KR20100086913A - 안정성이 향상된 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암로디핀 및 로자탄을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 서로 분리되어 과립화된 암로디핀 및 로자탄, 및 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하며, 이러한 본 발명의 조성물은 복합제 내에서의 암로디핀과 로자탄 간의 상호반응이 최소화되어 안정성이 매우 우수하다.

Description

안정성이 향상된 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물 {SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AMLODIPINE AND LOSARTAN AND HAVING AN IMPROVED STABILITY}
본 발명은 안정성이 향상된 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하게 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘할 수 있고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 약물의 장기 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물은 약물의 작용 메커니즘에 따라 이뇨제, 교감신경억제제, 혈관확장제로 크게 구분되며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 칼슘 채널 차단제로 구분된다.
암로디핀(amlodipine)은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 이 중 암로디핀 베실레이트 염은 노바스크(Novasc®)란 상품명으로 판매되고 있다. 암로디핀은 칼슘 채널을 차단하여 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 사용된다.
로자탄(losartan)은 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올의 일반명으로, 미국특허 제5,608,075호; 제5,138,069호; 및 제5,153,197호 등에 기술되어 있다. 특히, 로자탄 포타슘은 코자(Cozaar®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다. 로자탄은 혈관 수축물질인 안지오텐신 II가 수용체에 결합하는 것을 차단하여 고혈압 및 심부전을 치료하고, 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈 (협심증)을 치료하고, 심근 경색 후 심부전의 진행을 예방하고, 당뇨병성 신경병증, 녹내장 등을 치료하는데 사용된다.
이에 본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀 및 로자탄의 복합 제제가 고혈압 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고, 암로디핀 및 로자탄의 복합제의 제제화 연구를 수행하였다. 그러나, 암로디핀과 로자탄은 둘 다 취급하기가 어려운 화합물이기 때문에 쉽게 제조가능하고 재현성 있으며 안정한 복합제형을 제조하기가 용이하지 않았다.
암로디핀 제제는 일반적으로 약효를 나타내는 성분인 암로디핀과 약효의 활성화 및 제형화를 돕는 염이 결합되어 만들어진다. 염은 유효성분인 암로디핀의 안정화를 돕는 부분으로서, 암로디핀은 유리 염기 형태인 것이 유용하나, 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 약제학적으로 허용되는 산과의 염 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
이러한 암로디핀의 산부가염, 예를 들어 암로디핀 말레이트염은 제제화 되었을 때에 시간이 경과함에 따라 하기 화학식 1의 암로디핀 아스파르테이트 또는 하기 화학식 2의 암로-피리딘 등으로 분해될 수 있다는 사실이 알려져 있다 (미국 특허 제6,919,087호). 이러한 분해 반응 등으로 인해 암로디핀 말레이트염을 포함하는 약학 조성물은 안정성이 떨어지는 문제점이 있다.
Figure 112009025066079-PAT00001
Figure 112009025066079-PAT00002
이러한 안정성 저하의 문제점 때문에 현재 시판되고 있는 정제에는 EP 244 944호(대응 미국 특허 제4,879,303호)에 개시된 암로디핀 베실레이트염이 주로 사용되고 있다. 그러나, 암로디핀 베실레이트염 역시 암로디핀 말레이트염에 비해 그 정도는 작으나 여러 가지 분해 산물로의 분해 반응이 초래되어 이를 포함하는 약학 조성물의 안정성이 떨어지고 시간이 경과함에 따라 약효가 저하되는 문제점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 암로디핀 베실레이트염 보다 용해도, 안정성 등의 물리적 성질이 우수한 캄실레이트 염을 개발한 후 제형화하여 아모디핀(Amodipine®)이라는 제품으로 시판하고 있다. 그러나, 놀랍게도 안정성이 가장 우수한 암로디핀 캄실레이트염 조차도 로자탄과 혼합되어 제제화될 경우에는 암로디핀 단일 제제에서와는 달리 암로디핀이 여러 가지 산물로 분해된다는 것을 발견하였다. 이는 암로디핀의 물성 자체가 광 및 습도에 불안정하기도 하지만, 암로디핀에 대해 로자탄 및 부형제가 화학적 반응을 촉진시켜 암로디핀의 안정성을 떨어뜨리는 것으로 판단된다.
그리고, 일반적으로 안정성이 양호한 것으로 알려진 로자탄 칼륨염 역시 산성조건에서 열이 가해질 경우 분해산물 E, F로 명명된 중합제가 형성된다는 것이 이미 알려져 있으며 (Z.Zhao 등, J.Pharm. Biomed. Anal, 20 : 129-136, 1999 참조), 대부분의 암로디핀이 산부가염의 형태로 사용되는 것을 고려할 때 로자탄이 암로디핀과 함께 제제화될 경우 암로디핀에서 유리된 산부가염에 의해 로자탄의 안정성 역시 문제가 될 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성성분인 암로디핀과 로자탄 간의 상호반응이 최소화되고 안정성이 매우 우수한 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
서로 분리되어 과립화된 암로디핀 및 로자탄, 및 안정화제를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 안정화제는 바람직하게는 항산화제이다.
본 발명에 따른 암로디핀 및 로자탄의 복합제 조성물은 복합제 내에서의 암로디핀과 로자탄 간의 상호반응이 최소화되어 안정성이 매우 우수하다는 이점을 갖는다.
본 발명에 따른 고형 약제학적 조성물은 서로 분리되어 과립화된 암로디핀 및 로자탄, 및 안정화제를 포함함으로써 활성성분인 암로디핀과 로자탄이 상호반응하지 않고 분해산물의 발생이 거의 없어 보관조건에서 매우 안정하다.
본 발명에 사용하는 암로디핀은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트 및 캄실레이트 등이 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염 및 캄실레이트 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 캄실레이트 염이다. 또한, 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 S-암로디핀을 포함한다.
본 발명에 사용하는 로자탄은 로자탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태이며, 로자탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 칼륨염이 대표적이다.
본 발명에서 암로디핀과 로자탄의 중량비는 1:1 내지 1:40, 바람직하게는 1:2 내지 1:20 일 수 있다.
암로디핀 및 로자탄을 단순 혼합하여 복합 제제를 제조할 경우 로자탄의 겔 화(gelation)가 문제된다. 로자탄의 겔화현상은 같이 포함된 암로디핀 역시 겔 내부에 갇혀 용출이 저하되는 문제점을 야기시킨다. 따라서, 암로디핀 및 로자탄의 복합 조성물 내에서 로자탄의 겔화작용을 줄이기 위하여 분리층을 형성하는 것이 알려져 있다(대한민국 특허공개 제2008-0052852호).
그러나, 암로디핀과 로자탄 간의 분리층 형성 만으로는 보관조건 중에 두 활성성분의 안정성을 충분히 보장할 수 없다. 이는 암로디핀 자체가 광, 습도 및 열에 불안정하기도 하지만, 암로디핀 또는 암로디핀의 산부가염과 로자탄과의 상호 화학적 반응에 의해 암로디핀의 분해산물이 더욱 빠르게 생성되기 때문인 것으로 판단된다. 하기에서 보는 바와 같이, 비교예 3 및 4를 보면 암로디핀 및 로자탄을 분리 과립화하여 복합제를 제조하였지만, 복합제를 광 노출시켰을 때와 가혹 보관할 경우 동일 조건에서의 암로디핀 단일 제제(비교예 1 및 2)의 경우보다 암로디핀의 유연물질이 많게는 10배 이상 생성된 것을 확인할 수 있다.
또한, 산 또는 알칼리화제를 첨가하여 조성물의 pH를 최적화함으로써 유효성분을 안정화시키는 방법이 암로디핀 및 로자탄 복합제의 안정화 방법으로 고려될 수 있다. 그러나, 이 방법을 적용할 경우, 알칼리성 조건에서는 분자중에 에스테르 결합을 가진 암로디핀이 가수분해되기 쉽고, 산성 조건에서는 로자탄이 분해산물로 변화되기 쉽다는 문제점이 있다. 실질적으로, 미국 특허 제6,919,087호에 개시되어 있는 바와 같이, 부형제를 포함한 조성물의 pH를 5.5 내지 7.0으로 조절한 경우 암로디핀 로자탄 복합제제는 충분한 안정성을 나타내지 못하였다.
나아가, 제피제 등을 이용하여 활성성분을 피복하는 방법 또한 복합제의 안 정화 방법으로 적용될 수 있다. 그러나, 이 방법은 활성성분의 피복을 위한 추가 공정 및 유동층 과립기라는 장비를 반드시 필요로 할 뿐만 아니라, 안정적으로 재현성 있고 균일하게 복합제를 제조하기 어렵다는 문제가 있다.
이에, 본 발명에서는 암로디핀과 로자탄을 물리적으로 분리시켜 별도의 과립을 제조함(암로디핀 과립과 로자탄 과립)과 동시에 안정화제를 포함하는 조성물을 제공하여 암로디핀과 로자탄이 상호작용하지 않고 분해산물을 거의 발생시키지 않는 안정한 약제학적 조성물을 완성하였다.
바람직한 실시 형태에서 본 발명의 조성물은 암로디핀 과립에 안정화제를 포함한다. 안정화제의 사용은 상기 복합제제 중 암로디핀이 로자탄 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제들과 혼합되어 성형될 때 로자탄에 의해 분해가 촉진되는 암로디핀의 안정성을 개선시켜 높은 안정성을 가진 제품이 생산될 수 있도록 할 뿐만 아니라, 광 및 열과 수분에 의한 암로디핀의 변형을 감소시켜 경시적 변화에 대한 안정성을 증가시켜 준다. 또한, 안정화제의 사용은 로자탄의 안정성에도 효과가 있는 것으로 사료된다.
본 발명의 안정화제는 바람직하게는 항산화제이다. 항산화제는 약제학적 조성물로 널리 사용되고 있는 화합물로서, 자동산화의 연쇄반응을 억제하거나, 과산화물을 분해시키거나, 금속에 의한 산화촉진작용을 억제하는 효과가 있는 물질을 통칭하여 항산화제라고 하는데, 놀랍게도 항산화제의 사용에 의해 암로디핀과 로자탄 복합제의 안정성이 현격히 증가하는 것을 확인할 수 있었다(하기 표 2 참조). 이는 항산화제가 로자탄에 의한 암로디핀의 분해반응의 촉진을 억제하는 예측하지 못한 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 알려지지 않은 유연물질의 증가도 줄여주는 효과를 나타내기 때문인 것으로 판단된다.
본 발명에 사용가능한 항산화제는 천연 또는 합성에 의해 만들어지는 것을 포함하며, 구체적으로는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 토코페롤, 아스코르브산, 에리소르브산, 구연산, 아스코르빌 팔미트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 산성 항산화제는 로자탄의 안정성을, 염기성 항산화제는 암로디핀의 안정성을 저하시킬 가능성이 있으므로, 본 발명에서는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시 아니솔 및 토코페롤과 같은 중성 항산화제가 바람직하다.
안정화제의 사용량은 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.005 ~ 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 ~ 1 중량%, 가장 바람직하게는 0.02 ~ 0.5 중량% 이다. 이는 상기의 안정화제가 0.005 중량% 미만으로 사용될 경우 안정화제로서 작용을 기대하기 어렵고, 5 중량%를 초과하여 사용할 경우 과량 사용에 의해 인체에 유해한 효과를 유발할 수도 있기 때문이다.
본 발명의 고형 조성물은 로자탄 과립 및 암로디핀 과립에 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로는 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 락토스, 만니톨, 나트륨 시트레이트, 인산이수소칼슘, 글리신 및 전분, 붕해제 (예를 들면, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨 및 특정 복합 실리케이트, 크로스포비돈) 및 과립화 결합 제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 검)가 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석(탈크)과 같은 활택제가 포함될 수 있다.
암로디핀 및 로자탄이 분리 과립화된 본 발명의 고형 약제학적 조성물은 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다. 심혈관계 질환은 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전, 심근경색 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
암로디핀 과립에 안정화제를 포함시키는 방법을 따로 제한하지는 않으나, 안정화제의 효능을 극대화시키기 위하여 결합용매에 녹이거나, 미세하게 분쇄한 분말을 고르게 분산시켜 투여하는 방법 또는 암로디핀과 안정화제를 용매에 같이 녹여 분무건조한 다음 과립 제조시 사용하는 방법이 바람직하다.
암로디핀과 로자탄의 과립 제조방법으로는 압출과립법, 파쇄과립법, 건식과립법, 유동층과립법, 전동과립법, 전동 유동층과립법, 및 고속 교반 과립법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 건식과립법, 유동층과립법, 고속 교반 과립법이 좋다.
본 발명의 고형 약제학적 조성물은 통상의 제제화 방법에 따라 정제, 캡슐, 다중입자 등의 형태로 제제화되어 경구, 구강, 설하 등의 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 개체의 증상 및 요구치의 평가 후에 의사에 의해 측정될 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 정제의 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 조성물을 이용하여 제조된 정제에는 필름 코팅층을 형성시키는 것이 바람직하 며, 여기에 사용되는 고분자는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있으며, 그 양은 최적의 제제크기를 제공하고, 효과적인 제조를 하기 위해 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1~10 중량%, 바람직하게는 약 3~5 중량%가 좋다. 상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 정제 코팅을 위해 사용되는 일반적인 방법을 사용하여 코팅하는 것이 바람직하다. 상기의 조성 및 제조방법에 의해 제조된 정제는 광 및 수분과 열에 대해서도 매우 안정하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합 정제의 제조 I
-암로디핀 과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 0.2mg
미결정셀룰로오스 90.0mg
만니톨 40.0mg
전분글리콜산나트륨 17.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-로자탄 과립부-
로자탄 포타슘 100.0mg
미결정셀룰로오스 150.0mg
크로스포비돈 12.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 4.0mg
암로디핀 캄실산염, 미결정셀룰로오스, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 16호 체에 통과시켜 고속 교반기에 넣고 3분간 혼합한 후, 정제수와 에탄올의 혼합용매에 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔과 폴리비닐피롤리돈을 녹인 용액을 넣고 5분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 60℃ 건조기에서 건조한 후 정립하여 암로디핀 과립을 제조하였다. 이와는 별도로, 로자탄 칼륨, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 혼합기에서 혼합한 다음 롤러컴팩터를 사용하여 로자탄 건식과립을 제조하였다. 건조된 암로디핀 과립과 로자탄 과립을 혼합기에 넣어 30분간 혼합한 후 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합한 후 타정하였다.
실시예 2: 복합 정제의 제조 II
암로디핀 과립 제조시 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔을 1.0mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 3: 복합 정제의 제조 III
암로디핀 캄실산염 7.84mg 대신에 암로디핀 베실산염 6.94mg(암로디핀으로서 5mg)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 4: 복합 정제의 제조 IV
암로디핀 과립 제조시 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔을 1.0mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 5: 복합 정제의 제조 V
암로디핀 과립 제조시 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 대신 부틸레이티드 하이드록시 아니솔을 0.5mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 6: 복합 정제의 제조 VI
암로디핀 과립 제조시 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 대신 토코페롤을 2.0mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 7: 복합 정제의 제조 Ⅶ
암로디핀 과립부 제조시 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 대신 에리소르브산을 2.0mg 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
실시예 8: 복합 정제의 제조 Ⅷ
실시예 1의 정제를, 오파드라이 Y-1-7000을 물에 분산한 코팅용매로 코팅하여 코팅된 복합정제를 제조하였다.
비교예 1: 암로디핀 단일 정제의 제조 Ⅰ
-암로디핀 과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
미결정셀룰로오스 90.0mg
만니톨 40.0mg
전분글리콜산나트륨 17.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 3.0mg
암로디핀 캄실산염, 미결정셀룰로오스, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 16호 체에 통과시켜 고속 교반기에 넣고 3분간 혼합한 후, 정제수와 에탄올의 혼합용매에 폴리비닐피롤리돈을 녹인 용액을 넣고 5분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 60℃ 건조기에서 건조한 후 정립하여 과립을 제조하였다. 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합한 후 타정하였다.
비교예 2: 암로디핀 단일 정제의 제조 Ⅱ
암로디핀 캄실산염 7.84mg 대신에 암로디핀 베실산염 6.94mg(암로디핀으로서 5mg)을 사용한 것을 제외하고는 비교예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
비교예 3: 복합 정제의 제조 Ⅸ
-암로디핀 과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
미결정셀룰로오스 90.0mg
만니톨 40.0mg
전분글리콜산나트륨 17.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-로자탄 과립부-
로자탄 포타슘 100.0mg
미결정셀룰로오스 150.0mg
크로스포비돈 12.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 4.0mg
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔을 사용하지 않고 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
비교예 4: 복합 정제의 제조 Ⅹ
암로디핀 캄실산염 7.84mg 대신에 암로디핀 베실산염 6.94mg(암로디핀으로서 5mg)을 사용한 것을 제외하고는 비교예 3과 동일한 공정을 수행하였다.
비교예 5: 복합 정제의 제조 XI
-과립부-
암로디핀 캄실산염 7.84mg (암로디핀으로서 5mg)
로자탄칼륨 100.0mg
부틸레이티드 하이드록시 톨루엔 0.2mg
미결정셀룰로오스 90.0mg
만니톨 40.0mg
전분글리콜산나트륨 17.0mg
폴리비닐피롤리돈 5.0mg
-활택제-
스테아르산 마그네슘 4.0mg
암로디핀 캄실산염, 로자탄칼륨, 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 미결정셀 룰로오스, 만니톨 및 전분글리콜산나트륨을 16호 체에 통과시켜 고속 교반기에 넣고 3분간 혼합한 후, 정제수와 에탄올의 혼합용매에 폴리비닐피롤리돈을 녹인 용액을 넣고 5분간 연합하여 조립하였다. 고속교반기를 열고 기벽을 긁어준 다음 추가로 2분간 더 연합한 다음 60℃ 건조기에서 건조한 후 정립하여 과립을 제조하였다. 활택제로 스테아르산 마그네슘을 넣고 5분간 혼합한 후 타정하였다.
이상 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 제제의 조성을 비교 정리하면 하기 표 1과 같다.
Figure 112009025066079-PAT00003
시험예 1 : 광안정성 시험
실시예 1 내지 8과 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 암로디핀과 로자탄의 복합제 또는 암로디핀 단일제를 아래의 조건에서 광안정성 시험을 실시하여 유연물질의 생성정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
광안정성 챔버조건 -
(1) 기기명 : Q-Lab사의 Xe-3-HC
(2) 온도 및 습도 : 25℃ ± 2℃ / 60% ± 5% RH
(3) 조명 : 0.80W/m2/nm, 18.44시간
(120만 룩스, ICH 가이드 라인에서 제시된 광안정성 시험조건)
(4) 샘플 : 페트리디쉬 보관
시험시점 - 초기 및 광 노출 후 (120만 룩스 노출 후)
분석조건(암로디핀 유래 유연물질) -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 : 인산완충액 : 아세토니트릴 (58 : 42, v/v)
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 237nm)
유속 : 1.2 mL/분
온도 : 40℃
주입량 : 10 uL
추출액 : 이동상
분석조건(로자탄 유래 유연물질) -
컬럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 15cm인 스테인레스관에 입경 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 컬럼
이동상 A : 인산완충액 : 아세토니트릴 (850 : 150, v/v)
이동상 B : 아세토니트릴
농도구배(gradient) 시스템
시간(분) 이동상 A % 이동상 B %
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
검출기 : 자외부흡광 광도계 (측정파장 250nm)
유속 : 1.5 mL/분
주입량 : 10 uL
추출액 : 이동상
시험예 2 : 가혹 안정성 시험
실시예 1 내지 8과 및 비교예 1 내지 5에서 얻어진 암로디핀과 로자탄의 복합제 또는 암로디핀 단일제를 아래의 조건에서 가혹 보관시험을 실시하여 유연물질의 생성정도를 평가하여 안정성을 비교하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
가혹 안정성 챔버조건 -
(1) 온도 및 습도 : 50℃ ± 2℃
(2) 샘플 : HDPE 병포장
시험시점 - 초기 및 28일 보관 후
분석조건 - 시험예 1의 분석조건과 같다.
Figure 112009025066079-PAT00004
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 안정화제를 포함하고 암로디핀 및 로자탄이 분리 과립화된 실시예 1 내지 8의 암로디핀 로자탄 복합제제는 광 노출 또는 가혹 보관조건에서 암로-피리딘 및 암로디핀에서 기인한 유연물질의 증가가 거의 없는 것을 확인하였다. 또한, 로자탄 기인한 유연물질 역시 거의 발생하지 않아 매우 안정한 복합제제임을 확인하였다. 특히, 본 발명의 실시예에서 제조한 일부 복합제는 암로디핀 단일제제인 비교예 1 및 2의 경우보다 유연물질의 증가가 적음을 확인할 수 있었다.
그러나, 안정화제를 포함하지 않은 암로디핀과 로자탄의 분리 과립 복합정제인 비교예 3 및 4의 경우는 광 노출시와 가혹 보관조건에서 암로-피리딘의 발생이 0.5 중량% 이상으로 증가하는 것이 확인되었으며, 암로디핀 유래 유연물질과 로자탄 유래 유연물질의 발생 모두 시험 개시시에 비해 확연히 증가함을 확인하였다. ICH 가이드 라인에서는 암로디핀에 해당하는 경구용 제제의 경우 구조가 밝혀진 유연물질이더라도 보관조건 내에서 0.5 중량% 이내로 발생할 것을 요구하고 있지만, 비교예 3 및 4의 경우 그 기준을 만족하지 못 한다. 또한, 안정화제를 포함하더라도 암로디핀과 로자탄을 동시 과립화하여 제조한 비교예 5의 경우도 ICH 가이드 라인의 기준을 만족하지 못 하고 유연물질을 상당량 발생시키는 것으로 확인되었다.

Claims (11)

  1. 서로 분리되어 과립화된 암로디핀 및 로자탄, 및 안정화제를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 고형 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제가 항산화제인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 항산화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 토코페롤, 아스코르브산, 에리소르브산, 구연산, 아스코르빌 팔미트산, 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 항산화제가 중성 항산화제인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 중성 항산화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시 아니솔 또는 토코페롤인 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제가, 과립화된 암로디핀에 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 안정화제를 조성물 총 중량에 대하여 0.005 ~ 5 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 안정화제를 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 1 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 안정화제를 조성물 총 중량에 대하여 0.02 ~ 0.5 중량%의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환이 협심증, 고혈압, 동맥연축, 심부정맥, 심비대, 뇌경색, 울혈심부전 및 심근경색으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 약제 학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 암로디핀 및 로자탄을 1:1 내지 1:40 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 약제학적 조성물.
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