BRPI0924136B1 - Composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma - Google Patents

Composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma Download PDF

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Kyeong Soo Kim
Ho Taek Yim
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Abstract

composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida para evitar ou tratar desordens cardiovasculares compreendendo amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que exibe elevados coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan mesmo sob uma condição de baixo ph e aprimorada estabilidade em armazenamento.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO AMLODIPINA E LOSARTAN E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA”
Campo da Invenção [001]A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica sólida para evitar ou tratar desordens cardiovasculares compreendendo amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um método para a preparação da mesma.
Antecedentes da Invenção [002]No tratamento de hipertensão, é mais importante se manter a pressão sanguínea dentro de uma faixa normal em uma base consistente do que simplesmente se abaixar o nível de pressão sanguínea em si, para reduzir os riscos de complicações tais como doenças cardíacas coronárias e doenças cardiovasculares, por exemplo, derrame, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio. Deste modo, agentes antidepressivos devem ser eficazes para o tratamento de hipertensão a longo prazo. Ademais, terapia avançada usando uma combinação de dois ou mais fármacos dotados de diferentes ações farmacológicas torna possível se aprimorar os efeitos preventivos ou terapêuticos, e ainda reduzir os efeitos laterais que surgem a partir da administração a longo prazo de um único fármaco.
[003]Fármacos anti-hipertensivos dignos de nota incluem diuréticos, agentes simpatolíticos e vasodilatadores. Vasodilatadores são os fármacos anti-hipertensivos mais amplamente prescritos, e os mesmos são divididos em diversos grupos de acordo com sua ação farmacológica que inclui inibidores de ACE (enzima de conversão de angiotensina), antagonistas receptores de angiotensina II e bloqueadores de canal de cálcio.
[004]Amlodipina é o nome genérico para 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetóxi-metil)4-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-diidro-3,5-piridina dicarboxilato. Amlodipina besilato é atualmente comercializado como Novasc (marca registrada). Amlodipina é um bloquea
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2/26 dor de canal de cálcio de longa duração que é útil em tratar desordens cardiovasculares tais como agina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.
[005]Losartan é o nome genérico para 2-butil-4-cloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5il)[1,1-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol, que foi descrito nas patentes US Nos. 5,608,075; 5,138,069; e 5,153,197. Losartan de potássio é oferecido comercialmente como Cozaar (marca registrada). O Losartan bloqueia a interação de angiotensina II e seu receptor, e é principalmente usado para tratar hipertensão, insuficiência cardíaca, desordem circulatória perférica isquêmica, isquemia do miocárdio (angina pectoris), neuropatia diabética e glaucoma, e também para evitar a progressão de insuficiência cardíaca pós-infarto do miocárdio.
[006]Os presentes inventores observaram que uma formulação combinada que compreende amlodipina e losartan dotada de diferentes atividades farmacológicas é útil para evitar ou tratar desordens cardiovasculares, e ter desenvolvido a referida composição combinada de amlodipina-losartan dotada de propriedades físicas e químicas otimizadas.
Sumário da Invenção [007]Deste modo, é um objetivo da presente invenção se proporcionar uma composição farmacêutica sólida contendo amlodipina e losartan, a qual exibe elevados coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan mesmo sob uma baixa condição de pH e aprimorada estabilidade em armazenamento.
[008]De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica sólida para evitar ou tratar desordens cardiovasculares compreendendo amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[009]A composição da presente invenção compreende amlodipina e losartan, preferivelmente, em uma forma separadas uma a partir da outra, mais preferivelmente, em uma forma granular separadas uma a partir da outra. Adicionalmente, contro
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3/26 lar a quantidade de losartan leva a coeficientes de dissolução otimizados de amlodipina e losartan na composição da presente invenção.
Breve Descrição dos Desenhos [0010]Os objetivos acima e outros objetivos e características da presente invenção se tornarão aparentes a partir da descrição a seguir da presente invenção, quando tomada em conjunto com os desenhos anexos os quais respectivamente mostram:
[0011]Figura 1: coeficientes de dissolução de amlodipina em 0,01 N HCl (pH 2,0) observados para os comprimidos preparados no Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 1, e comprimido de Amodipin (marca registrada) (Exemplo de Teste 1);
[0012]Figura 2: coeficientes de dissolução de amlodipina em 0,0 EM HCl (pH 2,0) observados para os comprimidos preparados no Exemplos 1 a 4 (Exemplo de Teste 2);
[0013]Figura 3: coeficientes de dissolução de amlodipina em suco gástrico artificial (pH 1.2) assim como em 0,01N HCl (pH 2,0) observados para os comprimidos preparados no Exemplos 1,3 e 7, e Exemplos Comparativos 1 e 2 (Exemplo de Teste 3);
[0014]Figura 4: coeficientes de dissolução de amlodipina em 0,0 EM HCl (pH 2,0) observados para os comprimidos preparados no Exemplos 4 a 6 e Exemplo Comparativo 2 (Exemplo de Teste 4); e [0015]Figura 5: coeficientes de dissolução de losartan em suco gástrico artificial (pH 1.2) assim como em 0,0 EM HCl (pH 2,0) observados para os comprimidos preparados no Exemplos 1, 3 e 7, Exemplos Comparativos 1 e 2, e comprimido de Cozaar (marca registrada) (Exemplo de Teste 5).
Descrição Detalhada da Presente Invenção [0016]A composição farmacêutica sólida da presente invenção compreendendo amlodipina e losartan exibe elevados coeficientes de dissolução de amlodipi
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4/26 na e losartan mesmo em um baixo pH, deste modo alcançando efeitos preventivos ou terapêuticos aprimorados para desordens cardiovasculares, em comparação com as formulações únicas convencionais, e ainda minimizando efeitos adversos dos dois fármacos. Amlodipina usada na presente invenção pode ser uma das várias formas dos sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de amlodipina incluem sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, besilato e camsilato, mas não são limitados aos mesmos. Dentre os referidos sais, preferidos são os besilato e camsilato de amlodipina, e mais preferidos é o camsilato de amlodipina. Também, amlodipina usada na presente invenção pode ser um racemato de amlodipina e Samlodipina. Losartan usado na presente invenção pode ser uma das várias formas de sais farmaceuticamente aceitáveis. O sal farmaceuticamente aceitável preferido de losartan que pode ser usado na presente invenção é Losartan de potássio.
[0017]Na composição da presente invenção, amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em quantidades que correspondem a uma proporção em peso na faixa de 1:2,5 a 1:20, preferivelmente 1:5 a 1:10.
[0018]A composição da presente invenção pode proporcionar efeitos preventivos ou terapêuticos aprimorados para desordens cardiovasculares tais como angina pectoris, hipertensão, vasoespasmo de artéria, veia profunda, hipertrofia cardíaca, infarto cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio.
[0019]Quando a formulação combinada de amlodipina e losartan é preparada ao simplesmente misturar os dois fármacos, a gelação de losartan desvantajosamente ocorre. Losartan prontamente se dissolve em água purificada ou é muito bem liberado um pH relativamente alto (por exemplo, pH 6.8), mas o mesmo é muito lentamente liberado em um baixo pH (por exemplo, pH 2,0 ou pH 1.2) em virtude de sua gelação. No caso de Cozaar (marca registrada), a preparação de losartan ofere
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5/26 cida comercialmente, o coeficiente de dissolução de losartan está abaixo de 30% do mesmo em 30 minutos em uma faixa de pH de 1,2 a 2,0. Na formulação combinada de amlodipina e losartan, a amlodipina pode ser encerrada no lado de dentro da formulação em virtude da gelação de losartan. Adicionalmente, a formulação combinada preparada ao simplesmente misturar amlodipina e losartan tem muito pobre estabilidade em armazenamento principalmente em virtude de uma reação química indesejada entre a amlodipina, losartan e os excipientes.
[0020]De modo a superar os problemas acima mencionados tal como gelação de losartan e redução da estabilidade, a formulação combinada de amlodipina e losartan deve ser preparada ao se separar fisicamente amlodipina a partir de losartan.
[0021]Como uma modalidade para separar fisicamente amlodipina a partir de losartan para preparar a formulação combinada, um comprimido de duas camadas pode ser preparado ao se formular grânulos separados de amlodipina em um comprimido, misturar o comprimido com uma mistura compreendendo losartan, e formular a mistura resultante em um comprimido de duas camadas. Entretanto, o referido método apresenta diversos problemas no sentido de que necessita de uma máquina de prensa específica de comprimido de duas camadas, duplo desvio de massa ocorre com frequência, e a produtividade se torna reduzida em virtude da redução da velocidade da formação dos comprimidos. Deste modo, existe uma necessidade de um estudo para desenvolver uma composição farmacêutica que pode ser formulada por uma máquina de prensagem de comprimido geral e um método para a preparação do mesmo.
[0022]A presente invenção também inclui em seu âmbito uma formulação combinada de amlodipina e losartan na qual o contato entre os dois fármacos é minimizado ao se separar fisicamente amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a partir de losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
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6/26 e separadamente granular os mesmos. Deste modo, preferivelmente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sólida compreendendo formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma a partir da outra. De acordo com uma modalidade da presente invenção, a formulação combinada de amlodipinalosartan na qual formas granulares de amlodipina e losartan são separadas uma a partir da outra pode ser preparada por um método compreendendo as etapas de (1) granular amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivamente, para se obter respectivos grânulos separados; e (2) misturar os grânulos. A formulação combinada da presente invenção preparada pelo método acima não sofre de redução de estabilidade pela simples razão de que o misturar dos grânulos de amlodipina e losartan minimiza a dimensão de contato entre os dois fármacos em virtude de áreas de superfície específicas reduzidas dos grânulos e da circunvizinhança dos respectivos fármacos com os excipientes usados. A formulação combinada dos Exemplos 1 a 7 preparada pelo referido método exibe um maior coeficiente de dissolução de amlodipina (ver Figura 1), e também exibe alta estabilidade de amlodipina (ver Tabela 2), em comparação com a formulação combinada do Exemplo Comparativo 1, que é um comprimido obtido ao simplesmente misturar amlodipina e losartan.
[0023]A composição da presente invenção pode compreender veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis em cada dos grânulos de amlodipina e losartan. Os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir celulose microcristalina, lactose, manitol, citrato de sódio, fosfato de cálcio, glicina, amido, desintegrantes (por exemplo, glicolato amido de sódio, croscarmelose de sódio, silicato compósito e crospovidona) e ligantes granulares (por exemplo, polivinilpirrolidona, hidróxipropilmetilcelulose (HPMC), hidróxipropilcelulose (HPC), sucrose, gelatina e goma acácia). Também, a composição da presente invenção pode adicionalmente compreender lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteári
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7/26 co, beenato de glicerila e talco.
[0024]No entanto, a composição farmacêutica sólida compreendendo as formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma a partir da outra ainda envolvem o risco de que o losartan se torne insatisfatoriamente liberado sob uma condição de baixo pH em virtude de sua gelação. É esperado que o referido problema significantemente proporcione efeitos indesejados na biodisponibilidade da formulação pelo fato de que a formulação é primeiro exposta ao suco gástrico acídico dotado de um baixo valor de pH quando administrada por via oral. Deste modo, considerando que o pH no estômago de um adulto normal está em uma faixa de 1,0 a
3,5 e Cmax do losartan reduz em cerca de 10% após absorção do alimento, é necessário um esforço para desenvolver uma formulação que pode exibir um elevado coeficiente de dissolução de losartan sobre a faixa normal de pH no estômago, isto é, pH 1,0 a 3,5.
[0025]Os presentes inventores observaram que os coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan dependem grandemente da quantidade usada de losartan, especialmente, em um baixo pH. Portanto, a presente invenção também inclui em seu âmbito uma composição farmacêutica sólida com a quantidade específica de losartan que exibe coeficientes de dissolução otimizados de amlodipina e losartan.
[0026]A composição da presente invenção compreendendo amlodipina e losartan que exibe elevados coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan em um valor de pH que varia a partir de 1,0 a 2,0, que pertence àquele no estômago de um adulto normal, contém losartan em uma quantidade que varia, preferivelmente, a partir de 3 a 25% em peso, mais preferivelmente, a partir de 5 a 22.3% em peso com base no peso total da composição. Quando a quantidade de losartan é 25% em peso ou menos, ambos os coeficientes de dissolução a um baixo pH de amlodipina e losartan se tornam aumentados. Especificamente, amlodipina na formulação combinada contendo losartan em uma quantidade de 25% em peso ou menos é muito
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8/26 bem liberada mesmo sob uma condição de baixo pH e, em particular, a referida formulação pode ir de encontro aos critérios de dissolução de amlodipina, isto é, 80% ou mais da mesma em 30 minutos a um pH 1,0 - 2,0 (ver Figuras 2 a 4). Adicionalmente, a formulação combinada contendo losartan em uma quantidade de 25% em peso ou menos exibe um coeficiente de dissolução significantemente alto de losartan sob uma condição de baixo pH em comparação ao comprimido Cozaar (marca registrada), a formulação de losartan única convencional (ver Figura 5). Deste modo, é esperado que a formulação combinada da presente invenção possa mostrar biodisponibilidades notavelmente altas de amlodipina e losartan. Entretanto, quando a quantidade de losartan está abaixo de 3% em peso, o tamanho geral da formulação é muito grande, o que deteriora a anuência do paciente. De acordo com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção também inclui em seu âmbito uma composição farmacêutica sólida que compreende formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma a partir da outra, e contém losartan em uma quantidade que varia a partir de 3 a 25% em peso com base no peso total da composição. Adicionalmente, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sólida compreendendo uma forma granular de losartan da qual o percentual de um fino grânulo que passa através de uma malha de 75 IM está abaixo de 50%, preferivelmente abaixo de 25%, mais preferivelmente abaixo de 10%.
[0027]Em relação a isto, os presentes inventores observaram que, além da quantidade geral usada de losartan, os coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan significantemente dependem do tamanho de partícula de grânulos de losartan, especialmente, a um baixo pH. Mais especificamente, os mesmos observaram que ao se reduzir a proporção parcial dos grânulos finos nos grânulos de losartan resulta em um aprimoramento dos coeficientes de dissolução de amlodipina e losartan. Portanto, de acordo com still outra modalidade da presente invenção, a presente invenção também inclui em seu âmbito uma composição farmacêutica sólida que
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9/26 compreende formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma a partir da outra, em que, na parte granular de Losartan, o percentual de um fino grânulo que passa através de a 75 pM é abaixo de 50%. A composição da presente invenção pode adicionalmente compreender um agente de estabilização tal como um antioxidante que funciona para aumentar a estabilidade de amlodipina contra a reação indesejada com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis durante um processo de mistura, e contra deformação de amlodipina por luz ou umidade com a passagem do tempo. Exemplos representativos do antioxidante usado na presente invenção incluem hidróxitolueno butilado (BHT), hidróxianisola butilada (BHA), ácido ascórbico, ácido ascorbil palmítico, ácido tetraacético diamina etileno (EDTA), pirosulfito de sódio e uma mistura dos mesmos. Dentre os antioxidantes acima, hidróxitolueno butilado é o mais preferido na presente invenção.
[0028]De acordo ainda com outra modalidade da presente invenção, a presente invenção também inclui em seu âmbito um método para a preparação de uma composição farmacêutica sólida compreendendo formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma a partir da outra, que compreende as etapas de: a) granular e secar uma mistura de losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável para se obter grânulos de losartan; b) granular e secar uma mistura de amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável para se obter grânulos de amlodipina; e c) misturar os grânulos de losartan obtidos na etapa a) com os grânulos de amlodipina obtidos na etapa b).
[0029]No processo de granulação da etapa a) ou b), técnicas convencionais de granulação úmida ou de granulação a seco podem ser usadas.
[0030]A composição da presente invenção pode ser administrada na forma de um comprimido, uma cápsula ou múltiplas partículas por diversas vias de administração oral incluindo cavidade oral, boca e sublingual. Entretanto, é entendido que
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10/26 a via de administração da composição da presente invenção deve ser determinada pelo médico encarregado com base nos sintomas e nas necessidades do paciente.
[0031]A composição da presente invenção pode ser preferivelmente formulada em forma de comprimido. Preferivelmente, o referido comprimido obtido a partir da composição da presente invenção pode ter uma camada de revestimento externo, e a camada de revestimento pode consistir de qualquer um dos compostos alto moleculares convencionais que são capazes de formar o revestimento de filme. A quantidade do revestimento deve ser reduzida a um mínimo para facilidade de administração e eficiência de fabricação, e pode ser em uma faixa de cerca de 1 a 10% em peso, preferivelmente cerca de 3 a 5% em peso, com base no peso total da formulação. O referido revestimento pode ser realizado de acordo com qualquer um dos métodos convencionais de revestimento de comprimido. O comprimido dotado da composição acima, preparada pelo método acima é muito estável sob uma condição de armazenamento convencional, e contra luz e umidade.
[0032]Os Exemplos a seguir pretendem ilustrar adicionalmente a presente invenção sem limitar o seu âmbito.
Exemplo 1: Preparação do comprimido combinado -(I)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Cellulose microcristalina 175,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
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Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinilpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil celulose 2,0 mg
Dioxide de titânio 2,0 mg
Talco 0.1 mg
Etanol (200.0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0033]Os ingredientes da parte granular de Losartan foram granulados a seco usando um rolo compactador para preparar a parte granular de Losartan dotado de grânulos finos que passaram através de uma malha de 75 pm em uma quantidade de 20 % em peso ou menos. Os ingredientes da parte granular de Amlodipina foram granulados úmidos usando 65,0 mg/comprimido de água purificada, passados através de uma malha, e secos para preparar a parte granular de Amlodipina dotada das quantidades especificadas dos ingredientes. A parte granular de Amlodipina foi misturada com a parte granular de Losartan usando um misturador por 30 minutos. Subsequentemente, o lubrificante estearato de magnésio foi adicionado ao mesmo de acordo com as quantidades correspondentes, e misturada por 5 minutos. A mistura resultante foi formulada em um comprimido e o comprimido formulado foi revestido usando a composição de revestimento dotada das quantidades especificadas dos ingredientes da parte de revestimento para se obter um comprimido combinado. O comprimido combinado contém 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan, em que a
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12/26 quantidade de losartan corresponde a cerca de 12.5% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento.
Exemplo 2: Preparação do comprimido combinado - (II)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Fosfato diidrogênio de cálcio 175,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Fosfato diidrogênio de cálcio 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinilpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
-Lubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
[0034]Um comprimido combinado foi preparado ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso de fosfato diidrogênio de cálcio em vez de celulose microcristalina em cada uma das partes granulares de losartan e amlodipina. O comprimido combinado contém 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan, em que a quantidade de losartan corresponde a cerca de 12,5% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento.
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Exemplo 3: Preparação do comprimido combinado - (III)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Celulose microcristalina 175,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinilpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65.0 mg)
-1 ubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil celulose 2,0 mg
Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
Etanol (200,0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0035]Um comprimido combinado foi preparado ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso de duas quantidades de cada um de amlodipina e
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14/26 hidróxitolueno butilado. O comprimido combinado contém 10 mg de amlodipina e 50 mg de losartan, em que a quantidade de losartan corresponde a cerca de 12,3% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento.
Exemplo 4: Preparação do comprimido combinado — (IV)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 100,0 mg
Celulose microcristalina 350,0 mg
Crospovidona 24,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 15,68 mg (amlodipina 10 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,2 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinilpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 5,0 mg
- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil celulose 2,0 mg
Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
Etanol (200,0 mg)
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Água purificada (50,0 mg)
[0036]Um comprimido combinado foi preparado ao se repetir o procedimento do Exemplo 3 exceto pelo uso de duas quantidades de cada um dos ingredientes da parte granular de Losartan e 5 mg de estearato de magnésio. O comprimido combinado contém 10 mg de amlodipina e 100 mg de losartan, em que a quantidade de losartan corresponde a cerca de 15,5% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento.
Exemplo 5: Preparação do comprimido combinado - (V)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Celulose microcristalina 25,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinlpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil Celulose 2,0 mg
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Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
Etanol (200,0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0037]Um comprimido combinado compreendendo losartan em uma quantidade de cerca de 20% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento foi preparada ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso dos ingredientes em quantidades especificadas como descrito acima.
Exemplo 6: Preparação do comprimido combinado - (VI)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Celulose microcristalina 350,0 mg
Crospovidona 24,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinlpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 5,0 mg
- Parte de revestimento -
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Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil Celulose 2,0 mg
Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
Etanol (200,0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0038]Um comprimido combinado compreendendo losartan em uma quantidade de cerca de 8,5% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento foi preparada ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso dos ingredientes em quantidades especificadas como descrito acima.
Exemplo 7: Preparação do comprimido combinado - (VII)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 50,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinlpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
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- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil Celulose 2,0 mg
Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
Etanol (200,0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0039]Um comprimido combinado compreendendo losartan em uma quantidade de cerca de 22,2% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento foi preparada ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso dos ingredientes em quantidades especificadas como descrito acima.
Exemplo Comparativo 1: Preparação de comprimido de compressão direta compreendendo uma mistura simples de amlodipina e losartan
- Parte de mistura -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Losartan de potássio 50,0 mg
Celulose microcristalina 150,0 mg
Calico dihidrogênio fosfato 60,0 mg
Amido glicolato de sódio 24,0 mg
Polivinlpirrolidona 3,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 2,0 mg
[0040]Todos os ingredientes foram misturados juntos de acordo com as
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19/26 quantidades correspondentes, e a mistura resultante foi formulada em um comprimido de compressão direta. O comprimido de compressão direta contém 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan, em que a quantidade de losartan corresponde a cerca de 16,8% do peso do comprimido.
Exemplo Comparativo 2: Preparação do comprimido combinado - (VIII)
- Parte granular de Losartan -
Losartan de potássio 100,0 mg
Celulose microcristalina 38,0 mg
Crospovidona 12,0 mg
- Parte granular de Amlodipina -
Camsilato de amlodipina 7,84 mg (amlodipina 5 mg)
Hidróxitolueno butilado 0,1 mg
Celulose microcristalina 90,0 mg
Manitol 40,0 mg
Amido glicolato de sódio 17,0 mg
Polivinlpirrolidona 5,0 mg
Água purificada (65,0 mg)
- Lubrificantes -
Estearato de magnésio 3,0 mg
- Parte de revestimento -
Hipromelose 8,0 mg
Hidróxipropil Celulose 2,0 mg
Dióxido de titânio 2,0 mg
Talco 0,1 mg
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Etanol (200,0 mg)
Água purificada (50,0 mg)
[0041]Um comprimido combinado compreendendo losartan em uma quantidade de cerca de 32,0% do peso do comprimido exceto pela parte de revestimento foi preparada ao se repetir o procedimento do Exemplo 1 exceto pelo uso dos ingredientes em quantidades especificadas como descrito acima.
[0042]Daqui adiante, as propriedades das formulações de acordo com Exemplo 1 a 7 e Exemplo Comparativo 1 e 2 são mostradas na Tabela 1.
Tabela 1
Peso da formuilação (mg) Quantidade de losartan (mg) Percentual em peso de losartan (%) Tipo de formulação
Exemplo 1 400 50 12.5 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo 2 400 50 12.5 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (não revestido)
Exemplo 3 408 50 12.3 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
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Exemplo 4 647 100 15.5 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo 5 250 50 20,0 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo 6 589 50 8.5 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo 7 225 50 22.2 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo Comparativo 1 297 50 16.8 Comprimido compreendendo a mistura de losartan e amlodipina (não revestido)
Exemplo Comparativo 2 313 100 32,0 Comprimido compreendendo os grânulos separados de losartan e amlodipina (revestido)
Exemplo de Teste 1: Teste de dissolução de amlodipina
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22/26 [0043]O comprimido combinado contendo 5 mg de amlodipina e 50 mg de losartan obtido no Exemplo 1, o comprimido de compressão direta compreendendo a mistura de losartan e amlodipina obtido no Exemplo Comparativo 1, e Amodipin (marca registrada) como uma formulação de de camsilato de amlodipina, foram cada um dos quais submetido a um teste de dissolução de fármaco sob as condições a seguir.
- Condições de Teste -
Efluente: 500 mL de 0,01 N HCl (pH 2,0)
Sistema de teste de dissolução: Método de pá USP, 75 rpm
Temperatura: 37°C
- Condições Analíticas -
Coluna: coluna de aço inoxidável (diâmetro interno: 4,6 mm, comprimento: 15 cm) preenchida com sílica gel octadecilsilanizada por 5 pm cromatografia líquida
Fase móvel: uma mistura de metonol e 0,03M fosfato de diidrogênio potássio (600:400, v/v)
Detector: espectrofotômetro ultravioleta (350 nm)
Coeficiente de fluxo: 1,5 mL/min
Volume de injeção: 20 pL
- Critério de Coeficiente de dissolução - mais do que 80% a 30 minutos
- Resultados - [0044]Como mostrado na Figura 1, o comprimido combinado preparado ao se usar os grânulos separados de amlodipina e losartan de acordo com Exemplo 1 exibiram um coeficiente de dissolução de amlodipina mais elevado em duas vezes ou mais do que aquele do comprimido de compressão direta obtido no Exemplo Comparativo 1. Adicionalmente, o coeficiente de dissolução do comprimido preparado no Exemplo Comparativo 1 não satisfez os critérios exigidos, enquanto aquele do
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23/26 comprimido do Exemplo 1 alcançou os critérios.
Exemplo de Teste 2: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos Exemplos 1 a 4 [0045]O comprimido combinados de Exemplos 1 a 4 foram cada um dos quais submetidos a teste de dissolução de fármaco sob as mesmas condições de teste e Analíticas do Exemplo de Teste 1.
- Resultados - [0046]Como pode ser visto na Figura 3, os comprimidos combinados obtidos nos Exemplos 2 a 4 exibiram elevados e estáveis coeficientes de dissolução de amlodipina, similares àqueles do comprimido do Exemplo 1 a 0,0 EM HCl (pH 2,0). A partir do resultado, é confirmado que os comprimidos combinados exibem altos e estáveis coeficientes de dissolução de amlodipina independente do tipo do excipiente, e da quantidade de amlodipina ou a parte granular de Losartan, apenas se o percentual em peso de losartan no comprimido combinado não for além do nível apropriado.
Exemplo de Teste 3: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos Exemplos 1,3 e 7, e Exemplos Comparativos 1 e 2 [0047]Os comprimidos preparados nos Exemplos 1,3 e 7, e Exemplos Comparativos 1 e 2 foram cada um dos quais submetidos a um teste de dissolução de fármaco sob as mesmas condições de teste e analíticas do Exemplo de Teste 1.
- Condições de Teste -
Efluente: 900 mL de suco gástrico artificial (pH 1,2) ou 0,01 N HCl (pH
2,0)
Sistema de teste de dissolução: Método de pá USP, 50 rpm
Temperatura: 37°C
- Resultados - [0048]O sistema de teste de dissolução acima (Método de pá USP, 50 rpm)
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24/26 é o mais amplamente usado para avaliar o coeficiente de dissolução de fármaco para as formulações orais, e o efluente usado (o suco gástrico artificial (pH 1,2) ou 0,01 N HCl (pH 2,0)) é dotado de um pH similar àquele do trato gastrointestinal.
[0049]Como mostrado na Figura 3, os comprimidos combinados obtidos nos Exemplos 1, 3 e 7 exibiram coeficientes de dissolução de amlodipina ainda mais altos do que aqueles dos comprimidos obtidos nos Exemplos Comparativos 1 e 2. O resultado sugere que o coeficiente de dissolução a 30 min da formulação, que contém os grânulos separados de losartan e amlodipina e compreende losartan em uma quantidade de 25% em peso ou menos, foi 80% ou mais em baixo pH (pH 1,2 e pH
2), o que vai de encontro aos critérios.
Exemplo de Teste 4: Teste de dissolução de amlodipina para as formulações dos Exemplos 4 a 6 e Exemplo Comparativo 2 [0050]Os comprimidos combinados obtidos nos Exemplos 4 a 6 e Exemplo Comparativo 2 foram cada um dos quais submetidos a um teste de dissolução de fármaco sob as mesmas condições de teste e analíticas do Exemplo de Teste 1.
- Resultados - [0051]Como mostrado na Figura 4, os coeficientes de dissolução a 30 minutos dos comprimidos combinados obtidos nos Exemplos 4 a 6 foram 80% ou mais, o que foi idêntico ao resultado no Exemplo de Teste 3.
Exemplo de Teste 5: Teste de dissolução de losartan para as formulações dos Exemplos 1,3 e 7, e Exemplos Comparativos 1 e 2 [0052]Os comprimidos obtidos nos Exemplos 1,3 e 7, Exemplos Comparativos 1 e 2, e Cozaar (marca registrada) foram cada um dos quais submetidos a um teste de dissolução de fármaco sob as condições a seguir.
- Condições de Teste -
Efluente: 900 mL de suco gástrico artificial (pH 1,2) ou 0,01 N HCl (pH 2,0)
Sistema de teste de dissolução: Método de pá USP, 50 rpm
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Temperatura: 370C
- Condições Analíticas Coluna: coluna de aço inoxidável (diâmetro interno: 4.6 mm, comprimento:
cm) preenchida com sílica gel octadecilsilanizada para 5 pm cromatografia líquida
Fase móvel:
Faze móvel A - tampão fosfato : acetonitrila (850:150, v/v)
Fase móvel B - acetonitrila sistema de gradiente de concentração
Tempo (min) Fase móvel A % Fase móvel B %
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
Detector: espectrofotômetro ultravioleta (250 nm)
Coeficiente de fluxo: 1.5 mL/min
Volume de injeção: 10 pl
- Resultados [0053]O sistema de teste de dissolução acima (Método de pá USP, 50 rpm) é o mais amplamente usado para avaliar o coeficiente de dissolução de fármaco para as formulações orais, e o efluente usado (o suco gástrico artificial (pH 1,2) ou 0,01 N HCl (pH 2,0)) tinha um pH similar àquele do trato gastrointestinal.
[0054]Como mostrado na Figura 5, os comprimidos combinados obtidos nos Exemplos 1, 3 e 7 exibiram coeficientes de dissolução de losartan ainda mais altos do que aqueles dos comprimidos obtidos nos Exemplos Comparativos 1 e 2, e Cozaar (marca registrada) que é uma única formulação de losartan.
Exemplo de Teste 6: Teste de estabilidade de amlodipina [0055]O teste de estabilidade foi realizado para o comprimido combinado ob
Petição 870190025594, de 18/03/2019, pág. 106/115
26/26 tido no Exemplo 1, o qual foi preparado ao se usar os grânulos separados de amlodipina e losartan, e o comprimido de compressão direta obtido no Exemplo Comparativo 1 sob as condições a seguir.
Condições de incubação: HDPE frasco a 40°C/75% umidade relativa
Tempo de incubação: 0, 1,2, 4 e 6 meses
Objeto de teste: amlodipina
Condições Analíticas: as condições Analíticas do Exemplo 1
Os Resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Formulação 0 1 mês 2 me- ses 4 me- ses 6 meses
Exemplo 1 100,0 % 99,9% 99,6% 99,8% 99,5%
Exemplo comparativo 1 100,2% 97,8% 94,4% 90,3% 85,7%
[0056]Como mostrado na Tabela 2, o comprimido combinado obtido no Exemplo 1 exibiu uma maior estabilidade de amlodipina em comparação com o comprimido de compressão direta obtido no Exemplo Comparativo 1.
[0057]Embora a presente invenção tenha sido descrita com relação às modalidades acima especificadas, deve ser reconhecido que diversas modificações e mudanças podem ser produzidas na invenção por aqueles versados na técnica que também se inserem no âmbito da presente invenção como definida pelas reivindicações anexas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica sólida para evitar ou tratar desordens cardiovasculares, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estão em formas granulares separadas uma da outra, e a composição compreende losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade que varia de 3 a 22,3% em peso com base no peso total da composição, em que o coeficiente de dissolução medido pelo método de pá USP, 50 rpm a 37°C de amlodipina é 80% ou mais do mesmo em 30 minutos em uma faixa de pH de 1,0 a 2,0, em que a forma granular de losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma porcentagem de grânulos finos que passam através de uma malha de 75 pm, é inferior a 50%.
  2. 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de amlodipina é camsilato de amlodipina.
  3. 3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as desordens cardiovasculares são selecionadas a partir do grupo que consiste em angina pectoris, hipertensão, vasoespasmo arterial, veia profunda, hipertrofia cardíaca, infarto cerebral, insuficiência cardíaca congestiva e infarto do miocárdio.
  4. 4. Método para a preparação da composição como definida na reivindicação 1 que compreende formas granulares de amlodipina e losartan separadas uma da outra, o método CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de:
    a) granular e secar uma mistura de losartan ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável para obter
    Petição 870190074271, de 02/08/2019, pág. 13/14
    2/2 grânulos de losartan;
    b) granular e secar uma mistura de amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um excipiente farmaceuticamente aceitável para obter grânulos de amlodipina; e
    c) misturar os grânulos de losartan obtidos na etapa a) com os grânulos de amlodipina obtidos na etapa b).
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