JP2017511363A - オレキシン受容体拮抗薬を含む固体分散体 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体を提供することにより解決され得ることがわかった。
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも1種類のマトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
該固体分散体の調製を提供する。
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントを溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を噴霧乾燥によって除去して
固体分散体を得ること
を含む方法に関する。
(a’)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b’)(a’)で準備したスボレキサントと少なくとも1種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
(c’)(b’)による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
(a’)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b’)(a’)で準備したスボレキサントと少なくとも1種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
(c’)(b’)による混合物をミリングして
固体分散体を得ること
を含む方法に関する。
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体を提供する。
上記のように、本発明による固体分散体は、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および少なくとも1種類のマトリックス化合物を含むものである。
用語「固体分散体」は固体状態の組成物、即ち、液体でもガス状でもない状態の組成物をいい、スボレキサントは、固体分散体中に含まれている医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物のうちの少なくとも1種類に分散されており、好ましくは、固体分散体中に含まれている医薬として許容されるマトリックス化合物のすべてに分散されている。
医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物に関して、この少なくとも1種類のマトリックス化合物は、上記のように、ポリマーまたはケイ素系無機吸着剤のいずれかである。固体分散体は、1種類より多くのマトリックス化合物、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または10種類のマトリックス化合物を含むものであり得ることは理解されよう。1種類より多くのマトリックス化合物が存在している場合、また、少なくとも1種類のポリマーと少なくとも1種類のケイ素系無機吸着剤の混合物を存在させてもよい。好ましくは、固体分散体は1種類のマトリックス化合物を含むものである。
好ましい一実施形態(実施形態(i))によれば、少なくとも1種類のマトリックス化合物は少なくとも1種類のポリマーである。好ましくは、固体分散体は、ポリマーである1種類だけのマトリックス成分を含むものである。
好ましい一実施形態(実施形態(ii))によれば、少なくとも1種類のマトリックス化合物は少なくとも1種類のケイ素系無機吸着剤である。好ましくは、固体分散体は、ケイ素系無機吸着剤である1種類だけのマトリックス成分を含むものである。
上記のように、本発明の化合物を医薬として許容される塩として存在させてもよい。用語「医薬として許容される塩」は、医薬として許容される、好ましくは無毒性の塩基または酸、例えば鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基から調製される塩をいう。かかる塩はまた、酸付加塩および塩基付加塩としても知られている。酸付加塩の一般的に使用されている酸は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えば、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酸性(acidic)酸などである。医薬として許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、ジカノエート(dicanoate)、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩 塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレン硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩(butyrrate)、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の第1級、第2級または第3級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチレンエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、コカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プリン、チオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのアミンから誘導される由来する塩などである。好ましい医薬として許容される酸付加塩は、鉱酸(塩酸および臭化水素酸など)を用いて形成されるもの、ならびに有機酸(リンゴ酸およびメタンスルホン酸など)を用いて形成されるものである。無機塩基から誘導されるさらなる塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛の塩なども挙げられよう。
OH−[CH2−CH2−O]a−[CH2−CH(CH2)−O]b−[CH2−CH2−O]a−H
によるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを含むものである。
上記のように、本発明はまた、非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも1種類のマトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
スボレキサントの準備は、当業者に知られた任意の方法、例えばWO2012/148553A1に記載の方法などによって行われ得る。スボレキサントは任意の形態で、例えば、結晶形態もしくは非晶質形態で、または結晶形態と非晶質形態の混合体として準備され得る。好ましくは、工程(a)の化合物は、WO2012/148553A1に記載のもののような結晶形態で準備される。従って、工程(a)で準備されるスボレキサントは結晶形態IもしくはIIで存在させ得るか、またはIもしくはIIの混合体であり得る。好ましくは、スボレキサントは、WO2012/148553A1に記載のような多形形態IまたはIIで準備される。従って、本発明はまた、工程(a)において好ましくは多形形態IまたはIIの結晶のスボレキサントを準備する固体分散体の調製方法および上記の方法によって得られる、または得られ得る固体分散体に関する。
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも1種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含む方法によって調製される方法に関する。
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を、少なくとも1種類の溶媒に溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントを得ること
を含み;
(a2)による該少なくとも1種類の溶媒が、好ましくは、水、C1−C3ケトン、C1−C2ハロゲン化炭化水素、C1−C4アルコール、C2−C6エーテル、C3−C5エステルおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくは、水、C1−C4アルコール、C1−C3ケトンおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より選択され、ここで、より好ましくは、該少なくとも1種類の溶媒は、C1−C2ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンを含み、より好ましくはC1−C2ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンからなる、
少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントの調製のための方法に関する。
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該少なくとも1種類のマトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程(a)は
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも1種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含むものである、
方法に関する。
工程(b)では、工程(a)で準備したスボレキサントを好ましくは、少なくとも1種類のマトリックス化合物と一緒に適切な溶媒に溶解または分散させる。両成分を一緒に溶解または分散させてもよく、逐次溶解または分散させてもよい。
(a)スボレキサントまたはその塩もしくは溶媒を準備し(ここで、該スボレキサントは好ましくは結晶性である。)、
(b)工程(a)で準備したスボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を、場合により界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤の存在下で溶媒に溶解または分散させて溶液を形成し、該溶液を濾過し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ること
を含む、上記の方法に関する。
上記の方法の工程(c)では、溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去する。「基本的に全部」は、工程(b)による溶液中に存在する溶媒の少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも96重量%、より好ましくは少なくとも97重量%、より好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%、より好ましくはすべてが工程(c)で除去されることを意味することを表す。
(a’)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b’)(a’)で準備したスボレキサントと少なくとも1種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
(c’)(b’)による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
方法に関する。
スボレキサントの準備は、当業者に知られた任意の方法、例えばWO2012/148553A1に記載の方法などによって行われ得る。スボレキサントは任意の形態で、例えば、結晶形態もしくは非晶質形態で、または結晶形態と非晶質形態の混合体として準備され得る。好ましくは、工程(a)の化合物は、WO2012/148553A1に記載のもののような結晶形態で準備される。従って、工程(a)で準備されるスボレキサントは結晶形態IもしくはIIで存在させ得るか、またはIもしくはIIの混合体であり得る。好ましくは、スボレキサントは、WO2012/148553A1に記載のような多形形態IまたはIIで準備される。
(a’)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b’)(a’)で準備したスボレキサントと少なくとも1種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
(c’)(b’)による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程(a’)は
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を少なくとも1種類の溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解させ、これにより、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、凍結乾燥または急速乾燥、好ましくは急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在しているスボレキサントを得ること
を含むものである、
方法に関する。
工程(b’)では、工程(a’)で準備したスボレキサントを好ましくは、(a’)で準備したスボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物と混合して混合物を形成する。
(c’)による混合物のミリングはドライミリング法によって行われることが好ましい。当該技術分野で知られたミリング装置、好ましくは種々の型のボールミルが使用され得る。ボールミルの一例はRetschミル(Retsch GmbH,Germany)であり、これは振動ボールミルである。Retschミルを使用した場合のミリング時間はミルの大きさ、回転速度ならびに供給材料の型および量に依存する。このような可変量の影響は当該技術分野で知られており、本発明は、このような可変量の広い範囲において実施され得る。典型的なミリング時間は実験室規模の設備(25mlのミリングセル)で約10から約120分間、好ましくは20から40分間の範囲である。ミリング周波数は、実験室規模の設備で典型的には20から35Hz、好ましくは25から30Hzの範囲である。このような設定は、大規模の設備を使用する場合、適合策が必要となる場合があり得る。
本発明の別の態様において、本発明は、上記の固体分散体または上記の方法によって得られる、もしくは得られ得る固体分散体を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は好ましくは、枢要な成分としての固体分散体を、固体分散体中に存在させる少なくとも1種類のマトリックス化合物に加えて少なくとも1種類のさらなる賦形剤と一緒に含むものである。該少なくとも1種類のさらなる賦形剤は固体分散体中に含めてもよく、該分散体に逐次添加しても混合してもよい。好ましくは、医薬組成物は、固体分散体中に存在するスボレキサントに加えてさらなるスボレキサントを含まないものである。従って、医薬組成物中に存在しているスボレキサントの好ましくは少なくとも80重量%、より好ましくは少なくとも85重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、より好ましくは少なくとも95重量%、より好ましくは少なくとも96重量%、より好ましくは少なくとも97重量%、より好ましくは少なくとも98重量%、より好ましくは少なくとも重量基準で99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%、より好ましくはすべてが非晶質形態で存在している。
上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、オレキシン受容体活性に対して拮抗作用をもたらす方法に有用である。従って、本発明ではまた、オレキシン受容体活性の拮抗薬としての使用のための上記の固体分散体または上記の医薬組成物も記載している。特に、上記の固体分散体または上記の医薬組成物は、オレキシン受容体と関連しているさまざまな神経系および精神系の障害を治療する、予防する、改善する、コントロールする、もしくはそのリスクを低減させるため、特に、睡眠の質を高めるため;睡眠維持を増大させるため;REM睡眠を多くするため;ステージ2の睡眠を多くするため;睡眠パターンの断続化を低減させるため;不眠症を治療するため;認知力を高めるため;記憶保持を増大させるため;肥満を治療もしくはコントロールするため;鬱を治療もしくはコントロールするため;てんかん、例えば欠神てんかんを治療する、コントロールする、改善する、もしくはそのリスクを低減させるため;疼痛、例えば神経障害性疼痛を治療もしくはコントロールするため;パーキンソン病を治療もしくはコントロールするため;精神病を治療もしくはコントロールするため;または統合失調症を治療する、コントロールする、改善する、もしくはそのリスクを低減させるために、必要とする哺乳動物患者において使用される。
1.非晶質形態のスボレキサント([(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン)またはその塩および医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物を含む固体分散体であって、該少なくとも1種類のマトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体。
OH−[CH2−CH2−O]a−[CH2−CH(CH2)−O]b−[CH2−CH2−O]a−H
によるエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを含む、実施形態1から15のいずれか1つによる固体分散体。
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
方法。
(a’)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b’)(a’)で準備したスボレキサントと少なくとも1種類のマトリックス化合物を混合して混合物を形成し、
(c’)(b’)による混合物をミリングして
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が該スボレキサントまたはその塩を、該スボレキサントまたはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
方法。
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を、少なくとも1種類の溶媒に溶解させ、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントを得ること
を含み;
(a2)による少なくとも1種類の溶媒が、好ましくは、水、C1−C3ケトン、C1−C2ハロゲン化炭化水素、C1−C4アルコール、C2−C6エーテル、C3−C5エステルおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくは、水、C1−C4アルコール、C1−C3ケトンおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より選択され、ここで、より好ましくは、該少なくとも1種類の溶媒はC1−C2ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンを含み、より好ましくは、C1−C2ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンからなる、
方法。
[実施例1]:Soluplus(R)をポリマー(マトリックス化合物)として有する[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンの固体分散体の調製
151mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと151mgのSoluplus(R)を10mLのジクロロメタンに溶解させた。濾過後、透明な溶液を回転式エバポレータにて室温でエバポレートした。泡状残渣を室温で18時間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図1参照)。
113mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと113mgのSoloplus(R)を20mLのメチルTHFに溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で蒸発させ、残渣を18時間真空乾燥させた。
48mgの実施例1による固体分散体を40℃で75%相対湿度に4週間曝露した。その後、固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンは4週間後、Soluplus(R)の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された(図2参照)。
151mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと151mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを40mLのCH2Cl2中に懸濁させた。溶媒を回転式エバポレータで蒸発させ、残渣を室温で18時間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図3参照)。
103mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと103mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを20mlのメチルTHFに溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で蒸発させ、残渣を18時間真空乾燥させた。
53mgの実施例4による固体分散体を40℃で75%相対湿度に4週間曝露した。その後、固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンは4週間後、Soluplus(R)の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された(図4参照)。
168mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと168mgのMethocel E5を50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。透明な溶液の溶媒を回転式エバポレータで蒸発させ、残渣を室温で18時間真空乾燥させた。
109mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと109mgのMethocel(R)E5を、23mLのTHFと6mLのH2Oの溶媒混合物に溶解させた。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で蒸発させ、残渣を18時間真空乾燥させた。
53mgの実施例7による固体分散体を40℃で75%相対湿度に4週間曝露した。その後、固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンは4週間後、Soluplus(R)の存在下で結晶化を起こしていないことが確認された(図6参照)。
152mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと153mgのSyloid(R)72 FPを50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図7参照)。
159mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと160mgのSyloid(R)244 FPを50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図8参照)。
167mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと169mgのSyloid(R)AL−1 FPを50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図9参照)。
163mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと168mgのAerosil(R)200を50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図10参照)。
153mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと154mgのNeusilin(R)US2を50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図11参照)。
153mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと155mgのNeusilin(R)UFL2を50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固体分散体をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図12参照)。
750mgのスボレキサントと以下の表1および2に示す250mgのポリマーを250mLのジクロロメタンに室温で溶解させた。以下のパラメータで噴霧乾燥することにより非晶質固体分散体を得た:
粉末X線回折パターンは、透過幾何構造のθ/θ連動(coupled)ゴニオメータ、集束ミラーによるCu−Kα1,2放射線(波長0.15419nm)およびPIXcel固体検出器を備えたPANalytical X’Pert PRO回折計により取得した。パターンは、45kVの管電圧および40mAの管電流で、周囲条件で2から40°(2θ)の角度範囲で0.013°(2θ)のステップ幅で40s/ステップ(255チャネル)を適用して記録した。
III.1 噴霧乾燥による調製
[実施例17]:噴霧乾燥による[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンの非晶質形態の調製
1gのスボレキサントを室温で50mLのジクロロメタンに溶解させた。Buechi Spray Dryerのノズルからの噴霧乾燥により非晶質スボレキサントを得た。方法パラメータは以下のとおりに設定した:
[実施例18]:非晶質形態の[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンの調製
200mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンを5mLのCH2Cl2に溶解させた。溶媒を回転式エバポレータにて40℃で蒸発させ、残渣を室温で2日間真空乾燥させた。得られた固形物をPXRDを用いて分析し、これにより、[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンが非晶質形態で存在していることが示された(図13参照)。
パラグラフIIの上記参照。
20から200mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンと、以下の表3に示したとおりのAPIの量に対して特定量のマトリックス化合物を50mLのCH2Cl2中に懸濁させた。この懸濁液を室温で15時間撹拌した。続いて、溶媒を回転式エバポレータにて40℃で除去した。残渣を室温で2日間真空乾燥させ、非晶質のスボレキサントのみを含む固体分散体を得た。長期安定性を以下のようにして測定した:40から100mgの所与の固形組成物を、75%の相対湿度および40℃の温度を有する雰囲気に以下の表3に示した時間、曝露し、安定な場合および潮解していない場合は、XRDにより、非晶質性に関してパラグラフIIで上記のようにして分析した。
75%相対湿度および25℃におけるΔm(脱着)およびΔm(吸着)の値が得られる吸着−脱着等温線を、SPSx−1μ湿気吸脱着分析装置(ProUmid GmbH&Co.KG,Ulm,Germany)で記録した。測定サイクルは40%相対湿度(RH)から開始し、まず3%RHおよび0%RHまで下げた。次いで、RHを5%から10%RHまで、その後、10%ステップで90%RHまで、さらに95%RHまで上げた。脱着サイクルは90%RHまで5%ステップで開始し、次いで、10%ステップで90%から10%RHから5%RHまでおよび0%RHまでにした。最後のステップはRHを40%まで上げた。ステップあたりの時間は最低1時間および最長3時間に設定した。試験したすべての試料で最長時間より前に1時間以内に±0.01%の一定質量の平衡状態に達した場合、最長時間である3時間より前に逐次湿度工程を適用した。平衡に達しなかった場合は、最長時間である3時間の後に連続湿度工程を適用した。温度は(25±0.1)℃にした。
[実施例19]:Kollidon(R)VA64を担体(マトリックス化合物)として、およびKolliphor(R)P188 microを界面活性剤として有する[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノンの固体分散体の調製
781mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン、360mgのKollidon VA64および60mgのKolliphor P188 microを10mLのジクロロメタンに溶解させた。濾過後、透明な溶液を回転式エバポレータにて40℃でエバポレートした。泡状残渣を室温で18時間真空乾燥させた。
783mgの[(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン、361mgのKollidon VA64を10mLのジクロロメタンに溶解させた。60mgのTween 80を5mLのジクロロメタンに溶解させた。この2つの溶液を合わせ、濾過した。次いで、透明な溶液を回転式エバポレータにて40℃でエバポレートした。泡状残渣を室温で18時間真空乾燥させた。
[実施例21]:スボレキサントの固体分散体を含む錠剤の形態の組成物の調製
非晶質スボレキサントを含む固体分散体を使用し、錠剤を調製した。固体分散体は、溶解(本明細書に記載の工程(a)、(b)および(c))またはミリング(本明細書に記載の工程(a’)、(b’)および(c’))のいずれかによって調製した。特に、表示した成分を25ml容ミリングセルを有するRetschミルを用いてドライミリングすることによる固体分散体の調製に関して、この場合、ミリングは20分間、27.5Hzのミリング周波数で行った。調製された錠剤は、表5に示す以下の組成を有するものであった。マトリックス化合物として、Kollidon(R)VA64、Soluplus(R)、HPMCASおよびNeusilin(R)UFLを使用した。
非晶質スボレキサントを含む固体分散体を使用し、錠剤を調製した。固体分散体は、溶解(本明細書に記載の工程(a)、(b)および(c)によって調製した。マトリックス化合物として、Kollidon(R)VA64を使用した。非晶質スボレキサントとマトリックス化合物に加えて、界面活性剤を使用した。異なる錠剤に対して、Tween(R)80、Kolliphor(R)188およびSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)を使用した。固体分散体は、65重量%の非晶質スボレキサント含有量、30重量%のマトリックス化合物含有量および5重量%の界面活性剤含有量を有するものであった。
Claims (17)
- 非晶質形態のスボレキサント([(7R)−4−(5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール−2−イル)−7−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル][5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]メタノン)またはその塩および医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物を含む固体分散体であって、
該少なくとも1種類のマトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤である、
固体分散体。 - 固体分散体中に存在するスボレキサントまたはその塩の少なくとも80重量%、より好ましくは少なくとも90重量%、より好ましくは全部が非晶質形態で存在している、請求項1に記載の固体分散体。
- (ii)の少なくとも1種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、25℃における50%相対湿度と90%相対湿度との相対質量の差Δm(吸着)が、40%以上である、請求項1または2に記載の固体分散体。
- (ii)の少なくとも1種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、25℃における0%相対湿度と50%未満の相対湿度との相対質量の差Δm(吸着)が、20%以下である、請求項1から3のいずれか一項に記載の固体分散体。
- (i)のポリマーが、セルロース誘導体またはポリビニルカプロラクタムポリ酢酸ビニルポリエチレングリコールグラフトポリマーである、請求項1から4のいずれか一項に記載の固体分散体。
- (ii)の少なくとも1種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸脱着測定によって測定される、75%相対湿度および25℃における質量の差Δm(脱着)が、75%相対湿度および25℃における質量の差Δm(吸着)以上である、請求項1から4のいずれか一項に記載の固体分散体。
- ケイ素系無機吸着剤が、シリカ、シリケートおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリカが好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、シリカゲル、コロイド状シリカおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より選択され、該シリケートが好ましくは、好ましくは少なくとも1種類のアルカリ金属元素および/または少なくとも1種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくは少なくとも1種類のアルカリ土類金属元素、より好ましくはマグネシウムを含むものであるアルミノシリケートであり、少なくとも1種類の該ケイ素系無機吸着剤のより好ましくは少なくとも90重量%、より好ましくは少なくとも95重量%、より好ましくは少なくとも99重量%が非晶質形態で存在している、請求項1から4または6のいずれか一項に記載の固体分散体。
- (ii)の固体分散体が、スボレキサントまたはその少なくとも1種類の塩を、該スボレキサントまたはその少なくとも1種類の塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して、10から70重量%の範囲、好ましくは20から65重量%の範囲、より好ましくは30から60重量%の範囲、より好ましくは35から55重量%の範囲、より好ましくは40から55重量%の範囲、より好ましくは45から55重量%の範囲の量で含むものである、請求項1から4または6または7のいずれか一項に記載の固体分散体。
- スボレキサントまたはその塩、少なくとも1種類のマトリックス化合物および場合により少なくとも1種類の溶媒からなる、請求項1から8のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 非晶質形態のスボレキサントまたはその塩および医薬として許容される少なくとも1種類のマトリックス化合物を含む固体分散体の調製方法であって、
(a)スボレキサントまたはその塩を準備し、
(b)(a)で準備した該スボレキサントおよび少なくとも1種類のマトリックス化合物を溶媒に溶解または分散させて混合物を形成し、
(c)該溶媒の少なくとも一部、好ましくは基本的に全部を除去して
固体分散体を得ることを含み、該マトリックス化合物が
(i)ポリマーであって、該固体分散体が、該スボレキサントもしくはその塩を、該スボレキサントもしくはその塩と該少なくとも1種類のマトリックス化合物の合計重量に対して少なくとも50重量%の量で含むものであるか、または
(ii)ケイ素系無機吸着剤であり、
ここで、工程(a)において、好ましくは結晶のスボレキサントを準備する、
方法。 - 固体分散体中に含まれるすべてのスボレキサントの少なくとも80重量%が非晶質である、請求項10に記載の方法。
- 工程(c)において、溶液を好ましくは50から450mbarの範囲の圧力でエバポレートする、請求項10または11に記載の方法。
- 少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントの調製方法であって、
(a1)少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が少なくとも1つの結晶形態で存在しているスボレキサントを準備すること;
(a2)(a1)により準備したスボレキサントの少なくとも一部を、少なくとも1種類の溶媒に溶解させ、該スボレキサントを含む溶液を得ること;
(a3)(a2)により得られた溶液の少なくとも一部を、場合により濃縮後、急速乾燥に供し、少なくとも95重量%、好ましくは少なくとも99重量%、より好ましくは少なくとも99.9重量%の部分が非晶質形態で存在するスボレキサントを得ること
を含み;
(a2)による該少なくとも1種類の溶媒が、好ましくは、水、C1−C3ケトン、C1−C2ハロゲン化炭化水素、C1−C4アルコール、C2−C6エーテル、C3−C5エステルおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より、より好ましくは、水、C1−C4アルコール、C1−C3ケトンおよびこれらの2種類以上の組み合わせからなる群より選択され、ここで、より好ましくは、該少なくとも1種類の溶媒は、C1−C2ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンを含み、より好ましくは、C1−C2ハロゲン化炭化水素、より好ましくはジクロロメタンからなる、
方法。 - 請求項10から12のいずれか一項に記載の方法によって得られ得るかまたは得られる、固体分散体。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載または請求項14に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
- 睡眠障害の治療または予防における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載または請求項14に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
- 非晶質スボレキサントを固体分散体中および/または医薬組成物中で安定化させるための、ケイ素系無機吸着剤の使用。
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