EA019471B1 - Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан Download PDF

Info

Publication number
EA019471B1
EA019471B1 EA201170960A EA201170960A EA019471B1 EA 019471 B1 EA019471 B1 EA 019471B1 EA 201170960 A EA201170960 A EA 201170960A EA 201170960 A EA201170960 A EA 201170960A EA 019471 B1 EA019471 B1 EA 019471B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amlodipine
losartan
tablet
amount
combined
Prior art date
Application number
EA201170960A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170960A1 (ru
Inventor
Дзонг Соо Воо
Дзае Хиун Парк
Йонг Ил Ким
Киеонг Соо Ким
Хо Таек Йим
Дзи Хиун Им
Original Assignee
Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42306870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019471(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Сайенс Ко., Лтд. filed Critical Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Publication of EA201170960A1 publication Critical patent/EA201170960A1/ru
Publication of EA019471B1 publication Critical patent/EA019471B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон, которая демонстрирует высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана.

Description

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан, которая поддерживает высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого рН.
Предпосылки изобретения
При лечении гипертензии для снижения рисков осложнений, таких как коронарные заболевания сердца и сердечно-сосудистые заболевания, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, более важно поддерживать кровяное давление в нормальном диапазоне на постоянной основе, чем просто снижать сам уровень кровяного давления. Следовательно, требуется, чтобы агенты, снижающие кровяное давление, были эффективны при длительном лечении гипертензии. Кроме того, прогрессивная терапия с применением двух или более лекарственных средств, оказывающих различные фармакологические действия, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, снижая при этом побочные эффекты, появляющиеся вследствие длительного введения одного лекарственного средства.
Известные лекарства, снижающие кровяное давление, включают диуретики, симпатолитические агенты и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства являются наиболее широко назначаемыми лекарствами, снижающими кровяное давление, и подразделяются на несколько групп в соответствии с их фармакологическим действием, которые включают АСЕ (ангиотензин конвертирующий фермент)-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Амлодипин - это название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата. Амлодипинбезилат продается в настоящее время как Иоуаке (торговая марка). Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия, который пригоден для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность.
Лозартан - это название 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1Нимидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах США №№ 5608075, 5138069 и 5153197. Лозартанкалий доступен коммерчески как Сохааг (торговая марка). Лозартан блокирует взаимодействие ангиотензина II и его рецептора и применяется, главным образом, для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, ишемического периферийного нарушения кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы, а также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.
Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинированный препарат, который содержит амлодипин и лозартан, обладающие различными фармакологическими активностями, пригоден для лечения гипертензии, и провели интенсивные исследования на таком комбинированном препарате. Однако, если комбинированный препарат амлодипина и лозартана готовят простым смешиванием двух лекарств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана: лозартан быстро растворяется в очищенной воде и легко высвобождается при относительно высоком рН (например, рН 6,8), но он очень медленно высвобождается при низком рН (например, рН 2,0 или рН 1,2) вследствие своего гелеобразования. В случае Сохааг (торговая марка) используют коммерчески доступный препарат лозартана, количество лозартана, высвобождаемое в течение начальных 30 мин, составляет менее 30% при рН в диапазоне от 1,2 до 2,0. В таком комбинированном препарате амлодипина и лозартана амлодипин может также быть заперт в геле лозартана.
Перорально вводимый препарат обычно претерпевает разрушение и растворение в желудке, имеющем низкий рН, и, следовательно, низкая степень растворения активного ингредиента при низком рН в препарате может давать в результате значительное снижение его биодоступности.
Кроме того, принимая во внимание тот факт, что рН в желудке нормального взрослого человека широко варьируется в диапазоне от 1,0 до 3,5 и Стах лозартана после приема пищи снижается примерно на 10%, необходимо разработать такой комбинированный препарат амлодипина-лозартана, способный поддерживать относительно постоянную степень растворения при таких вариациях рН в желудке.
Краткое содержание изобретения
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин и лозартан, которая демонстрирует минимальную флуктуацию степеней растворения активных ингредиентов при изменении рН, т.е. высокий и стабильный уровень степеней растворения амлодипина и лозартана даже в условиях низкого рН.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечена твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон.
- 1 019471
Краткое описание чертежей
Указанные выше другие цели и отличительные признаки настоящего изобретения станут ясны из следующего описания изобретения, взятого в сопряжении с приложенными чертежами, на которых показано следующее:
фиг. 1 и 2 - степени растворения лозартана в искусственном желудочном соке (рН 1,2) и в 0,01н. НС1 (рН 2,0), наблюдаемые для комбинированных таблеток, полученных в примерах 3 и 4 и сравнительных примерах 1 и 5, и для таблетки Сохааг (торговая марка) (пример исследования 2) соответственно.
Подробное описание изобретения
Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая активные ингредиенты амлодипин и лозартан, а также по меньшей мере два специфических разрыхлителя, выбранных из натрийкрахмалгликолята, натрийкросскармелозы и кроссповидона, демонстрирует высокие степени растворения амлодипина и лозартана в широком диапазоне рН, демонстрируя при этом достаточную структурную прочность при получении.
Лозартан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. В одном варианте фармацевтически приемлемая соль лозартана представляет собой лозартанкалий.
В одном варианте на основе препарата в виде стандартной дозы (твердая форма для введения) лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 10 до примерно 500 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 25 до примерно 250 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 50 до примерно 200 мг. В другом варианте лозартанкалий обычно используют в количестве от примерно 50 до примерно 100 мг.
Амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина включают соли гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат, но не ограничены этим. В одном варианте фармацевтически приемлемая соль амлодипина представляет собой амлодипинбезилат или амлодипинкамзилат. Также амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой рацемический амлодипин или 8-амлодипин.
В одном варианте на основе препарата в виде стандартной дозы (твердая форма для введения) обычно используют амлодипин в количестве от примерно 1,25 до примерно 20 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 1,875 до примерно 15 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 2,5 до примерно 10 мг. В другом варианте обычно используют амлодипин в количестве от примерно 5 до примерно 10 мг. Предписанное количество амлодипина подразумевает количество свободного амлодипина, присутствующее в соответствующей твердой форме для введения.
Композиция по изобретению содержит фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для требуемого комбинированного твердого препарата для введения амлодипина-лозартана, в частности, что важно, содержит среди прочего специфический разрыхлитель. В этом отношении заявители настоящего изобретения обнаружили, что степени растворения амлодипина и лозартана значительно зависят от типа и количества используемых разрыхлителей, в особенности при низком рН. Следовательно, настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции, содержащей специфические типы и количества разрыхлителей, которые способны демонстрировать оптимизированные степени растворения.
Термин разрыхлитель обозначает материалы, которые действуют, ускоряя разрушение твердой композиции в пищеварительном соке, повышая тем самым степень растворения включенного в нее активного ингредиента. Между тем, избыточное использование разрыхлителя не позволяет достичь высокой прочности твердого препарата, что требует сохранения его формы в процессе производства, упаковки, транспортировки или хранения. То есть очень важно использовать разрыхлитель подходящего типа в подходящем количестве, чтобы повысить растворимость твердого препарата, в особенности таблетки, не вызывая нежелательной структурной деформации.
В одном варианте разрыхлитель, используемый в настоящем изобретении, представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон. В другом варианте разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и кроссповидона. В другом варианте разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и натрийкросскармелозу. В одном варианте разрыхлитель можно использовать в количестве от примерно 2,5 до примерно 30 мас.% от общей массы композиции. В другом варианте разрыхлитель можно использовать в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.% от общей массы композиции.
Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинация двух или более компонентов из упоминаемых выше трех компонентов дает в результате желательную структурную прочность и аспект растворения комбинированного препарата амлодипина-лозартана. Кроме того, посредством такой методики, как упоминаемая выше, в настоящем изобретении можно добиться снижения общего используемого количества разрыхлителя, в результате чего улучшается производительность таблетирования. Если
- 2 019471 используют натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу или кроссповидон по одному, даже при избыточном их количестве, то не происходит эффективного ингибирования замедления растворения в результате гелеобразования лозартана и часто трудно приготовить препарат в виде формы для перорального приема из-за неудовлетворительной компрессионной силы и высокой степени абразивности.
Фармацевтически приемлемые добавки могут включать разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал и их смесь. В одном варианте разбавитель можно использовать в количестве от примерно 15 до примерно 90 мас.% от общей массы композиции. В другом варианте разбавитель можно использовать в количестве от примерно 30 до примерно 70 мас.% от общей массы композиции.
Кроме разбавителей фармацевтически приемлемые добавки могут включать стабилизирующие агенты, связующие и лубриканты.
В одном варианте стабилизирующий агент, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой антиоксидант. Применение антиоксиданта увеличивает стабильности активных ингредиентов относительно нежелательного взаимодействия с другими фармацевтически приемлемыми добавками в процессе перемешивания и относительно деформации под действием тепла и влаги со временем, давая в результате значительное повышение стабильности комбинированного препарата амлодипина лозартана.
Типичные примеры антиоксидантов, используемых в настоящем изобретении, включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), пиросульфит натрия и их смесь. В одном варианте антиоксидант представляет собой бутилированный гидрокситолуол.
Типичные примеры связующего, используемого в настоящем изобретении, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), поливинилпирролидон, макрогол, силикатные производные, такие как твердый диоксид кремния, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и метасиликаталюминат магния, фосфаты, такие как моногидрофосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и их смесь.
Типичные примеры лубрикантов, используемых в настоящем изобретении, включают стеариновую кислоту, метилстеарат, например стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, жирно-кислотные эфиры сахарозы, гидрированные растительные масла, воски, имеющие высокие температуры плавления, жирно-кислотные эфиры глицерина, дибегенат глицерина и их смесь.
Композиция по изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, может обеспечить улучшенные превентивные или терапевтические эффекты при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертензия, артериальный вазоспазм, глубокая вена, гипертрофия сердца, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.
Композицию по изобретению можно вводить в виде таблетки, капсулы или множества частиц различными способами перорального введения, в том числе в ротовую полость, в рот и подъязычно. В одном варианте композицию по изобретению можно приготовить в виде таблетки и принимать перорально. Композицию по изобретению можно легко приготовить в виде таблетки посредством смешивания компонентов и совместного их таблетирования.
В одном варианте такая таблетка, полученная из композиции по изобретению, может иметь внешний покрывающий слой. Таблетка должна иметь подходящую твердость, то есть среднюю твердость в диапазоне от 5 до 30 кП, определяемую до образования необязательного покрывающего слоя.
Покрывающий слой может состоять из любого из обычных высокомолекулярных соединений, которое способно образовывать покрывающую пленку. Количество покрытия следует снизить к минимуму для простоты введения и эффективности производства, и оно может составлять от примерно 1 до примерно 10 мас.% от общей массы препарата. В другом варианте оно может составлять от примерно 3 до примерно 5 мас.% от общей массы препарата.
Предполагается, что следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
Пример 1. Получение комбинированной таблетки (I)
Смешанная часть
Лозартанкалий 100,0 мг
Амлодипинкамзилат 7,84 мг (5 мг амлодипина)
Микрокристаллическая целлюлоза
250,0 мг
Маннит 63,16 мг
Натрийкрахмалгликолят 15,0 мг
Кроссповидон 15,0 мг
Поливинилпирролидон Лубрикант 5, 0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
Лозартанкалий, амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, натрийкрахмалгликолят, кроссповидон и поливинилпирролидон, каждый компонент, пропускают через сито 20 меш и
- 3 019471 смешивают в миксере У-типа в течение 30 мин. После этого добавляют туда подходящее количество стеарата магния (лубрикант), перемешивают в течение 5 мин и результирующую смесь подвергают таблетированию с компрессионной силой примерно 20 кН, используя роторную машину для таблетирования (8е]опд Рйагша1ек, МКС-45) и получая комбинированную таблетку лозартан 100 мг-амлодипин 5 мг.
Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 19,7 кП и 0,1% соответственно при определении с использованием приспособлений для определения твердости и истирания (25 об/мин, 100-кратное свободное падение), это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 2. Получение комбинированной таблетки (II).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 15 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг кроссповидона. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 18,5 кП и 0,0% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 3. Получение комбинированной таблетки (III).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 25 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 15,3 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 4. Получение комбинированной таблетки (IV).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования натрийкрахмалгликолята в количестве 25 мг при использовании 25 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг кроссповидона. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,5 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 5. Получение комбинированной таблетки (V).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования кроссповидона в количестве 25 мг при использовании 25 мг натрийкросскармелозы вместо 15 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 17,1 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 6. Получение комбинированной таблетки (VI).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 25 мг, при этом дополнительно используют натрийкросскармелозу в количестве 25 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 11,7 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 7. Получение комбинированной таблетки (VII).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования каждого компонента из натрийкрахмалгликолята и кроссповидона в количестве 40 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 11,2 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Пример 8. Получение комбинированной таблетки (VIII).
Комбинированную таблетку лозартан 50 мг-амлодипин 5 мг получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования лозартанкалия в количестве 50 мг. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 16,9 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Сравнительный пример 1. Получение комбинированной таблетки (IX)
Смешанная часть
Лозартанкалий
Амлодипинкамзилат
Микрокристаллическая целлюлоза
Маннит
Натрийкрахмалгликолят
Поливинилпирролидон
Лубрикант
Стеарат магния
100,0 мг
7,84 мг (5 мг амлодипина)
250,0 мг
63,16 мг
40,0 мг
5,0 мг
4,0 мг
Комбинированную таблетку лозартан 100 мг-амлодипин 5 мг получают, повторяя методику примера 1, используя специфические компоненты, которые показаны выше. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,3 кП и 0,3% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Сравнительный пример 2. Получение комбинированной таблетки (X).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования натрийкрахмалгликолята в количестве 80 мг. Средняя твердость и степень абразив
- 4 019471 ности полученной таким образом таблетки составляют 4,7 кП и 1,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является недостаточной и абразивность плохой.
Сравнительный пример 3. Получение комбинированной таблетки (XI).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 40 мг натрийкросскармелозы вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 12,5 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Сравнительный пример 4. Получение комбинированной таблетки (XII).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 40 мг кальцийкарбоксиметилцеллюлозы вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 14,9 кП и 0,2% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Сравнительный пример 5. Получение комбинированной таблетки (XIII).
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования смеси 25 мг кальцийкарбоксиметилцеллюлозы и 25 мг кукурузного крахмала вместо 40 мг натрийкрахмалгликолята. Средняя твердость и степень абразивности полученной таким образом таблетки составляют 15,3 кП и 0,1% соответственно, это предполагает, что прочность таблетки является хорошей.
Здесь далее составы и свойства (твердость и степени абразивности) препаратов, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, показаны в табл. 1.
Таблица 1
Пример 1 Пример 2 <п & <и & Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5
Процент разрыхлителя <%) 6,5 6, 5 10,4 10,4 10,4 14,9 15, 7 7,3 8,5 15,7 8,5 8,5 10,4
(а) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
(Ь) 7, 84 7, 84 7,84 7,84 7, 84 7,84 7, 84 7,84 7,84 7, 84 7,84 7,84 7,84
(с) 15 15 25 25 - 25 40 15 40 80 - - -
(Ф 15 - 25 - 25 25 40 15 - - - - -
(е) - 15 - 25 25 25 - - - - 40 - -
(£) - 40 25
(9> 25
(Н) 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250
(1) 63, 16 63, 16 63,16 63,16 63,16 63, 16 63,16 63,16 63,16 63,16 63,16 63, 16 63, 16
<ί) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
(к) 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Общая масса (мг/таблетка) 460 460 480 480 480 505 510 410 470 510 470 470 480
Твердость (кП) 19,7 18,5 15,3 14,5 17,1 11,7 11,2 16, 9 14,3 4,7 12,5 14,9 15,3
Истирание 0,1 0,0 0,2 0,1 0,1 0,3 0,2 0,3 0,3 1,2 0, 2 0,2 0,1
(a) - Лозартанкалий;
(b) - амлодипинкамзилат;
(c) - натрийкрахмалгликолят;
(й) - кроссповидон;
(е) - натрийкросскармелоза;
(Г) - кальцийкарбоксиметилцеллюлоза;
(д) - кукурузный крахмал;
(Ь) - микрокристаллическая целлюлоза;
(1) - маннит;
(]) - поливинилпирролидон;
(к) - стеарат магния.
Пример исследования 1. Тест на растворение амлодипина.
Комбинированные таблетки лозартана-амлодипина, полученные в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2.
Условия исследования.
Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2).
Система для исследования растворения: И8Р лопастной метод, 50 об/мин.
Температура: 37°С.
Аналитические условия.
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза: смесь метанола и 0,03 М дигидрофосфата калия (600:400, об./об.).
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (350 нм).
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
- 5 019471
Впрыскиваемый объем: 20 мкл.
Таблица 2
Как показано в табл. 2, степени растворения амлодипина за 30 и 60 мин для комбинированных таблеток, полученных в примерах 1-8, составляют 75% или больше и 90% или больше, соответственно, тогда как эти величины для таблеток, полученных в сравнительных примерах 1-5, демонстрируют даже меньшие степени растворения амлодипина. В частности, хотя таблетка, полученная в сравнительном примере 2, имеет низкую твердость 4,7 кП, для нее степень растворения амлодипина за 30 мин не выходит за пределы 60%.
Пример исследования 2. Тест на растворение лозартана.
Комбинированные таблетки, полученные в примерах 3 и 4 и сравнительных примерах 1 и 5, и таблетку Со2ааг 100 мг (торговая марка), каждый тип, подвергают тесту на растворение лекарства в следующих условиях. Результаты показаны на фиг. 1 и 2.
Условия исследования.
Эффлюент: 900 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2) или 0,01н. НС1 (рН 2,0).
Система для исследования растворения: И8Р лопастной метод, 50 об/мин.
Температура: 37°С.
Аналитические условия.
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза:
подвижная фаза А - фосфатный буфер:ацетонитрил (850:150, об./об.);
подвижная фаза В - ацетонитрил;
система с градиентом концентрации
Время (минуты) Подвижная фаза А, % Подвижная фаза в, %
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (250 нм).
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Впрыскиваемый объем: 10 мкл.
Результаты.
Указанную выше систему для исследования растворения (И8Р лопастной метод, 50 об/мин) наиболее широко применяют для пероральных препаратов с целью оценки степени растворения лекарства, и используемый эффлюент (искусственный желудочный сок (рН 1,2) или 0,01н. НС1 (рН 2,0)) имеет рН такой же, как в желудочно-кишечном тракте.
Как показано на фиг. 1 и 2, комбинированные таблетки, полученные в примерах 3 и 4, демонстрируют даже более высокие степени растворения лозартана, чем соответствующие величины для таблеток, полученных в сравнительных примерах 1 и 5 и таблетки Со2ааг (торговая марка), которая представляет собой препарат, содержащий только лозартан.
Притом что изобретение описано в отношении определенных выше вариантов, следует признать, что специалист в данной области может делать различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в объем изобретения, который определен приложенной формулой изобретения.

Claims (6)

1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая амлодипин и лозартан в качестве активных ингредиентов и разрыхлитель, который представляет собой смесь по меньшей мере двух компонентов, выбранных из группы, включающей натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу и кроссповидон.
2. Композиция по п.1, где разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и кроссповидона.
3. Композиция по п.1, где разрыхлитель представляет собой смесь натрийкрахмалгликолята и натрийкросскармелозы.
- 6 019471
4. Композиция по п.1, где разрыхлитель используют в количестве от примерно 2,5 до примерно 30 мас.% от общей массы композиции.
5. Композиция по п.4, где разрыхлитель используют в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.% от общей массы композиции.
6. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный вазоспазм, глубокую вену, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.
EA201170960A 2009-01-23 2009-12-28 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан EA019471B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090005840 2009-01-23
KR1020090090540A KR101160151B1 (ko) 2009-01-23 2009-09-24 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물
PCT/KR2009/007829 WO2010085047A2 (en) 2009-01-23 2009-12-28 Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170960A1 EA201170960A1 (ru) 2012-01-30
EA019471B1 true EA019471B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=42306870

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170958A EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2009-02-13 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения
EA201170959A EA021763B1 (ru) 2009-01-23 2009-06-05 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью
EA201170960A EA019471B1 (ru) 2009-01-23 2009-12-28 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170958A EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2009-02-13 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения
EA201170959A EA021763B1 (ru) 2009-01-23 2009-06-05 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9161933B2 (ru)
EP (3) EP2413931B1 (ru)
JP (3) JP5658172B2 (ru)
KR (2) KR101232296B1 (ru)
CN (4) CN102292085B (ru)
AR (3) AR070897A1 (ru)
AU (3) AU2009338267B2 (ru)
BR (3) BRPI0924136B8 (ru)
CA (3) CA2749903C (ru)
CL (1) CL2011001781A1 (ru)
CO (3) CO6361915A2 (ru)
CR (3) CR20110449A (ru)
DO (3) DOP2011000230A (ru)
EA (3) EA020103B1 (ru)
EC (1) ECSP11011253A (ru)
ES (3) ES2580777T3 (ru)
HK (1) HK1163539A1 (ru)
HN (2) HN2011002022A (ru)
IL (3) IL214146A0 (ru)
JO (2) JO3328B1 (ru)
MA (3) MA33056B1 (ru)
MX (3) MX349221B (ru)
MY (3) MY173823A (ru)
NI (3) NI201100144A (ru)
NZ (3) NZ594738A (ru)
PE (4) PE20140978A1 (ru)
SA (1) SA110310070B1 (ru)
SG (3) SG173044A1 (ru)
TW (3) TWI404534B (ru)
UA (3) UA102721C2 (ru)
UY (2) UY32389A (ru)
WO (3) WO2010085014A1 (ru)
ZA (3) ZA201106162B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698703C2 (ru) * 2014-09-30 2019-08-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2749903C (en) 2009-01-23 2016-09-06 Jae Hyun Park Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
JP6106359B2 (ja) * 2010-12-13 2017-03-29 第一三共ヘルスケア株式会社 ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR101907881B1 (ko) * 2011-12-30 2018-12-11 한미약품 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
CN102600146B (zh) * 2012-04-11 2014-10-08 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
KR101392364B1 (ko) * 2012-04-17 2014-05-07 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
JP6160263B2 (ja) * 2012-06-07 2017-07-12 大正製薬株式会社 ロキソプロフェン含有医薬組成物
KR101506148B1 (ko) * 2013-09-24 2015-03-26 대봉엘에스 주식회사 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
WO2015072700A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine
KR20150056443A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
KR101914930B1 (ko) 2015-03-31 2018-11-05 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
CN108156807A (zh) * 2015-06-30 2018-06-12 韩美药品株式会社 含有氨氯地平、氯沙坦和瑞舒伐他汀的药物复合制剂
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
JP7166754B2 (ja) 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108542891A (zh) * 2018-06-07 2018-09-18 董贵雨 一种含有替格瑞洛的固体药物组合物
JP2020090471A (ja) * 2018-12-07 2020-06-11 ニプロ株式会社 アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
KR102233986B1 (ko) * 2019-06-25 2021-03-30 경남과학기술대학교 산학협력단 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20210074428A (ko) 2019-12-11 2021-06-22 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20210152943A (ko) 2020-06-09 2021-12-16 한미약품 주식회사 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제
CN112274490B (zh) * 2020-11-19 2022-11-22 四川尚锐生物医药有限公司 一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068740A1 (en) * 1999-12-07 2002-06-06 Mylari Banavara L. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
US20020099046A1 (en) * 1997-08-29 2002-07-25 Pfizer Inc. Combination therapy
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
KR20080018841A (ko) * 2006-08-24 2008-02-28 한올제약주식회사 방출성이 제어된 디히드로피리딘계 칼슘길항제/스타틴계지질저하제의 복합제제
KR20080052852A (ko) * 2006-12-08 2008-06-12 한미약품 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0736021A4 (en) 1993-12-23 1997-04-02 Merck & Co Inc LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE
AU2001279284A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-14 Capricorn Pharma, Inc Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
CA2420844A1 (en) 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
EP1448190A2 (en) 2001-10-18 2004-08-25 Novartis AG Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
ES2234451T1 (es) 2001-11-14 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formas cristalinas y amorfas de losartan potasio y procedimiento para su preparacion.
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7157100B2 (en) 2002-06-04 2007-01-02 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
KR100558505B1 (ko) 2003-01-27 2006-03-07 한미약품 주식회사 안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및이를 포함하는 경구투여용 조성물
EP1648357A2 (en) * 2003-07-18 2006-04-26 Pneu Medex Inc. Fluid operated actuators and pneumatic unloading orthoses
DK1653950T3 (da) 2003-07-31 2008-05-26 Nicox Sa Nitrooxyderivater af Losartan, Valsatan, Candesartan, Telmisartan, Eprosartan og Olmesartan som angiotensin II-receptorblokkere til behandling af cardiovaskulære sygdomme
US20050209288A1 (en) 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
TWI407978B (zh) 2005-06-27 2013-09-11 Sankyo Co 濕粒狀藥物之製備方法
JP5110697B2 (ja) 2005-06-27 2012-12-26 第一三共株式会社 固形製剤
AU2006307470A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Lupin Limited Pharmaceutical formulation of losartan
AU2006311723A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin II receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
UA91729C2 (ru) * 2005-12-22 2010-08-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая форма лекарственного препарата
KR100742432B1 (ko) * 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
KR100913791B1 (ko) 2006-07-21 2009-08-26 한미약품 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
US20080051438A1 (en) 2006-08-11 2008-02-28 Shinobu Nagahama Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases
WO2008023958A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
US20080241240A1 (en) 2006-08-24 2008-10-02 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
CA2749903C (en) 2009-01-23 2016-09-06 Jae Hyun Park Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020099046A1 (en) * 1997-08-29 2002-07-25 Pfizer Inc. Combination therapy
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US20020068740A1 (en) * 1999-12-07 2002-06-06 Mylari Banavara L. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
KR20080018841A (ko) * 2006-08-24 2008-02-28 한올제약주식회사 방출성이 제어된 디히드로피리딘계 칼슘길항제/스타틴계지질저하제의 복합제제
KR20080052852A (ko) * 2006-12-08 2008-06-12 한미약품 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2698703C2 (ru) * 2014-09-30 2019-08-29 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Also Published As

Publication number Publication date
CA2749957C (en) 2016-07-26
MX345868B (es) 2017-02-21
AU2009338280B2 (en) 2014-05-01
CA2749955A1 (en) 2010-07-29
IL214146A0 (en) 2011-08-31
AR075028A1 (es) 2011-03-02
AR070897A1 (es) 2010-05-12
BRPI0924136B1 (pt) 2019-10-15
HN2011002022A (es) 2014-02-03
SG173045A1 (en) 2011-08-29
BRPI0924135A2 (pt) 2016-02-10
AU2009338251B2 (en) 2014-03-13
AR075027A1 (es) 2011-03-02
BRPI0924136A2 (pt) 2017-06-13
JP2012515768A (ja) 2012-07-12
WO2010085014A1 (en) 2010-07-29
MX2011006008A (es) 2011-06-28
CO6361915A2 (es) 2012-01-20
TWI404534B (zh) 2013-08-11
UA102720C2 (ru) 2013-08-12
SG173044A1 (en) 2011-08-29
PE20120428A1 (es) 2012-05-17
EP2391348A1 (en) 2011-12-07
KR20100086913A (ko) 2010-08-02
MA33057B1 (fr) 2012-02-01
NI201100145A (es) 2012-08-17
BRPI0924136B8 (pt) 2021-05-25
US8673945B2 (en) 2014-03-18
ZA201106161B (en) 2012-10-31
UY32388A (es) 2010-02-26
JP5660544B2 (ja) 2015-01-28
JP2012515767A (ja) 2012-07-12
NZ594740A (en) 2013-11-29
EP2391348A4 (en) 2012-07-25
WO2010085027A1 (en) 2010-07-29
IL214147A0 (en) 2011-08-31
CO6361914A2 (es) 2012-01-20
NZ594738A (en) 2013-11-29
EA021763B1 (ru) 2015-08-31
ES2580777T3 (es) 2016-08-26
TW201028151A (en) 2010-08-01
CO6361905A2 (es) 2012-01-20
ZA201106162B (en) 2012-10-31
WO2010085047A2 (en) 2010-07-29
MY151550A (en) 2014-06-13
EP2413931A1 (en) 2012-02-08
EP2391365A4 (en) 2012-07-25
SA110310070B1 (ar) 2014-09-02
KR101160151B1 (ko) 2012-06-27
EA201170958A1 (ru) 2012-01-30
AU2009338251A1 (en) 2011-09-15
CN102292084A (zh) 2011-12-21
US20110251245A1 (en) 2011-10-13
AU2009338267A1 (en) 2011-09-15
ES2526606T3 (es) 2015-01-13
NI201100143A (es) 2012-08-17
US20110245302A1 (en) 2011-10-06
TWI395583B (zh) 2013-05-11
CA2749903A1 (en) 2010-07-29
KR20100086921A (ko) 2010-08-02
AU2009338267A2 (en) 2011-09-29
EA020103B1 (ru) 2014-08-29
CA2749903C (en) 2016-09-06
EP2413931A4 (en) 2012-08-08
MX2011006009A (es) 2011-06-28
MY173823A (en) 2020-02-24
CN102292085A (zh) 2011-12-21
US9161933B2 (en) 2015-10-20
MY150974A (en) 2014-03-31
JO2981B1 (ar) 2016-09-05
BRPI0924136A8 (pt) 2017-10-03
AU2009338267B2 (en) 2014-09-18
PE20100559A1 (es) 2010-09-12
EP2413931B1 (en) 2016-06-01
MA33058B1 (fr) 2012-02-01
EA201170960A1 (ru) 2012-01-30
WO2010085047A3 (en) 2010-11-04
ES2505116T3 (es) 2014-10-09
US20110245301A1 (en) 2011-10-06
EP2391365B1 (en) 2014-11-26
MX2011006061A (es) 2011-06-24
BRPI0924137A2 (pt) 2019-09-24
CA2749957A1 (en) 2010-07-29
CA2749955C (en) 2016-07-26
CR20110450A (es) 2011-11-10
NI201100144A (es) 2012-11-06
EA201170959A1 (ru) 2011-12-30
US8673944B2 (en) 2014-03-18
KR101232296B1 (ko) 2013-02-13
MX345956B (es) 2017-02-28
SG173046A1 (en) 2011-08-29
UA102721C2 (ru) 2013-08-12
CN102292084B (zh) 2014-01-29
UA105203C2 (ru) 2014-04-25
JP2012515770A (ja) 2012-07-12
IL214147A (en) 2016-08-31
JO3328B1 (ar) 2019-03-13
JP5658172B2 (ja) 2015-01-21
UY32389A (es) 2010-02-26
EP2391365A2 (en) 2011-12-07
ZA201106160B (en) 2012-10-31
MA33056B1 (fr) 2012-02-01
ES2580777T8 (es) 2016-09-22
CN102292085B (zh) 2017-01-18
EP2391348B1 (en) 2014-08-27
IL214145A0 (en) 2011-08-31
HN2011002020A (es) 2014-02-03
CN105998017A (zh) 2016-10-12
JP5466716B2 (ja) 2014-04-09
ECSP11011253A (es) 2011-09-30
PE20100739A1 (es) 2010-11-19
DOP2011000229A (es) 2011-10-15
NZ594739A (en) 2013-11-29
TW201031404A (en) 2010-09-01
MX349221B (es) 2017-07-19
DOP2011000231A (es) 2011-10-15
CR20110448A (es) 2011-11-10
PE20140978A1 (es) 2014-08-16
DOP2011000230A (es) 2011-10-15
HK1163539A1 (en) 2012-09-14
CR20110449A (es) 2011-11-10
CL2011001781A1 (es) 2012-03-23
CN102292070A (zh) 2011-12-21
AU2009338280A1 (en) 2011-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019471B1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан
KR101910901B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
CN108289850B (zh) 含有氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的药物复合制剂
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
KR102369607B1 (ko) 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
TWI697339B (zh) 醫藥製劑
KR20210074428A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ