CN116807986A - 阿齐沙坦氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿齐沙坦氨氯地平片及其制备方法。该方法中阿齐沙坦颗粒采用湿法制粒工艺，而苯磺酸氨氯地平则直接外加，然后进行压片，该制备过程中无特殊设备要求。并且在制备阿齐沙坦颗粒过程中，使用聚维酮K25作粘合剂，将其与聚乙二醇6000溶于水中形成溶液，雾化加入，并将阿齐沙坦使用惰性气体作为气源进行气流粉碎处理，这样既降低了阿齐沙坦粉碎后降解杂质含量急剧增大的风险，又提高了阿齐沙坦溶出同原研制剂的相似性。苯磺酸氨氯地平则采取直接外加的方式，既避免了因湿法制粒导致的杂质增加的风险，又使制备工艺更加简单高效，可操作性更强，更利于工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿齐沙坦氨氯地平片及其制备方法。
背景技术
高血压是以血压升高为主要临床表现的综合症，高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素，随着生活水平的不断提高，高血压已成为一种最常见的心血管病之一。由于高血压是多因素疾病，涉及遗传与环境因素的综合作用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统、细胞膜离子转运系统等参与其发生、发展，单一降压药物只能针对其中一种机制进行调整，故疗效不佳。大量研究表明，单一降压药物治疗达标者不到1/3。因此，对单一降压药物治疗不能有效控制血压，或血压较高的中、重度高血压患者，应联合应用降压药物。
最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，2012年我国18岁及以上居民高血压患病率为25.2％，男性高于女性，城市高于农村，估计目前我国成人高血压患者约为2.6亿。高血压危险因素(如吸烟、过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、活动不足、超重和肥胖及总胆固醇升高等)在人群中普遍存在，并且不断升高或居高不下，成为高血压、心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁。高血压联合用药是高血压患者降压治疗的一个重要原则。国外的一项荟萃分析结果显示，与单药剂量加倍治疗相比，联合使用两种不同作用机制的降压药物将带来更好的降压疗效，研究报道了不同级别的医院抗高血压药物联合使用比例高达52.86％～80.6％。然而，与联合用药相比，抗高血压复方药物具有降压机制互补，提高降压疗效和/或减轻不良反应，改善患者依从性等优点。
阿齐沙坦(Telmisartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，属于血管紧张素II受体抑制剂，通过阻断血管紧张素II受体的活动而达到降低血压的效果。对于很多患者，已上市的多个ARBs中，仅抑制肾素-醛固酮系统(RAS)活性并不能很好的控制血压和降低心血管疾病及糖尿病的风险。而新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳等优点。与同类药物缬沙坦、奥美沙坦及坎地沙坦相比，降压效果更强。肾功能不全的患者不需要调整给药剂量。因此，本品具有广阔的临床应用价值。
苯磺酸氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)，它能够选择性地抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞和心肌细胞。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压，同时还可增加冠脉血流量、心肌收缩力和心搏出量，与同类药物相比，与钙通道具有独特的结合特性。口服后作用持续时间长，服用一次即可持续降压24小时，主要用于原发性高血压及稳定型心绞痛的治疗，有效剂量为5～10mg/日。
一种含有阿齐沙坦和氨氯地平或其药学可以接受的盐的组合物制剂，采用目前两种临床运用最广泛的两大类降压药，即钙离子通道阻滞剂(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)组合成复方制剂，降压机制互补，提高降压疗效，改善患者依从性，减小了不良反应。阿齐沙坦氨氯地平片是由日本武田制药株式会社研发的一种复方制剂，商品名为用于治疗高血压症。原研药品未进口，且目前国内暂无仿制药上市。
阿齐沙坦(C25H20N4O5)是一种类白色结晶性粉末；易溶于N，N-二甲基乙酰胺，微溶于甲醇，微溶于乙醇(99.5)，几乎不溶于水。
苯磺酸氨氯地平(C20H25ClN2O5·C6H6O3S)是一种白色至黄白色结晶性粉末。易溶于甲醇，微溶于水和乙醇(99.5)，且苯磺酸氨氯地平对湿热和光具有不稳定性。
康普药业股份有限公司申请的专利CN107536818A，公开了一种阿齐沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法，该药物组合物片剂制备方法为：按照处方量将阿齐沙坦、苯磺酸氨氯地平、微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮分别研细，过100目筛，以等量递增法混合均匀，以水为粘合剂，过24目筛制粒，在60℃下干燥2h，用20目筛整粒后加入硬脂酸镁，压片即得。
江苏先声药业有限公司申请的专利CN106668016B，公开了一种复方制剂及其制备方法，由含阿齐沙坦的颗粒、含苯磺酸氨氯地平的颗粒和药学上可接受的辅料组成，其中，通过将阿齐沙坦与聚乙二醇等辅料经湿法制粒得到含阿齐沙坦的颗粒，同时将苯磺酸氨氯地平与淀粉经湿法制粒得到含苯磺酸氨氯地平的颗粒，然后将两种颗粒压制成单层片或双层片。
美吉斯制药(厦门)有限公司申请的专利CN104644632A，公开了一种含有阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服片剂的制备方法。该制备方法为在乳糖的喷雾干燥过程中加入阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平(阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平溶解在乙醇中)，将阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平包裹在乳糖颗粒内部，并采用无水乙醇洗除球型颗粒表面的游离阿齐沙坦和苯磺酸氨氯地平，然后将球型小颗粒进行干燥，再将此颗粒与适当的辅料(如填充剂、崩解剂、润滑剂等)充分混合直接压片。
武田药品工业株式会社申请的专利CN103610673A(原研专利)公开了一种药物组合物(阿齐沙坦片)，该药物组合物包含药效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂，经流化床制粒后混合压片。
上海麦步医药科技有限公司申请的专利CN105853418A，公开了一种阿齐沙坦和左旋氨氯地平或其药学可以接受的盐的药物组合制剂及其制备方法，其中阿齐沙坦颗粒采用湿法制粒工艺制备，氨氯地平颗粒采用干法制粒工艺制备，制备过程中阿齐沙坦与氨氯地平均进行了粉碎处理，且粉碎后的阿齐沙坦粒度D90＜10μm。
上述专利中所述内容均旨在解决阿齐沙坦溶解性、稳定性问题及氨氯地平稳定性问题。原研专利主要是在加入低熔点油脂状物质的基础上，采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出，但在研究过程中发现，采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出是有限的。提高阿齐沙坦溶出度的方法一般是对其进行微粉化处理，使其粒度减小，但常规的阿齐沙坦原料药单独粉碎会使其降解杂质急剧增加，如果采用降解杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。而氨氯地平对湿热不稳定，湿法制粒工艺并非最佳制备工艺。因此，提供一种制备工艺简单可行、稳定性好、溶出度高的阿齐沙坦氨氯地平片剂具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿齐沙坦氨氯地平片及其制备方法。该方法中阿齐沙坦颗粒采用湿法制粒工艺，而苯磺酸氨氯地平则直接外加，然后进行压片，该制备过程中无特殊设备要求。并且在制备阿齐沙坦颗粒过程中，使用聚维酮K25作粘合剂，将其与聚乙二醇6000溶于水中形成溶液，雾化加入，并将阿齐沙坦使用惰性气体作为气源进行气流粉碎处理，这样既降低了阿齐沙坦粉碎后降解杂质含量急剧增大的风险，又提高了阿齐沙坦溶出同原研制剂的相似性。苯磺酸氨氯地平则采取直接外加的方式，既避免了因湿法制粒导致的杂质增加的风险，又使制备工艺更加简单高效，可操作性更强，更利于工业化放大生产。
本发明所提供的阿齐沙坦氨氯地平片，其由包括下述质量份的原辅料制成(规格20mg/5.0mg)：
或，阿齐沙坦氨氯地平片，其由包括下述质量份的原辅料制成(规格20mg/2.5mg)：
进一步的，所述阿齐沙坦氨氯地平片其原辅料还包括：
薄膜包衣预混剂(胃溶型)9份
进一步的，所述阿齐沙坦氨氯地平片为包衣片，除所述薄膜包衣预混剂外，其它原辅料为片芯原辅料。
所述阿齐沙坦氨氯地平片的制备方法包括下述步骤：
(1)原辅料预处理：采用氮气作为气源将阿齐沙坦进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌4～6r/s，剪切4～6r/s，混合3～8min，得到预混粉；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水中，得到制粒溶剂；所述纯化水的用量为所述预混粉质量的35％～45％；
b.制粒：开启搅拌4～6r/s，剪切20～30r/s，向所述预混粉中以雾化方式加入所述制粒溶剂，制粒3～5min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速8～12rpm，混合5～15min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合3～5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
进一步的，上述方法步骤(2)中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min。
进一步的，上述方法步骤(3)中，制粒溶剂配制中，所述纯化水的用量为所述预混粉质量的40％。
进一步的，上述方法步骤(3)中，所述制粒中，开启搅拌5r/s，剪切25r/s。
进一步的，上述方法步骤(6)中，设置混合转速10rpm，混合10min。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明制备过程中，阿齐沙坦颗粒制备采用湿法制粒工艺，将阿齐沙坦用惰性气体作为气源进行气流粉碎处理，并使用聚维酮K25作粘合剂，将其与聚乙二醇6000溶于水形成溶液，雾化加入。这样既降低了阿齐沙坦粉碎后降解杂质含量急剧增大的风险，又提高了阿齐沙坦溶出同原研制剂的相似性。
2、本发明制备过程中，将原料药苯磺酸氨氯地平直接外加，既避免了因湿热导致的杂质增加的风险，又使制备工艺简单高效，可操作性更强，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1、对比例1、对比例2同原研制剂(商品名：批号499959批)对比的阿齐沙坦溶出曲线图；
图2为本发明实施例1、对比例3同原研制剂(商品名：批号499959批)对比的阿齐沙坦溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺
阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预处理：采用氮气作为气源将阿齐沙坦进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min，得到预混粉；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水(纯化水用量为预混粉质量的40％)中，得到制粒溶剂；
b.制粒：开启搅拌5r/s，剪切25r/s，向上述预混粉中以雾化方式加入制粒溶剂，制粒3min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速10rpm，混合10min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
对比例1、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺(阿齐沙坦采用压缩空气作为气源进行气流粉碎)：
阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预处理：采用气流粉碎机(压缩空气作为气源)对阿齐沙坦原料药进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将处方量的微粉化的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min，得到预混粉；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水(纯化水用量为预混粉质量的40％)中，得到制粒溶剂；
b.制粒：开启搅拌5r/s，剪切25r/s，向上述预混粉中以雾化方式加入制粒溶剂，制粒3min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒后颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速10rpm，混合10min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
对比例2、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺(阿齐沙坦原料药不进行粉碎处理)：
阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预混合：将处方量的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min，得到预混粉；(2)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水(纯化水用量为预混粉质量的40％)中，得到制粒溶剂；
b.制粒：开启搅拌5r/s，剪切25r/s，向上述预混粉中以雾化方式加入制粒溶剂，制粒3min，软材过3×3mm筛网制粒；
(3)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(4)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(5)总混：将整粒后颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速10rpm，混合10min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合5min；
(6)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(7)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
对比例3、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺(聚维酮K25、聚乙二醇6000以固体形式直接加入)：
阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预处理：采用气流粉碎机(压缩空气作为气源)对阿齐沙坦原料药进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦和微晶纤维素PH-101的混合物、乳糖、聚维酮K25、聚乙二醇6000、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min；
(3)湿法制粒：开启搅拌5r/s，剪切25r/s，向上述预混粉中以雾化方式加入40％比例的纯化水，制粒3min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒后颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速10rpm，混合10min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
对比例4、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺(使用流化床制粒工艺制备阿齐沙坦层颗粒)：
阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预处理：采用气流粉碎机(压缩空气作为气源)对阿齐沙坦原料药进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦和微晶纤维素PH-101混合物、乳糖、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，以适宜的风量与进风温度混合5min；
(3)流化床制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水(纯化水用量为预混粉质量的40％)中，得到制粒溶剂；
b.制粒：设置进风温度60～80℃，风量10～30m3/h，开始预热物料(预混粉)，当物料温度提高至45℃以上，喷入制粒溶剂，供液泵转速设置30rpm，扇面压力和雾化压力分别设置3bar/2bar，控制物料温度40～50℃，控制颗粒水分≤3.0％进行干燥；
(4)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(5)总混：将整粒后颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速10rpm，混合10min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合5min；
(6)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(7)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
对比例5、阿齐沙坦氨氯地平片(20mg/5mg)制备工艺(苯磺酸氨氯地平经湿法制粒)：阿齐沙坦氨氯地平片处方组成：
阿齐沙坦氨氯地平片制备方法：
(1)原辅料预处理：采用氮气作为气源对原料药阿齐沙坦进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦和微晶纤维素PH-101、苯磺酸氨氯地平、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌5r/s，剪切5r/s，混合5min；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水(纯化水用量为预混粉质量的40％)中，得到制粒溶剂；
b.制粒：开启搅拌5r/s，剪切25r/s，向上述预混粉中以雾化方式加入制粒溶剂，制粒3min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒后颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的微晶纤维素PH-102和硬脂酸镁，设置混合转速10rpm，混合5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％；
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
实施例2、实施例及对比例制备的阿齐沙坦氨氯地平片的效果评价
A.对本发明实施例1、对比例1，对比例2中阿齐沙坦原料药有关物质进行对比，对比结果如下：
表1各案例考察项对比结果
上述杂质A具体指2-氧-3-{[2＇-(4,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸，分子式为C23H16N4O5，CAS号为1442400-68-1；
上述杂质B具体指2-乙氧基-1-{[2＇-(4,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸乙酯，分子式为C27H24N4O5，CAS号为1403474-70-3.
有关物质对比结果显示：在高温、高湿、光照条件下，阿齐沙坦原料药在未粉碎状态下是相对稳定的，降解杂质含量几乎无变化；阿齐沙坦原料药常规气流粉碎后，其有关物质杂质含量显著升高，且随着放置时间延长，杂质含量越大；阿齐沙坦原料药氮气作为气源粉碎后，较未粉碎时相比，其杂质含量虽有升高，但升高趋势较小，且随着放置时间延长，有关物质含量无显著变化。
B.对本发明实施例1、对比例1，对比例2以及原研制剂阿齐沙坦氨氯地平片(商品名：批号499959批)进行溶出曲线检测对比，以1.5％吐温80-pH4.5磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，篮法，转速为100rpm，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定。各案例考察项测定结果见表2。溶出曲线图见图1。
表2各对比案例溶出曲线考察结果-阿齐沙坦
溶出曲线测定结果显示：由实施例1、对比例1、对比例2可知，阿齐沙坦原料药粒度对片剂溶出影响非常显著，未经处理的阿齐沙坦原料药制备的片剂中阿齐沙坦溶出极慢，且溶出量极低，溶出不完全，与原研制剂溶出对比不相似；经粉碎后的阿齐沙坦原料药制备的片剂中阿齐沙坦溶出正常，最终溶出较完全，与原研制剂溶出对比均相似。
C.对本发明实施例1、对比例3以及原研制剂阿齐沙坦氨氯地平片(商品名：批号499959批)进行溶出曲线检测对比，以1.5％吐温80-pH4.5磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，篮法，转速为100rpm，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定。各案例考察项测定结果见表3。
表3各对比案例溶出曲线考察结果-阿齐沙坦
溶出曲线测定结果显示：由实施例1、对比例3可知，聚维酮K25、聚乙二醇6000以固体形式加入进行湿法制粒，同原研制剂溶出对比相似，但将二者配制成溶液进行湿法制粒，片剂溶出更好，相似性更高。
D.对本发明实施例1、对比例4制备的阿齐沙坦层颗粒进行中间体含量测定，各案例阿齐沙坦含量测定结果见表4。
表4各对比案例阿齐沙坦含量测定结果
| 考察项 | 制粒方式 | 阿齐沙坦含量 |
| 实施例1 | 湿法制粒 | 99.8％ |
| 对比例4 | 流化床制粒 | 93.3％ |
含量测定结果显示：使用流化床制备阿齐沙坦层颗粒，阿齐沙坦含量可能存在偏低的风险，而使用湿法制粒机制粒，阿齐沙坦含量正常。
综上表明，使用本发明技术方案中的处方工艺制备阿齐沙坦氨氯地平片，既降低了阿齐沙坦粉碎后降解杂质含量增大的风险，而且同原研制剂溶出曲线拟合性较高，降低了溶出曲线同原研制剂不一致的风险。
E.对本发明实施例1(苯磺酸氨氯地平原料药直接外加)、对比例5(对苯磺酸氨氯地平原料药进行湿法制粒)制备的阿齐沙坦氨氯地平片进行加速试验，根据《中国药典》2020年四部“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”要求，在温度40℃±2℃、湿度RH75％±5％的条件下考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照稳定性重点考察项目进行检测。检测结果见表5。并对本发明实施例1、对比例5制备的中间体颗粒进行混合均匀度考察，按照《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行)》进行测定，混合均匀度测定结果见表6。
表5各案例稳定性考察结果对比
稳定性考察结果显示：实施例1、对比例5制备的片剂在温度40℃±2℃、湿度RH75％±5％的条件下放置6个月，阿齐沙坦杂质均无显著变化，较稳定。对比例5中氨氯地平杂质随着时间延长，增长显著，实施例1中氨氯地平杂质无显著变化。
表6混合均匀度测定结果-氨氯地平
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混合均匀度测定结果显示：将苯磺酸氨氯地平外加制备的中间体颗粒混合均匀度与将苯磺酸氨氯地平经湿法制粒后制备的中间体颗粒混合均匀度无显著差异，混合均较好。
综上表明，将苯磺酸氨氯地平原料药直接外加，既避免了因湿热导致的杂质增加的风险，又使制备工艺简单高效，可操作性更强，且更利于工业化放大生产。
Claims (8)
1.一种阿齐沙坦氨氯地平片，由包括下述质量份的原辅料制成：
或，由包括下述质量份的原辅料制成：
所述阿齐沙坦氨氯地平片的制备方法包括下述步骤：
(1)原辅料预处理：采用氮气作为气源将阿齐沙坦进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，混合，得到预混粉；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水中，得到制粒溶剂；
b.制粒：开启搅拌4～6r/s，剪切20～30r/s，向所述预混粉中以雾化方式加入所述制粒溶剂，制粒3～5min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒颗粒置于料斗混合机中，加入苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速8～12rpm，混合5～15min，，然后加入硬脂酸镁，以相同转速混合3～5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％，得到素片。
2.根据权利要求1所述的的阿齐沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述步骤1)中，粉碎至阿齐沙坦粒度分布D90≤10μm。
3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述步骤2)中，所述湿法混合制粒机设置为开启搅拌5r/s，剪切5r/s；所述混合的时间为5min。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的阿齐沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述制粒溶剂配制中，所述纯化水的用量为所述预混粉质量的40％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的阿齐沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述阿齐沙坦氨氯地平片其原辅料还包括：
薄膜包衣预混剂(胃溶型)9份
所述阿齐沙坦氨氯地平片为包衣片，除所述薄膜包衣预混剂外，其它原辅料为片芯原辅料。
6.根据权利要求5所述的阿齐沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述阿齐沙坦氨氯地平片的制备方法还包括下述步骤：
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
7.权利要求1所述阿齐沙坦氨氯地平片的制备方法，包括下述步骤：
(1)原辅料预处理：采用氮气作为气源将阿齐沙坦进行微粉化处理，气源压力0.5MPa，进料压力0.4MPa，粉碎压力0.2-0.4MPa，粉碎至粒度分布D90≤10μm；
(2)原辅料预混合：将微粉化后的阿齐沙坦、微晶纤维素PH-101、乳糖、交联羧甲基纤维素钠置于湿法混合制粒机中，开启搅拌4～6r/s，剪切4～6r/s，混合3～8min，得到预混粉；
(3)湿法制粒：
a.制粒溶剂配制：将处方量的聚维酮K25与聚乙二醇6000依次溶解于纯化水中，得到制粒溶剂；所述纯化水的用量为所述预混粉质量的35％～45％；
b.制粒：开启搅拌4～6r/s，剪切20～30r/s，向所述预混粉中以雾化方式加入所述制粒溶剂，制粒3～5min，软材过3×3mm筛网制粒；
(4)干燥：将湿颗粒置于50℃～70℃流化床中进行干燥，至颗粒水分≤3.0％；
(5)整粒：干燥后的颗粒过1.0mm筛网进行整粒；
(6)总混：将整粒颗粒置于料斗混合机中，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH-102，设置混合转速8～12rpm，混合5～15min，然后加入处方量的硬脂酸镁，以相同转速混合3～5min；
(7)压片：使用直径8.0mm的浅凹圆形冲于旋转压片机上按理论片重压片，控制片剂硬度6～8kg，重量差异±5.0％，得到素片。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述方法还包括下述步骤：
(8)包衣：
a.包衣液配制：称取适量纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型)，配制成12％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，备用；
b.包衣：素片于高效包衣机中进行包衣，控制包衣增重2.0％～4.0％。
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