PT1277471E

PT1277471E - Preparação líquida estável compreendendo sitafloxacina

Info

Publication number: PT1277471E
Application number: PT01922003T
Authority: PT
Inventors: Masanori Araki; Hiroaki Nakagami; Azusa Matsukawa
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-04-24
Filing date: 2001-04-23
Publication date: 2008-08-26
Also published as: CN1326524C; AU2001248833A1; DE60134221D1; EP1277471B1; BR0110290A; RU2002128631A; EP1277471A4; US20030139436A1; RU2295342C2; HK1050326A1; AR028028A1; NO323810B1; CA2406849C; ES2305065T3; CA2406849A1; NO20025081L; KR20020089523A; NO20025081D0; KR100858228B1; TWI280131B

Description

1

Descrição "PREPARAÇÃO LÍQUIDA ESTÁVEL COMPREENDENDO SITAFLOXACINA"

ÁREA TÉCNICA

Esta invenção é relativa a uma preparação líquida que compreende o agente anti-microbiano sitafloxacina numa solução aquosa com estabilidade à luz melhorada e um processo para o produzir.

ARTE ANTECEDENTE A sitafloxacina (nome de acordo com as Denominações Comuns Internacionais (DCI)) é um composto que tem a estrutura química apresentada abaixo para o qual foi concedido uma patente no Japão (Patente Japonesa N°. 2714597) .

O

Este composto exibe actividades anti-microbianas muito elevadas e elevada segurança e tem estado sob investigação na expectativa de um pedido como um excelente agente anti-microbiano sintético de quinolona. A sitafloxacina é um agente anti-microbiano prometedor com potentes actividades anti-microbianas, especialmente no tratamento de doenças infecciosas graves. Por isso, é desejável 2 que a sitafloxacina se encontre disponível numa formulação adequada não sõ para administração oral, mas também parenteral. Os presentes inventores investigaram a preparação de uma preparação líquida compreendendo uma solução aquosa de sitafloxacina. Como resultado verificou-se que a sitafloxacina em solução aquosa carece de estabilidade à luz. Especificamente, mostraram que a sitafloxacina em solução aquosa sofre decomposição ao ser irradiada com luz, resultando em reduções do teor de sitaf loxacina, do pH e da transmissão da lus. Também se avaliou a formação de substâncias relacionadas com a sitafloxacina. Nomeadamente, constatou-se que a estabilidade à luz de uma solução aquosa de sitafloxacina necessita de ser melhorada de modo a fornecer-se uma preparação liquida compreendendo uma solução aquosa.de sitafloxacina.

DIVULGAÇÃO DE INVENÇÃO

Em resultado de investigações extensas, os presentes inventores verificaram que a decomposição da sitafloxacina, em solução aquosa, por irradiação é evitada na presença de cloreto de sódio. Determinaram que as reduções no teor. de sitafloxacina, do pH e da transmissão da luz, de uma solução aquosa de sitafloxacina e a formação de substâncias relacionadas são suprimidas na presença de cloreto de sódio. A presente invenção foi obtida na base destas investigações.

Isto é, a presente invenção é relativa a uma preparação líquida (anti-microbiana) que compreende uma solução aquosa contendo ácido (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-8-cloro-6-fluoro-l-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (sitafloxacina) representada pela fórmula: 3

COOH e cloreto de sódio. A presente invenção é, também, relativa às seguintes concretizações: a preparação líquida, acima mencionada, em que o teor de cloreto de sódio é de 0,01 a 10% em peso; a preparação líquida, acima mencionada, em que o teor de cloreto de sódio é de 0,01 a 5% em peso; a preparação líquida, acima mencionada, em que o teor de cloreto de sódio é de 0,05 a 3% em peso; a preparação líquida, acima mencionada, em que o teor de cloreto de sódio é de 0,50 a 1% em peso; a preparação líquida, acima mencionada, em que o pH da solução aquosa é de 3,5 a 4,5, e a preparação líquida, acima mencionada, em que o pH da solução aquosa é de 3,8 a 4,2. A presente invenção é, ainda, relativa aos seguintes processos para preparar as preparações líquidas acima mencionadas: um processo, para preparar uma preparação líquida, que compreende os passos de: (1) preparar uma solução aquosa acídica que tenha, nela dissolvidos, sitafloxacina ou um seu hidrato e cloreto de sódio e 4 (2) ajustar o pH da solução aquosa acídica; um processo para preparar uma preparação liquida compreendendo os passos de: o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que a solução aquosa acídica é uma solução aquosa de ácido clorídrico; um processo para preparar uma preparação líquida compreendendo os passos de: (1) preparar uma solução aquosa que contenha, nela dissolvidos, um sal de sitafloxacina ou um seu hidrato e cloreto de sódio e (2) ajustar o pH da solução aquosa; o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida em que o sal de sitaf loxacina é um cloridrato, um nitrato, um benzenossulfonato, um metanossulfonato ou um toluenossulfonato; o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o passo de ajustamento do pH é realizado por adição de hidróxido de sódio ou de uma sua solução aquosa; o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 5% em peso; o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,05 a 3% em peso; o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,50 a 1% em peso; 5 o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o passo de ajustamento do pH é um passo para ajustar para um pH de 3,5 a 4,5; e o processo acima mencionado para preparar uma preparação líquida, em que o passo de ajustamento do pH é um passo para ajustar para um pH de 3,8 a 4,2.

Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhe.

Uma preparação de sitafloxacina, líquida, estável, de acordo com a presente invenção, é preparada, por exemplo, de acordo com o processo seguinte.

Sitaf loxacina (ou o seu hidrato) é adicionada a água para injectáveis {a seguir abreviado como API) a que se adiciona cloreto de sódio. Adiciona-se ácido clorídrico à solução, seguido de agitação ou de uma operação semelhante para dissolver a sitafloxacina {ou o seu hidrato) e o cloreto de sódio. O pH da solução aquosa acídica resultante é ajustado por adição de hidróxido de sódio ou de uma sua solução aquosa e API é adicionada para perfazer uma quantidade pré-determinada de uma preparação líquida. A sitafloxacina encontra-se registada como "sitafloxacina hidrato" de acordo com JAN (Denominações Japanesas Aceites), que é um 3/2 hidrato, sem adição de ácido ou base. A sitafloxacina, como uma matéria-prima para preparar a preparação líquida da invenção, inclui não só o composto livre, hidratado, mas também os sais de adição a um ácido, farmaceuticamente aceitáveis, e os seus hidratos. Os sais de adição a um ácido, farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como um 6 cloridrato e um nitrato, e sais de ácidos orgânicos, tais como um metanossulfonato, um benzenossulfonato e um toluenossulfonato. Ao utilizar o sal, a preparação líquida da invenção pode ser preparada por dissolução do sal em água, adicionando-lhe cloreto de sódio. 0 pH da solução aquosa pode ser ajustado de acordo com o necessário. A solução aquosa assim preparada é esterilizada e cheia em recipientes. (A esterilização pode seguir-se ao enchimento.) A concentração de sitafloxacina da solução aquosa não tem limitações especiais e pode ser seleccionada, de acordo com o objectivo de utilização e com o método de utilização, num intervalo de solubilidade da sitafloxacina em água {ou água a um determinado pH). Uma concentração adequada situa-se no intervalo entre 0,1 e 20 mg/ml. O teor de cloreto de sódio é habitualmente seleccionado de um intervalo entre 0,01 e 10% em peso. A preparação líquida que compreende a solução aquosa de sitafloxacina é caracterizada por conter cloreto de sódio através do qual a substância activa, sitafloxacina, é estabilizada relativamente à luz. Este efeito de estabilização em relação à luz do cloreto de sódio é observado mesmo para uma concentração tão baixa como 0,01% em peso. Foi confirmado que o efeito de estabilização em relação à luz é intensificado com um aumento da concentração de cloreto de sódio. Um efeito mais intenso é obtido para uma concentração de cloreto de sódio igual ou superior a 0,05%, e o efeito mantém-se para uma concentração mais aumentada. Um efeito de estabilização particularmente elevado é obtido para uma concentração de cloreto de sódio igual ou superior a 0,1%. 7 A adição de ácido clorídrico destina-se a facilitar a dissolução da sitafloxacina livre porque a solubilidade em água da sitafloxacina livre é baixa a um pH próximo de neutro. 0 ácido clorídrico ê habitualmente adicionado em excesso num intervalo que seja farmaceuticamente aceitável e que não cause a decomposição da substância activa. Utiliza-se ácido clorídrico diluído, por exemplo, cerca de 0,1 mole/1 de solução aquosa de ácido clorídrico. O ácido a adicionar não se encontra limitado a ácido clorídrico e poderá ser utilizado qualquer outro ácido, farmaceuticamente aceitável, que facilite a dissolução da sitafloxacina.

Hidróxido de sódio ou uma sua solução aquosa é adicionado para ajustar o pH da solução acídica. Para operação, é conveniente utilizar uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, por exemplo, 0,1 mole/1 de hidróxido de sódio aquoso, em vez de utilizar hidróxido de sódio sob a forma de sólido ou de pó.

Qualquer outra base, diferente de hidróxido de sódio, pode também ser utilizada para ajustamento do pH. O mais conveniente é utilizar ácido clorídrico como ácido e hidróxido de sódio como base, em combinação. A solução é ajustada para um pH de 3,5 a 4,5, de preferência 3,7 a 4,2, de ainda maior preferência cerca de 4.

Além disso, o efeito da preparação estabilizada relativamente à luz, que contém cloreto de sódio, da presente invenção, é observado mesmo a um pH mais elevado. Isto é, foi confirmado que a formação de substâncias relacionadas, devido a irradiação ou a redução do pH, é mais suprimida mesmo numa solução aquosa, contendo cloreto de sódio, ajustada para cerca de pH 8 do que nas soluções aquosas sem cloreto de sódio. Assim, o pH da preparação líquida, contendo cloreto de sódio, na presente 8 invenção, não é particularmente limitado aos intervalos acima mencionados e o seu limite superior poderá ser de aproximadamente 8.

No passo final da preparação de uma preparação líquida, adiciona-se água para ajustar para concentrações prescritas da substância activa e de cloreto de sódio, o que é um método geralmente utilizado na arte. A água, como solvente a utilizar na preparação de uma preparação líquida, não tem particulares limitações desde que seja farmaceuticamente aceitável e seja utilizada API ou sua equivalente. A solução aquosa de sitafloxacina, contendo cloreto de sódio, assim preparada, pode ser embalada num recipiente para uma dose unitária ou para múltiplas doses. 0 recipiente inclui ampolas, frascos ampola, sacos de plástico, seringas, etc. A esterilização das preparações de sitafloxacina pode ser efectuada de um modo habitual, por exemplo, por filtração ou por aquecimento. A esterilização pode preceder ou ser seguida por embalagem em recipientes. Se desejado, a preparação líquida da presente invenção pode conter aditivos, farmaceuticamente aceitáveis, tais como auxiliares de dissolução, componentes para tamponamento, estabilizantes, etc. A preparação líquida da presente invenção pode ser utilizada não só como administração sistémica, tal como injecções e gotas, mas também como administração tópica, tal como líquidos para uso externo e sprays. 9

MELHOR MODO PARA EXECUTAR A INVENÇÃO A presente invenção será ilustrada em maior detalhe com referência aos Exemplos seguintes. A sitafloxacina utilizada foi preparada pela requerente. O ácido clorídrico, hidróxido de sódio, cloreto de sódio e D-sorbitol eram de qualidade de reagente garantida pelos JIS (standards industriais japoneses). A água utilizada foi água para injectãveis (API). 1) Amostras testadas quanto a estabilidade à luz: A 160 ml de API adicionaram-se 213,2 mg de sitafloxacina {substância activa: 200 mg) e uma quantidade variável de cloreto de sódio (0 mg para controlo, 20 mg, 100 mg, 200 mg, 1 g, 2 g, 4 g, 6 g ou 10 g) ou, para comparação, 10 g de D-sorbitol. Alem disso, adicionaram-se lentamente 5 ml de ácido clorídrico aquoso 0,1 mole/1, seguidos de agitação durante 30 minutos para dissolver a sitafloxacina e o cloreto de sódio. Os nove tipos de solução foram cada um ajustado para pH 4,0, por adição de hidróxido de sódio aquoso 0,1 mole/1 e API foi adicionada para perfazer 200 ml. Porções de dez mililitros da solução aquosa resultante foram colocadas em ampolas incolores. 2) Método de teste: a) Itens e método para a avaliação da estabilidade à luz (1) pH: Medido com um medidor de pH {F-16, fornecido por Horiba, Ltd.) . (2) Pressão osmótica: Medida com um osmómetro (3C2, fornecido por Advanced Instrument, Inc.). 10 (3) Transmissão (da Luz): Transmissão a 430 nm foi medida com um espectrofotómetro Beckman DU-640. (4) Retenção: O teor de sitafloxacina das amostras irradiadas foi determinado como segue para calcular a retenção {%) .

Uma solução teste foi preparada medindo com precisão 2 ml de uma amostra, adicionando uma quantidade igual, medida com precisão, de uma solução de Standard interno, adicionando uma fase móvel para perfazer 20 ml, e misturando uma aliquota de 5 ml da solução resultante com a fase móvel para perfazer 20 ml.

Uma solução Standard de sitafloxacina foi preparada dissolvendo sitafloxacina para análise quantitativa (cujo teor de água havia sido previamente medido), pesando com precisão cerca de 0,1 g, na fase móvel para fazer uma solução medindo precisamente 100 ml, adicionando a uma aliquota precisa de 5 ml da solução uma quantidade igual, medida com precisão, da solução de Standard interno, adicionando a fase móvel para perfazer 100 ml, e após cuidadosa agitação, filtrar a solução através de um filtro de membrana. A solução teste e a solução Standard, cada uma medindo 10 μΐ, foram sujeitas a cromatografia liquida sob as seguintes condições. As relações das áreas dos picos da sitafloxacina da solução teste ou da solução Standard para a área do pico do Standard interno, QT e Qs, foram obtidas, e o teor de sitafloxacina foi determinado de acordo com a seguinte equação. 11

Teor de sitafloxacina (Ci9HiSClF2N303) (% em relação à quantidade nominal) = quantidade (mg) de sitafloxacina para análise quantitativa (em base anidra) x (QT/QS) x (1/4) x (1/25) x 100 em que 4: quantidade (mg) de sitaf loxacina em 2 ml de preparação 1/25: coeficiente de diluição

Solução de Standard interno: solução de p-hidroxibenzoato de etilo em metanol (l->4000)

Condições de cromatografia:

Detector: Espectrofotõmetro de absorção UV (comprimento de onda medido: 254 nm)

Coluna: STR ODS-II (4,6 mm 0 x 150 mm) , obtida de Shimadzu Corp.

Temperatura da coluna: constante, a cerca de 4 0 °C

Fase móvel: mistura (4:1) tampão de fosfato (pH 2,4)/acetonitrilo

Taxa de fluxo: controlada de modo a que o tempo de retenção da sitafloxacina possa ser de cerca de 13 minutos. (5) Substâncias relacionadas:

Uma solução Standard foi preparada pesando 0,100 g de sitafloxacina para análise quantitativa (cujo teor de água havia sido previamente medido), adicionando uma fase móvel para perfazer precisamente 100 ml e adicionando a fase móvel a uma 12 alíquota (1 ml) , medida com precisão, da solução para perfazer 100 ml.

Uma alíquota de 10 μΐ de uma amostra e a solução Standard foram sujeitas a cromatografia líquida sob as seguintes condições, e as áreas dos picos das respectivas soluções foram calculadas por integração automática para se obter a quantidade total de substâncias relacionadas com a sitafloxacina.

Condições de cromatografia:

Detector: Espectrofotómetro de absorção UV (comprimento de onda medido: 295 nm)

Coluna: STR ODS-II (4,6 mm 0 x 250 mm), obtida de Shimadzu Corp.

Temperatura da coluna: constante, a cerca de 40°c

Fase mõvel: mistura (4:1) tampão de fosfato (pH 2,4)/acetonitrilo

Taxa de fluxo: controlada de modo a que o tempo de retenção da sitafloxacina possa ser de cerca de 20 minutos. 3) Método para a avaliação da estabilidade à luz de uma solução aquosa de sitafloxacina:

Cada uma das soluções aquosas de sitafloxacina 1 mg/ml foi irradiada com luz de um tubo fluorescente branco (2500 lux x 5 dias: 300000 lux*h), e foram repetidas as mesmas medições, tal como descritas acima. 4) Resultados e observações: a) Estabilidade à luz de sitafloxacina em solução aquosa 13

Os efeitos, de diversas concentrações de cloreto de sódio, na estabilização a luz de solução aquosa de sitafloxacina (1 mg/ml), são apresentados abaixo na Tabela 1. Para comparação, são também apresentados os resultados de solução aquosa de sitafloxacina, contendo 5% de D-sorbitol em vez de cloreto de sódio.

Tabela 1

Concent ração NaCl (%) Inicial Irradiadas (300000 lux»h) pH Transmiss ão (%) Substâncias relacionada s totais PH Transmiss ão (%) Substâncias relacionada s totais Retençã o (vs. inicial %) 0 4,2 77,6 0,31 3,4 47,1 5,90 84,2 0,01 4,4 77,1 0,30 3,7 52,8 5,21 87,9 0, 05 4,3 76,8 0,23 3,8 61, 0 3,84 91,7 O H O 4,3 76,7 0,26 3,8 64,4 3,02 93,5 0,50 4,2 75,6 0,28 3,9 63,6 2,48 94,2 1,0 4,3 74,7 . 0,30 3,5 62,6 2, 02 94,7 2,0 4,3 73,1 0,31 3,8 60,7 2,30 94,0 3,0 4,3 72,8 0,30 3,9 61, 0 2,01 95,5 5,0 4,3 70,7 0,30 3,9 57,6 2,28 94,8 D-sorb 4,3 77,2 0,30 3,5 56,8 5,90 86,6 D-sorb: D- Transmissão: T%, 430nm sorbitol

Como se entende da Tabela 1, as soluções aquosas de sitafloxacina sem cloreto de sódio ou contendo D-sorbitol em vez de cloreto de sódio sofrem reduções de pH, transmissão e 14 teor de sitafloxacina e um aumento de substâncias relacionadas, quando irradiadas.

No entanto, é evidente que a adição de cloreto de sódio suprime estas alterações desfavoráveis devidas a irradiação, apresentando melhorias na estabilidade da sitafloxacina à luz. 0 cloreto de sódio também se mostrou eficaz mesmo numa concentração tão baixa como 0,01% e o seu efeito de estabilização aumenta com a concentração. Um aumento do efeito de estabilização com a concentração é observável até uma concentração de 0,5%. O efeito de estabilização foi igualmente observado para concentrações de cloreto de sódio superiores a 0,5%.

Adicionalmente, preparou-se uma preparação líquida contendo cloreto de sódio, utilizando levofloxacina, e a preparação

líquida contendo cloreto de sódio foi comparada com a preparação sem cloreto de sódio no que se refere a influências, devidas a irradiação, na levofloxacina. A levofloxacina utilizada foi preparada pela requerente. 5) Preparação de amostras de levofloxacina testadas quanto a estabilidade à luz:

Levofloxacina e ácido clorídrico foram adicionados a cerca de 800 ml de API e depois completamente dissolvidos. A preparação contendo cloreto de sódio foi preparada, do mesmo modo, misturando levofloxacina, cloreto de sódio e ácido clorídrico, seguidos da sua dissolução. A cada solução aquosa de ácido clorídrico adicionou-se hidróxido de sódio para ajustar a pH 4,0. Depois, adicionou-se-lhe API de modo a ajustar cada 15 concentração de levofloxacina {valor prescrito: 2 mg/ml) e cloreto de sódio (valor prescrito: 0,9%) aos valores prescritos, para perfazer 1 litro. As soluções aquosas resultantes foram colocadas em ampolas e seladas, seguido de esterilização com vapor. 6) Método para avaliação da estabilidade â luz, de solução aquosa de levofloxacina:

Cada uma das soluções aquosas de levofloxacina 2 mg/ml foi irradiada com luz de um tubo fluorescente branco (2500 lux x 10 dias: 600000 lux*h), e repetiram-se as mesmas medições que descritas acima. 7) Resultados e observações:

Como se entende da Tabela 2, pode ver-se que a extensão das reduções de pH e formação de substâncias relacionadas, quando se irradia, são menores no caso da preparação contendo cloreto de sódio. Os resultados são apresentados na Tabela 2, abaixo. Isto é, é evidente que os efeitos do cloreto de sódio, na estabilização à luz de uma substância activa na preparação líquida contendo cloreto de sódio, são proporcionados mesmo quando a substância activa é a levofloxacina e a estabilidade da substância activa, relativamente à irradiação, pode ser mantida.

Tabela 2

Alterações de pH Substâncias relacionadas (% total)

NaCl Inicial Irradiação Inicial Irradiação presente 4,27 3,94 0,15 2,45 ausente 4,39 3,81 0,16 3,94 16

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Confirmou-se que a estabilidade à luz de uma preparação líquida, compreendendo uma solução aquosa de sitafloxacina, é melhorada na presença de cloreto de sódio. A estabilidade à luz aumenta com o aumento da concentração de cloreto de sódio até cerca de 0,1% em peso. Com o teor de cloreto de sódio a este nível ou acima, a preparação líquida mantém-se estável à luz. Por isso, a preparação da presente invenção é útil como uma preparação líquida.

Lisboa, 14 de Agosto de 2008

Claims

1 Reivindicações 1, Uma preparação líquida que compreende uma solução aquosa contendo ácido (-)-7- [ (7S)-7-amino-5-azaespiro[2.4] heptan-5-il] -8-cloro-6-fluoro-1-[(IR,2S)-2-fluoro-l-ciclopropil]-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (sitafloxacina) representada pela fórmula: O

e cloreto de sódio.

2. Ά preparação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,01a 10% em peso.

3. A preparação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 5% em peso.

4. A preparação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,05 a 3% em peso.

5. A preparação líquida, de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,50 a 1% em peso. 2

6. A preparação líquida, de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que a referida solução aquosa tem um pH de 3,5 a 4,5.

7. A preparação líquida, de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que a referida solução aquosa tem um pH de 3,8 a 4,2.

8. Um processo para preparar uma preparação líquida que compreende os passos de: (1) preparar uma solução aquosa acídica em que se tenham dissolvido sitafloxacina ou um seu hidrato e cloreto de sódio e (2) ajustar o pH da referida solução aquosa acídica, ou (1) preparar uma solução aquosa em que se tenham dissolvido um sal de sitafloxacina ou um seu hidrato e cloreto de sódio e (2) ajustar o pH da referida solução aquosa.

9. O processo de acordo com a reivindicação 8, em que a referida solução aquosa acídica é uma solução aquosa de ácido clorídrico.

10. 0 processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o referido sal de sitafloxacina é um cloridrato, um nitrato, um benzenossulfonato, um metanossulfonato ou um toluenossulfonato.

11. 0 processo para preparar uma preparação líquida, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, em que o referido passo 3 de ajustamento do pH ê realizado por adição de hidróxido de sódio ou de uma sua solução aquosa.

12. O processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, em que cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 10% em peso.

13. O processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, em que cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,01 a 5% em peso.

14. 0 processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, em que cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,05 a 3% em peso.

15. 0 processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 11, em que cloreto de sódio se encontra presente numa quantidade de 0,50 a 1% em peso.

16. O processo, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 15, em que o referido passo de ajustamento do pH é um passo de ajustamento para um pH de 3,5 a 4,5.

17. O processo para preparar uma preparação liquida, de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 15, em que o referido passo de ajustamento do pH é um passo de ajustamento para um pH de 3,8 a 4,2. Lisboa, 14 de Agosto de 2008