CN104582687A - 用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂 - Google Patents

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中井慎一郎
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Abstract

本发明提供了药学活性成份稳定的液体制剂，以及其稳定方法。含有携带伯或仲氨基(其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分)的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。

Description

用盐稳定的胺和有机酸的液体制剂
技术领域
本发明涉及稳定的液体制剂、通过冷冻干燥该液体制剂获得的冷冻干燥制剂以及稳定化方法等等，其中，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐。
发明背景
“携带伯或仲氨基的药学活性成份”广泛地用作各种疾病的药学活性成份。例如，专利文献1描述了下式所代表的化合物或其盐，作为治疗或预防消化性溃疡、胃炎、糜烂性食管炎等等的药剂。
其中，r1是任选与苯环或杂环缩合的单环含氮杂环基团，所述任选与苯环或杂环缩合的单环含氮杂环基团任选具有取代基，r2是任选取代的C6-14芳基、任选取代的噻吩基或任选取代的吡啶基，r3和r4各自是氢原子，或r3和r4中的一个是氢原子，另一个是任选取代的低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，r5是烷基。
专利文献2描述了稳定的药物组合物，其含有携带伯或仲氨基的非肽药学活性成份、赋形剂和酸性化合物等等。
专利文献1∶WO2007-026916
专利文献2∶WO2010-013823
发明内容
本发明解决的问题
本发明的一个目的是，提供稳定的药物组合物，以及稳定方法等等，所述药物组合物尤其使用携带伯或仲氨基的药学活性成份作为液体制剂的活性成份。
解决问题的方法
当具有优良药理学活性的化合物作为药学活性成份时，考虑到固体(粉末、晶体等等)化合物的稳定性、溶解度、结晶等等，有时选择与有机酸形成为盐的有机酸盐化合物。已知的是，为了使固体稳定，使携带伯或仲氨基的药学活性成份，例如，下述化合物A，转变为有机酸盐(例如，富马酸盐)。然而，本发明的发明人发现，由于有机酸游离到液体中，含有盐作为原料的液体制剂具有化合物的稳定性减弱的问题。
当由携带伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐化合物作为原料来制备液体制剂时，有机酸由药学活性成份的有机酸盐化合物游离到液体中，并且与药学活性成份的伯或仲氨基进行共价键反应，得到类似物形式的加合物。因此，为了使含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的液体制剂稳定，本发明的发明人进行了深入研究，并且第一次发现，通过向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的药物组合物中进一步加入盐，可以获得稳定性更出色的液体制剂，由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及下列内容。
[1]含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含该药学活性成份和该有机酸的反应产物。
[2]上述[1]的液体制剂，其是注射液。
[3]上述[1]的液体制剂，其中，在70℃保存1周之后，与保存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物以百分比计不超过1.8倍。
[4]上述[1]的液体制剂，其中，在60℃保存1周之后，与保存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物以百分比计不超过1.3倍。
[5]上述[1]的液体制剂，其中，该药学活性成份是非肽化合物。
[6]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(I)代表的化合物：
R1-X-NH-R2(I)
其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
[7]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(II)代表的化合物：
其中，Xa和Y相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rb1是氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基。然而，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
[7-1]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(III)代表的化合物：
其中，R1a是任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)任选被1-5个卤素取代的C1-6烷基，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
R2a是
(1)任选被1至5个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的C1-6烷基，或
(2)任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子，和(ii)任选被1-5个卤素原子取代的低级烷基，
R3a和R4a各自是氢原子，且R5a是甲基。
[8]上述[5]的液体制剂，其中，该非肽化合物是：1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
[9]制备上述[1]的液体制剂的方法，该方法包括下列步骤：将药学活性成份的有机酸盐以及盐溶解或悬浮在溶剂中。
[9-1]上述[9]的制备方法，其中，该有机酸盐是与α,β-不饱和羧酸形成的盐。
[9-2]上述[9]的制备方法，其中，该有机酸盐是与式(IV)所代表的化合物形成的盐或与抗坏血酸形成的盐，
式(IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环。
[10]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是α,β-不饱和羧酸。
[10-1]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是由式(IV)代表的化合物：
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，
或抗坏血酸。
[11]上述[1]的液体制剂，其中，该有机酸是一种以上选自下列的有机酸：抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。
[12]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化物盐和溴化物盐。
[13]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是金属卤化物。
[14]上述[1]的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠和溴化钙。
[15]上述[1]的液体制剂，其中，该pH值是生理学可接受的pH值。
[16]上述[1]的液体制剂，其中，该pH值为大约3.0至大约5.0。
[17]上述[6]的液体制剂，其中，携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物是式(V)或(V')所代表的化合物∶
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，所述式(V)或(V')所代表的化合物是通过式(I)所代表的化合物与式(IV)所代表的化合物或抗坏血酸反应所获得的：
其中每个符号如上所述。
[18]上述[1]的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和有机酸的摩尔比为1:0.001-1:1000。
[19]上述[1]的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和盐的摩尔比为1:0.001-1:10000。
[20]上述[1]的液体制剂，其中，该药学活性成份的浓度为0.1-100mg/mL。
[21]上述[7]的液体制剂，其是预防或治疗伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性溃疡或急性胃粘膜病变的药剂。
[22]冷冻干燥制剂，其通过冷冻干燥上述[1]的液体制剂获得。
[23]注射试剂盒，其包括上述[2]的注射液和输液的组合。
[24]注射试剂盒，其包括上述[22]的冷冻干燥制剂和输液的组合。
[25]使液体制剂稳定的方法，该方法包括：向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的组合物中加入盐，其中，氨基不构成酰胺结构的一部分。
[26]抑制带有伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物产生的方法，其中氨基不构成酰胺结构的一部分，该方法包括：向含有药学活性成份和有机酸的组合物中加入盐。
[27]含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和作为稳定剂的盐的液体制剂，其中，氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
[28]盐在液体制剂中作为稳定剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
[29]在液体制剂中用作稳定剂的盐，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
[30]盐用于制备稳定液体制剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
[31]由携带伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐化合物和盐作为原料所制备的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，其中，所述盐抑制药学活性成份与游离出的有机酸的反应产物的量。
发明效果
按照本发明，提供了含有携带伯或仲氨基的药学活性成份的稳定液体制剂，等等。具体地说，由于向含有药学活性成份和有机酸的液体制剂中加入盐，可以抑制携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物的产生，所以，可以提供稳定性和安全性更出色的液体制剂作为药物。此外，按照本发明，由于可以抑制反应产物的产生，所以，可以提供保存稳定性等等出色的液体制剂，并且可以提供通过盐来抑制反应产物的量的液体制剂。人们尚不了解的是，在液体制剂中，盐具有抑制带有伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸形成反应产物的新用途，即，对含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的液体制剂具有稳定作用。此外，由于为了减少对皮肤、静脉或其附近的刺激而控制本发明的液体制剂使之具有合适的pH值，所以，当以注射剂形式给药时，可以抑制患者的疼痛。
下面详细说明本发明。
[1.带有伯或仲氨基的药学活性成份(第一组分)]
作为本发明的液体制剂的第一组分，“携带伯或仲氨基的药学活性成份”是，例如，下式(I0)所代表的化合物，并且可以是肽化合物或非肽化合物。
在本发明中，“携带伯或仲氨基的药学活性成份”不包括氨基构成酰胺结构(例如，酰胺、磺酰胺、磷酰胺等等)的一部分的化合物。式(I0)所代表的化合物中不包括-NH-构成酰胺结构的一部分的化合物，
Ra-NH-Rb(I0)
其中，Ra是有机残基，Rb是氢原子或有机残基。
在式(I0)中，Ra或Rb的“有机残基”是具有1至700个碳原子的单价基团，除了碳原子以外，还可以含有氢原子、氮原子、氧原子、硫原子或卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)，等等。“有机残基”是指，例如，任选具有取代基的烃基。本文中，“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的实例包括链或环烃基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基，等等)。这些当中，优选，具有1至16个碳原子的链或环烃基，等等。
“烷基”的实例包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，等等。
“烯基”的实例包括C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基，等等)，等等。
“炔基”的实例包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基，等等)，等等。
“环烷基”的实例包括C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，等等。
“芳基”的实例包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基，等等)，等等。
“芳烷基”的实例包括C7-16芳烷基(例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2,2-二苯乙基、3-苯丙基、4-苯基丁基、苯基-C1-6烷基，例如5-苯基戊基等等，萘基-C1-6烷基、二苯基-C1-4烷基，等等)，等等。
当上述烃基是烷基、烯基或炔基时，它任选被1至3个选自下列的取代基取代：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基，等等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)，(8)巯基，(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基，等等)，(11)C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基、2,2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基，等等)，(12)氨基，(13)单C1-6烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基，等等)，(14)单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)，(15)单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)，(18)二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基氨基，等等)，(19)甲酰基，(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)，(21)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰、2-萘酰，等等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)，(24)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，等等)，(25)氨甲酰基，(26)硫代氨甲酰基，(27)单C1-6烷基-氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基，等等)，(28)二-C1-6烷基-氨甲酰基(例如，二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基，等等)，(29)C6-14芳基-氨甲酰基(例如，苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基，等等)，(30)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基，等等)，(31)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等)，(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，(33)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等)，(34)甲酰氨基，(35)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)，(36)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)，(37)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等等)，(38)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)，(39)C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，(40)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)，(41)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)，(42)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)，(43)单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基，等等)，(44)二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨甲酰基氧基、二乙基氨甲酰基氧基，等等)，(45)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，(46)除了含有一个氮原子和碳原子以外，还任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一或两种杂原子的5至7元饱和环氨基(例如，吡咯烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、六氢氮杂-1-基，等等)，(47)除了含有碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一或两种杂原子的5至10元芳族杂环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等)，(48)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等)，和(49)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)(在下文中，称为取代基组A)，等等。这些取代基在可取代的位置可以具有1至4个取代基。这种取代基的实例包括与取代基组A中的取代基相似的取代基。
当上述烃基是环烷基、芳基或芳烷基时，它任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)，(2)硝基，(3)氰基，(4)羟基，(5)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基，等等)，(6)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基，等等)，(7)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基、二苯基甲氧基、1-萘基甲氧基、2-萘基甲氧基、2,2-二苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基，等等)，(8)巯基，(9)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基，等等)，(10)C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基，等等)，(11)C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲硫基、苯乙硫基、二苯基甲硫基、1-萘基甲硫基、2-萘基甲硫基、2,2-二苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、5-苯基戊硫基，等等)，(12)氨基，(13)单C1-6烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基，等等)，(14)单C6-14芳氨基(例如，苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基，等等)，(15)单C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基，等等)，(16)二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基，等等)，(17)二-C6-14芳氨基(例如，二苯基氨基，等等)，(18)二-C7-16芳烷基氨基(例如，二苄基氨基，等等)，(19)甲酰基，(20)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基，等等)，(21)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基，等等)，(22)羧基，(23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基，等等)，(24)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，等等)，(25)氨甲酰基，(26)硫代氨甲酰基，(27)单C1-6烷基-氨甲酰基(例如，甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基，等等)，(28)二-C1-6烷基-氨甲酰基(例如，二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基，等等)，(29)C6-14芳基-氨甲酰基(例如，苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基，等等)，(30)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、三氟甲磺酰基，等等)，(31)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基，等等)，(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基，等等)，(33)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基，等等)，(34)甲酰氨基，(35)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，等等)，(36)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基、萘酰氨基，等等)，(37)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基，等等)，(38)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基，等等)，(39)C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、2-萘磺酰氨基、1-萘磺酰氨基，等等)，(40)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基，等等)，(41)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、萘基羰基氧基，等等)，(42)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基，等等)，(43)单C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰基氧基、乙基氨甲酰基氧基，等等)，(44)二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，二甲基氨甲酰基氧基、二乙基氨甲酰基氧基，等等)，(45)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基，等等)，(46)除了含有一个氮原子和碳原子以外，还任选含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一或两种杂原子的5至7元饱和环氨基(例如，吡咯烷-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、六氢氮杂-1-基，等等)，(47)除了含有碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一或两种杂原子的5至10元芳族杂环基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基，等等)，(48)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基，等等)，(49)C3-7环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，等等)，(50)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)或羟基的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基，等等)，(51)任选具有1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)的C2-6烯基(例如，烯丙基、异丙烯基、异丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基，等等)，(52)C2-6炔基(例如，炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基，等等)，(53)单C3-7环烷基-氨甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环丁基氨甲酰基，等等)，和(54)除了含有碳原子以外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子中的一或两种杂原子的5至10元杂环基-羰基(例如，4-吗啉代羰基，等等)(在下文中，称为取代基组B)，等等。
在本说明书中，“任选被取代的烃基”的取代基不包括氧代。
式(I0)所代表的带有伯或仲氨基的药学活性成份，更优选例如，下式(I)所代表的化合物∶
R1-X-NH-R2(I)
其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
在上述式(I)中，R1或R2的“有机残基”如上面Ra或Rb所述。
在上述式(I)中，X的“主链中具有1至20个原子的间隔基”的实例包括与下式(II)所代表化合物中的Xa或Y相似的那些基团。
作为上述带有伯或仲氨基的药学活性成份，优选非肽化合物，尤其优选WO2006/036024、WO2007/026916、WO2007/114338、WO2008/108380、WO2009/041705、WO2009/041447、WO2010/024451、WO2010-110378等等所公开的化合物。这些当中，可以提及下列式(II)所代表的化合物，等等。
式(II)
其中，Xa和Y相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rb1是氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
在上述式(I)中的X以及式(II)中的Xa或Y所述的“主链中具有1至20个原子的间隔基”是指主链中具有1至20个连续原子的二价基团。本文中，“主链中的原子”是指使主链中的原子数目最少而计数的。
作为“主链中具有1至20个原子的间隔基”，可以提及，例如，1至5个(优选1至3个)选自下列的基团连接形成的二价基团：
-O-；
-S-；
-CO-；
-SO-；
-SO2-；
-NR7-(其中R7是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的(例如，卤代)C1-6烷基-羰基或任选取代的(例如，卤代)C1-6烷基磺酰基)；和
任选具有取代基的二价C1-6脂肪烃基团等等。
对于R7的“任选取代的烃基”，例如，可以提及与上述Ra的“有机残基”中举例说明的“任选取代的烃基”相似的那些基团。
对于R7的“任选卤代的C1-6烷基-羰基”，例如，可以提及在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)的C1-6烷基-羰基，等等。具体实例包括，例如，乙酰基、单氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等等。
对于R7的“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”，例如，可以提及在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等)的C1-6烷基磺酰基，等等。具体实例包括，例如，甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基，等等。
对于上述“任选具有取代基的二价C1-6脂族烃基”的“二价C1-6脂族烃基”，可以提及亚烷基、亚烯基、亚炔基，例如，可以提及
(1)C1-6亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-，等等)；
(2)C2-6亚烯基(例如，-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，等等)；
(3)C2-6亚炔基(例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-等等)，等等。
对于“任选具有取代基的二价C1-6脂族烃基”的“取代基”，例如，可以提及与上面Ra的“有机残基”列举的“任选取代的烃基”所举例说明的烷基、烯基或炔基的取代基相似的那些基团，尤其优选卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、羟基，等等。取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。
对于“主链中具有1至20个原子的间隔基”的优选实例，可以提及
(1)任选取代的亚烷基∶
具体地说，任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的C1-20亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(OH)-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-(CH(CH3))2-、-(CF2)2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-(CH2)15-、-(CH2)16-、-(CH2)17-、-(CH2)18-、-(CH2)19-、-(CH2)20-，等等)；
(2)任选取代的亚烯基∶
具体地说，任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的C2-20亚烯基(例如，-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CF＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，等等)；
(3)任选取代的亚炔基∶
具体地说，任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的C2-20亚炔基(例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-，等等)；
(4)-(CH2)w1aO(CH2)w2a-、-(CH2)w1aS(CH2)w2a-、-(CH2)w1aCO(CH2)w2a-、-(CH2)w1aSO(CH2)w2a-、-(CH2)w1aSO2(CH2)w2a-、-(CH2)w1aNR7(CH2)w2a-；
(5)-(CH2)w3aCO-、-(CH2)w3aCONR7(CH2)w4a-、-(CH2)w3aNR7CO(CH2)w4a-、-(CH2)w3aSO2NR7(CH2)w4a-、-(CH2)w3aNR7SO2(CH2)w4a-、-(CH2)w3aCOO(CH2)w4a-；
(6)-(CH2)w5aNR7CONR7b(CH2)w6a-；
其中，R7如上所定义；R7b如R7所定义；w1a和w2a各自是0至19的整数，且w1a+w2a是0至19；w3a和w4a各自是0至18的整数，且w3a+w4a是0至18；w5a和w6a各自是0至17的整数，且w5a+w6a是0至17，等等。
对于“主链中具有1至20个原子的间隔基”，优选下列“主链中具有1至8个原子的间隔基”。
(1)任选具有1至3个取代基(优选卤素原子、羟基等等)的C1-8亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(OH)-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-(CH(CH3))2-、-(CF2)2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-，等等)；
(2)任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的C2-8亚烯基(例如，-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CF＝CH-、-C(CH3)2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，等等)；
(3)任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的C2-8亚炔基(例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-，等等)；
(4)-(CH2)w1O(CH2)w2-、-(CH2)w1S(CH2)w2-、-(CH2)w1CO(CH2)w2-、-(CH2)w1SO(CH2)w2-、-(CH2)w1SO2(CH2)w2-、-(CH2)w1NR7(CH2)w2-；
(5)-(CH2)w3CO-、-(CH2)w3CONR7(CH2)w4-、-(CH2)w3NR7CO(CH2)w4-、-(CH2)w3SO2NR7(CH2)w4-、-(CH2)w3NR7SO2CH2)w4-、-(CH2)w3COO(CH2)w4-；
(6)-(CH2)w5NR7CONR7b(CH2)w6-；
其中，R7如上所定义；R7b如R7所定义；w1和w2各自是0至5的整数，且w1+w2是0至7；w3和w4各自是0至4的整数，且w3+w4是0至6；w5和w6各自是0至3的整数，且w5+w6是0至5，等等。
“主链中具有1至20个原子的间隔基”优选下列(1)至(6)。
(1)-SO2-；
(2)-SO2-N(R8)-，其中，R8是氢原子或任选取代的烃基，对于R8的“任选取代的烃基”，可以提及与上面Ra的“有机残基”列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团；
(3)-N(R9)-SO2-，其中，R9是氢原子或任选取代的烃基，对于R9的“任选取代的烃基”，可以提及与上面Ra的“有机残基”列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团；
(4)-N(R10)-，其中，R10是氢原子或任选取代的烃基，对于R10的“任选取代的烃基”，可以提及与上面Ra的“有机残基”列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团；
(5)-O-；
(6)任选具有1至3个取代基(优选，卤素原子、羟基等等)的任选取代的亚烷基，优选C1-8亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(OH)-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-(CH(CH3))2-、-(CF2)2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-，等等)。
在式(II)中，优选，Xa是-SO2-、-SO2-N(R8)-(R8如上所定义)、-N(R9)-SO2-(R9如上所述)、-N(R10)-(R10如上所定义)或-O-。尤其优选-SO2-。
优选，Y是键或C1-8亚烷基(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CHCH3-、-C(CH3)2-、-(CH(CH3))2-、-(CH2)2C(CH3)2-、-(CH2)3C(CH3)2-，等等)。
在上述式(II)中，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
对于“任选取代的烃基”，可以提及与上面Ra的“有机残基”中列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。
对于“任选取代的杂环基”的“杂环基”，例如，可以提及含有1至4个选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等杂原子的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)；或由含有1至4个杂原子(选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)与苯环或与含有1至4个杂原子(选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的3至8元杂环基(优选5或6元杂环基)缩合形成的基团，优选，由含有1至4个杂原子(选自氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的5或6元环与5或6元杂环缩合形成的基团。
具体地说，可以使用吖丙啶基(例如，1-或2-吖丙啶基)、氮杂环丙烯基(例如，1-或2-氮杂环丙烯基)、氮杂环丁烯基(例如，2-、3-或4-氮杂环丁烯基)、氮杂环丁烷基(例如，1-、2-或3-氮杂环丁烷基)、全氢氮杂基(例如，1-、2-、3-或4-全氢氮杂基)、全氢吖辛因基(例如，1-、2-、3-、4-或5-全氢吖辛因基)、吡咯基(例如，1-、2-或3-吡咯基)、吡唑基(例如，1-、3-、4-或5-吡唑基)、咪唑基(例如，1-、2-、4-或5-咪唑基)、三唑基(例如，1,2,3-三唑-1-、4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、3-、4-或5-基)、四唑基(例如，四唑-1-、2-或5-基)、呋喃基(例如，2-或3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-或3-噻吩基)、其中硫原子被氧化的噻吩基(例如，2-或3-噻吩基-1,1-二氧化物)、唑基(例如，2-、4-或5-唑基)、异唑基(例如，3-、4-或5-异唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑-4-或5-基、1,2,4-二唑-3-或5-基、1,2,5-二唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻唑基(例如，2-、4-或5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-、4-或5-异噻唑基)、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-或5-基、1,2,4-噻二唑-3-或5-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,3,4-噻二唑-2-基)、吡咯烷基(例如，1-、2-或3-吡咯烷基)、吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基)、其中氮原子被氧化的吡啶基(例如，2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基(例如，3-或4-哒嗪基)、其中一个或两个氮原子被氧化的哒嗪基(例如，3-、4-、5-或6-哒嗪基-N-氧化物)、嘧啶基(例如，2-、4-或5-嘧啶基)、其中一个或两个氮原子被氧化的嘧啶基(例如，2-、4-、5-或6-嘧啶基-N-氧化物)、吡嗪基、哌啶基(例如，1-、2-、3-或4-哌啶基)、哌嗪基(例如，1-或2-哌嗪基)、吲哚基(例如，3H-吲哚-2-、3-、4-、5-、6-或7-基)、吡喃基(例如，2-、3-或4-吡喃基)、硫代吡喃基(例如，2-、3-或4-硫代吡喃基)、其中硫原子被氧化的硫代吡喃基(例如，2-、3-或4-硫代吡喃基-1,1-二氧化物)、吗啉基(例如，2-、3-或4-吗啉基)、硫代吗啉基、喹啉基(例如，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基(例如，吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)、萘啶基，例如1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基等等(例如，1,5-萘啶-2-或3-基)、噻吩并[2,3-d]吡啶基(例如，噻吩并[2,3-d]吡啶-3-基)、吡嗪并喹啉基(例如，吡嗪并[2,3-d]喹啉-2-基)、色烯基(例如，2H-色烯-2-或3-基)、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基、2,1,3-苯并噻二唑基、2,3-二氢-1,4-苯并二烯-5-或-6-基、1,3-苯并噻唑-6-基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1-苯并噻吩-6-基、1-苯并噻吩基，等等。
杂环基的“取代基”的实例包括与选自上述“取代基组B”的那些基团相似的取代基。取代基的数目是1至5个，优选1至3个。
对于R3，优选任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的噻吩基和任选取代的吡啶基，更优选任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的吡啶基，尤其优选任选取代的芳基和任选取代的吡啶基。
具体地说，优选，R3是
[1]C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，
[2]任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基等等)：(i)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，(ii)羟基，(iii)氰基，(iv)任选被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(v)任选被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，和(vi)苯基，
[3](未取代的)噻吩基，或
[4]任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)取代的吡啶基。
这些当中，尤其优选，任选被1至5个(优选1至3个)选自卤素、羟基和C1-6烷基的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基等等)，或任选被C1-6烷基取代的吡啶基。
在上述式(II)中，R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基。
R4、R5或R6的“任选取代的烃基”的实例包括：与上面Ra的“有机残基”所列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。
R4、R5或R6的“任选取代的杂环基”的实例包括：与上述R3所列举的“任选取代的杂环基”相似的那些基团。
尤其优选，任选取代的噻吩基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基和任选取代的嘧啶基。
“任选取代的噻吩基”的“噻吩基”的实例包括2-或3-噻吩基。
噻吩基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目为1至3个。
“任选取代的苯并[b]噻吩基”的“苯并[b]噻吩基”的实例包括2-或3-苯并[b]噻吩基。
苯并[b]噻吩基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目是1至5个，优选1至3个。
“任选取代的呋喃基”的“呋喃基”的实例包括2-或3-呋喃基。
呋喃基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目为1至3个。
“任选取代的吡啶基”的“吡啶基”的实例包括2-、3-或4-吡啶基。
吡啶基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目为1至3个。
“任选取代的吡唑基”的“吡唑基”的实例包括3-或4-吡唑基。
吡唑基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目为1至3个。
“任选取代的嘧啶基”的“嘧啶基”的实例包括2-、4-或5-嘧啶基。
嘧啶基的“取代基”的实例包括与选自上述取代基组B的那些基团相似的取代基。取代基的数目为1至3个。
对于R4、R5或R6的“酰基”，可以提及衍生自有机羧酸的具有1至20个碳原子的酰基。例如，可以使用C1-7烷酰基(例如，甲酰基；C1-6烷基-羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基，等等；等等)、C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、萘羰基等等)、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等)、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基)、C7-19芳烷基-羰基(例如，苯基-C1-4烷基羰基，例如苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等等，萘基-C1-4烷基羰基，例如二苯甲基羰基、萘基乙羰基等等)、C7-19芳烷氧基-羰基(例如，苯基-C1-4烷氧羰基，例如苄氧羰基等等)、5或6元杂环基-羰基或其缩合的杂环基-羰基(例如，吡咯基甲酰基，例如2-或3-吡咯基羰基等等；吡唑基羰基，例如3-、4-或5-吡唑基羰基等等；咪唑基羰基，例如2-、4-或5-咪唑基羰基等等；三唑基羰基，例如1,2,3-三唑-4-基羰基、1,2,4-三唑-3-基羰基等等；四唑基羰基，例如1H-或2H-四唑-5-基羰基等等；呋喃基羰基，例如2-或3-呋喃基羰基等等；噻吩基羰基，例如2-或3-噻吩基羰基等等；唑基羰基，例如2-、4-或5-唑基羰基等等；异唑基羰基，例如3-、4-或5-异唑基羰基等等；二唑基羰基，例如1,2,3-二唑-4-或5-基羰基、1,2,4-二唑-3-或5-基羰基、1,2,5-二唑-3-或4-基羰基、1,3,4-二唑-2-基羰基等等；噻唑基羰基，例如2-、4-或5-噻唑基羰基等等；异噻唑基羰基，例如3-、4-或5-异噻唑基羰基等等；噻二唑基羰基，例如1,2,3-噻二唑-4-或5-基羰基、1,2,4-噻二唑-3-或5-基羰基、1,2,5-噻二唑-3-或4-基羰基、1,3,4-噻二唑-2-基羰基等等；吡咯烷基羰基，例如2-或3-吡咯烷基羰基等等；吡啶基羰基，例如2-、3-或4-吡啶基羰基等等；吡啶基羰基，其中氮原子被氧化，例如2-、3-或4-吡啶基-N-氧化羰基等等；哒嗪基羰基，例如3-或4-哒嗪基羰基等等；哒嗪基羰基，其中一个或两个氮原子被氧化，例如3-、4-、5-或6-哒嗪基-N-氧化羰基等等；嘧啶基羰基，例如2-、4-或5-嘧啶基羰基等等；嘧啶基羰基，其中一个或两个氮原子被氧化，例如2-、4-、5-或6-嘧啶基-N-氧化羰基等等；吡嗪基羰基；哌啶基羰基，例如2-、3-或4-哌啶基羰基等等；哌嗪基羰基；吲哚基羰基，例如3H-吲哚-2-或3-基羰基等等；吡喃基羰基，例如2-、3-或4-吡喃基羰基等等；硫代吡喃基羰基，例如2-、3-或4-硫代吡喃基羰基等等；喹啉基羰基，例如3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基羰基等等；异喹啉基羰基；吡啶并[2,3-d]嘧啶基羰基(例如，吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基羰基)；萘啶基羰基(例如，1,5-萘啶-2-或3-基羰基)，例如1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘啶基羰基等等；噻吩并[2,3-d]吡啶基羰基(例如，噻吩并[2,3-d]吡啶-3-基羰基)；吡嗪并喹啉基羰基(例如，吡嗪并[2,3-b]喹啉-2-基羰基)；5或6元杂环基-羰基(例如，含有1至4个杂原子(例如氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的5或6元杂环基-羰基，例如色烯基羰基(例如，2H-色烯-2-或3-基羰基等等、5或6元杂环基-乙酰基(例如，含有1至4个杂原子(例如氮原子(任选氧化)、氧原子、硫原子(任选单或二氧化)等等)的5或6元杂环基-乙酰基)，例如2-吡咯基乙酰基、3-咪唑基乙酰基、5-异唑基乙酰基等等。
至于酰基的取代基，例如，当上述酰基是烷酰基或烷氧基-羰基时，酰基任选被1至3个选自下列的取代基取代：烷硫基(例如，C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等等)、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等等)、硝基、烷氧基-羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等)、烷基氨基(例如，单或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二-(正丙基)氨基、二-(正丁基)氨基等等)、烷氧亚胺基(例如，C1-6烷氧亚胺基，例如甲氧亚胺基、乙氧亚胺基、正丙氧亚胺基、叔丁氧亚胺基、正己氧基-亚氨基等等、等等)和羟基亚氨基。
当上述酰基是芳基-羰基、芳氧基-羰基、芳烷基-羰基、芳烷基氧羰基、5或6元杂环基-羰基或5或6元杂环基-乙酰基时，酰基任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代：烷基(例如，C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等等，C3-6环烷基，例如环己基等等)、烯基(例如，C2-6烯基，例如烯丙基、异丙烯基、异丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等等)、炔基(例如，C2-6炔基，例如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-戊炔基、3-己炔基等等)、烷氧基(例如，C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正己氧基等等)、酰基[例如，C1-7烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等等；C6-14芳基-羰基，例如苯甲酰基、萘羰基等等；C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等；C6-14芳氧基-羰基，例如苯氧羰基等等；C7-19芳烷基-羰基，例如苯基-C1-4烷基-羰基(例如，苄基羰基、苯乙基羰基、苯丙基羰基等等)等等；C7-19芳烷氧基-羰基，例如苯基-C1-4烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基等等)等等]、硝基、氨基、羟基、氰基、氨磺酰基、巯基、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)和烷硫基(C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丁硫基等等)。
对于R4、R5或R6的“卤素原子”，可以提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
优选，R4是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的噻吩基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡啶基、任选取代的吡唑基或任选取代的嘧啶基，更优选氢原子、任选取代的烃基、任选取代的噻吩基、任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的呋喃基或任选取代的吡啶基，进一步更优选氢原子、任选取代的烃基或任选取代的吡啶基，尤其优选氢原子、任选取代的芳基或任选取代的吡啶基。
具体地说，优选，R4是
[1]氢原子，
[2]任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)，(ii)氰基，(iii)任选被1或2个选自C1-6烷基(例如，甲基、乙基等等)和乙酰基的取代基取代的氨基，(iv)任选被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，等等)，(v)任选被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，(vi)苯氧基，(vii)任选被1至5个(优选1至3个)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基等等)，(viii)乙酰基，和(ix)氨基羰基，或
[3]噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代：卤素(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等等)和C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基等等)(优选1至3个C1-6烷氧基)[优选噻吩基、苯并[b]噻吩基、呋喃基或吡啶基，每个任选被1至3个C1-6烷氧基取代]，
尤其优选
[1]任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：(i)氢原子，或(ii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)和C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基等等)，或
[2]任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)取代的吡啶基。
优选，R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的烃基、酰基、卤素原子、氰基或硝基。
这些当中，优选氢原子、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基等等)、C6-14芳基(例如，苯基等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等等)、卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、氰基和硝基，尤其优选氢原子、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基等等)、卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、氰基和硝基。
在上述式(II)中，Rb1是氢原子或任选取代的烃基。
Rb1的“任选取代的烃基”的实例包括：与上面Ra或Rb的“有机残基”所列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。
对于Rb1，尤其优选C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丁基等等)。
当上述式(II)所代表的化合物包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，异构体和这些异构体的混合物也包括在化合物(II)范围内。例如，当化合物(II)具有旋光异构体时，由外消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(II)范围内。按照本来已知的合成和分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等等)，可以获得这些异构体的单一产物。
化合物(II)可以是晶体，并且包括单一形式和其混合物。可以按照本来已知的结晶方法，通过结晶来制备晶体。
化合物(II)可以是溶剂化物(例如，水合物等等)或非溶剂化物，两者都包括在化合物(II)的范围内。
化合物(II)也包括同位素(例如，3H、14C、35S、125I等等)等等标记的化合物。
例如，上述式(II)所代表的化合物可以按照WO 2006/036024、WO2007/026916、WO 2008/108380、WO 2009/041705和WO 2010/024451描述的方法制备。
带有伯或仲氨基的药学活性成份的优选实例包括WO 2007/026916等等公开的下式(III)所代表的化合物。
其中，R1a是
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)任选被1至5个(优选1至3个卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，和(ii)任选被1至5个(优选1至3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基，等等)，
R2a是
[1]任选被1至5个(优选1至3个)选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1至5个(优选1至3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，或
[3]任选被1至4个选自下列的取代基取代的吡啶基：(i)卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，和(ii)任选被1至5个(优选1至3个)卤素(例如，氟、氯、溴、碘)取代的低级(具体地说C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等等)，
R3a和R4a各自是氢原子，且R5a是甲基。
在本发明的液体制剂中，带有伯或仲氨基的药学活性成份的优选实例包括下列化合物。
1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺，
1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，
N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺，
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，
N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺，
1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺和1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
在本发明的液体制剂中，尤其优选的带有伯或仲氨基的药学活性成份包括：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(在下文中，称为化合物A)、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺(下文称为化合物B)和
1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(下文称为化合物C)。更优选化合物A和化合物B。这些当中，优选1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺(化合物A)。
“带有伯或仲氨基的药学活性成份”可以是肽化合物，例如多肽、蛋白等等。
为了制备本发明的液体制剂，上述“带有伯或仲氨基的药学活性成份”可以形成盐。盐的实例包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。
金属盐的优选实例包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选实例包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与下列有机酸形成的盐：己二酸、抗坏血酸、苯甲酸、油酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、无水柠檬酸、马来酸酐、酞酸、酞酸酐、苹果酸、甲酸、三氟乙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
在制备本发明的液体制剂所使用的原料中，优选，药学活性成份与有机酸形成的盐。
对于带有伯或仲氨基的药学活性成份(尤其是非肽药学活性成份)与有机酸形成的这种盐，可以提及与α,β-不饱和羧酸形成的盐，例如，与式(IV)所代表的化合物形成的盐∶
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，
或与抗坏血酸形成的盐。这些当中，优选式(IV)所代表的化合物。
在上述式(IV)中，R11或R12的“任选取代的烃基”的实例包括：与上面Ra或Rb的“有机残基”所列举的“任选取代的烃基”相似的那些基团。
在上述式(IV)中，R11或R12的“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在上述式(IV)中，R11或R12的“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。
在上述式(IV)中，R11或R12的“C1-6烷氧基”的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
在上述式(IV)中，R11或R12的“R11和R12一起形成任选取代的环”包括：任选取代的苯环等等。环的取代基的实例包括：C1-4烷基(例如，甲基)，等等。优选，“R11和R12一起形成任选取代的环”是未取代的苯环。
带有伯或仲氨基的药学活性成份(尤其是非肽药学活性成份)与有机酸形成的盐的实例包括：与抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸、马来酸等等形成的盐。这些当中，优选与苯甲酸、山梨酸、富马酸或马来酸形成的盐。此外，尤其优选使用有机酸盐、与不饱和羧酸形成的盐。这种与不饱和羧酸形成的盐的实例包括：与富马酸、山梨酸、马来酸等等形成的盐。这些当中，优选与富马酸等等形成的盐。
在本发明的液体制剂中，优选，“带有伯或仲氨基的药学活性成份”的浓度为0.1-100mg/ml，进一步优选0.1-50mg/ml，尤其优选0.1-10mg/ml。
当“带有伯或仲氨基的药学活性成份”与有机酸形成的盐用作本发明液体制剂的原料时，由于在配制液体制剂过程中有机酸游离到液体中，所以，在本发明的液体制剂中，“带有伯或仲氨基的药学活性成份”可以以没有与有机酸形成盐的化合物(游离态)形式或与有机酸形成的盐的化合物形式存在，而这处于平衡状态。
[2.有机酸(第二组分)]
在本发明中所使用的“有机酸”是α,β-不饱和羧酸，具体地说，例如式(IV)所代表的化合物∶
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，
或抗坏血酸。这些当中，优选式(IV)所代表的化合物。
在本发明中所使用的“有机酸”的实例包括：可食用的有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸、马来酸等等。这些当中，优选苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。
可以单独使用这些有机酸，或可以同时使用两种以上这些有机酸。可以分开加入有机酸与“带有伯或仲氨基的药学活性成份”。当制备液体制剂的原料是“带有伯或仲氨基的药学活性成份”与有机酸形成的盐时，有机酸可以是配制过程中游离到液体制剂中的有机酸。
本文中，当上述“带有伯或仲氨基的药学活性成份”是与有机酸形成的盐时，所使用的有机酸和单独加入的有机酸相同或不同。制备液体制剂时，当上述“带有伯或仲氨基的药学活性成份”是游离形式时，可以单独加入有机酸。
当“带有伯或仲氨基的药学活性成份”与有机酸形成的盐被配制到液体制剂中时，优选，在本发明中所使用的“有机酸”是游离到液体中的有机酸。在本发明的液体制剂中，当有机酸与“带有伯或仲氨基的药学活性成份”分开加入时，在制备液体制剂的时候，它是游离态。当“带有伯或仲氨基的药学活性成份”与有机酸的盐用作制备液体制剂的原料时，优选，有机酸是由于配制过程而游离到液体制剂中的有机酸，并且优选，不再加入其它有机酸。在本发明的液体制剂中，“有机酸”可以游离到液体中，或形成活性成份的有机酸盐化合物，该有机酸盐化合物与活性成份(游离态)平衡。
在本发明中，当“带有伯或仲氨基的药学活性成份”与有机酸的盐用作原料并且将药学活性成份配制到液体制剂中时，由于有机酸游离到液体中，可以防止药学活性成份的稳定性降低。
对于在本发明中用作制备液体制剂的原料的“带有伯或仲氨基的药学活性成份”的有机酸盐化合物，优选，例如，1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺富马酸盐或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺0.5富马酸盐。尤其优选化合物A的富马酸盐和化合物B的富马酸盐，更优选1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(化合物A的富马酸盐)。这些化合物可以以没有与有机酸形成盐的化合物(游离态)形式和与有机酸形成盐的化合物形式的平衡存在于液体制剂中。
在本发明的液体制剂中，带有伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的摩尔比是1:0.001至1:1000，优选1:0.01至1:100，更优选1:0.1至1:10。
[3.盐(第三组分)]
上述“带有伯或仲氨基的药学活性成份(第一组分)”带有高亲核性的伯或仲氨基。
当高亲核性的带有伯或仲氨基的药学活性成份溶解或悬浮在合适的溶剂(例如，注射用蒸馏水、电解质溶液等等)中时，非常可能与α,β-不饱和羰基化合物(尤其是α,β-不饱和羧酸，例如富马酸等等)发生迈克尔加成反应(在与吸电子取代基连接的共轭系统的末端碳上发生的亲核加成反应)。
例如，当高亲核性的带有伯或仲氨基的药学活性成份是上述式(I)所代表的化合物时∶
R1-X-NH-R2(I)
其中R1是有机残基，R2是氢原子或任选具有取代基的烃基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分，该化合物在液体中很可能与游离在液体中的有机酸(例如，式(IV)所代表的化合物或抗坏血酸
[R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环])反应，得到式(V)或(V')所代表的化合物：
其中每个符号如上所述。
当在液体中生成如式(V)或(V')所代表的反应产物时，将产生不利的保证无毒性等等的需求，并且这种液体可能不适合作为药物。此外，即使可以通过已知的方法从液体中分离并除去反应产物，这种方法在工业上很复杂，就生产成本而言不合乎需要。
由此，在本发明的液体制剂中，加入盐作为稳定剂。所述稳定剂通过防止α,β-不饱和羰基化合物(尤其是α,β-不饱和羧酸)与带有伯或仲氨基的药学活性成份中的氨基进行反应而使制剂稳定。换句话说，在本发明中，通过向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的组合物中加入盐，可以抑制携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物的生成。在液体制剂中，盐对于携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物产生抑制效果，即，盐使含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的液体制剂稳定的新用途迄今为止还不被了解。
尽管对于在本发明中所使用的盐没有特别限制，合乎需要的是卤化物盐，尤其是金属卤化物。
这种盐的实例包括氯化物，例如氯化钠、氯化钙、氯化镁等等；溴化物，例如溴化钠、溴化钙等等。对于盐，也可以使用水合物。对于在本发明中所使用的盐，优选氯化钠、氯化钙、氯化镁或溴化钠，特别优选氯化钠。
可以单独使用上述盐，或可以组合使用两种以上上述盐。
在本发明的液体制剂中，携带伯或仲氨基的药学活性成份与盐的摩尔比是1:0.001至1:10000，优选1:0.01至1:1000，更优选1:0.1至1:500。优选，盐在本发明的液体制剂中的摩尔浓度不小于15mmol/L(更优选不小于17mmol/L，更加优选不小于17mmol/L且不超过310mmol/L)，更优选不小于30mmol/L(更优选不小于34mmol/L，更加优选不小于34mmol/L且不超过250mmol/L)，特别优选不小于50mmol/L(更优选不小于51mmol/L，更加优选不小于51mmol/L且不超过250mmol/L)，进一步更优选不小于70mmol/L(更优选不小于77mmol/L，更加优选不小于77mmol/L且不超过200mmol/L)，尤其优选不小于150mmol/L(更优选不小于150mmol/L，更加优选不小于150mmol/L且不超过200mmol/L)，最优选不小于154mmol/L。在本发明的液体制剂中，盐的最优选的摩尔浓度是154mmol/L。
本发明的液体制剂用作稳定和安全的药物，基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。本文中，“基本上不含有”药学活性成份与有机酸的反应产物是指反应产物在上述液体制剂中的含量不超过5％，优选不超过3％，更优选不超过1％。
在本发明的液体制剂中，对药学活性成份与有机酸的反应产物的量进行控制，因此，它可用作稳定和安全的药物。基本上不含有药学活性成份与有机酸的反应产物的本发明的液体制剂，与保存之前相比，优选，在70℃保存1周之后，以百分比计，含有不超过大约1.8倍(优选不小于大约1倍且不超过大约1.8倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.5倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.4倍)的反应产物，优选，在60℃保存1周之后，以百分比计，含有不超过大约1.3倍(优选不小于大约1倍且不超过大约1.3倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.2倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.1倍)的反应产物。
在本发明的液体制剂中，对药学活性成份与有机酸的反应产物的量进行控制，因此，它用作稳定和安全的药物。本文中，对药学活性成份与有机酸的反应产物的量进行“控制”是指，例如，与保存之前相比，优选，在70℃保存1周之后，反应产物在上述液体制剂中的含量增长以百分比计不超过大约1.8倍(优选不小于大约1倍且不超过大约1.8倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.5倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.4倍)，并且优选，在60℃保存1周之后，反应产物的含量增长以百分比计不超过大约1.3倍(优选不小于大约1倍且不超过大约1.3倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.2倍，更优选不小于大约1倍且不超过大约1.1倍)。
具体地说，当药学活性成份是化合物A时，优选，在70℃保存1周之后，上述反应产物在液体制剂中的含量为不超过0.24％，更优选不小于0.02％且不超过0.24％，进一步优选不小于0.02％且不超过0.20％，在Rt∶大约0.79(当化合物A的洗脱时间是1时，Rt是相对保留时间)下测定。优选，反应产物的增长率为大约1倍至大约1.8倍(％比)，更优选大约1倍至大约1.6倍，进一步优选大约1倍至大约1.5倍。当药学活性成份是化合物A时，优选，在60℃保存1周之后，上述反应产物在液体制剂中的含量为不超过0.13％(例如，不小于0.02％且不超过0.13％)，更优选不超过0.12％(例如，不小于0.02％且不超过0.12％)，进一步优选不超过0.11％(例如，不小于0.02％且不超过0.11％)，在Rt∶大约0.79(当化合物A的洗脱时间是1时，Rt是相对保留时间)下测定。优选，反应产物的增长率为大约1倍至大约1.3倍(％比)，更优选大约1倍至大约1.2倍，进一步优选大约1倍至大约1.1倍。
当药学活性成份是化合物B时，优选，在60℃保存1周之后，上述反应产物在液体制剂中的含量不超过0.11％(例如，不小于0.02％且不超过0.11％)，更优选不超过0.10％(例如，不小于0.02％且不超过0.10％)，在Rt∶大约0.38下测定(当化合物B的洗脱时间是1时，Rt是相对保留时间)。优选，反应产物的增长率为大约1倍至大约1.5倍(％比)，更优选大约1倍-大约1.3倍。
当药学活性成份是化合物C时，优选，上述反应产物在液体制剂中的含量不超过0.68％(例如，不小于0.02％且不超过0.68％)，更优选不超过0.60％(例如，不小于0.02％且不超过0.6％)，进一步优选不超过0.58％(例如，不小于0.02％且不超过0.58％)，在Rt∶大约0.8下测定。优选，反应产物的增长率为大约1倍至大约1.5倍(％比)，更优选大约1倍至大约1.4倍，进一步优选大约1倍至大约1.38倍。
当药学活性成份是化合物A时，除作为原料的化合物A的富马酸盐化合物外进一步加入富马酸时，在高压釜中、在123℃处理后，在Rt:0.79下测定(当化合物A的洗脱时间是1时，Rt是相对保留时间)，优选，反应产物在本发明的液体制剂中的含量不超过1％，更优选不超过0.80％(例如，不小于0.02％且不超过0.80％)，进一步优选不超过0.70％(例如，不小于0.02％且不超过0.70％)。优选，反应产物的增长率为不超过大约6倍，更优选不超过大约5倍，更加优选不超过大约4.5倍。
反应产物含量的百分比(％)是指，以利用HPLC方法(高效液相色谱方法)测定的色谱上的药学活性成份化合物和其类似物(反应产物)的总峰面积为100％时，反应产物的峰面积相对于药学活性成份化合物和其类似物(反应产物)的总峰面积的面积比，用保存之后计算的反应产物在液体制剂中的含量(％)除以保存之前计算的反应产物在液体制剂中的含量(％)(保存之后的反应产物含量(％)/保存之前的反应产物含量(％))，获得增长率。
在下列HPLC试验条件下，按照后面所述的实验例1-5、8和10，可以测定反应产物含量。
[HPLC试验条件]
系统∶Waters2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters2487Dualλ吸光度检测器)
条件(1)：70℃，保存1周
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×150mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶
0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相B∶
乙腈/0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)混合溶液(3:2)
注入流动相∶
表1
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
20 80 20
60 70 30
110 0 100
110.1 100 0
120(注入) 100 0
条件(2)：60℃，保存1周，或高压釜，123℃
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶
0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶
乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
注入流动相∶
表2
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
条件(3)：60℃，保存2周
柱∶Zorbax Eclipse XDB-C18,5μm,4.6mm i.d.×150mm(Agilent生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相b∶乙腈/0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)混合溶液(3:2)
注入流动相∶
表3
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
5 100 0
80 0 100
81 100 0
90 100 0
很难控制药用产品离开制造商投入市场之后的保存环境。因此，为了保持药用产品的品质，优选，在任何温度和湿度条件(例如，2-8℃、25℃、40℃)下，以及在任何包装形式中(开放状态、密封状态等等)，药学活性成份与有机酸的反应产物或分解产物(药学活性成份的分解产物)在整个药物组合物中的含量保持低水平。
在任何条件(例如，2-8℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH、60℃、70℃、123℃等等)下，本发明的液体制剂在整个药物组合物中含有少量的药学活性成份与有机酸的反应产物或分解产物(药学活性成份的分解产物)。因此，本发明的液体制剂在任何条件下可以保持储存稳定性，并且可以保持高质量。
本发明的液体制剂具有低毒性，并且可以安全地口服或胃肠外给药(例如，局部、静脉内给药等等)，例如，药物制剂的注射剂(例如，注射溶液、注射悬浮液等等)；液剂(例如，饮剂、糖浆剂)等等。此外，在制备之后，也可以按照本来已知的方法，将本发明的液体制剂冻干，得到冻干制剂，并且在使用时，将其溶解或悬浮在水性溶剂(例如，注射用蒸馏水、电解质溶液等等)中。
优选，以静脉注射形式例如注射溶液等等给予本发明的液体制剂。
除了带有伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐以外，本发明的液体制剂还可以含有作为制备原料的添加剂，例如，通常使用的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、pH值调节剂、缓冲剂、抚慰剂等等。在必要时，还可以使用常规防腐剂、抗氧化剂等等。
“溶剂”的实例包括注射用水(注射用蒸馏水)、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等等。
在整个液体制剂中，“溶剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-20g。
“增溶剂”的实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等等。
在整个液体制剂中，“增溶剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-10g。
“悬浮剂”的实例包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等，等等。
在整个液体制剂中，“悬浮剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-10g。
“等渗剂”的实例包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、甘油、D-甘露醇等等。
在整个液体制剂中，“等渗剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-10g。
“pH值调节剂”的实例包括：碱性无机盐(例如，氢氧化钠、氢氧化钾)、无机酸(例如，磷酸、碳酸等等)、与无机酸形成的碱金属盐(例如，氯化钾等等)、与无机酸形成的碱土金属盐(例如，氯化钙、氯化镁等等)、与有机酸形成的碱金属盐(例如，柠檬酸钠、酒石酸钠等等)、与有机酸形成的碱土金属盐(例如，柠檬酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸镁等等)、中性氨基酸(例如，甘氨酸、丙氨酸等等)、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸等等)、与酸性氨基酸形成的盐(例如，天冬氨酸钠、谷氨酸钾等等)、与碱性氨基酸形成的盐(例如，盐酸赖氨酸、盐酸精氨酸等等)，等等。
在整个液体制剂中，“pH值调节剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-10g。
“缓冲剂”的实例包括：磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等等的缓冲溶液，等等。
在整个液体制剂中，“缓冲剂”的含量是0.1mg-100g，优选0.1mg-10g。
“抚慰剂”的实例包括：葡萄糖、苯甲醇、盐酸甲哌卡因、盐酸赛罗卡因(xylocaine)、盐酸普鲁卡因、盐酸卡波卡因等等。
在整个液体制剂中，“抚慰剂”的含量是0.01mg-4000mg，优选0.01mg-100mg。
“防腐剂”的实例包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等等。
在整个液体制剂中，“防腐剂”的含量是1mg-4000mg，优选1mg-500mg。
“抗氧化剂”的实例包括：亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等等。
在整个液体制剂中，“抗氧化剂”的含量是10mg-3000mg，优选10mg-100mg。
本发明的液体制剂可以是液体形式(例如，注射溶液)或半固体形式(例如，粘稠注射水溶液等等)。此外，可以将本发明的液体制剂冷冻干燥，得到冻干制剂(冻干注射剂)。此外，本发明的液体制剂包括溶液制剂和悬浮制剂。
在使用时，本发明的液体制剂还包括用溶解液体或稀释液体溶解或稀释所获得的注射剂。
将本发明的液体注射剂调节至生理学可接受的pH值。在本说明书中，“生理学可接受的pH值”是指大约3.0至大约9.0的pH值，优选大约3.0至大约5.0，特别优选大约3.3至大约4.3。
当pH值不超过3.0时，由于注射给药引起疼痛等等，对患者是不利的。另一方面，当pH值不低于9.0时，不能保持药物的安全性，这是由于可以促进制剂组份的分解，不能抑制反应产物的形成，等等。
优选，本发明的液体注射剂是溶液制剂(注射溶液)，其中，将预先调节至生理学可接受的pH值的注射剂填充在容器中，例如管瓶、安瓿等等，以便可以快速给予患者。
此外，在使用时，可以将它配制为可调节(溶解、稀释)至生理学可接受的pH值的注射剂。
例如，当将5mg药学活性成份溶于注射用的5ml盐水或蒸馏水中时，可以将pH值调节至上述“生理学可接受的pH值”。
当本发明的液体制剂是冻干制剂等等的注射剂时，将其溶于或稀释于溶解液体或稀释液体(注射用水，例如注射蒸馏水等等、输液(电解质溶液，例如盐水等等)等等)中，可以容易地制备注射剂。
通过将药学活性成份、有机酸、盐以及(在必要时)各种添加剂溶解在水溶剂(例如注射用的蒸馏水等等)中，在必要时，用pH值调节剂(例如，氢氧化钠水溶液)调节pH值，并将该溶液冷冻干燥，可以得到冻干制剂。
可以利用本来已知的方法进行“冷冻干燥”，合乎需要的方法包括：在通常-25℃或低于-25℃的温度下冷冻，干燥，同时将贮存温度升高至25℃至40℃，使干燥室在大约13.3Pa或低于13.3Pa下保持真空。
为了使形状等等稳定，冻干制剂可以含有糖(例如，糖醇，例如甘露醇等等，等等)。
当氢氧化钠用作pH值调节剂时，例如，“氢氧化钠水溶液”的浓度为大约0.15-大约10mol/L。当使用除氢氧化钠以外的碱时，可以按照上述方法制备。
作为液体制剂的容器，可以使用与其原料无关的各种容器，例如玻璃容器、塑料容器等等。对于塑料容器，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯聚丙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯丙烯共聚物、硅氧烷、聚丁二烯、热塑性弹性体、Teflon(注册商标)、聚氨酯、环聚烯烃和聚烯烃。
优选，自注射用玻璃原料制成“玻璃容器(管瓶)”。优选的“管瓶”是USP I、II、III型等等，尤其是I型。此外，还可以使用碱洗脱水平比一般水平低的玻璃管，等等。
对于塑料容器(管瓶)，还可以使用环聚烯烃[例如，CZ管瓶(Daikyo Seiko,Ltd.)]等等。
对管瓶的形状和大小没有特别限制。优选，管瓶的体积不超过100ml，更优选不超过40ml，特别优选不超过20ml。管瓶的具体实例包括17P管瓶、9P管瓶、5P管瓶和3.5P管瓶。
当使用“安瓿”时，优选，用注射使用的玻璃原料制成的玻璃安瓿，并且可以用聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯聚丙烯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯丙烯共聚物、硅氧烷、聚丁二烯、热塑性弹性体、Teflon(注册商标)、聚氨酯、环聚烯烃或聚烯烃制成塑料安瓿。对其形状和大小没有特别限制。优选，安瓿的体积不超过30ml，更优选不超过20ml，特别优选不超过10ml。安瓿的具体实例包括10P安瓿、5P安瓿、3P安瓿等等。
此外，还可以使用预先填充注射液的预填充注射器。
制剂容器可以涂有包装膜。尽管对包装膜没有特别限制，一个实施方案包括：赛璐玢、偏二氯乙烯涂渍的赛璐玢、聚乙烯、偏二氯乙烯涂渍的弹性聚丙烯、尼龙、弹力尼龙、偏二氯乙烯涂渍的弹力尼龙、弹性聚丙烯、没有弹性的聚丙烯、聚酯、偏二氯乙烯涂渍的聚酯、铝、乙烯-乙烯醇聚合物等等，它们可以是透明或染色的膜。包装膜可以具有遮光性能，或可以遮蔽能够促进光解的特定波长范围。优选，可以提及能够遮蔽UV光和可见光的膜。尽管对遮蔽膜的原料没有特别限制，可以使用能够遮蔽目标波长范围的原料，原料可以含有UV吸收剂。此外，可通过纸实现遮蔽性能。膜可以阻隔氧，或含有氧吸收剂。它可以具有耐热性，能够进行消毒和杀菌。为了增强透气性，膜可以具有小孔隙，或可以通过厚度和孔的数量来控制透气性。此外，通过加热或粘附，膜可以与容器粘附、紧密粘合或结合。
当本发明的制剂是冻干注射剂时，在使用时，由于内容物剧烈产生泡沫等等，复溶后需要时间使其变得清澈，可以使用硅氧烷涂渍的管瓶或安瓿，使复溶需要的时间减少。涂层所使用的硅氧烷包括，例如，硅油，例如二甲聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷等等；和清漆硅树脂(varnish silicone)，例如甲基清漆硅树脂、甲基苯基清漆硅树脂等等，优选KM-740[Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.]。
当本发明的液体制剂是注射溶液并且以管瓶或安瓿形式使用时，用注射器等等提取所需要的、给定的数量，并且直接给药，或必要的话，在使用时与下述输液等等联用并混合，通过静脉输液方法给药。因此，本发明还提供了包括上述注射溶液与输液组合的注射试剂盒。
另一方面，当制剂是冻干制剂时，在使用时，将其再溶解在溶剂中，然后使用。
输液的实例包括：电解质溶液(盐水、林格氏溶液等等)、营养输液(碳水化合物溶液(例如，葡萄糖溶液，例如5％(w/v)葡萄糖溶液等等))，等等。
“复溶所使用的溶剂”的实例包括：注射用水(注射用蒸馏水)和输液[电解质溶液(盐水、林格氏溶液等等)、营养输液(碳水化合物溶液(例如，葡萄糖溶液，例如5％(w/v)葡萄糖溶液等等，等等)、蛋白氨基酸注射液、维生素注射液等等)、含有电解质溶液和营养输液(碳水化合物溶液等等)的血液代用品、脂质被乳化的脂质乳液等等]中的一种，或其两种以上的混合溶剂。根据需要，溶剂可以含有pH值调节剂(例如，酸性物质、弱碱性物质等等)等等。
上述“电解质溶液”是电解质溶于注射用水中的溶液，并且包括，例如，含有下列一种以上物质的溶液：氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠、磷酸二氢钠、碳酸镁等等，以及乳酸林格氏溶液、乙酸林格氏溶液等等。优选的电解质溶液是含有氯化钠的溶液，特别优选生理盐水[0.9％(w/v)氯化钠溶液]。
上述“碳水化合物溶液”是溶于注射用水中的糖溶液，并且包括，例如，含有下列一种以上物质的溶液：葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇、葡聚糖等等。优选的碳水化合物溶液是5-70％(w/v)葡萄糖溶液，特别优选5％(w/v)葡萄糖溶液和10％(w/v)葡萄糖溶液，等等。
上述“蛋白氨基酸注射液”是溶于注射用水中的氨基酸溶液，并且包括，例如，含有下列一种以上氨基酸的溶液：甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸等等。
上述“维生素注射液”是溶于注射用水中的维生素溶液，并且包括，例如，含有下列一种以上维生素的溶液：维生素B1、维生素C等等。
优选的“复溶所使用的溶剂”包括注射用水、生理盐水和葡萄糖溶液(例如，5％(w/v)葡萄糖溶液等等)。
单一剂量所使用的上述“输液”或“复溶所使用的溶剂”的量是5-1000ml，优选5-500ml。
本发明的液体制剂(特别是注射液)可以如下制备：例如，利用本来已知的方法，将上述第一个至第三个组份以及添加剂(例如缓冲剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠等等))等等溶解在注射用的蒸馏水中，在必要时，用pH值调节剂(例如氢氧化钠水溶液等等)调节至目标pH值，并将该溶液填充在管瓶或安瓿中。
本发明的液体制剂(特别是注射液)还可以如下制备：将带有伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐与盐溶解或悬浮在溶剂中。在这种情况下，有机酸游离在液体中。液体制剂中“带有伯或仲氨基的药学活性成份”可以以没有与有机酸形成盐的化合物(游离态)形式或与有机酸形成的盐的化合物形式存在，二者处于平衡状态。
“有机酸盐”的实例包括：与α,β-不饱和羧酸形成的盐和与上述式(IV)所代表的化合物或抗坏血酸形成的盐。
本发明的液体制剂具有优越的储藏稳定性。尤其是，当含有上述式(II)或(III)所代表的化合物作为药学活性成份时，这种药物组合物可用于治疗或预防哺乳动物(例如，人、猴、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等等)的消化性溃疡(例如，胃溃疡、手术后应激所造成的胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合性溃疡、由非甾体消炎药所引起的溃疡等等)；Zollinger-Ellison综合症；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎，例如，糜烂性反流性食管炎等等；有症状的胃食管反流病(有症状的GERD)，例如，无食管炎的非糜烂性反流病或胃食管反流病，等等；机能性消化不良；Barrett's食道；胃癌(包括与白介素-1加速产生相关的胃癌(由于白介素-1的基因多态性)；胃MALT淋巴瘤；胃酸增高；由于消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激(例如，由需要手术后加强管理的大手术以及需要强化治疗的脑血管病症、头部创伤、多器官衰竭和大面积烧伤所引起的应激)引起的上胃肠道出血，等等；气道病症；哮喘等等；麻醉前给药、根除或辅助根除幽门螺旋菌等等。
尤其是，由于本发明的液体制剂(注射液等等)对上胃肠道出血具有快速止血效果，所以，对于难以口服给药的上胃肠道出血的患者，例如，伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性溃疡、急性胃粘膜病变等等，它可以用作具有即刻效果的治疗剂。
同时，本发明液体制剂的剂量根据给药患者、给药途径、疾病等等而改变，例如，当向患有伴随有出血的胃溃疡的成年人(60kg)给予注射液形式的制剂时，优选，给予的药学活性成份的量相当于大约0.5-大约1500mg/天，优选大约5-大约150mg/天。可以每天一次给予本发明的液体制剂，或每天2或3份。例如，当与输液组合时，静脉滴注时间为1分钟-120分钟，优选5分钟-90分钟。为了确保有效的治疗效果，给药时间为大约1天-2周，优选大约1天-1周。
当内腔镜检查等等证实止血时，为了减轻患者的负担等等，可以将液体制剂改为固体制剂。
本发明的液体制剂可以与其它活性成份组合使用，只要带有伯或仲氨基的药学活性成份的活性没有削弱即可。
“其它活性成份”的实例包括：抗幽门螺旋菌活性物质、咪唑化合物、铋盐、喹诺酮化合物，等等。
“抗幽门螺旋菌活性物质”的实例包括：青霉素类抗生素(例如，阿莫西林、苄青霉素、哌拉西林、甲亚胺青霉素、氨苄西林、替莫西林、巴氨西林、阿扑西林、舒他西林(sultamicillin)、仑氨西林(lenampicillin)等等)、头孢类抗生素(例如，头孢克肟、头孢克洛等等)、大环内酯类抗菌素(例如，红霉素、克拉霉素、罗红霉素(roxithromycin)、罗他霉素(rokitamycin)、氟红霉素、泰利霉素(telithromycin)等等)、四环素类抗生素(例如，四环素、米诺环素、链霉素等等)、氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素、阿米卡星等等)、亚胺培南(imipenem)等等。这些物质当中，优选青霉素类抗生素、大环内酯类抗菌素等等。
“咪唑化合物”的实例包括甲硝哒唑、咪康唑等等。
“铋盐”的实例包括乙酸铋、柠檬酸铋、碱式水杨酸铋等等。
“喹诺酮化合物”的实例包括氧氟沙星、环丙沙星等等。
尤其是，为了除去幽门螺旋菌，优选，使用含有本发明的液体制剂(含有上述式(II)或(III)所代表的非肽化合物作为药学活性成份)、青霉素类抗生素(例如，阿莫西林等等)和红霉素类抗生素(例如，克拉霉素等等)的组合的药物。为了根除幽门螺旋菌，尽管本发明的液体制剂本身具有抗幽门螺旋菌作用(抑菌作用或根除作用)，基于在胃中的pH值控制作用等等，它可以增强其它抗生素的抗菌作用，并且提供辅助效果，例如，基于组合使用的抗生素作用的根除效果。
此外，本发明的药物组合物可以与胃动力增强剂、作用于下食管括约肌的药物(例如，暂时性下食管括约肌弛豫抑制剂等等)、ClC-2通道开放剂(肠液分泌增强剂)、组织胺H2受体拮抗剂、抗酸剂、镇静剂、健胃消化剂或非甾体抗炎症药物(NSAID)联用。
“胃活动性增强剂”的实例包括：多潘立酮、甲氧氯普胺、莫沙必利(mosapride)、伊托必利(itopride)、替加色罗等等。
“作用于下食管括约肌的药物”的实例包括：GABA-B受体激动剂，例如巴氯芬、其旋光体等等，等等。
“ClC-2通道开放剂(肠液分泌增强剂)”的实例包括：鲁比前列酮(lubiprostone)等等。
“组胺H2受体拮抗剂”的实例包括：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁(roxatidine)、尼扎替丁(nizatidine)、拉呋替丁(lafutidine)等等。
“抗酸剂”的实例包括：碳酸氢钠、氢氧化铝等等。
“镇静剂”的实例包括：地西泮、利眠宁等等。
“健胃消化剂”的实例包括：龙胆、日本獐牙菜(Swertia japonica)、淀粉酶等等。
“非甾体抗炎症的药物”的实例包括：阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、甲芬那酸、双氯芬酸、依托度酸、吡罗昔康、塞来昔布等等。
本发明的药物组合物可以与下列药物联用。
(i)质子泵抑制剂，例如，奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑(rabeprazole)、替那拉唑(tenatoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)和兰索拉唑；
(ii)口服抗酸剂混合物，例如，Maalox(注册商标)、Aludrox(注册商标)和Gaviscon(注册商标)；
(iii)粘膜保护剂，例如，聚普瑞锌(polaprezinc)、依卡倍特钠、瑞巴匹特(rebamipide)、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖铝、氯匹林(chloropylline)-铜和普劳诺托(plaunotol)；
(iv)抗胃泌素剂，例如，抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺(itriglumide)和Z-360；
(v)5-HT3拮抗剂，例如，多拉司琼、帕洛诺司琼(Palonosetron)、阿洛司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、米氮平(mitrazapine)、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼和吲地司琼(indisetron)；
(vi)5-HT4激动剂，例如，替加色罗、莫沙必利(mosapride)、西尼必利和oxtriptane；
(vii)通便剂，例如，Trifyba(注册商标)、Fybogel(注册商标)、Konsyl(注册商标)、Isogel(注册商标)、Regulan(注册商标)、Celevac(注册商标)和Normacol(注册商标)；
(viii)GABAB激动剂，例如，巴氯芬和AZD-3355；
(ix)GABAB拮抗剂，例如，GAS-360和SGS-742；
(x)钙通道阻断剂，例如，阿雷地平、拉西地平、法罗地平(falodipine)、阿折地平、克林地平(clinidipine)、洛美利嗪、地尔硫加洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、乐卡地平、贝凡洛尔、尼卡地平、伊拉地平、贝尼地平、维拉帕米、尼群地平、巴尼地平、丙胺苯丙酮、马尼地平、苄普地尔、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地尔；
(xi)多巴胺拮抗剂，例如，甲氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利(levosulpiride)；
(xii)速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2和NK-1拮抗剂，例如，奈帕坦特(nepadutant)、沙瑞度坦(saredutant)、他奈坦、(αR,9R)-7-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二吖辛因并(azocino)[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S,3S)；
(xiii)一氧化氮合酶抑制剂，例如，GW-274150、tilarginine、P54、guanidioethyldisulfide和硝基氟吡洛芬；
(xiv)辣椒素受体1拮抗剂，例如，AMG-517和GW-705498；
(xv)生长素游离肽(ghrelin)激动剂，例如，卡普瑞林(capromorelin)和TZP-101；
(xvi)AchE游离兴奋剂，例如，Z-338和KW-5092；
(xvii)失眠治疗剂(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、雷美替胺(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等等)；
(xviii)钾-竞争性的酸阻断剂(P-CAB)；
(xix)褪黑激素激动剂；
(xx)褪黑激素，等等。
可通过将上述药物(i)-(xx)加入到本发明的液体制剂中与本发明的液体制剂联用，或还可以将上述药物(i)-(xx)和本发明的液体制剂制备为单独的制剂，并且同时或以交错方式给予同一个患者。
实施例
下面参照比较例、实施例和实验例更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的实施例。
比较例1
在玻璃烧杯中称量1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(在下文表示为化合物A的富马酸盐)(80mg)，加入超纯水(利用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，并用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实施例1
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(80mg)和氯化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(540mg)，加入超纯水(用“YAMATOSCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
氯化钠：540mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实施例2
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(80mg)和氯化钙二水合物(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(1360mg)，加入超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
氯化钙二水合物：1360mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实施例3
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(80mg)和氯化镁六水合物(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(1880mg)，加入超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
氯化镁六水合物：1880mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实验例1(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约10mL的比较例1和实施例1-3的药物溶液，将管紧紧地密封，并在70℃(TEMP.&HUMID.CHAMBER PR-4S,ESPEC CORP.)储存1周。
使用储存之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.75)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×150mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相B∶乙腈/0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)混合溶液(3:2)
[0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)的制备方法]
将磷酸氢二钠(无水)(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(7.1g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并用磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)将该溶液调节至pH6.0。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表4
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
20 80 20
60 70 30
110 0 100
110.1 100 0
120(注入) 100 0
在比较例1和实施例1-3中，测定在70℃储存1周之前和之后的反应产物。结果示于表5中。加入盐酸盐，能够抑制反应产物的增加。
表5
在70℃储存1周之后的反应产物
比较例2
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(67mg)，加入超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：67mg
水：50mL
实施例4
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(67mg)，加入OTSUKA生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：67mg
氯化钠：450mg
水：50mL
实施例5
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(67mg)和溴化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(1154mg)，加入超纯水(用“YAMATOSCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：67mg
溴化钠：1154mg
水：50mL
实验例2(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约5mL的比较例2和实施例4、5的药物溶液，将管紧紧地密封，并在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220,ESPEC CORP.)储存1周。
使用储存之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.79)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
[0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并将该溶液稀释2倍。稀释之后，确认pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表6
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
在比较例2和实施例4、5中，测定在60℃储存1周之前和之后的反应产物。结果示于表7中。加入氯化钠或溴化钠，能够抑制反应产物的增加。
表7
在60℃储存1周之后的反应产物
实施例6
用超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)，将OTSUKA生理盐水(OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.)稀释9倍，得到17mmol/L氯化钠水溶液。在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(134mg)，加入17mmol/L氯化钠水溶液(100mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：134mg
氯化钠：100mg
水：100mL
实施例7
用超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)，将OTSUKA生理盐水(OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.)稀释3倍，得到51mmol/L氯化钠水溶液。在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(134mg)，加入51mmol/L氯化钠水溶液(100mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：134mg
氯化钠：300mg
水：100mL
实施例8
用超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)，将OTSUKA生理盐水(OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.)稀释2倍，得到77mmol/L氯化钠水溶液。在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(134mg)，加入77mmol/L氯化钠水溶液(100mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：134mg
氯化钠：450mg
水：100mL
实施例9
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(67mg)，加入OTSUKA生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液(pH＝3.6，使用HORIBA pH计F-52测定)。
化合物A的富马酸盐：67mg
氯化钠：450mg
水：50mL
实验例3(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约5mL的比较例2和实施例6-9的药物溶液，将管紧紧地密封，并在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220,ESPEC CORP.)储存1周。
在储存之前和储存之后的药物溶液中，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.79)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
[0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并将该溶液稀释2倍。稀释之后，确认pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表8
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
在比较例2和实施例6-9中，测定在60℃储存1周之前和之后的反应产物。结果示于表9中。不论氯化钠的浓度，即使在不等渗的液体制剂中，也可以抑制反应产物的增加，。
表9
在60℃储存1周之后的反应产物
比较例3
在玻璃烧杯中称量N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺富马酸盐(在下文表示为化合物B的富马酸盐)(66mg)，加入超纯水(利用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，并用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物B的富马酸盐：66mg
水：50mL
实施例10
在玻璃烧杯中称量化合物B的富马酸盐(66mg)，加入OTSUKA生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物B的富马酸盐：66mg
氯化钠：450mg
水：50mL
实验例4(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约5mL的比较例3和实施例10的药物溶液，将管紧紧地密封，并在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220,ESPEC CORP.)储存1周。
使用储存之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物B的反应产物(化合物B的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.38)。利用HPLC方法，并使用超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，WakoPure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
[0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并将该溶液稀释2倍。稀释之后，确认pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表10
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
在比较例3和实施例10中，测定在60℃储存1周之前和之后所产生的反应产物。结果示于表11中。加入氯化钠，能够抑制反应产物的增加。
表11
在60℃储存1周之后的反应产物
比较例4
在玻璃烧杯中称量1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺0.5富马酸盐(在下文表示为化合物C的0.5富马酸盐)(106mg)，加入超纯水(利用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，并用搅拌器搅拌该混合物，使0.5富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物C的0.5富马酸盐：106mg
水：50mL
实施例11
在玻璃烧杯中称量化合物C的0.5富马酸盐(106mg)，加入OTSUKA生理盐水(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使0.5富马酸盐溶解，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物C的0.5富马酸盐：106mg
氯化钠：450mg
水：50mL
实验例5(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约5mL的比较例4和实施例11的药物溶液，将管紧紧地密封，并在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220,ESPEC CORP.)储存2周。
使用储存之前和之后的比较例4和实施例11的药物溶液，检验所产生的化合物C的反应产物(化合物C的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.8)。利用HPLC方法，并使用被0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(2:1)稀释的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶Zorbax Eclipse XDB-C18,5μm,4.6mm i.d.×150mm(Agilent生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相B∶乙腈/0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)混合溶液(3:2)
[0.02mol/L磷酸钠缓冲液(pH7.0)的制备方法]
将磷酸二氢钠二水合物(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.1g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，向该溶液中加入磷酸氢二钠十二水合物(特级试剂，Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)(7.2g)溶于超纯水(利用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中而得的溶液，调节至pH7.0，得到总体积1000mL。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表12
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
5 100 0
80 0 100
81 100 0
90 100 0
在比较例4和实施例11中，测定在60℃储存2周之前和之后所产生的反应产物。结果示于表13中。加入氯化钠，能够抑制反应产物的增加。
表13
在60℃储存2周之后的反应产物
实施例12
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(134mg)，加入50mL氯化钠溶液[氯化钠(18g)(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中得到总体积1000mL)]和30mL超纯水，用搅拌器搅拌该混合物，使富马酸盐溶解。加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，WakoPure Chemical Industries,Ltd.)，使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量100mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：134mg
氯化钠：900mg
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至100mL
实验例6(化合物A的测定方法)
如下稀释实施例12的药物溶液(1mL)：将药物溶液加入到OTSUKA生理盐水50mL PLABOTTLE[Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.，其中含有24mL]中，以及加入到5％OTSUKA葡萄糖注射液50mL PLABOTTLE[OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.，其中含有24mL]中；并在室温下，在遮光条件下，检验稀释之后即刻、稀释之后1小时、稀释之后24小时的每个稀释液的化合物A的含量。对该药物溶液使用HPLC方法，测定含量。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(17:6:7)
[0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL。确认稀释之后pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
用盐水或5％OTSUKA葡萄糖注射液在PLABOTTLE(输液袋)中稀释实施例12的药物溶液之后即刻、稀释之后1小时和稀释之后24小时的化合物A的含量测定结果示于表14中。即使在输液袋中稀释药物溶液，含量也没有降低。
结果表明，本发明的液体制剂是注射液，即使当与输液组合的时候，它也是稳定的，含量没有降低。
表14
用输液稀释之后的药物含量的变化
比较例5
将柠檬酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.84mg)用超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)稀释至1升得到溶液，将柠檬酸钠水合物(日本药典等级，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(5.88g)用超纯水稀释至1升得到溶液，将两溶液混合，将该混合物调节至pH4.0，并将化合物A的富马酸盐(134mg)溶于所得到的缓冲液(50mL)中。向其中加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量100mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：134mg
柠檬酸盐缓冲液：10mM
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至100mL
比较例6
将柠檬酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.84mg)用超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)稀释至1升得到溶液，将柠檬酸钠水合物(日本药典等级，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(5.88g)用超纯水稀释至1升得到溶液，将两溶液混合，将该混合物调节至pH4.0，并将富马酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(100mg)溶于所得到的缓冲液(25mL)中。然后，将化合物A的富马酸盐(66.8mg)溶解在其中。向其中加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量50mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：66.8mg
富马酸：100mg
柠檬酸盐缓冲液：10mM
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至50mL
实验例7(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约8mL的比较例5、6的药物溶液，将管紧紧地密封，并在60℃(TABAI PERFECT OVEN-ORIGINAL PV-220,ESPEC CORP.)储存1周。
使用储存之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.79)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(Waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×150mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相B∶乙腈/0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)混合溶液(3:2)
[0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)的制备方法]
将磷酸氢二钠(无水)(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(7.1g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并用磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)将该溶液调节至pH6.0。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表15
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
20 80 20
60 70 30
110 0 100
110.1 100 0
120(注入) 100 0
在比较例5、6中，测定在60℃储存1周之前和之后的反应产物。结果示于表16中。加入富马酸，反应产物增加，并且不能使溶液稳定。
表16
在60℃储存1周之后的反应产物
比较例7
将富马酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(200mg)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积90mL，并将化合物A的富马酸盐(66.8mg)溶解于其中。向其中加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，WakoPure Chemical Industriesthereto Ltd.)，使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH5.0，加入超纯水，达到总量100mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：66.8mg
富马酸：200mg
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至5.0)
水：调整至100mL
实施例13
将富马酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(200mg)和氯化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(900mg)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积90mL，并将化合物A的富马酸盐(66.8mg)溶解于其中。向其中加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako PureChemical Industriesthereto Ltd.)，使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH5.0，加入超纯水，达到总量100mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：66.8mg
富马酸：200mg
氯化钠：900mg
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至5.0)
水：调整至100mL
实验例8(反应产物的测定方法)
在玻璃瓶(VIAL 35PV TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约20mL比较例7和实施例13的药物溶液，并将瓶紧紧地密封，在123℃进行高压釜(LABO AUTOCLAVE MLS-3780F,SANYO ElectricBiomedical Co.,Ltd.)处理3小时和6小时。
使用高压釜处理之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.79)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释1.7倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
[0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并将该溶液稀释2倍。稀释之后，确认pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表17
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
在比较例7和实施例13中，测定在高压釜处理之前以及高压釜处理3小时和6小时之后的反应产物。结果示于表18中。通过加入氯化钠，抑制了由于加入富马酸所引起的反应产物增加。
表18
在123℃高压釜处理之后的反应产物
实施例14
将柠檬酸水合物(日本药典等级，San-Ei Gen F.F.I.,Inc.)(263mg)、柠檬酸钠水合物(日本药典等级，San-Ei Gen F.F.I.,Inc.)(221mg)、氯化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(1800mg)和化合物A的富马酸盐(267.2mg)溶于大约180mL超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中。向其中加入氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，使用HORIBApH计F-52，将该混合物调节至pH3.8，加入超纯水，达到总量200mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：267.2mg
柠檬酸盐缓冲液：10mM
氯化钠：1800mg
氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至3.8)
水：调整至200mL
实验例9(化合物A的测定方法)
如下稀释实施例14的药物溶液(5mL)：将药物溶液加入到OTSUKA生理盐水(50mL PLABOTTLE(Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)，其中含有45mL)中，以及加入到5％OTSUKA葡萄糖注射液(50mL PLABOTTLE(OtsukaPharmaceutical Factory,Inc.)，其中含有45mL)中，并在室温下，在大约1500lux条件下，检验稀释之后即刻以及稀释之后6小时的每个稀释液中的化合物A的浓度变化。对该药物溶液使用HPLC方法，测定含量。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(Waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×100mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)/甲醇/乙腈混合溶液(14:5:1)
流动相B∶乙腈/0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)混合溶液(7:3)
[0.025mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.8)的制备方法]
将磷酸二氢钾(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.40g)和无水磷酸氢二钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(3.55g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并将该溶液稀释2倍。稀释之后，确认pH值是6.8。当没有达到6.8时，加入磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或0.1mol/L氢氧化钠溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，将pH值调节至6.8。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相的浓度梯度。
表19
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
10 100 0
30 50 50
40 0 100
45 0 100
45.1 100 0
55(注入) 100 0
用盐水或5％OTSUKA葡萄糖注射液在PLABOTTLE(输液袋)中稀释实施例14的药物溶液之后即刻以及稀释之后6小时的化合物A的浓度变化测定结果示于表20中。即使在输液袋中稀释药物溶液，浓度也没有降低。
表20
用输液稀释之后的药物含量的变化
实施例15
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(80mg)和氯化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(840mg)，加入超纯水(用“YAMATOSCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
氯化钠：840mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实施例16
在玻璃烧杯中称量化合物A的富马酸盐(80mg)和氯化钠(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(1080mg)，加入超纯水(用“YAMATOSCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)(50mL)，用搅拌器搅拌该混合物，使它们溶解。加入5mol/L氢氧化钠水溶液(用于容量分析，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，并使用HORIBA pH计F-52，将该混合物调节至pH4.0，加入超纯水，达到总量60mL，由此获得含有下列组成的药物溶液。
化合物A的富马酸盐：80mg
氯化钠：1080mg
5mol/L氢氧化钠水溶液适量(将pH值调节至4.0)
水：调整至60mL
实验例10(反应产物的测定方法)
在玻璃管(VIAL 17PC TOKAN,DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)中，各自加入大约10mL的比较例1以及实施例1、15和16的药物溶液，将管紧紧地密封，并在70℃(TEMP.&HUMID.CHAMBER PR-4S,ESPEC CORP.)储存1周。
使用储存之前和之后的药物溶液，检验所产生的化合物A的反应产物(化合物A的洗脱时间是1时的相对保留时间，(Rt)∶大约0.79)。利用HPLC方法，并使用被超纯水(“利用YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)/乙腈(用于高效液相色谱，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)混合溶液(19:1)稀释2.5倍的药物溶液，测定反应产物。HPLC的试验条件如下。
系统∶Waters 2690Separation Module
检测器∶紫外吸收分光光度计(测定波长∶230nm)(waters 2487Dualλ吸光度检测器)
柱∶CAPCELL PAK C18MGII,3μm,4.6mm i.d.×150mm(Shiseido Co.,Ltd.生产)
柱温∶恒温，25℃附近
流动相A∶0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)/乙腈混合溶液(19:1)
流动相B∶乙腈/0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)混合溶液(3:2)
[0.05mol/L磷酸钠缓冲液(pH6.0)的制备方法]
将磷酸氢二钠(无水)(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(7.1g)溶于超纯水(用“YAMATO SCIENTIFIC CO.,LTD.制造的超纯水制备系统WRX10”制备，电阻率不小于15.0MΩcm)中，得到总体积1000mL，并用磷酸(特级试剂，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)将该溶液调节至pH6.0。
通过如下改变流动相的混合比例，控制注入的流动相浓度梯度。
表21
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0(注入) 100 0
20 80 20
60 70 30
110 0 100
110.1 100 0
120(注入) 100 0
在比较例1和实施例1、15、16中，测定在70℃储存1周之前和之后的反应产物。结果示于表22中。无论氯化钠的浓度，即使在不等渗的液体制剂中，也可以抑制反应产物的增加。
表22
在70℃储存1周之后的反应产物
本发明基于下列发现：在使用带有伯或仲氨基(其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分)的药学活性成份的有机酸盐化合物(作为起始原料)来制备液体制剂的过程中，加入盐，能够抑制带有伯或仲氨基的药学活性成份与游离在液体中的有机酸之间的反应产物的产生。由于本发明第一次发现盐“对带有伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸在液体制剂中的反应产物的产生具有抑制作用”，即，“对含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的液体制剂具有稳定作用”，所以，可以提供液体制剂，在这种液体制剂中，利用盐使得带有伯或仲氨基的药学活性成份与游离出的有机酸的反应产物的量得到控制，这种液体制剂是用药学活性成份的有机酸盐化合物和盐作为起始原料来制备的。
本申请基于在日本提交的专利申请2012-144750，其内容在此全部引入本文。

Claims (31)

1.含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含所述药学活性成份与所述有机酸的反应产物。
2.根据权利要求1的液体制剂，其是注射液。
3.根据权利要求1的液体制剂，其中，在70℃储存1周之后，与储存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1.8倍％。
4.根据权利要求1的液体制剂，其中，在60℃储存1周之后，与储存之前相比，所含有的药学活性成份与有机酸的反应产物不超过1.3倍％。
5.根据权利要求1的液体制剂，其中，该药学活性成份是非肽化合物。
6.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(I)代表的化合物：
R1-X-NH-R2 (I)
其中，R1是有机残基，R2是氢原子或有机残基，X是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
7.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是由式(II)代表的化合物：
其中，Xa和Y相同或不同，并且各自是键或主链中具有1至20个原子的间隔基，Rb1是氢原子或任选取代的烃基，R3是任选取代的烃基或任选取代的杂环基，且R4、R5和R6相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，条件是，式中的-NH-不构成酰胺结构的一部分。
8.根据权利要求5的液体制剂，其中，该非肽化合物是1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(4-甲基吡啶-2-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或1-[4-氟-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
9.制备根据权利要求1的液体制剂的方法，该方法包括下列步骤：将所述药学活性成份的有机酸盐以及盐溶解或悬浮在溶剂中。
10.根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是由式(IV)代表的化合物或抗坏血酸，
式(IV)中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环。
11.根据权利要求1的液体制剂，其中，该有机酸是一种以上选自下列的有机酸：抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、富马酸和马来酸。
12.根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化物盐和溴化物盐。
13.根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是金属卤化物。
14.根据权利要求1的液体制剂，其中，该盐是一种以上选自下列的盐：氯化钠、氯化钙、氯化镁、溴化钠和溴化钙。
15.根据权利要求1的液体制剂，其中，该pH值是生理学可接受的pH值。
16.根据权利要求1的液体制剂，其中，该pH值为大约3.0至大约5.0。
17.根据权利要求6的液体制剂，其中，该携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物是式(V)或(V')所代表的化合物∶
其中，R11和R12相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基、羧基、卤素原子、C1-6烷氧基-羰基或C1-6烷氧基，或R11和R12一起形成任选取代的环，所述式(V)或(V')所代表的化合物是通过式(I)所代表的化合物与式(IV)所代表的化合物或与抗坏血酸反应所获得的：
其中每个符号如上所定义。
18.根据权利要求1的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和有机酸的摩尔比为1:0.001-1:1000。
19.根据权利要求1的液体制剂，其中，所含有的药学活性成份和盐的摩尔比为1:0.001-1:10000。
20.根据权利要求1的液体制剂，其中，该药学活性成份的浓度为0.1-100mg/mL。
21.根据权利要求7的液体制剂，其是伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性溃疡或急性胃粘膜病变的预防或治疗剂。
22.冷冻干燥制剂，其通过冷冻干燥根据权利要求1的液体制剂而获得。
23.注射用试剂盒，其包括根据权利要求2的注射液和输液的组合。
24.注射用试剂盒，其包括根据权利要求22的冷冻干燥制剂和输液的组合。
25.使液体制剂稳定的方法，该方法包括：向含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸的组合物中加入盐，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分。
26.抑制携带伯或仲氨基的药学活性成份与有机酸的反应产物产生的方法，其中所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该方法包括：向含有药学活性成份和有机酸的组合物中加入盐。
27.含有携带伯或仲氨基的药学活性成份、有机酸和作为稳定剂的盐的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，该液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
28.盐在液体制剂中作为稳定剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
29.在液体制剂中用作稳定剂的盐，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
30.盐用于制备稳定液体制剂的用途，所述液体制剂含有携带伯或仲氨基的药学活性成份和有机酸，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述液体制剂基本上不含药学活性成份与有机酸的反应产物。
31.由携带伯或仲氨基的药学活性成份的有机酸盐化合物和盐作为起始原料所制备的液体制剂，其中，所述氨基不构成酰胺结构的一部分，所述盐抑制所述药学活性成份与游离出的有机酸的反应产物的量。
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