NO323810B1 - Flytende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav. - Google Patents
Flytende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323810B1 NO323810B1 NO20025081A NO20025081A NO323810B1 NO 323810 B1 NO323810 B1 NO 323810B1 NO 20025081 A NO20025081 A NO 20025081A NO 20025081 A NO20025081 A NO 20025081A NO 323810 B1 NO323810 B1 NO 323810B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- liquid preparation
- sodium chloride
- sitafloxacin
- stated
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 121
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 60
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 59
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 10
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 7
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 7
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Et flytende preparat av sitafloksacin som har fremragende lysstabilitet og som består av en vandig oppløsning som inneholder både sitafloksazin og natriumklorid.
Description
Teknisk område
Denne oppfinnelsen vedrører et flytende preparat som omfatter en vandig oppløsning av antimikrobielt middel som har forbe-dret lysstabilitet og en fremgangsmåte for fremstilling av det samme.
Bakgrunnsteknikk
Sitafloksacin (navn i overensstemmelse med International Non-proprietary Names (INN)) er en forbindelse som har den kjemiske strukturen vist nedenfor som et patent ble bevilget for i Japan (Japansk patent nr. 2714597).
Denne forbindelsen utviser svært høye antimikrobielle akti-
i
viteter og høy sikkerhet og er blitt undersøkt med forvent-ning om anvendelse som et utmerket syntetisk kinolon-antimikrobielt middel.
Sitafloksacin er et lovende antimikrobielt middel som har potente antimikrobielle aktiviteter, spesielt i behandlingen av alvorlige infeksiøse sykdommer. Det er derfor ønskelig at sitafloksacin er tilgjengelig i en formulering som er egnet ikke bare oralt men også parenteralt. De foreliggende oppfinnere har forsket med hensyn til fremstilling av et flytende preparat som omfatter en vandig sitafloksacinoppløsning. Som et resultat har det vist seg at sitafloksacin i vandig oppløsning mangler stabilitet overfor lys. Spesifikt har de åpenbart at sitafloksacin i vandig oppløsning undergår ned-brytning .ved bestråling med .'lys, hvilket resulterer i reduksjoner i sitafloksacininnhold, pH og lystransmisjon. Dannelse av sitafloksacinrelaterte substanser ble også bestemt. Det vil si at det er blitt åpenbart at lysstabiliteten til en vandig sitafloksacinoppløsning må forbedres for å levere et flytende preparat som omfatter en vandig sitafloksacinoppløs-ning .
Omtale av oppfinnelsen
Som et resultat av omfattende undersøkelser har de foreliggende oppfinnere funnet at sitafloksacin i vandig oppløsning hindres i å nedbrytes ved bestråling i nærvær av natriumklorid. De har funnet ut at reduksjoner i sitafloksacininnhold, pH og lystransmisjon i en vandig sitafloksacinopp-løsning og dannelse av relaterte substanser undertrykkes i nærvær av natriumklorid. Den foreliggende oppfinnelse er blitt fullført basert på disse funnene.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således et (antimikrobielt) flytende preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en vandig oppløsning som inneholder sitafloksacin og natriumklorid.
Sitafloksacin har formelen
Sitafloksacin har det kjemiske navnet (-)-7-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl]-8-klor-6-fluor-1-[(IR,2S)-2-fluor-1-cyklopropyl]-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de følgende utfør-elses f ormer: det ovennevnte flytende preparat, hvori natriumkloridinnholdet er 0,01 til 10 vekt%, det ovennevnte flytende preparat, hvori natriumkloridinnholdet er 0,01 til 5 vekt%,
det ovennevnte flytende preparat, hvori natriumkloridinnholdet er 0,05 til 3 vekt%,
det ovennevnte flytende preparat, hvori natriumkloridinnholdet er 0,50 til l vekt%,
det ovennevnte flytende preparat, hvori pH i den vandige oppløsningen er 3,5 til 4,5, og
det ovennevnte flytende preparat, hvori pH i den vandige oppløsningen er 3,8 til 4,2.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av det ovennevnte flytende preparat, kjennetegnet ved at den omfatter trinnene: (1) fremstilling av en sur vandig oppløsning som har oppløst deri sitafloksacin eller et hydrat derav og natriumklorid og (2) justering av pH i den sure vandige oppløsningen til en farmasøytisk akseptabel pH.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også de følgende utfør-élsesformer: den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori den sure vandige oppløsningen er en saltsyresur vandig oppløsning,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori sitafloksacinsaltet er et hydroklorid, et nitrat, et benzensulfonat, et metansulfonat eller et toluensulfonat,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori trinnet med justering av pH utføres ved tilsetning av natriumhydroksyd eller en vandig oppløsning derav,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 10 vekt%,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 5 vekt%,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,05 til 3 vekt%,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,50 til l vekt%,
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori trinnet med justering av pH er et trinn med justering til en pH på 3,5 til 4,5, og
den ovennevnte fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, hvori trinnet med justering av pH er et trinn med justering til en pH på 3,8 til 4,2.
I det etterfølgende vil den foreliggende oppfinnelse beskri-ves i detalj.
Et stabilt flytende sitafloksacinpreparat i samsvar med den foreliggende oppfinnelse fremstilles i overensstemmelse med f.eks. den følgende prosedyre.
Sitafloksacin (eller dets hydrat) tilsettes til vann for injeksjon (i det etterfølgende forkortet som VPI), og natriumklorid tilsettes dertil. Saltsyre tilsettes til oppløs-ningen, etterfulgt av omrøring eller en lignende operasjon
for å oppløse sitafloksacin (eller dets hydrat) og natriumklorid. pH i den resulterende sure vandige oppløsningen justeres ved tilsetning av natriumhydroksyd eller en vandig oppløsning derav, og VHI tilsettes til å danne en forut-bestemt mengde av et flytende preparat.
Sitafloksacin er registrert som "sitafloksacin-hydrat" i overensstemmelse med JAN (Japanese Accepted Names), som er et 3/2 hydrat fritt for tilsetning av syre eller base. Sita-floksacinet som et råmaterial for fremstilling av det flytende preparatet i henhold til oppfinnelsen inkluderer ikke bare den frie hydratiserte forbindelsen men farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater derav. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer salter av uorga-niske syrer, slik som et hydroklorid og et nitrat, og salter av organiske syrer, slik som et metansulfonat, et benzensulfonat og et toluensulfonat. Ved anvendelse av saltet kan det flytende preparatet i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved oppløsning av saltet i vann og tilsetning av natriumklorid dertil. pH i den vandige oppløsningen kan justeres etter behov.
Den således fremstilte vandige oppløsningen steriliseres og dispenseres i beholdere. (Sterilisering kan etterfølge dis-pens er ing) .
Sitafloksacinkonsentrasjonen i den vandige oppløsningen er ikke spesielt begrenset og kan velges i overensstemmelse med anvendelsesformålet og anvendelsesmetoden innen et oppløse-lighetsområde for sitafloksacin i vann (eller vann ved en spesiell pH) . En egnet konsentrasjon strekker seg fra 0,1 til 20 mg/ml.
Natriumkloridinnholdet velges vanligvis fra et område på 0,01 til 10 vekt%. Det flytende preparatet som omfatter den vandige sitafloksacinoppløsningen er kjennetegnet ved at det inneholder natriumklorid hvorved den aktive bestanddelen, sitafloksacin, er stabilisert mot lys. Denne lysstabiliseringseffekten til natriumklorid iakttas selv i en konsentrasjon så lav som 0,01 vekt%. Det er blitt bekreftet at lysstabiliseringseffekten økes med en økning av natrium-kloridkonsentrasjonen. En økt effekt oppnås ved en natriumkloridkonsentrasjon på 0,05% eller høyere, og effekten opprettholdes ved en ytterligere økt konsentrasjon. En særlig høy stabiliseringseffekt oppnås ved en natriumkloridkonsentrasjon på 0,1% eller høyere.
Tilsetning av saltsyre er for å gjøre oppløsning av fritt sitafloksacin lettere fordi fritt sitafloksacin har dårlig vannoppløselighet rundt en nøytral pH. Saltsyre tilsettes vanligvis i overskudd innen et område som er farmasøytisk akseptabelt og ikke forårsaker at den aktive bestanddelen nedbrytes. Fortynnet saltsyre, f.eks. omtrent 0,1 mol/l vandig saltsyreoppløsning anvendes. Syren som skal tilsettes er ikke begrenset til saltsyre, og en hvilken som helst annen farmasøytisk akseptabel syre som gjør oppløsning av sitafloksacin lettere kan anvendes.
Natriumhydroksyd eller en vandig oppløsning derav kan tilsettes for å justere pH i den sure oppløsningen. Det er hensiktsmessig for funksjonering å anvende en fortynnet vandig oppløsning av natriumhydroksyd, f.eks. 0,1 mol/l vandig natriumhydroksyd, snarere enn å anvende natriumhydroksyd i form av faststoff eller pulver. En hvilken som helst annen base enn natriumhydroksyd kan også anvendes for justering av pH.
Det er mest hensiktsmessig å anvende saltsyre som en syre og natriumhydroksyd som en base i kombinasjon. Oppløsningen kan justeres til en pH på 3,5 til 4,5, foretrukket 3,7 til 4,2, mer foretrukket omtrent 4.
Videre iakttas effekten av det lysstabiliserte preparat inneholdende natriumklorid i henhold til den foreliggende oppfinnelse selv ved en høyere pH. Det vil si at det er blitt bekreftet at dannelsen av beslektede substanser som skyldes bestråling eller reduksjon i pH er mer undertrykket selv i en natriumklorid-inneholdende vandig oppløsning justert til omtrent pH 8 enn de vandige oppløsninger uten natriumklorid.
pH i det flytende preparatet inneholdende natriumklorid i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor ikke spesielt begrenset til de ovennevnte områder og den øvre grensen derav kan være omtrent 8.
I sluttrinnet i fremstillingen av et flytende preparat tilsettes vann for å justere til foreskrevne konsentrasjoner av den aktive bestanddelen og natriumklorid, som er en metode som alminnelig anvendes på området. Vann som et løsnings-middel for bruk for fremstillingen av et flytende preparat er ikke spesielt begrenset så lenge som det er farmasøytisk akseptabelt, og VFI eller dets ekvivalens anvendes.
Den således fremstilte natriumklorid-inneholdende vandige sitafloksacinoppløsning kan anbringes i en beholder for en enkelt dose eller for flere doser.. Beholderen inkluderer ampuller, flasker, plastposer, sprøyter etc.
Sterilisering av sitafloksacinpreparatene kan utføres på en vanlig måte, f.eks. filtrering eller oppvarming. Anbringelse i beholdere kan skje forut for sterilisering eller sterilisering kan etterfølges av anbringelse i beholdere. Om ønsket kan det flytende preparatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse inneholde farmasøytisk akseptable additiver, slik som oppløsningshjelpemidler, bufringskomponenter, stabiliser-ing smidler og lignende.
Det flytende preparatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes ikke bare som systemisk administrering slik som injeksjoner og dråper men også topisk administrering slik som væsker for utvortes bruk og sprayer.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vil illustreres mer detaljert med referanse til de etterfølgende eksempler.
Det anvendte sitafloksacin ble fremstilt av søkeren. Salt-syren, natriumhydroksyd, natriumklorid og D-sorbitol var av JISVs garantert reagenskvalitet. Det anvendte vann var vann for injeksjon (VFI).
1) Prøver testet for lysstabilitet:
Til 160 ml VFI ble det tilsatt 213,2 mg. sitafloksacin (aktiv bestanddel: 200 mg) og en variert mengde av natriumklorid (0 mg for kontroll, 2 0 mg, 100 mg, 20 0 mg, lg, 2 g, 4 g, 6 g eller 10 g) eller, for sammenligning, 10 g D-sorbitol. Videre ble 5 ml 0,1 mol/l vandig saltsyre sakte tilsatt, etterfulgt av omrøring i 30 minutter for å oppløse sitafloksacin og natriumklorid. De ni typene av oppløsning ble hver justert til pH 4,0 ved tilsetning av 0,1 mol/l vandig natriumhydroksyd, og VFI ble tilsatt til å.danne 200 ml. Porsjoner på ti milliliter av den resulterende vandige oppløsningen ble anbragt i fargeløse ampuller.
2) Testmetode:
a) Gjenstander og metode for evaluering av lysstabilitet pH: Målt med et pH-meter (F-16, levert av Horiba, Ltd.).
Osmotisk trykk: Målt med et osmometer (3C2, levert av Advanced Instrument, Inc.).
© (Lys)transmisjon: En transmisjon ved 430 nm ble målt med et Beckman DU-64 0 spektrofotometer.
<D Retensjon: Innholdet av sitafloksacin i de bestrålte prøver ble bestemt som følger for å beregne retensjon (%).
En testoppløsning ble fremstilt ved nøyaktig utmåling av 2 ml av en prøve, tilsetning av en nøyaktig utmålt lik mengde av en internstandardoppløsning, tilsetning av en mobil fase til å danne 2 0 ml, og blanding av en 5 ml prøvemengde av den resulterende oppløsningen med den mobile fasen til å danne 20 ml.
En standard sitafloksacinoppløsning ble fremstilt ved opp-løsning av sitafloksacin for kvantitativ analyse (hvis vanninnhold tidligere var blitt målt) som nøyaktig veier omtrent 0,1 g i den mobile fasen til å danne en oppløsning som nøy-aktig måler 100 ml, tilstning til en nøyaktig 5 ml prøve-mengde av oppløsningen av en nøyaktig målt lik mengde av intemstandardoppløsningen, tilsetning til den mobile fasen til å danne 100 ml og, etter grundig omrøring, filtrering av oppløsningen gjennom et membranfilter. Testoppløsningen og standardoppløsningen som hver måler 10 fil ble underkastet væskekromatografi under de følgende betingelser. Forhold av topparealer for sitafloksacin i testoppløsningen eller stan-dardoppløsningen til topparealet for internstandarden, QT og Qa, ble oppnådd og sitafloksacininnholdet ble bestemt i samsvar med den følgende ligning.
Sitafloksacin (C19<H>18C1F2N303) innhold (% til nominell
mengde) = mengde (mg) av sitafloksacin for kvantitativ
analyse (på tørrbasis) x (QT/QS) x (1/4) x (1/25) x 100 hvori
4: mengde (mg) av sitafloksacin i 2 ml preparat
1/25: fortynningskoeffisient
Internstandardoppløsning: metanoloppløsning av etyl-p-hydroksybenzoat (1-4000)
Kromatografibetingelser:
Detektor: UV-absorpsjonsspektrofotometer (måle-bølgelengde: 254 mm)
Kolonne: STR-ODS-II (4,6 mmø x 150 mm), tilgjengelig fra Shimadzu Corp.
Kolonnetemperatur: Konstant ved rundt 40°C
Mobil fase: fosfatbuffer (pH 2,4}/acetonitril-blanding (4:1)
Strømningshastighet: kontrollert slik at retensjonstiden til sitafloksacin kan være omtrent 13 minutter.
© Beslektede substanser:
En standardoppløsning ble fremstilt ved å utveie 0,100 g sitafloksacin for kvantitativ analyse (hvis vanninnhold tidligere var blitt målt), tilsetning av en mobil fase til å nøyaktig danne 100 ml, og tilsetning av den mobile fasen til en nøyaktig utmålt prøvemengde (1 ml) av oppløsningen til å danne 100 ml.
En 10 fil prøvemengde av en prøve og standardoppløsningen ble underkastet væskekromatografi under de følgende betingelser,
og topparealene til de respektive oppløsninger ble beregnet
ved automatisk integrasjon for å oppnå det totale innhold av sitafloksacin-beslektede substanser.
Kromatografibetingelser:
Detektor: UV-spektrofotometer (måle-bølgelengde: 295 nm)
Kolonne: STR-^ODS-II (4,6 mmø x 250 mm), tilgjengelig fra Shimadzu Corp.
Kolonnetemperatur: Konstant ved rundt 40°C
Mobil fase: fosfatbuffer (pH 2,4)/acetonitril-blanding (4:1)
Strømningshastighet: Kontrollert slik at retensjonstiden til sitafloksacin kan være omtrent 20 minutter. 3) Metode for evaluering av lysstabilitet til vandig sita-floksacinoppløsning: Hver av de 1 mg/ml vandige oppløsninger av sitafloksacin ble bestrålet med lys fra et hvitt fluorescerende rør (2500 lux x 5 døgn: 300000 lux«time), og de samme målingene som beskrevet ovenfor ble gjentatt.
4} Resultater og iakttagelser:
a) Lysstabilitet til sitafloksacin i vandig oppløsning
Effektene av varierte natriumkloridkonsentrasjoner på lysstabilisering av vandig sitafloksacinoppløsning (l mg/ml) er vist i tabell 1 nedenfor. For sammenligning er resultatene av vandig sitafloksacinoppløsning inneholdende 5% D-sorbitol i stedet for natriumklorid også vist.
Som det forstås fra tabell 1, undergår de vandige sitafloksa-cinoppløsninger uten natriumklorid eller inneholdende D-sorbitol i stedet for natriumklorid reduksjonér i pH, transmisjon og sitafloksacininnhold og en økning av beslektede substanser når bestrålt.
Det er imidlertid åpenbart at tilsetning av natriumklorid undertrykker disse ufordelaktige forandringer på grunn av bestråling, hvilket viser forbedring med hensyn på sita-floksacinstabilitet mot lys.
Natriumklorid viste seg videre efféktiv selv i en så lav konsentrasjon som 0,01%, og dens stabiliseringseffekt øker med konsentrasjonen. En økning av stabiliseringseffekten med konsentrasjon er merkbart opp til en konsentrasjon på 0,5%. Stabiliseringseffekten ble likeledes iakttatt ved natriumkloridkonsentrasjoner høyere enn 0,5%.
I tillegg ble et flytende preparat inneholdende natriumklorid fremstilt ved anvendelse av levofloksacin, og det natriumklorid-inneholdende flytende preparat ble sammenlignet med preparatet uten natriumklorid med hensyn til innvirkninger på grunn av bestråling på levofloksacin. Det anvendte levofloksacin ble fremstilt av søkeren. 5) Fremstilling av levofloksacinprøver testet for lysstabilitet : Levofloksacin og saltsyre ble tilsatt til omtrent 800 ml VFI og deretter oppløst fullstendig. Det natriumklorid-inneholdende preparat ble fremstilt på den samme måten ved å blande levofloksacin, natriumklorid og saltsyre, etterfulgt av oppløsning av dette. Til hver vandig saltstyreoppløsning ble det tilsatt natriumhydroksyd for å justere pH til 4,0. Deretter ble VFI tilsatt dertil for således å justere hver konsentrasjon av levofloksacin (foreskrevet verdi: 2 mg/ml) og natriumklorid (foreskrevet verdi: 0,9%) til de foreskrevne verdier, til derved å danne 1 liter. De resulterende vandige oppløsninger ble anbragt i ampuller og forseglet, etterfulgt av dampsterilisering. 6) Metode for evaluering av lysstabilitet til vandig levo-floksacinoppløsning: hver av de 2 mg/ml vandige oppløsninger av levofloksacin ble bestrålt med lys fra et hvitt fluoriscerende rør (2500 lux x 10 døgn: 600 0 00 lux'time) , og de samme målinger som beskrevet ovenfor ble gjentatt.
7) Resultater og iakttagelser:
Som det forstås fra tabell 2, kan det sees at omfangene av reduksjoner i pH og dannelse av beslektede substanser når bestrålt er lavere i tilfellet med det natriumklorid-inneholdende preparat. Resultatene er vist i tabell 2 nedenfor. Det vil si at det er åpenbart at effektene av natriumklorid på lysstabilisering av en aktiv bestanddel i det flytende preparatet inneholdende natriumklorid tilveiebringes selv om den aktive bestanddelen er levofloksacin og stabiliteten til den aktive bestanddelen mot bestråling kan opprettholdes.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Det ble bekreftet at lysstabilitet til et flytende preparat som omfatter en vandig sitafloksacinoppløsning forbedres i nærvær av natriumklorid. Lysstabiliteten øker med en økning av natriumkloridkonsentrasjon opp til omtrent 0,1 vekt%. Med natriumkloridinnholdet på eller over dette nivået, opprett-holder det flytende preparatet lysstabilitet. Preparatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse er derfor anvendbart som et flytende preparat.
Claims (17)
1. Flytende preparat,
karakterisert ved at det omfatter en vandig oppløsning som inneholder sitafloksacin og natriumklorid.
2. Flytende preparat som angitt i krav l, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 10 vekt%.
3. Flytende preparat som angitt i krav 1, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 5 vekt%.
4. Flytende preparat som angitt i krav 1, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,05 til 3 vekt%.
5. Flytende preparat som angitt i krav l, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,50 til 1 vekt%.
6. Flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvori den vandige oppløsningen har en pH på 3,5 til 4,5.
7. Flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5, hvori den vandige oppløsningen har en pH på 3,8 til 4,2.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat, karakterisert ved at den omfatter trinnene: (1) fremstilling av en sur vandig oppløsning som har oppløst deri sitafloksacin eller et hydrat derav og natriumklorid og (2) justering av pH i den sure vandige oppløsningen til en farmasøytisk akseptabel pH.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i krav 8, hvori den sure vandige oppløsningen er en saltsyresur vandig oppløsning.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i kravene 8 eller 9, hvori sitafloksacinsaltet er et hydroklorid, et nitrat, et benzensulfonat, et metansulfonat eller et toluensulfonat.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 10, hvori trinnet med justering av pH utføres ved tilsetning av natriumhydroksyd eller en vandig oppløsning derav.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 11, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 10 vekt%.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 11, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,01 til 5 vekt%.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 11, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,05 til 3 vekt*.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 11, hvori natriumklorid er tilstede i en mengde på 0,50 til 1 vekt%.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 15, hvori trinnet med justering av pH er et trinn med justering til en pH på 3,5 til 4,5.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av et flytende preparat som angitt i ett eller flere av kravene 8 til 15, hvori trinnet med justering av pH er et trinn med justering til en pH på 3,8 til 4,2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000127622 | 2000-04-24 | ||
| JP2000149812 | 2000-05-17 | ||
| PCT/JP2001/003457 WO2001080858A1 (fr) | 2000-04-24 | 2001-04-23 | Preparation liquide stable |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20025081D0 NO20025081D0 (no) | 2002-10-22 |
| NO20025081L NO20025081L (no) | 2002-12-23 |
| NO323810B1 true NO323810B1 (no) | 2007-07-09 |
Family
ID=26590975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20025081A NO323810B1 (no) | 2000-04-24 | 2002-10-22 | Flytende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7304075B2 (no) |
| EP (1) | EP1277471B1 (no) |
| JP (1) | JP5027975B2 (no) |
| KR (1) | KR100858228B1 (no) |
| CN (1) | CN1326524C (no) |
| AR (1) | AR028028A1 (no) |
| AT (1) | ATE396729T1 (no) |
| AU (1) | AU2001248833A1 (no) |
| BR (1) | BR0110290A (no) |
| CA (1) | CA2406849C (no) |
| DE (1) | DE60134221D1 (no) |
| DK (1) | DK1277471T3 (no) |
| ES (1) | ES2305065T3 (no) |
| HK (1) | HK1050326A1 (no) |
| MX (1) | MXPA02010497A (no) |
| NO (1) | NO323810B1 (no) |
| PT (1) | PT1277471E (no) |
| RU (1) | RU2295342C2 (no) |
| TW (1) | TWI280131B (no) |
| WO (1) | WO2001080858A1 (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| KR101016595B1 (ko) | 2002-07-31 | 2011-02-22 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 수성액제 및 광안정화된 수성액제 |
| JP2006151808A (ja) * | 2002-12-24 | 2006-06-15 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 抗菌性水性製剤 |
| WO2008023807A1 (fr) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Astellas Pharma Inc. | Composition pharmaceutique stabilisée |
| JP5258331B2 (ja) * | 2008-03-03 | 2013-08-07 | ロート製薬株式会社 | 光安定性が改善されたニューキノロン系抗菌剤含有医薬組成物 |
| WO2010146478A1 (en) * | 2009-05-08 | 2010-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Parenteral composition comprising a fluoroquinolone compound and a nitroimidazole compound |
| CN101690712B (zh) * | 2009-08-25 | 2011-06-15 | 武汉武药科技有限公司 | 一种西他沙星滴眼剂及其制备方法 |
| CN103087042B (zh) * | 2012-03-09 | 2015-02-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 西他沙星的盐及制药用途 |
| SG11201408511QA (en) * | 2012-06-27 | 2015-01-29 | Takeda Pharmaceutical | Liquid preparations of amines and organic acids stabilized by salts |
| AU2014227660B2 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274991A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN103622973B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-05-11 | 广东恒诚制药有限公司 | 一种复方醋酸曲安奈德溶液的制备方法 |
| AT524927A1 (de) * | 2021-04-07 | 2022-10-15 | Engel Austria Gmbh | Plastifiziereinheit für eine Formgebungsmaschine und Verfahren zum Betreiben einer solchen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3537761A1 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| AU5449590A (en) | 1989-04-28 | 1990-11-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| RU2044544C1 (ru) | 1989-04-28 | 1995-09-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд | Композиция против вируса иммунодефицита человека |
-
2001
- 2001-04-23 ES ES01922003T patent/ES2305065T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-23 BR BR0110290-7A patent/BR0110290A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-23 JP JP2001577957A patent/JP5027975B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-23 KR KR1020027014222A patent/KR100858228B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-23 EP EP01922003A patent/EP1277471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-23 DK DK01922003T patent/DK1277471T3/da active
- 2001-04-23 PT PT01922003T patent/PT1277471E/pt unknown
- 2001-04-23 AU AU2001248833A patent/AU2001248833A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-23 RU RU2002128631/15A patent/RU2295342C2/ru active
- 2001-04-23 WO PCT/JP2001/003457 patent/WO2001080858A1/ja active IP Right Grant
- 2001-04-23 DE DE60134221T patent/DE60134221D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 MX MXPA02010497A patent/MXPA02010497A/es active IP Right Grant
- 2001-04-23 CA CA002406849A patent/CA2406849C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 CN CNB018116965A patent/CN1326524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 US US10/258,447 patent/US7304075B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-23 AT AT01922003T patent/ATE396729T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 TW TW090109750A patent/TWI280131B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-24 AR ARP010101885A patent/AR028028A1/es unknown
-
2002
- 2002-10-22 NO NO20025081A patent/NO323810B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-09 HK HK03102562A patent/HK1050326A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20025081L (no) | 2002-12-23 |
| RU2295342C2 (ru) | 2007-03-20 |
| BR0110290A (pt) | 2003-02-18 |
| TWI280131B (en) | 2007-05-01 |
| EP1277471B1 (en) | 2008-05-28 |
| CN1326524C (zh) | 2007-07-18 |
| US20030139436A1 (en) | 2003-07-24 |
| NO20025081D0 (no) | 2002-10-22 |
| CN1438888A (zh) | 2003-08-27 |
| KR20020089523A (ko) | 2002-11-29 |
| HK1050326A1 (en) | 2003-06-20 |
| EP1277471A1 (en) | 2003-01-22 |
| ATE396729T1 (de) | 2008-06-15 |
| CA2406849C (en) | 2007-10-23 |
| PT1277471E (pt) | 2008-08-26 |
| DE60134221D1 (de) | 2008-07-10 |
| MXPA02010497A (es) | 2003-05-14 |
| KR100858228B1 (ko) | 2008-09-12 |
| AU2001248833A1 (en) | 2001-11-07 |
| AR028028A1 (es) | 2003-04-23 |
| ES2305065T3 (es) | 2008-11-01 |
| US7304075B2 (en) | 2007-12-04 |
| EP1277471A4 (en) | 2006-04-12 |
| WO2001080858A1 (fr) | 2001-11-01 |
| CA2406849A1 (en) | 2002-10-21 |
| JP5027975B2 (ja) | 2012-09-19 |
| DK1277471T3 (da) | 2008-08-11 |
| RU2002128631A (ru) | 2004-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO323810B1 (no) | Flytende preparat og fremgangsmate for fremstilling derav. | |
| AU2011247995B2 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of making same | |
| Sastry et al. | Spectrophotometric methods for the determination of omeprazole in bulk form and pharmaceutical formulations | |
| CN102813621A (zh) | 帕洛诺司琼液体药物配方 | |
| EP2571488B2 (en) | Pharmaceutical composition of ibuprofen for injection | |
| UA82503C2 (uk) | Рідка композиція білка, що зв'язує фактор некрозу пухлин | |
| EP3120836A1 (de) | Gebrauchsfertige bortezomib-lösung | |
| KR102111346B1 (ko) | 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물 | |
| Hashem et al. | Spectrophotometric determination of norepinephrine with sodium iodate and determination of its acidity constants | |
| US20130023550A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods of making same | |
| JP2007238491A (ja) | 医薬製剤 | |
| WO2020257930A1 (en) | Stable alkyl benzidine composition and methods of making and using same | |
| EP3324936A1 (de) | Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung | |
| CN104958255B (zh) | 一种氟马西尼注射液及其制备方法 | |
| JP3648132B2 (ja) | キノロン系抗菌薬液体製剤及びその包装体 | |
| US11957658B2 (en) | Chlorthalidone compositions and methods | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| WO2021014957A1 (ja) | ベンダムスチン注射液製剤 | |
| Al-Ghabsha et al. | Spectrophotometric Method for Determination of Chloramphenicol in Pharmaceutical Preparations using o-Chloranil Reagent | |
| WO2014089957A1 (zh) | 一种稳定的白消安注射剂 | |
| NO148623B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stabil vannloesning av natriumamoxycillin. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |