur i 20 minutter og inddampedes dernæst til I tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i I 20 ml dichlormethan, og 2,0 g triethylamin sattes der- 25 til under isafkøling. Dernæst sattes den ovenfor frem- I stillede dichlormethanopløsning til suspensionen, hvor- efter der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter.
I Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørre- des over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjer-
H
I 30 nedes under reduceret tryk. Remanensen underkastedes I kolonnechromatografi under anvendelse af 50 g silicagel I og anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til op nåelse af 1,29 g af ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornico-
DK 175467 B1 I
63 I
tinoyl)-3-(l,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)acrylat (28a) I
som en farveløs olie. I
1H-NMR (CDC13) 6 ppm: I
1,06 (3H, t J=7Hz), 1,1-1,6 (2H, m) , 2,86-3,18 I
5 (IH, m), 4,05 (2H, q, J=7Hz), 4,78 (IH, dm, I
J=63Hz), 7,36 (IH, d, J=7HZ), 8,31 (IH, d, I
J=14Hz) I
1,29 g af forbindelse (28a) opløstes i 25 ml I
vandfri dioxan, og 300 mg 60% natriumhydrld sattes til I
10 opløsningen, som dernæst omrørtes i l time. Reaktions- I
blandingen koncentreredes under reduceret tryk, og 0,1N I
saltsyre sattes til remanensen. De udfældede krystaller I
opsamledes ved filtrering og vaskedes successivt med I
I vand og diethylether til opnåelse af 860 mg af titel- I
I 15 forbindelsen (29a) som et farveløst, krystallinsk pro- I
I dukt.
I Smeltepunkt: 184-185*0 I [a]D: -1,26 (c 0,793, chloroform)
I Elementæranalyse for Cl4HllF2N203: I
I 20 Beregnet (%): C 51,16; H 3,37; N 8,52 I Pundet (%) : C 51,12; H 3,26; N 8,52 I 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm: I 1,41 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,84 (2H, m), 3,50 (IH, I m), 4,40 (2H, q, J=7Hz), 5,02 (IH, dm, J=65Hz), I 25 8,43 (IH, d, J=7Hz), 8,66 (IH, s) I DK 175467 B1 Η H REFERENCEEKSEMPEL 28 Η (+) -Ethyl-8-chlor-7-fluor-1- (1,2-cls-2-fluor-l-cyclo- H propyl) -4-oxo-l,4-dlhydro-l, 8-naphthyrldin-3-carboxy- 5 lat (29b): H En blanding af 1,0 g ethyl-2,6-dichlor-5-fluor- nicotinoylacetat (27), 3 ml ethylorthoformiat og 6 ml Η H eddikesyreanhydrid opvarmedes ved 120 C i 1,5 timer un- H 10 der omrøring. Reaktionsblandingen inddampedes til tør- H hed under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
10 ml trifluoreddikesyre afkøledes med is, og 750 mg (-)-cis-l-(t-butoxycarbonylamino)-2-fluorcydo- 15 propan (4b) opløstes deri. Opløsningen omrørtes ved stuetempeartur i 20 minutter og inddampedes dernæst til tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i 30 ml dichlormethan, og 2,0 g triethylamin sattes der- til under isafkøling. Dernæst sattes den ovenfor frem- 20 stillede dichlormethanopløsning til suspensionen, hvor- efter der omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter.
Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørre- des over vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjer- H nedes under reduceret tryk, og remanensen underkastedes 25 kolonnechromatografi under anvendelse af 50 g silicagel I og chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 1,29 I g af ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(l,2- cis-2-fluor-l-cyclopropyl)acrylat (28b) som en farveløs olie.
30 Forbindelse (28b) (1,29 g) omsattes på samme må de som for forbindelse (28a) til opnåelse af 936 mg af titelforbindelsen (29b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Η
DK 175467 B1 I
65 I
Smeltepunkt: 183-185°C I
[a]D: +1,12 (c * 1,07, chloroform) I
Elementæranalyse for C14H11F2N2°3: I
Beregnet (%): C 51,16; H 3,37; N 8,52 I
5 Pundet (%) : C 51,39; H 3,24; N 8,49 I
I ’ REFERENCEEKSEMPEL 29 I
I (-)-8-Chlor-7-fluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l-cvclopropyl)- I
I 4—oxo—1,4-dlhydro-l,8-naphthyrldln-3-carboxylsyre I
I (30a): I
I En blanding af 800 mg forbindelse (29a) og 15 ml I
I I
koncentreret saltsyre opvarmedes ved 100 C i 1,5 timer
I 15 uder omrøring. Vand sattes til reaktionsblandingen og I
I de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til I
I opnåelse af 610 mg af titel forbindelsen (30a) som et I
I farveløst, krystallinsk produkt. I
I Smeltepunkt: 215-219°C I
I 20 [a]D: -20,65° (c = 0,910, chloroform) I
I REFERENCEEKSEMPEL 30 I (+)-8-Chlor-7-fluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)- I 4-oxo-l,4-dlhydro-l,8-naphthyrldin-3-carboxylsyre I 25 (30b): I En blanding af 870 mg forbindelse (29b) og 20 ml koncentreret saltsyre opvarmedes ved 100 C i 2 timer uder omrøring. Vand sattes til reaktionsblandingen og I 30 de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering til I opnåelse af 715 mg af titelforbindelsen (30b) som et farveløst, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 218-220 C
I ..__ ___ _ ____ _ I DK 175467 B1 m [a]D: +22,34 (c = 0,555, chlorofonn) I EKSEMPEL· 14 I 5 7-Γ 4-(S)-Amlno-2-(S)-methyl-l-pyrrolldlnyl1-6-fluor-l- (1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dlhydro-l,8- naphthyrldln-3-carboxylsyre (31a): Η 300 mg 4-(S)-amino-l-t-butoxycarbonyl-2-(S)- methylpyrrolidin (32) (jf. Terry Ronson, et al.,
Med. Chem., vol 31, side 1598 (1988)) opløstes i 15 ml trifluoreddikesyre, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 minutter og inddampedes dernæst til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 20 15 ml acetonltril, og 150 mg forbindelse (30a) og 2 ml triethylamin sattes til opløsningen, som dernæst kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandin- I gen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og I saltsyre sattes til remanensen. Blandingen vaskedes med I 20 chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til I 13 med natriumhydroxid, og det vandige lag vaskedes med chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til 7,5, og laget ekstraheredes med chloroform. Det organi- ske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløs- I 25 ningsmidlet fjernedes under reduceret tryk. Omkrystal- I lisations af remanensen af vandig ammoniak-ethanol gav 150 mg af titelforbindelsen (31a) som et farveløst, krystallinsk produkt.
I Smeltepunkt: 255-258 C.
I 30 [a]D: -14,52° (c = 0,413, 0,1N NaOH)
DK 175467 B1 I
67 I
Elementæranalyse for C17H18F2N403-1/4H20; I
Beregnet (%): C 55,36; H 5,06; N 15,19 I
Fundet (%) : C 55,09; H 5,40; N 15,04 I
5 EKSEMPEL 15 I
(->-7-Γ3-(R)-ri-(S)-Amlnoethvn~l-pyrrolldlnvll-6-_ I
chlor-6-fluor-l-(1,2-cls-2-fluorcvclopropyl)-4-oxo-l,4- I
dlhydroofulnolln-3-carboxvlsvre (34b): I
10 I
En blanding af 159 mg (-)-8-chlor-6,7-difluor- I
1-{1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l, 4-dihydro- I
quinolin-3-carboxylsyre (12b>, 160 mg 3-(R)-[l-(S)-t- I
butoxycarbonylaminoethyljpyrrolidin (jf. JP-A- I
*5 61-311992), 400 mg triethylamin og 20 ml acetonitril I
I opvarmedes under tilbagesvaling i 12 timer. Reaktions- I
I blandingen koncentreredes under reduceret tryk, og re- I
I manensen opløstes i chloroform. Den organiske opløsning I
I vaskedes successivt med en 10% vandig citronsyreopløs- I
I ning og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. I
I Opløsningsmidlet inddampedes, og remanensen omkrystal- I
I liseredes af ethylacetat-isopropylether til opnåelse af I 220 mg (-)-7-[3-(R)-[l-(S)-t-butoxycarbonylaminoethyl]- I l-pyrrolidinyl]-8-chlor-6-fluor-l-(l,2-cis-2-fluor-l- « cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carboxylsyre I (33b).
Smeltepunkt: 189-193 C
I [a]D: “2°5β (c " 0/985, chloroform) I Elementæranalyse for C24H2gClF2N305: I 30 Beregnet (%): C 56,31; H 5,51; N 8,21 I Fundet (%) : C 56,16; H 5,48; N 8,21 200 mg forbindelse (33b) opløstes i 10 ml tri- I fluoreddikesyre, og opløsningen omrørtes i 30 minutter.
I DK 175467 B1 H Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under redu- H ceret tryk, og remanensen opløstes i en IN vandig na- H triumhydroxidopløsning og vaskedes med chloroform. Det H vandige lags pH-værdi indstilledes til 7,4 med saltsy- H 5 re, og det vandige lag ekstraheredes med chloroform.
H Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat, H og opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen omkry- stalliserede af vandig ammoniak-ethanol til opnåelse af 140 mg af titelforbindelsen (34b) som et farveløst, H 10 krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 204-207*C
[a]D: -160,0° (c = 0,605, 0,1N NaOH) H Elementæranalyse for C19H2qC1F2N303.H2O: H Beregnet (%): C 53,09 H 5,38; N 9,77 I 15 Fundet (%) : C 53,20; H 5,17; N 9,66 I REFERENCEEKSEMPEL 31
Ethyl-2-(3-acetoxy-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(1,2-cis- 20 2-fluor-l-cyclopropyl)acrylat (36b):
En blanding af 1,0 g ethyl-2-acetoxy-2,4,5-tri- fluorbenzoylacetat (35) (jf. JP-A-87-175485), 6 ml I ethylorthoformiat og 6 ml eddikesyre opvarmedes ved I 25 120°C i 3 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og rema- nensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
I 467 mg (-)-cis-l-t-butoxycarbonylamino-2-fluor- cyclopropan (4b) opløstes i 5 ml trifluoreddikesyre, I 30 og opløsningen omrørtes 1 20 minutter og inddampedes I dernæst til tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i 20 ml dichlormethan, og 5 ml af en di- I chlormethanopløsning indeholdende 500 mg triethylamin
DK 175467 B1 I
69 I
sattes dråbevis dertil under isafkøling, hvorefter der I
omrørtes i 10 minutter. Den ovenfor fremstillede di- I
chlormethanopløsning sattes til opløsningen, og bian- I
dingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer. Reak- I
5 tionsblandingen vaskedes successivt med en 10% vandig I
citronsyreopløsning og vand. Det organiske lag tørredes I
over vandfrit natriumsulfat og inddampedes under redu- I
ceret tryk til opnåelse af 1,25 g af titelforbindelsen I
I (36b). I
I 10 I
I REFERENCEEKSEMPEL 32 I
I (-)-Ethyl-6,7-dlfluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopro- I
I pyl) -8-methoxy-4-oxo-l, 4-dlhydrocruinolln-3-carboxylat I
I 15 (37b): I
I 1,25 g forbindelse (36b) opløstes i 40 ml dio- I
I xan, og 440 mg kaliumcarbonat og 10 ml vand sattes der- I
I til, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 19 I
I 20 timer. Reaktionsblandingen neutraliseredes med saltsy- J I
I re, koncentreredes under reduceret tryk og ekstrahere- I
I des med chloroform. Ekstraktet tørredes over vandfrit I
I natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernedes under re- I
I duceret tryk. Remanensen opløstes i 40 ml vandfri dio- I
I 25 xan, og 300 mg 60% natriumhydrid og 1 ml ethyliodid I sattes dertil, hvorefter der omrørtes ved stuetempera- I tur i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes un- I der reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med I chloroform, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit I natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanen- I 30 sen omkrystalliseredes af isopropylether til opnåelse I af 235 mg af titelforbindelsen (37b) som et farveløst, I krystallinsk produkt.
I DK 175467 B1 I
I 70
Smeltepunkt: 163-164 C.
[a]D: -22,9° (c = 0,490, chloroform) I ^H-NMR (CDC13) 6 ppm: I 1,40 (3H, t, J*7Hz), 1,3-1,8 (2H, m), 3,7-4,0 5 (IH, m), 4,10 (3H, d. J=2Hz), 4,38 (2H, q, I J=7Hz), 4,85 (IH, dm, J=63Hz), 8,02 (IH, dd, J=9Hz & 8,5Hz), 8,55 (IH, S)
Blementæranalyse for ^16Η14Ρ3Ν04: I Beregnet (%): C 56,31; H 4,13; N 4,10 I 10 Pundet (%) : C 56,62; H 4,18; N 4,11 REFERENCEEKSEMPEL· 33-1 (±)-cls-4-Amlno-l-benzyl-3-methvl-2-oxopyrrolldin (45): I 15 I En blanding af 5,13 g ethyl-l-benzyl-3-methyl- I 2-oxo-3-pyrrolidincarboxylat (42, jf JP-A-62-4284), 40 ml 50% ethanol og 2 g natriumhydroxid omrørtes ved H stuetemperatur i 42 timer. 100 ml vand sattes til reak- I 20 tionsblandingen, og blandingen vaskedes med chloroform.
I Det vandige lag neutraliseredes med saltsyre og eks- I traheredes med ethylacetat. Ekstraktet tørredes over I vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdrevet I til opnåelse af 3,40 g (±)-l-benzyl-2-oxo-3-pyrrolidin- 25 carboxylsyre (43) som et farveløst, krystallinsk pro- I dukt.
I Forbindelse (43) (3,40 g), 4,45 g diphenylphospho- rylazid, 1,9 g triethylamin og 50 ml t-butylalkohol blandedes, og blandingen opvarmedes under tilbagesva- I Ung i 12 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes un- I 30 der reduceret tryk, og remanensen opløstes i chloro- I form. Opløsningen vaskedes successivt med en 10% vandig I citronsyreopløsning, en 2% vandig natriumhydroxidopløs- DK 175467 B1 71 ning og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen rensedes ved silicagelkolonnechromatografi under anvendelse af chloroform-methanol (97,5:2,5 på basis af volumen) som 5 elueringsmiddel til opnåelse af 1,76 g (i)-cis-l-ben-zy1-4-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-4-oxopyrrolidin (44) som en farveløs olie.
1,76 g forbindelse (44) opløstes i 15 ml tri-fluoreddikesyre. Efter en 1 time koncentreredes opløs-10 ningen under reduceret tryk. 100 ml Vand sattes til remanensen, og blandingen vaskedes med benzen. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til 12 med natriumhydroxid, og laget ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat, og 15 opløsningsmidlet blev afdrevet til opnåelse af titelforbindelsen (45) som en farveløs olie.
1H-NMR (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, d, J=7Hz), 1,44 (2H, S), 2,16 (IH, dt, J=7Hz), 2,83 (IH, dd, J=6,7Hz 6 8Hz), 3,14 (IH, 20 m), 3,38 (IH, dd, J=6,7Hz og 8 Hz), 4,48 (2H, S), 7,28 (5H, s) REFERENCEEKSEMPEL 33-2 25 opløsning af cls-4-amlno-l-benzyl-3-methyl-2-oxopyrro-lidin (45) 1 optiske Isomere: 4,17 g forbindelse (45) og 3,3 ml pyridin opløstes i 40 ml dichlormethan, og en opløsning af 7,7 g (S)-N-p-toluensulfonylprolylchlorid i 50 ml dichlor-methan sattes dråbevis dertil, hvorefter der omrørtes i 4 timer. .
Reaktionsblandingen vaskedes successivt med IN saltsyre, en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatop-
I DK 175467 B1 I
I 72 I
I løsning og vand og tørredes over vandfrit natriumsul- I
fat. Opløsningsmidlet blev afdrevet under reduceret I
I tryk, og remanensen underkastedes silicagelkolonnechro- I
matografi under anvendelse af ethylacetat som elue- I
I 5 ringsmiddel til isolering af isomerene. Hver af isome- I
I rene omkrystalliseredes af ethylacetat til opnåelse af I
I henholdsvis 3,3 og 3,6 g af cis-l-benzyl-3-methyl-4- I
I [(S)-N-p-toluensulfonylprolylamin]-2-oxopyrrolidin I
I (46a) og (46b). I
I 10 I
I Forbindelse (46a): I
I Rf (silicagel-TLC; ethylacetat): 0,69 I
lo I
Smeltepunkt: 162 C I
I 15 [a]D: “87,3° (c *» 0,735, chloroform) I
I Forbindelse (46b): I
I Rf (silicagel-TLC; ethylacetat): 0,61 I
I 20 Smeltepunkt: 175-177*0 I
I [a]D: -148,6° (c = 0,665, chloroform) I
I REFERENCEEKSEMPEL 33-3 I
I 25 I
I (t)-cis-l-Benzvl-3-t-butoxycarbonvlamino-4-methvl-pyr- I
I rolidin (47a): I
I En blanding af 3,23 g forbindelse (46a) og 50 ml I
I ^0 koncentreret saltsyre opvarmedes under tilbagesvaling i I
I 5 timer og koncentreredes dernæst under reduceret tryk, I
I En IN vandig natriumhydroxidopløsning sattes til rema- I
I nensen, og opløsningen ekstraheredes med chloroform. I
DK 175467 B1 73
Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdrevet til opnåelse af 1,48 g forbindelse (45a) som en farveløs olie.
Produktet opløstes i 10 ml tetrahydrofuran, og 5 opløsningen sattes dråbevis til en suspension af 2,0 g lithlumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer.
10 ml Vand sattes dråbevis til reaktionsblandingen under isafkøling, og efter omrøring i 30 minutter fjerne-des alt uopløseligt materiale ved filtrering. 1,92 g Boc-ON sattes til filtratet, hvorefter der omrørtes i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med chloroform. Ekstraktet vaskedes successivt med en 5% vandig 15 natriumhydroxidopløsning og vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev dernæst afdrevet.
Remanensen rensedes ved silicagelkolonnechroma-tografi under anvendelse af chloroform-methanol (1:0 20 til 9:1 på basis af volumen) som elueringsmiddel til opnåelse af 1,76 g af et krystallinsk produkt. Til produktet sattes n-hexan, og blandingen omrørtes til fældning af en dl-forbindelse. Krystallerne opsamledes ved filtrering, og filtratet koncentreredes. Denne procedu-25 re gentoges to gange. 100 mg af dl-forbindelsen opnåedes fra filterkagen og 1,61 g af den optisk aktive titelforbindelse (47a) opnåedes fra moderluden.
Smeltepunkt: 48-52 c [a]D: +27,2° (c = 2,33, chloroform) 30 ^NMR (CDCl3) 6 ppm: 1,07 (3H, d, J=7Hz), 1,43 (9H, S), 1,78-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J=5HZ), 2,84-3,10 (IH, m), 3,55 (2H, S), 3,5-3,8 (IH, m), 4,8-5,2 (IH,
I DK 175467 B1 I
I 74 I
I bred), 7,23 (5H, s) I
I REFERENCEEKSEMPEL 33-4 I
I 5 (-)-cls-l-Benzyl-3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl-pvr- I
I rolldin (47b): I
I 1,72 g af titelforbindelsen (47b) opnåedes på I
I samme måde som ved fremstilling af forbindelse (47a) I
I *0 dog ud fra 3,52 g forbindelse (46b). I
I Smeltepunkt: 57-61°C I
I [a]D: -31,21° I
I REFERENCEEKSEMPEL 33-5 I
I 15 cls-3-t-Butoxycarbonvlamlno-4-methvlpvrrolldln (39a), I
I (39b): I
I Forbindelsen (47a) (1,61 g), 1,5 g 5% palladium- I
I på-kul og 80 ml ethanol blandedes, og kataltlsk omsæt- I
I 20 ning udførtes i 5 timer i en hydrogenatmosfære ved et I
I tryk på 4 ato under bestråling af blandingen med en I
I infrarød lampe. Efter omsætningen fjernedes katalysato- I
I ren ved filtrering, og filtratet koncentreredes til op- I
I nåelse af 1,09 g af et råprodukt som en farveløs olie. I
I 25 produktet størknede som et carbonat ved henstand og I
I anvendtes uden rensning. I
I 1,1 g forbindelse (39b) opnåedes som en farveløs I
I olie ud fra 1,70 g forbindelse (47b) på samme måde som I
I ved fremstilling af forbindelse (39a). I
DK 175467 B1 75 REFERENCEEKSEMPEL 34
Ethvl-2-(2,4,5-trlfluor-3-methvlbenzoyl)-3-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)acrylat (50b): 5
En blanding af 710 mg ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylbenzoylacetat (fremstillet ud fra 2,4,5-trifluor- 3-methylbenzoesyre (48), jf. JP-A-62-215572), 6 ml ethylorthoformiat og 6 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes 10 ved 120°C i 2 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 10 ml dichlormethan.
580 mg (-)-cis-l-t-butoxycarbonylamino-2-fluor-cyclopropan (4b) opløstes i 5 ml trifluoreddikesyre, 15 og opløsningen omrørtes i 30 minutter, hvorefter den inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen suspenderedes i 20 ml dichlormethan, og 700 mg tri-ethylamin sattes dertil under isafkøling. Efter omrøring i 10 minutter sattes den ovenfor fremstillede di-20 chlormethanopløsning dertil, hvorefter man lod blandingen henstå natten over. Reaktionsblandingen vaskedes med vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen krystalliseredes af n-hexan til opnåelse af 787 mg af titelfor-25 bindeisen (50b) som et bleggult, krystallinsk produkt.
I DK 175467 B1 I
I 76 I
I REFERENCEEKSEMPEL· 35 I
I (-)-Ethvl-6,7-dlfluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopro- I
I pyl ^-e-methvl-4-oxo-l , 4-dlhydroqulnolin-3-carboxylat I
I 5 iSlb); I
I 600 mg Forbindelse (50b) opløstes i 20 ml vand- I
I fri dloxan, og en suspension af 100 mg 60% natriumhy- I
I drid, der var vasket med n-hexan, i en lille mængde I
I ^ vandfri dioxan sattes til opløsningen. Blandingen om- I
I rørtes ved stuetemperatur i 1 time, og 10 ml af en 10% I
I vandig citronsyreopløsning sattes dertil, hvorefter der I
I koncentreredes under reduceret tryk. De udfældede kry- I
I staller opsamledes ved filtrering, vaskedes successivt I
I 15 med vand, en lille mængde ethanol og diethylether til I
I opnåelse af 460 mg af titelforbindelsen (51b) som et I
I farveløst, krystallinsk produkt. I
I Smeltepunkt: 230-231C I
I [a]D: -80,θ’ (c = 0,350, chloroform) I
I 20 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: I
I 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,1-1,7 (2H, m), 2,71 (3H, I
I d, J=®3,3Hz), 3,77-3,98 (IH, m), 4,38 (2H, q I
I J=7Hz), 4,85 (2H, dm, J=64Hz), 8,12 (IH, dd, I
I J=10Hz), 8,54 (IH, d, J=3Hz) I
DK 175467 B1 77 REFERENCEEKSEMPEL 36 (-)-6,7-Dlfluor-l-(1,2-cis-2-fluor-l-cvclopropyl) -8-methyl-4-oxo-l,4-dihvdroquinolin-3-carboxvlsyre (52b): 5
En blanding af 480 mg af esterforbindelsen (51b)
O
og 10 ml koncentreret saltsyre opvarmedes ved 120 C i 75 minutter under omrøring. Efter afkøling opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering, og de vaskedes 10 med vand og ethanol til opnåelse af 380 mg af titelforbindelsen (52b) som et farveløst, krystallinsk materiale.
Smeltepunkt: 204°C
[a]D: -60,0° (c = 0,100, chloroform) 15 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,3-1,9 (2H, m), 2,80 (3H, d, J=5,8Hz), 4,1-4,4 (IH, m), 4,15 (IH, dm, J=64Hz), 8,17 (IH, dd, J=16Hz), 8,82 (IH, d, J=4Hz), 14,2 (IH, S) 20 EKSEMPEL 16 (-)-6-r3-(R)-(l-(S)-Amlnoethyl)-l-pyrrolldlnyll-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-8-methyl-4-25 oxo-l,4-dihydroguinolln-3-carboxylsyre-hydrochlorld (54b):
En blanding af 198 mg forbindelse (52b), 350 mg 3—(R) — £1—(S)-t-butoxycarbonylaminoethyl]pyrrolid in, 30 5 ml dimethylsulfoxid og 1,5 g triethylamin opvarmedes ved 110-120°C i 5 timer under omrøring. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i chloroform, og opløsningen vaskedes
I DK 175467 B1 I
I 78 I
I med en 10% vandig citronsyreopløsning og dernæst med I
I vand og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløs- I
I nlngsmidlet blev afdrevet. I
I Remanensen underkastedes præparativ TLC som I
I 5 fremkaldtes med et blandet opløsningsmiddel af chloro- I
I form-methanol (95:5 på basis af volumen) til opnåelse I
I af 110 mg 7-[3-(R)-[l-(S)-t-butoxycarbonylaminoethyl]- I
I pyrirolidinyl]-6,7-difluor-8-methyl-4-dihydroquinolin- I
I 3-carboxylsyre (53b) som et bleggult pulver. I
I 10 1H-NMR (CDC13) 6 ppm: I
I 1,24 (3H, d, J=7Hz), 1,45 (9H, S), 1,2-1,9 (2H, I
I m), 2,52 (3H, S), 1,9-2,7 (3H, m), 3,2-4,2 (6H, I
I m, 4,73 (IH, d, J=8HZ), 4,98 (IH, dm, J=65Hz), I
I 7,77 (IH, d, J=13Hz), 8,70 (IH, d, J=3,5Hz) I
I 15 I
I 5 ml Koncentreret saltsyre sattes til 110 mg I
I forbindelse (53b), og blandingen omrørtes ved stuetem- I
I peratur i 10 minutter og inddampedes dernæst til tør- I
I hed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes I
I 20 af ethanol-diethylether til opnåelse af 62 mg af titel- I
I forbindelsen (54b) som et gult, krystallinsk produkt. I
I Smeltepunkt: 149-153°C I
I [a]D: -34,4* (C = 0,168, IN HCl) I
I 25 EKSEMPEL 17 I
I 5-Amlno-7-(7-amino-5-azasplror 2,4iheptan-5-yl)-6,8- I
I dlfluor-1-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l,4- I
I dihydroqulnolln-3-caraboxvlsyre (56b>: I
I 30 I
I En blanding af 100 mg (-)-5-amino-6,7,8-tri- I
I fluor-l-(l,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l, 4- I
I dihydroquinolin-3-carboxylsyre (17b), 100 mg 7-t-but- I
DK 175467 B1 79 oxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan (24b), 300 mg triethylamin og 20 ml acetonitril opvarmedes under tilbagesvaling i 23 timer.
Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed under ^ reduceret tryk, og remanensen opløstes i 100 ml chloroform. Opløsningen vaskedes successivt med en 16% vandig citronsyreopløsning og vand. Det organiske lag tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen omkrystalliseredes af 10 acetonitril til opnåelse af 120 mg af 5-amino-7-[7-t-butoxycarbonylamino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluor-l-cyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre (55bb) som et gult nålelignende krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 250-253°C
1H-NMR (CDCl3) 6 ppm: 0,6-0,8 (2H, m), 0,8-1,0 (2H, m), 1,45 (9H, S), l, 3-1,8 (2H, m), 3,2-3,4 (IH, m), 3,6-3,9 (3H, m, 3,9-4,3 (2H, m), 4,85 (IH, dm, J=3Hz), 4,7- 20 5,0 (IH, bred), 8,51 (IH, s) 120 mg Forbindelse (55bb) opløstes i 5 ml tri-fluoreddikesyre, og opløsningen omrørtes i 30 minutter og inddampedes dernæst til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i saltsyre, og opløsningen vaskedes 25 med chloroform. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til 7,4, og laget ekstraheredes med chloroform. Eks-traktet tørredes over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdrevet under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes af vandig ammoniak-ethanol 30 til opnåelse af 65 mg af titelforbindelsen (56bb) som et gult, krystallinsk produkt.
Smeltepunkt: 213-217°C
[a]D: -96,7° (c = 0,120, DMF)
DK 175467 B1 I
80 I
EKSEMPEL 18 I
7-Γ 4-(S)-Åmlno-2-(S)-methyl-l-pyrrolidlnyl1-6-fluor-l- I
(1,2-cls-2-fluor-l-cvclopropyl)-4-oxo-l, 4-dlhydro-l,8- I
5 riaphthyrldln-3-carboxylsyre (31b): I
300 mg 4-(S)-amino-t-butoxycarbonyl-2-(S)-me- I
thylpyrrolidin (32) opløstes 1 15 ml trifluoreddikesy- I
re, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i 20 mi- I
10 nutter og inddampedes dernæst til tørhed under reduce- I
ret tryk. Remanensen opløstes i 20 ml vandfri aceto- I
nitril,, og 150 mg af forbindelse (30b) og 2 ml tri- I
ethylamin sattes til opløsningen, som dernæst kogtes I
under tilbagesvaling i 15 minutter. Reaktionsblandingen I
15 inddampedes til tørhed under reduceret tryk, og IN I
saltsyre sattes til remanensen. Blandingen vaskedes med I
chloroform. Det vandige lag gjordes alkalisk med IN I
vandig natriumhydroxidopløsning og vaskedes med chloro- I
form. Det vandige lags pH-værdi indstilledes til 7, I
20 og der ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag I
tørredes, og opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen I
omkrystalliseredes af vandig ammoniak-ethanol til op-
nåelse af 130 mg af titelforbindelsen (31b). I
Smeltepunkt: 247-255*C (med sønderdeling) I
25 [a]D: +120° (c = 0,950, IN NaOH) I
Elementæranalyse for C17H18F2N403*1/4H20: I
Beregnet (%): C 55,36 H 5,06; N 15,19 I
Fundet (%) : C 55,50; H 5,25; N 14,97 I
REFERENCEEKSEMPEL 37 DK 175467 B1 81 6,7-Dlfluor-l-(1,2-cls-2-fluor-l-cyclopropyl)-8-meth-oxy-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre-BF2-che-5 lat (38b):
En blanding af 230 mg af esterforbindelsen (37b) 0 og 5 ml 42% borfluorsyre opvarmedes ved 110 C under omrøring 1 2 timer. Efter afkøling opsamledes udfældede 10 krystaller ved filtrering, og de vaskedes med vand til opnåelse af 210 mg af farveløse krystaller af titelforbindelsen.
Smeltepunkt: 261-271C
Ved omsætning af cis-3-t-butoxycarbonylamlno-15 4-methylpyrrolidin (39a) og chelatforbindelsen (38b) opnås 7-(cis-3-amino-4-methylpyrrolidinyl)-6-fluor- 8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carboxylsyre (40ba). Endvidere opnås 7-(7-amino-5-azaspiro[2,4]-heptan-5-yl)-6-fluor-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydroquino-20 lin-3-carboxylsyre (4lbb) ved omsætning af aminforbin-delsen (24b) med chelatforbindelsen (38b).
En syntesevej for en optisk aktiv 8-amino-6-azaspiro[3,4Joctan som en homolog til C7-substituenten 25 i forbindelse 26bb er angivet nedenfor.
I DK 175467 B1 I
I 82 I
I β e ^ e » e e oi I
« o o o o o o d o I
I ** V V V '---I
I _ o o I
«4·4νΙ·4Μ·*·4>· I
Λ · · . . . i . . ^*····4.. I
«000000000 eooooooeo I
I vvvvvvv ***VVVVVVV I
e o o O O I
H ........ Λ ······" "1 I
eooee oeoe «νοαοοοοοο I
I VVVVVV V " V V vv I
H _ ·Χχ*«Μ χ*»·«χ*χ·μ I
...... e ·····. . I
ooooooooo •νοοοοοοοο I
I vvvvvvv "vvv V V V V I
I _ _ o o o o o o I
_ ·* « *4 44 44 44 Μ 4*·4·«·<|ΜΒ)Μη I
Λ · · . ,β · ·*····· I
Γίοοοοοαοο -<oooooDoo I
I VVVVVVV ~ V V V I
^ o o o o o o o I
. e . ....... .........
ooooooooo —>oooooooo I
I 5 VVVVVVV ” v V I
hm "<"
I ^ o a m « e.eo I
H M _ ^ 44 »4 -4 44 ri ΑμμΜΝ·ΗΜΜΗ I
2 moooooooo ooooooooo I
I -- VV VV *"* V V V V V I
g, o o σι o o at r> o o o ci I
I C " *1 1 Λ, "1 ^ I
«4 «ΟΟΟΟΟΟΟμ 1*00000000 I
I 5 v "vvvv. I
U - ____;_____;________ I
*H — *
I _4 ® Mm M I
I © “ 5 3 5 I
·χ o o o V o o I
J3*0 o ^ —· o ·* <g o «r »* o · I
oe « o n o c —»or* e I
g Μ O X m in U — O — — tn O I
^''^ΟμΜΝΟΟ λ o -* «χ »x · u I
u J3 «ο η n w h · n « μ» Η I
«4 h β · b < h s * n· < I
I .2 li M c · *· m -»· c · « η m · I
TI · « t* Μ O — Μ Γ*Β·»ΜΜΟμμ I
> X H U O O M V X -χΜΗΘΟΜ«·" I
C dl K — M C C — — © 3C — M C C ·- — I
b ««UlOHlIbW L· ••UMWMkU I
S‘ket.99a«« x>«ousa9VM I
’ ®«χ·χΜΐι»*·α« ®Mnaukwva I
^ 4J*xsa««i.x>v· b··»«*.·— «*· I
H J( O > · « 3 A <K O » · « 0 «V I
umvi· *«·«**· m « I
I A a k m k I
M H · k β Η M < · W “ k II Η Η X I
jj wamaavihm uawaammw I
Reaktionsskema I
DK 175467 B1 I
f ?00H __ F CONH __ I
W 2a,2b I
F COOH F NHBoc I
*h\/h* " I
3a, 3b 4a>4b I
O FvrsTArCOOa I
FrVk'COOB —- Ml - I
F'W^F NH F I
5a,5b W I
χύτ — χώτ — *H\/H* *H^H*7a7h 6a,6b 73>7°
FfAC0°H __ F^C°°H
O *lr-j* S-1 *k/i* NHBoc ^ NW HVHg g.
8a, 8b ya’yb I DK 175467 B1
Reaktionsskema I α W “tø* I 10a,10b 11a, 11b 0 0
Ργί^ν,ΟΟΟΗ F^i-y^-COOH
I 01 tø* NVα I 12a,12b 13a,13b
I llo_ n N02 o I
502 S f^jCa^coob I
I iOCc“ —- W, - — I ' f « .
I hN/h 14a, 14b I
I N02 o NH2 o I
I FyVvC00Et F^tøx\£OOQ I
I fwf f^QQtf - I
I F *kd* F *k~r^* I
I 15a,15b 16aJ6b
I nh2 o i92 9 I
wr —- (Χΰτ
I F ‘k/1* F »JfTTi* I
I H\/H NH2 hvh I
I 17a, 17b 18a.18b I
Reaktionsskema
DK 175467 B1 I
CH3COCH2COO£l -- cmco^cooB -^^BrtWC^OOej I
<1.0 <L^oh I
-— 0*V -O^n' -I
®4S* 19 20 <J_^NH2 <^NH2 <^NHBoc H3C^%) Hsc'lsfe) I 21a.21b 22a,22b 23a,23b t^NHBoc ί I h 24a, 24b
I F^^iV-ÅvCOOH FT^ifATC00H
I X3^WJJ F
I FlX-L o I 12 ° TO* BoeHN ^ 25 I o I 0 26 I DK 175467 B1 I 86
I Reaktionsskema I
I o
I o F^/yCOOB I
I f^a^cooe« -- aVa "S. -- I M,
I 27 H^H 28a,28b I
I O o I
I F^vVCOOEt Fvi?VAVCOOH I
I aXiXXr *" αΧΧκ F I
I 29a. 29b h^h* *hVh* 30a,30b I
I o I
I Fw^Y^yCooh I
I ' ‘
I 31a, 31b ** hV& I
lo I
c X ΓΟΠΗ H NHBoc I
fy^WC00H h v I
fvMf ’ n^6 ~ I
a «L-yi« Nr |
12b H 32 I
o g.· I
μ· FyVVCOOH Η». ^ F'fiYYC00H I
“LWf —I 0 ^ 0 tø* I
33b 34b I
Reaktionsskema I
DK 175467 B1 I
__—- I
- u.
35 I
OMenl 4» r X, | F I
37b W 38b I
‘ Me COCO Me COOH Me NHBoc I
.-0 —Λ :—-
I ^Ph ^Ph ^Ph / / . I
A2 « .
I Me NH2 Me NHCOv^Nv jr\ __ r~\ ^ —- o23 I o»V o*kH> n I ''PH ,, «Η ^ I 45 A6a,A6b A5a,A5b I Me NHBoc Me NHBoc —- v —- 9 I a,.,n™ ' K*·33» I DK 175467 B1 I Reaktionsskema I xr - 'xc™—:Φ.r I 48 * 49 - 5θΓ ^
1° Q
I FvT^VUVC°OEi F>T^V*Vc°OH
I “FWr — I Me *k-A* Me *L—j# hMh hVh 51b 52b
I B^^:fAC00H _ * FrYirC0QH
I ^ Me iU* ^ ^ to I 53b 5^b I F Jk*JL rnnu NH2 9
I TTY _^ F/XeCOOH I
I *h^h* F *k-> I 17b 55 b NHBoc
I
NH2 O I
F^V^æon I
tøWj.
h2n h\/A
56b I
Claims (14)
- 89 I PATENTKRAV I
- 1. Ni-(1,2-cis-2-halogencyclopropyl)-substitue- I ret pyridoncarboxylsyrederivat repræsenteret ved I formlen (I): I R1 0 I *'yVY00H i R^A-^hr X2 ’ I 1° I hvori R1 betegner en aminogruppe, en methylaminogrup- I pe, en hydroxylgruppe, en thiolgruppe eller et hydro- I genatom; R2 betegner en 4-, 5- eller 7-leddet cyclisk I I aminogruppe, der har mindst en substituent valgt fra I I 15 en hydroxylgruppe, en alkylgruppe, der har fra 1 til I I 6 carbonatomer, en polymethylengruppe, der har fra 2 I I til 5 carbonatomer, som sammen med ringatomet, til I I hvilket det er knyttet, danner en spiroenhed, en ami- I I noalkylgruppe eller en aminogruppe, og hvilken cyk- I I 20 lisk aminogruppe kan indeholde en brodannende enhed I I til at danne én bicyklisk aminogruppe og kan indehol- I I de mindst et heteroatom valgt fra et nitrogenatom, et I I oxygenatom og et svovlatom på dets ring, eller R2 be- tegner en cyklisk aminogruppe repræsenteret ved form- I 25 len: I ,&'ί ener 30 I hvori R3, R4 , R5, R6, R10 og R2, som kan være de samme I eller forskellige, betegner en alkylgruppe, der har 1 2 I til 6 carbonatomer eller et hydrogenatom; A betegner I DK 175467 B1 C-X3 eller et nitrogenatom; X1 og X2, som kan være de samme eller forskellige betegner hver et halogenatom; og X3 betegner et halogenatom, en alkylgruppe, der har fra 1 til 6 carbonatomer, en alkoxylgruppe fra 1 til 5. carbonatomer, en cyanogruppe, en t ri fluor- methylgruppe eller et hydrogenatom eller et salt el- ler ester deraf.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R2 er pyro- lidin, diazabicycloheptan eller en diazabicyclooctan- 10 rest eller et salt deraf.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R2 betegner en cyklisk aminogruppe repræsenteret ved formlen: I ” M éy- »χΡ*- I # R* * eller ^|| hvori R3, R4, R5, R6, R10 og R11, som kan være de samme I 20 eller forskellige, hver betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller et hydrogenatom; R12 og I R13, som kan være de samme eller forskellige, betegner en alkylgruppe med fra 1 til 6 carbonatomer eller et hydrogenatom, eller det kan være forbundet til hinan- I 25 den for at danne en polymethylenkæde med fra 2 til 5 I carbonatomer; Ru betegner en aminogruppe eller en hy droxy; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, eventuelt i en stereoisomerisk ren form.
- 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 30 3, hvori R2 er en cyklisk aminogruppe opnået fra en cyklisk amin omfattende en enkelt stereoisomer eller et salt deraf. DK 175467 B1
- 5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori R2 er en 3-aminopyrrolidinylgruppe eller et salt deraf.
- 6. Forbindelse ifølge krav 5, hvori R2 er en 7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-ylgruppe eller et salt 5 deraf.
- 7. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, hvori X2 er et fluoratom.
- 8. Forbindelse ifølge krav 1, som er 7-[3-(S)-amino-l-pyrrodinyl]-6-fluor-l-(l,2-cis-2-10 fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre; 7-[3-(S)-amino-l-pyrrodinyl]- 8-chlor-6-fluor-1-(1,2-cis-1-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre; 15 5-amino-7- [3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-l-(1,2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3 -carboxylsyre; 7-[4- (S)-amino-2-(S)-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor- 1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-2 0 naphthyridin-3-carboxylsyre; 7- [3- (R)-1-(S)-aminoethyl]-1-pyrrolidinyl]-8-chlor-6-fluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre; 7-[3-amino-4-methyl-l-pyrrolidiny]-6-fluor-l-(1,2-25 cis-2-fluorcyclopropyl)-8-methoxy-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carboxylsyre; 7- [4-(S)-aminor2-(S)-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor- 1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-8-methyl-4-oxo-l,4-dihydroguinolin-3-carboxylsyre; eller 30 5-amino-7-[7-amino-5-azåspiro[2,4]heptan-5-yl]-6,8-difluor-1-(1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre eller et salt deraf. I DK 175467 B1 I I 92 I
- 9. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til I I 8, hvori nævnte forbindelse er en enkelt stereoisomer I I eller et salt deraf. I
- 10. Forbindelse ifølge krav l, som er I I 5 7-[7-amino-5-azaspiro[2,4]hetan-5-yl]-8-chlor-6- I fluor-1-{1,2-cis-2-fluorcyclopropyl)-4-oxo-l,4-di- I I hydroquinolin-3-carboxylsyre eller en enkelt stereo- I I isomer deraf eller et salt deraf. I
- 11. Fremgangsmåde til fremstilling af en anti- I I 10 bakteriel sammensætning omfattende som en aktiv in- I grediens mindst en N2-(l,2-cis-2-halogencyclopropyl)- I substitueret pyridoncarboxylsyrederivat repræsenteret I I ved formlen I eller en enkelt stereoisomer deraf el- I I ler et salt deraf ifølge ethvert af kravene 1 til 10, I I 15 hvilken fremgangsmåde omfatter at formulere nævnte I I aktive ingrediens i en egnet doseringsform. I
- 12. Fremgangsmåde til at fremstille en Νχ-(1,2- I I cis-2-halogencyclopropyl)-substitueret pyridoncarb- I I oxylsyrederivat repræsenteret ved formlen I: I 1 20 I I r' o I I X'sX/vCOOH I I ρ2ΧΑϊΝΙχ2 1 I I ^ I
- 25 I som defineret i ethvert af kravene 1 til 10, som om- I I fatter at reagere 7-halogen-l-(1,2-cis-2-halogen- I I cyclopropyl)-pyridoncarboxylsyre med den følgende I I formel: I I 30 I DK 175467 B1 R1 O X'JJvCOOH xWx= hvori R1, X1, X2 og A er som defineret ovenfor, og X betegner et halogenatom eller en ester deraf med en 10 cyklisk aminforbindelse af R2-H, som kan være beskyttet med en almindelig beskyttende gruppe, hvori R2 er som defineret ovenfor, og den beskyttende gruppe fjernes ved en almindelig metode, om ønsket, og esterresten fjernes under sure eller alkaliske betin-15 gelser, om ønsket.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10462588 | 1988-04-27 | ||
JP10462588 | 1988-04-27 | ||
JP29698488 | 1988-11-24 | ||
JP29698488 | 1988-11-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK205789D0 DK205789D0 (da) | 1989-04-27 |
DK205789A DK205789A (da) | 1989-10-28 |
DK175467B1 true DK175467B1 (da) | 2004-11-01 |
Family
ID=26445063
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK205789A DK175467B1 (da) | 1988-04-27 | 1989-04-27 | Optisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5587386A (da) |
EP (1) | EP0341493B1 (da) |
JP (5) | JP2714597B2 (da) |
KR (1) | KR0184614B1 (da) |
CN (1) | CN1033751C (da) |
AT (1) | ATE182145T1 (da) |
AU (1) | AU625414B2 (da) |
BG (1) | BG61122B2 (da) |
CA (1) | CA1340801C (da) |
DE (1) | DE68929030T2 (da) |
DK (1) | DK175467B1 (da) |
ES (1) | ES2135372T3 (da) |
FI (1) | FI96947C (da) |
GR (1) | GR3031365T3 (da) |
HK (1) | HK1002108A1 (da) |
HU (1) | HU211136A9 (da) |
IL (1) | IL90062A (da) |
LV (1) | LV10092B (da) |
MY (1) | MY105136A (da) |
NO (1) | NO175939C (da) |
NZ (1) | NZ228893A (da) |
PT (1) | PT90377B (da) |
RU (1) | RU2075475C1 (da) |
SG (1) | SG48036A1 (da) |
UA (1) | UA29378C2 (da) |
YU (1) | YU48432B (da) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
HU208005B (en) * | 1990-02-19 | 1993-07-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
WO1992021659A1 (en) * | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
ATE184603T1 (de) * | 1991-06-19 | 1999-10-15 | Pfizer | Azaspirochinolone als antibakterielle wirkstoffe |
KR960011370B1 (ko) * | 1991-12-31 | 1996-08-22 | 재단법인 한국화학연구소 | 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법 |
NO301165B1 (no) * | 1992-12-25 | 1997-09-22 | Daiichi Seiyaku Co | Bicykliske aminderivater og antibakterielle midler inneholdende disse |
ZA946853B (en) * | 1993-09-10 | 1995-04-24 | Daiichi Seiyaku Co | Crystals of antimicrobial compound. |
EP0773214A4 (en) * | 1994-07-18 | 1998-04-15 | Ube Industries | TRIFLUORMETHYLQUINOLINE CARBONIC ACID DERIVATIVES |
EP1304329B1 (en) * | 1995-02-02 | 2008-10-15 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyridonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents |
WO1996024593A1 (fr) * | 1995-02-07 | 1996-08-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives spiro heterocycliques |
JPH09124556A (ja) | 1995-08-30 | 1997-05-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法 |
ES2258780T3 (es) * | 1995-11-22 | 2006-09-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de aminocicloalquilpirrolidina sustituidos. |
US6121285A (en) | 1995-11-22 | 2000-09-19 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives |
CA2242242C (en) * | 1996-02-09 | 2001-08-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof |
ID16655A (id) | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Daiichi Seiyaku Co | Turunan-turunan sikloalkilaminometilpirolidina |
AU1040597A (en) * | 1996-12-04 | 1998-06-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives |
ES2244248T3 (es) * | 1998-11-24 | 2005-12-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos. |
EP1182202B1 (en) | 1999-03-10 | 2004-06-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents |
KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
EP1262477B1 (en) * | 2000-02-09 | 2008-09-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Anti-acid-fast bacterial agents containing pyridonecarboxylic acids as the active ingredient |
CA2408806A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Masayasu Sekiguchi | Quinolonecarboxylic acid derivative |
WO2001080858A1 (fr) * | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation liquide stable |
AU2001276748A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly absorbable solid preparation |
CN100422170C (zh) * | 2002-05-17 | 2008-10-01 | 第一制药株式会社 | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 |
WO2004060851A1 (ja) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 還元的脱ハロゲン化方法 |
US7085154B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-08-01 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Device and method for pulse width control in a phase change memory device |
EP1757598A4 (en) | 2004-05-13 | 2010-07-21 | Daiichi Seiyaku Co | SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE |
JP5063032B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2012-10-31 | 第一三共株式会社 | トリ−、テトラ−置換−3−アミノピロリジン誘導体 |
US7563805B2 (en) * | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
US7928232B2 (en) | 2005-05-20 | 2011-04-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing asymmetric tetrasubstituted carbon atom-containing compound |
US7977346B2 (en) | 2006-01-17 | 2011-07-12 | Guoqing Paul Chen | Spiro compounds and methods of use |
TWI386401B (zh) * | 2006-03-27 | 2013-02-21 | Daiichi Seiyaku Co | 醫藥用水合物 |
NZ577214A (en) | 2007-01-05 | 2011-11-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Fused substituted aminopyrrolidine derivatives useful as antibacterial reagents |
WO2010005003A1 (ja) | 2008-07-11 | 2010-01-14 | 住友化学株式会社 | (1s,2r)-2-クロロ-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製造方法 |
FR2961207B1 (fr) * | 2010-06-09 | 2013-01-18 | Oreal | Utilisation d'un derive de 4- carboxy 2-pyrrolidinone comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant ; nouveaux composes |
CN103467448B (zh) * | 2013-09-18 | 2015-04-15 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法 |
EP2957561A1 (en) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC | Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections |
CN105330590B (zh) * | 2015-10-15 | 2018-09-25 | 广州市朗启医药科技有限责任公司 | 西他沙星五元环侧链中间体的制备方法 |
CN109912504B (zh) * | 2019-04-04 | 2020-11-10 | 山东省联合农药工业有限公司 | 一种喹啉羧酸类化合物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
AU5427286A (en) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
DE3509546A1 (de) * | 1985-03-16 | 1986-09-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
US4657913A (en) | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
US4735949A (en) | 1986-02-18 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents |
DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
US5290934A (en) * | 1987-04-16 | 1994-03-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
US5286723A (en) | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
FI901201A0 (fi) * | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Antibakteriella 5-substituerade 1,4-dihydro-4-oxonaftyridin-3-karboxylatderivat och deras framstaellning. |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
CA2408806A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-04 | Masayasu Sekiguchi | Quinolonecarboxylic acid derivative |
EP1757598A4 (en) * | 2004-05-13 | 2010-07-21 | Daiichi Seiyaku Co | SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE |
-
1989
- 1989-04-24 MY MYPI89000521A patent/MY105136A/en unknown
- 1989-04-24 IL IL9006289A patent/IL90062A/en unknown
- 1989-04-25 NO NO891698A patent/NO175939C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 UA UA5001894A patent/UA29378C2/uk unknown
- 1989-04-26 EP EP89107550A patent/EP0341493B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 AT AT89107550T patent/ATE182145T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 SG SG1996006401A patent/SG48036A1/en unknown
- 1989-04-26 JP JP1106762A patent/JP2714597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 DE DE68929030T patent/DE68929030T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 AU AU33702/89A patent/AU625414B2/en not_active Ceased
- 1989-04-26 PT PT90377A patent/PT90377B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 NZ NZ228893A patent/NZ228893A/xx unknown
- 1989-04-26 YU YU87589A patent/YU48432B/sh unknown
- 1989-04-26 FI FI891980A patent/FI96947C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 ES ES89107550T patent/ES2135372T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-26 CA CA000597865A patent/CA1340801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-27 KR KR1019890005539A patent/KR0184614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 DK DK205789A patent/DK175467B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 CN CN89103911A patent/CN1033751C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-29 RU SU915001894A patent/RU2075475C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-696A patent/LV10092B/en unknown
-
1993
- 1993-10-28 US US08/142,105 patent/US5587386A/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-02-28 BG BG98620A patent/BG61122B2/bg unknown
-
1995
- 1995-04-13 JP JP7088282A patent/JP2903292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/477,886 patent/US5767127A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-22 HU HU95P/P00371P patent/HU211136A9/hu unknown
-
1997
- 1997-07-31 JP JP9205599A patent/JP2917010B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-21 HK HK98100553A patent/HK1002108A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-06 US US09/055,127 patent/US6031102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-20 JP JP10233764A patent/JPH11124380A/ja active Pending
- 1998-08-20 JP JP10233763A patent/JPH11124367A/ja active Pending
-
1999
- 1999-09-29 GR GR990402459T patent/GR3031365T3/el unknown
-
2004
- 2004-06-03 US US10/859,587 patent/USRE41149E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175467B1 (da) | Optisk aktive pyridoncarboxylsyrederivater | |
JP3001848B2 (ja) | 置換された単環式または二環式ピロリジン誘導体 | |
DK171098B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af antibakterielle 1-cyclopropryl-8-chlor- eller 1-cyclopropyl-8-alkoxyquinoliner | |
NO161370B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater. | |
NO881121L (no) | 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater. | |
JPS61243077A (ja) | 抗菌剤 | |
KR100232937B1 (ko) | 피리돈카복실산 유도체 및 이를 함유하는 항균제 | |
JPH06239857A (ja) | 二環性環状アミン誘導体 | |
EP0919553B1 (en) | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES | |
JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な7‐(3‐アミノ‐1‐ピロリジニル)‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
JPH0372476A (ja) | 光学活性キノロンカルボン酸誘導体 | |
WO1998013370A1 (fr) | Derives de pyridobenzoxazine | |
JPH037260A (ja) | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
SI8910875A (sl) | Optično aktivni derivati piridon karboksilne kisline | |
IE914127A1 (en) | Optically active pyridobenzoxazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |