CN112274490B - 一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法，包含将氯沙坦钾、羟丙甲纤维素混合，加入微晶纤维素、预胶化淀粉混合，加入适量乙醇水溶液，制粒，干燥，得到氯沙坦钾干燥颗粒，将苯磺酸氨氯地平、羧甲基淀粉钠混合，加入微晶纤维素、预胶化淀粉混合，得到氨氯地平混合粉，将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片，包衣，该方法获得的片剂稳定，且溶出与原研上市产品接近或一致。

Description

一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾复方组合物即片剂的制备方法。
背景技术
苯磺酸氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，是第三代二氢吡啶类长效钙离子通道阻滞剂，能阻断心肌和血管平滑肌细胞外钙离子内流，缓和长效扩张外周血管和冠脉血管，降低血管阻力，用于各种程度高血压的治疗及变异性心绞痛、稳定性心绞痛的治疗。
氯沙坦钾为血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩、醛固酮释放等作用)，氯沙坦钾可选择性地作用于AT1受体，不影响其他激素受体或血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶(激肽酶II)，不影响血管紧张素II及缓激肽的代谢过程。
现有研究表明，苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾联合使用具有一定的协同作用，提高治疗效果，具有较高的临床应用价值。
将苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾制成复方制剂能够优化和简化治疗，提高患者依从性。然而，苯磺酸氨氯地平对光、热、湿不稳定，特别是将苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾共同混合时，苯磺酸氨氯地平的稳定性会进一步变差。
此外，将苯磺酸氨氯和氯沙坦钾制成复方制剂，还需考虑苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾的溶出速率。与参比制剂相比，过快或过慢的溶出速率都可能导致其与参比制剂体内疗效不一致。
中国专利CN101472587B公开了一种氨氯地平和氯沙坦钾的药物组合物并将其制备成双层片的形式，虽然双层片将氨氯地平和氯沙坦钾隔离，使氨氯地平的稳定性得到了提高，但是将其制备成双层片工艺复杂，且对设备要求高，并且氯沙坦钾在水介质中15分钟的溶出度达到85％以上，明显比氯沙坦钾参比制剂溶出速率(15分钟约65％)快，提示其可能与氯沙坦钾参比制剂不等效。
中国专利CN104394865B公开了一种稳定性提高的包含氨氯地平和氯沙坦的组合物，其通过加入抗氧化剂没食子酸丙酯提高氨氯地平的稳定性，然而，额外添加抗氧化剂可能带来其它质量安全隐患。
发明内容
本发明的目的在提供一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法，该方法规避了现有技术双层片工艺复杂性，也不必额外加入抗氧化剂如没食子酸丙酯等，同时，提高苯磺酸氨氯地平的稳定性，并且苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾的溶出速率和参比制剂接近或一致。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
在一实施方案中，本发明的一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法，包含以下步骤：
(1)将50份氯沙坦钾、3～5份羟丙甲纤维素混合，再加入25～75份微晶纤维素、25～75份预胶化淀粉混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量10％～50％乙醇水溶液，混合后过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒干燥，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将5份苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)、8～16份羧甲基淀粉钠混合，再加入25～75份微晶纤维素、25～75份预胶化淀粉混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、1～3份二氧化硅和0.5～1.5份硬脂酸镁混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)进一步将素片进行包衣；
其中，所述份为重量份。
上述本发明的制备方法，步骤(7)所述包衣，包括用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液对素片进行包衣，增重2～4％，优选3％。
上述本发明的制备方法，步骤(3)中所述干燥，其干燥温度为60℃干燥，干燥时间为3小时。
上述本发明的制备方法，氯沙坦钾干燥颗粒中的微晶纤维素与氨氯地平混合粉中的微晶纤维素的重量比为1:1～3，优选为1:1.5。
上述本发明的制备方法，氯沙坦钾干燥颗粒中的预胶化淀粉与氨氯地平混合粉中的预胶化淀粉的重量比为1～3:1，优选为1.5:1。
在一具体实施方案中，本发明的一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将50重量份氯沙坦钾、3～5重量份羟丙甲纤维素置于混合机内进行混合，再加入25～75重量份微晶纤维素、25～75重量份预胶化淀粉置于混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量10％～50％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒干燥60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将5重量份苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)、8～16重量份羧甲基淀粉钠置于混合机内混合，再加入25～75重量份微晶纤维素、25～75重量份预胶化淀粉置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、1～3重量份二氧化硅和0.5～1.5重量份硬脂酸镁置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重2～4％，即得。
上述本发明的制备方法，步骤(3)中氯沙坦钾干燥颗粒和步骤(4)中氨氯地平混合粉中微晶纤维素的重量比为1:1～3。
上述本发明的制备方法，优先地，步骤(3)中氯沙坦钾干燥颗粒和步骤(4)中氨氯地平混合粉中微晶纤维素的重量比为1:1.5。
上述本发明的制备方法，步骤(3)中氯沙坦钾干燥颗粒和步骤(4)中氨氯地平混合粉中预胶化淀粉的重量比为1～3:1。
上述本发明的制备方法，优选地，步骤(4)中氯沙坦钾干燥颗粒和步骤(4)中氨氯地平混合粉中预胶化淀粉的重量比为1.5:1。
上述本发明的制备方法，优选地，步骤(7)中包衣增重为3.0％。
上述本发明的方法，步骤(2)中所述适量以能使所述氯沙坦钾混合粉握之成团、触之即散为准。
本发明的方法，将氯沙坦钾和羟丙甲纤维素混合后再与其它辅料混合、将苯磺酸氨氯地平与羧甲基淀粉钠混合再与其它辅料混合，与常规将原辅料共同混合相比，意想不到的是，不但提高了苯磺酸氨氯地平的稳定性，而且复方中苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾的溶出速率均与参比制剂接近或一致。
与现有技术相比，本发明提供的含有苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾的片剂的制备方法的有益效果为：
所用辅料安全可靠，提高了患者的用药安全，提高苯磺酸氨氯地平稳定性的同时，满足了苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾的溶出速率均和参比制剂接近或一致的要求，制造工艺简单，对设备要求不高，便于生产。
附图说明
图1为实施例1样品、比较例1样品与氨氯地平参比制剂Norvasc在水介质中的溶出速率对比；
图2为实施例1样品、比较例1样品与氯沙坦钾参比制剂Cozaar在水介质中的溶出速率对比；
图3为实施例2样品、比较例2样品与氨氯地平参比制剂Norvasc在水介质中的溶出速率对比；
图4为实施例2样品、比较例2样品与氯沙坦钾参比制剂Cozaar在水介质中的溶出速率对比；
图5为实施例3样品、比较例3样品与氨氯地平参比制剂Norvasc在水介质中的溶出速率对比；
图6为实施例3样品、比较例3样品与氯沙坦钾参比制剂Cozaar在水介质中的溶出速率对比。
具体实施方式
通过以下实施例可以更好地理解本发明的实质。以下实施例是用于说明而被提出，但不应被理解为限制本发明。
实施例1
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素3g、羧甲基淀粉钠8g、二氧化硅1g、硬脂酸镁1.5g、10％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、羟丙甲纤维素3g置混合机内混合，再加入微晶纤维素50g、预胶化淀粉50g置于混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量10％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、羧甲基淀粉钠8g置于混合机内混合，再加入微晶纤维素50g、预胶化淀粉50g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅1g和硬脂酸镁1.5g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用适量含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重2.0％，即得。
比较例1
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素3g、羧甲基淀粉钠8g、二氧化硅1g、硬脂酸镁1.5g、10％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、微晶纤维素50g、预胶化淀粉50g、羟丙甲纤维素3g置混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量10％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素50g、预胶化淀粉50g、羧甲基淀粉钠8g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅1g和硬脂酸镁1.5g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重2.0％，即得。
实施例2
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素5g、羧甲基淀粉钠16g、二氧化硅3g、硬脂酸镁0.5g、50％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、羟丙甲纤维素5g置混合机内混合，再加入微晶纤维素25g、预胶化淀粉75g置于混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量50％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、羧甲基淀粉钠16g置于混合机内混合，再加入微晶纤维素75g、预胶化淀粉25g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅3g和硬脂酸镁0.5g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重4.0％，即得。
比较例2
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素5g、羧甲基淀粉钠16g、二氧化硅3g、硬脂酸镁0.5g、50％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、微晶纤维素25g、预胶化淀粉75g、羟丙甲纤维素5g置混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量50％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素75g、预胶化淀粉25g、羧甲基淀粉钠16g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅3g和硬脂酸镁0.5g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重4.0％，即得。
实施例3
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素4g、羧甲基淀粉钠12g、二氧化硅1.5g、硬脂酸镁1g、30％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、羟丙甲纤维4g置混合机内混合，再加入微晶纤维素40g、预胶化淀粉60g置于混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量30％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、羧甲基淀粉钠12g置于混合机内混合，再加入微晶纤维素60g、预胶化淀粉40g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅1.5g和硬脂酸镁1g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重3.0％，即得。
比较例3
处方：(制成1000片)
苯磺酸氨氯地平6.94g(相当于5g氨氯地平)、氯沙坦钾50g、微晶纤维素100g、预胶化淀粉100g、羟丙甲纤维素4g、羧甲基淀粉钠12g、二氧化硅1.5g、硬脂酸镁1g、30％乙醇水溶液适量、含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液适量。
制备方法：
(1)将氯沙坦钾50g、微晶纤维素40g、预胶化淀粉60g、羟丙甲纤维素4g置混合机内混合，得到氯沙坦钾混合粉；
(2)向氯沙坦钾混合粉中加入适量30％乙醇水溶液，进一步混合，过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
(3)将氯沙坦钾湿颗粒60℃干燥3小时，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
(4)将苯磺酸氨氯地平6.94g、微晶纤维素60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠12g置于混合机内混合，得到氨氯地平混合粉；
(5)将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、二氧化硅1.5g和硬脂酸镁1g置于混合机内混合，得到总混粉；
(6)将总混粉进行压片，得到素片；
(7)将所得的素片用含8％欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80％乙醇水包衣液进行包衣，包衣增重3.0％，即得。
将实施例和比较例样品进行稳定性加速试验，比较样品稳定性。
试验方法：在温度40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置3个月，在实验的第1、2、3个月各取样一次，分别用高效液相色谱法测定氨氯地平和氯沙坦钾含量，与0月结果对比，结果见表1。
表1实施例和比较例样品稳定性加速试验结果
Figure BDA0002785978720000091
测定实施例样品、比较例样品、氨氯地平参比制剂Norvasc和氯沙坦钾参比制剂Cozaar溶出速率，并进行比较。
试验方法：按照中国药典2020版附录溶出度测定第一法，以纯化水900mL作为溶出介质，转速为50rmp，分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min测定各样品的溶出度，结果见图1～6。
结果显示：采用本发明所述的方法制备的实施例1～3样品与对应的比较例1～3样品相比，采用本发明所述的方法制备的实施例1～3样品稳定性明显提高，并且氨氯地平和氯沙坦钾溶出速率分别与氨氯地平参比制剂和氯沙坦钾参比制剂溶出速率接近。
任何在本发明的精神实质下进行简单的变通和修饰，也属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法，包含以下步骤：
（1）将50份氯沙坦钾、3～5份羟丙甲纤维素混合，再加入25～75份微晶纤维素、25～75份预胶化淀粉混合，得到氯沙坦钾混合粉；
（2）向氯沙坦钾混合粉中加入适量10%～50%乙醇水溶液，混合后过20目筛制粒，得到氯沙坦钾湿颗粒；
（3）将氯沙坦钾湿颗粒干燥，得到氯沙坦钾干燥颗粒；
（4）将5份苯磺酸氨氯地平，以氨氯地平计，与8～16份羧甲基淀粉钠混合，再加入25～75份微晶纤维素、25～75份预胶化淀粉混合，得到氨氯地平混合粉；
（5）将氯沙坦钾干燥颗粒、氨氯地平混合粉、1～3份二氧化硅和0.5～1.5份硬脂酸镁混合，得到总混粉；
（6）将总混粉进行压片，得到素片；
（7）进一步将素片进行包衣；
其中，所述份为重量份,氯沙坦钾干燥颗粒中的微晶纤维素与氨氯地平混合粉中的微晶纤维素的重量比为1:1～3，氯沙坦钾干燥颗粒中的预胶化淀粉与氨氯地平混合粉中的预胶化淀粉的重量比为1～3:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，步骤（7）所述包衣，包括用含8%欧巴代胃溶型薄膜包衣预混剂的80%乙醇水包衣液对素片进行包衣，增重2～4%。
3.如权利要求1所述的制备方法，步骤（3）所述干燥，其干燥温度为60℃干燥，干燥时间为3小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，所述氯沙坦钾干燥颗粒中的微晶纤维素与氨氯地平混合粉中的微晶纤维素的重量比为1: 1.5。
5.如权利要求1所述的制备方法，所述氯沙坦钾干燥颗粒中的预胶化淀粉与氨氯地平混合粉中的预胶化淀粉的重量比为1.5:1。
6.如权利要求2所述的制备方法，所述增重为3.0%。
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