JP7206872B2 - アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7206872B2 JP7206872B2 JP2018230025A JP2018230025A JP7206872B2 JP 7206872 B2 JP7206872 B2 JP 7206872B2 JP 2018230025 A JP2018230025 A JP 2018230025A JP 2018230025 A JP2018230025 A JP 2018230025A JP 7206872 B2 JP7206872 B2 JP 7206872B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azilsartan
- amlodipine
- pharmaceutical composition
- granules
- stearic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Description
そのために、例えば、アムロジピンとイルベサルタンとの双方を分離していない形態で含有する医薬組成物において双方の有効成分の配合変化を誘発させないために、種々の工夫がなされている(例えば、特許文献1)。また、例えば、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩との配合錠として、2層が積層された錠剤が市販されているが、そのために、それぞれの成分を造粒し、造粒物を積層させて打錠するなど、煩雑な製造方法が要求されている(例えば、非特許文献1、特許文献2)
本発明は、製造時から流通過程後の全てにわたって安定した物性を安定的に維持することができる医薬組成物、さらに複雑な製造方法を採ることなく、簡便な方法によって安定した物性を安定的に得ることができるその製造方法を提供することを目的とする。
(1)ステアリン酸を含有するアジルサルタンの造粒物と、アムロジピン又はその塩とを含む安定化された医薬組成物。
(2)前記アジルサルタンの造粒物が、さらにD-マンニトールを含む上記の医薬組成物。
(3)錠剤の形態である上記の医薬組成物。
(4)アジルサルタンの造粒物と、アムロジピンの粉末又は造粒物とによる単層の錠剤の形態である上記の医薬組成物。
(5)アジルサルタンとステアリン酸とを攪拌、造粒し、
得られた造粒物と、アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物とを混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
(6)前記造粒を、撹拌造粒又は流動層造粒にて行う上記の製造方法。
(7)前記混合した後、さらに、得られた医薬組成物を打錠して錠剤とする上記の製造方法。
(8)アジルサルタンを造粒する際、さらにD-マンニトールを添加する上記の製造方法。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、複雑な製造方法を採ることなく、簡便な方法によって、製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性を安定的に維持することができる医薬組成物を簡便に製造することができる。
例えば、苛酷試験下での保存1週間においても、ステアリン酸を含有しない製剤に比べて、良好な安定性を示す医薬組成物を得ることができる。
医薬組成物中のアジルサルタン及びアムロジピン又はその塩は、それぞれ、医薬組成物の重量を基準に5w/w%~35w/w%、0.1w/w%~10w/w%含有されることが挙げられる。また、別の観点から、一回投与量が、それぞれ、10mg~40mg、2.5mg~10mgとなるように組成することが挙げられる。
ステアリン酸は、アジルサルタンの造粒物中に含有されているが、その一部が、アジルサルタンの造粒物に付着するように添加されていてもよい。アムロジピン又はその塩が造粒物として用いられている場合、アムロジピン又はその塩の造粒物中には、ステアリン酸が含有されていないことが好ましい。
ステアリン酸の含有量は、医薬組成物の重量を基準に0.05w/w%~5w/w%が挙げられ、0.1w/w%~2w/w%が好ましい。
D-マンニトールの含有量は、医薬組成物において10w/w%~75w/w%が挙げられ、15w/w%~70w/w%が好ましく、10w/w%~70w/w%がより好ましい。
賦形剤の含有量は、医薬組成物において10w/w%~75w/w%が挙げられ、15w/w%~60w/w%が好ましく、10w/w%~50w/w%がより好ましい。
安定化剤の含有量は、医薬組成物において0.1w/w%~5w/w%が挙げられ、1w/w%~3w/w%が好ましい。
結合剤の含有量は、医薬組成物において、0.01w/w%~10w/w%が挙げられ、0.1w/w%~5w/w%が好ましい。
滑沢剤の含有量は、医薬組成物において、0.01w/w%~5w/w%が挙げられ、0.01w/w%~4w/w%が好ましい。
崩壊剤の含有量は、医薬組成物において、1w/w%~20w/w%が挙げられる。
希釈剤の含有量は、医薬組成物において、60w/w%~95w/w%が挙げられる。
潤滑剤の含有量は、医薬組成物において、0.5w/w%~2w/w%が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、抗付着剤ともいうが、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク等が挙げられる。
流動化剤の含有量は、医薬組成物において、0.001w/w%~3w/w%が挙げられ、好ましくは0.001w/w%~1w/w%、より好ましくは0.005w/w%~0.1w/w%が挙げられる。
また、トレハロースを含有していてもよい。
抗酸化剤及び/又はトレハロースの含有量は、医薬組成物の重量を基準に0.003w/w%~0.3w/w%が挙げられ、0.01w/w%~0.1w/w%が好ましい。
香味料としては、例えば、メントール、クエン酸、フマル酸、酒石酸、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、カラメル、酸化鉄(赤、黄、又は黒)、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。
さらに別の実施形態では、例えば、アジルサルタン20重量部に対して、D-マンニトールを50重量部~100重量部、トウモロコシデンプン及び/又は結晶セルロースを20重量部~60重量部、ヒドロキシプロピルセルロースを2重量部~20重量部、ステアリン酸を2重量部~20重量部、L-HPCを5重量部~50重量部を組み合わせることが好ましい。さらに、この造粒物に、アムロジピン又はその塩をアムロジピン換算で2.5重量部に対して、L-HPCを5重量部~50重量部、カルメロースカルシウム5重量部~20重量部、結晶セルロース10重量部~50重量部、ステアリン酸マグネシウム0.1重量部~10重量部を組み合わせることが好ましい。
ただし、これらの記載に限定されることなく、その他の添加剤を組み合わせてもよいし、また、これらの全てを組み合わせなくてもよい。
特に、アジルサルタンの造粒物中にステアリン酸とD-マンニトールとを含む場合、両者の重量比は、1:80~400が挙げられ、1:50~100が好ましく、1:10~30がより好ましい。
錠剤は、特に、単層であることが好ましい。ここでの単層とは、一つの層で構成されていることを意味し、例えば、錠剤のいずれの部位においても同じ成分が分布していることを指す。従来、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とを1つの製剤に含有する場合に、双方の安定性を考慮して、両者を分離した二層錠として製剤化されていたが、予想外にも、ステアリン酸の存在により、本発明では、これら2種の成分を並存させた単層構造で製剤化した場合においても、簡便な方法によって、良好な安定性、つまり、類縁物質、分解物及び不純物等の発生の低減を図ることができる。特に、ステアリン酸が、アジルサルタンの造粒物にしか含まれない場合においても、アジルサルタンの安定性を向上させるとともに、予想外に、アムロジピンに対しても、その効果を発揮させることができる。さらに、アジルサルタンの造粒物に、ステアリン酸とともに、D-マンニトールが並存することにより、さらに予想外に、アジルサルタンの安定性を向上させるとともに、アムロジピンに対しての安定性をより増大させることができる。
なお、ステアリン酸は、アジルサルタンの造粒物中に含有(つまり、内添)されるものが好ましいが、その製造工程から、造粒物外に存在してもよい。例えば、造粒物の表面に付着したものが含まれていてもよい。
なかでも、本発明の医薬組成物は、服用の利便性等から、顆粒又は粉末あるいは錠剤の形態として製剤化することが好ましい。
例えば、顆粒又は粉末とする場合、図1に示したように、アジルサルタンと、ステアリン酸と、任意に、上述した添加剤、例えば、賦形剤/安定化剤/結合剤/崩壊剤等を混合機又は造粒機に投入し、混合する。
次いで、これらの混合物を攪拌しながら水を添加し、造粒する。その際、精製水を用いることが好ましいが、特に限定されるものではない。このような添加によって、ステアリン酸は、主にアジルサルタンの造粒物中に含有されるが、その一部は、造粒物の表面に付着することがある。
その後、造粒物を乾燥し、任意に整粒することが好ましい。
得られた造粒物とアムロジピンの粉末又は造粒物とを混合する。この際、任意に、上述した添加剤、例えば、崩壊剤/賦形剤/滑沢剤/結合剤等を添加し、混合することが好ましい。
また、錠剤の形態として製剤化する場合、図1に示したように、上記で得られたアジルサルタンとアムロジピン又はその塩との混合物を打錠する。
造粒機は、例えば、乾式造粒及び湿式造粒のいずれを行うための装置であってもよいが、湿式造粒を行うことができる装置が好ましい。湿式造粒は、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いて行うことができる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び/又はスクリューの回転等は、任意の回転数等に設定して使用すればよい。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度30~90℃、排気温度20~80℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター(フロイント産業)を使用し、ロール回転数1~50rpmにて造粒する方法が挙げられる。
アジルサルタン等を混合又は造粒する際、ステアリン酸及び/又はD-マンニトールを添加する。ステアリン酸及び/又はD-マンニトールの添加は、アジルサルタンとステアリン酸及び/又はD-マンニトールとが均一に混合されるタイミングで添加することが好ましい。ステアリン酸及び/又はD-マンニトールは、そのまま添加してもよいし、精製水とともに又は精製水に分散/溶解させて添加してもよい。これによって、ステアリン酸及び/又はD-マンニトールは、アジルサルタンと一緒に造粒物の形態で、あるいは、一部はアジルサルタンを含む造粒物に付着し、他の一部はアジルサルタンと一緒に造粒物に含まれる形態で含有されることとなる。
整粒時又はその後に、造粒物にアムロジピン又はその塩と、任意に、上述した添加剤とを添加し、混合する。この場合のアムロジピン又はその塩は、粉末及び顆粒等のいずれでもよい。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によって行うことができる。
以下の各成分を表1の割合で秤量し、図1に示す以下の方法によって単層の錠剤を作製した。
ブレード回転(回転数:800~1000rpm)で攪拌しながら、精製水を添加し、攪拌造粒した。その後、流動層造粒乾燥機(パウレック社製)にて80℃に設定して10分乾燥した。
コーミル(パウレック社製)で整粒した顆粒に、アムロジピン、崩壊剤等の添加剤を添加し、混合した。
得られた混合物を、ロータリー打錠機(菊水製作所製)にて、打錠圧約1000kgf、丸型で、直径8.0mm、厚み4.4mmの単層の錠剤とした。
実施例1及び2の製造方法において、撹拌造粒機にステアリン酸の代わりにマクロゴール6000を添加し、整粒した顆粒に、上述した仕込み量のアムロジピン、崩壊剤、賦形剤及び滑沢剤を添加した以外、実施例1及び2と同様に単層の錠剤を製造した。
実施例及び比較例の錠剤を、無包装で、それぞれ60℃、75%RHの条件下で7日間保存し、以下の安定性評価を行った。
保存前、中又は後の錠剤について、安定性評価のために純度試験(類縁物質、つまり、アジルサルタン又はアムロジピンに起因する分解物)を以下の方法で行った。
錠剤1個をとり、水2mLを加え、10分間超音波処理して錠剤を崩壊させた。続いて、メタノールを加えて50mLとし、振り混ぜながら10分間超音波処理し、崩壊したことを確認した。この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルター(マイレクスLH)でろ過又は遠心分離した。初めのろ液3mLを除き、次のろ液を試料溶液とした。試料溶液5μLずつを正確にとり、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定した。次式により個々の類縁物質の量及び類縁物質の合計量を求めた。
個々の類縁物質の量(%)=AT1/AS
類縁物質の合計量(%)=AT2/AS
(式中、AS:標準溶液のアジルサルタンまたはアムロジピンのピーク面積、
AT1:試料溶液のアジルサルタン及びアムロジピン以外の個々のピーク面積
AT2:試料溶液のアジルサルタン及びアムロジピン以外のピークの合計面積である。
試験条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:210nm)
カラム:内径4.6mm、長さ25cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。(Inertsil ODS-3C/N.5020-01732、S/N.1A7182193)
カラム温度:35℃付近の一定温度
移動相A:リン酸二水素カリウム約3.67gを水に溶かして2700mLとし、リン酸0.42mlを加えた(pH3.0)。この液にアセトニトリル300mLを加えて移動相Aとした。
移動相B:アセトニトリル
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
注入後0~3分において、移動相Aを78vol%、移動相Bを22vol%とした。
注入後3~30分において、移動相Aを78→22vol%、移動相Bを22→78vol%とした。
注入後30~40分において、移動相Aを22vol%、移動相Bを78vol%とした。
注入後40~41分において、移動相Aを22→78vol%、移動相Bを78→22vol%とした。
注入後41~46分において、移動相Aを22vol%、移動相Bを22vol%とした。
流量:毎分1mL
面積測定範囲:溶媒のピークの後から注入後40分まで
使用器具は、プラスチック試験管及びシリンジを用いた。
その結果を図2A~図2D及び表3に示す。
また、本願実施例2では、ステアリン酸に加えて、D-マンニトールを含むことから、単層の錠剤として、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とがその中に並存する場合であっても、図2C及び図2Dに示すように、アムロジピン由来の類縁物質及び不純物が、ステアリン酸を含まないものに比較して、顕著に低減することが確認された。
さらに、表3から明らかなように、実施例3では、ステアリン酸及びD-マンニトールに加えて、さらに抗酸化剤を含むことから、単層の錠剤として、アジルサルタンと、アムロジピン又はその塩とがその中に並存する場合であっても、アジルサルタン及びアムロジピン由来の類縁物質及び不純物が、より顕著に低減することが確認された。
Claims (8)
- ステアリン酸を含有するアジルサルタンの造粒物と、アムロジピン又はその塩と、アスコルビン酸とを含む安定化された医薬組成物。
- 前記アジルサルタンの造粒物が、さらにD-マンニトールを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記アジルサルタンの造粒物と、アムロジピンの粉末又は造粒物とによる単層の錠剤の形態である請求項3に記載の医薬組成物。
- アジルサルタンとステアリン酸とを攪拌、造粒し、
得られた造粒物と、アムロジピン又はその塩の粉末又は造粒物と、アスコルビン酸とを混合することを特徴とする医薬組成物の製造方法。 - 前記造粒を、撹拌造粒又は流動層造粒にて行う請求項5に記載の製造方法。
- 前記混合した後、さらに、得られた医薬組成物を打錠して錠剤とする請求項5又は6に記載の製造方法。
- アジルサルタンを造粒する際、さらにD-マンニトールを添加する請求項5~7のいずれか1つに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018230025A JP7206872B2 (ja) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018230025A JP7206872B2 (ja) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020090470A JP2020090470A (ja) | 2020-06-11 |
JP7206872B2 true JP7206872B2 (ja) | 2023-01-18 |
Family
ID=71013590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018230025A Active JP7206872B2 (ja) | 2018-12-07 | 2018-12-07 | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7206872B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116807986A (zh) * | 2023-07-20 | 2023-09-29 | 北京百奥药业有限责任公司 | 阿齐沙坦氨氯地平片及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010035806A1 (ja) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 固形医薬組成物 |
JP2012525323A (ja) | 2009-04-30 | 2012-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
JP2014118380A (ja) | 2012-12-17 | 2014-06-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンズイミダゾール−7−カルボン酸誘導体含有錠剤組成物 |
JP2018154596A (ja) | 2017-03-17 | 2018-10-04 | 東和薬品株式会社 | アジルサルタン含有固形医薬組成物 |
JP2020075869A (ja) | 2018-11-05 | 2020-05-21 | 日本ケミファ株式会社 | カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンii受容体拮抗剤を有効成分として含有する錠剤 |
-
2018
- 2018-12-07 JP JP2018230025A patent/JP7206872B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010035806A1 (ja) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | 武田薬品工業株式会社 | 固形医薬組成物 |
JP2012525323A (ja) | 2009-04-30 | 2012-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | 固形製剤 |
JP2014118380A (ja) | 2012-12-17 | 2014-06-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンズイミダゾール−7−カルボン酸誘導体含有錠剤組成物 |
JP2018154596A (ja) | 2017-03-17 | 2018-10-04 | 東和薬品株式会社 | アジルサルタン含有固形医薬組成物 |
JP2020075869A (ja) | 2018-11-05 | 2020-05-21 | 日本ケミファ株式会社 | カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンii受容体拮抗剤を有効成分として含有する錠剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2020090470A (ja) | 2020-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2158911A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of montelukast sodium | |
BRPI0924136B1 (pt) | Composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma | |
US11077099B2 (en) | Oral tablet formulation of lenalidomide | |
JP7322475B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
US20210244732A1 (en) | Packaging body of pharmaceutical composition containing antitumor agent | |
JP2015013857A (ja) | 被覆製剤 | |
JP5635491B2 (ja) | 固形医薬組成物 | |
AU2013365715B2 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
JP6737060B2 (ja) | イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法 | |
CN110121333B (zh) | 含有苯并咪唑衍生物的制剂 | |
JP7206872B2 (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
ES2901598T3 (es) | Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo | |
EA028329B1 (ru) | Содержащая прасугрель стабильная фармацевтическая лекарственная форма с немедленным высвобождением для перорального введения, способ получения и применения | |
JP2023036924A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
EP3620156A1 (en) | Composition having improved water solubility and bioavailability | |
JP2016155777A (ja) | モンテルカスト又はその塩を含む組成物 | |
JP2020090471A (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
WO2019230937A1 (ja) | 溶出性に優れた経口固形製剤 | |
JP7101464B2 (ja) | アジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤の品質向上方法、並びにアジルサルタン又はその塩及びアムロジピン又はその塩含有錠剤及びその製造方法 | |
JP7441105B2 (ja) | アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を含有するフィルムコーティング錠 | |
WO2006013444A1 (en) | Preparations of stable pharmaceutical compositions of nateglinide and processes for their preparation | |
JP2020147542A (ja) | ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する多層錠 | |
US9775832B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
US20090269409A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising eszopiclone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211011 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220726 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221124 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221219 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7206872 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |