CN104055742A - 苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法，将苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸钙、填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂等药学上可接受的赋形剂按一定的处方配比分批次混合均匀，制备成稳定的药物组合物，进一步的制备成稳定而具有较高质量水平的药物制剂。

Description

苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法

一、技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法。

二、技术背景

高血压病是一种以动脉血压升高为特征可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它是冠心病、脑血管疾病和肾血管疾病的首要促成因素，还可增加人群的心脑血管疾病发生率和总病死率。与高血压发病有关的因素有：年龄、食盐量、体重、遗传、环境与职业等多方面因素，高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。

目前，临床上用于治疗高血压的药物，可归纳为五大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂(CCB），血管紧张素抑制剂(ACEI）和血管紧张素二受体阻滞剂(ARB）。（1）利尿剂：有噻嗪类、渗透利尿剂和保钾利尿剂，各种利尿剂的降压疗效相仿，降压作用主要通过排纳，减少细胞外容量，降低外周血管阻力，适用于轻、中度高血压，利尿剂的主要不利作用是低血钾症和影响血脂、血糖、血尿酸代谢，一般需联合用药。（2）β受体阻滞剂，常用的有美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔。降压作用可能通过抑制中枢和周围的RAAS，适用于各种不同严重程度高血压，尤其是心律较快的中、青年患者或合并心绞痛患者，对老年人高血压疗效相对较差。由于其副作用多，临床上限制了其应用范围。（3）钙通道阻滞剂：又称钙拮抗剂，主要有硝苯地平、维拉帕米等，根据药物作用持续时间，钙通道阻滞剂又可分为短效和长效。除心力衰竭外钙拮抗剂较少有禁忌证。相对于其它降压药的优势是老年患者有较好的降压疗效，高钠摄入不影响降压疗效；在嗜酒的患者中也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗还有抗动脉粥样硬化作用。主要缺点是开始治疗阶段有反射性交感活性增强，引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿，不宜在心力衰竭、窦房结功能低下或心脏传导阻滞者患者中应用。（4）血管紧张素转换酶抑制剂：常用的有卡托普利、依那普利、贝那普利、西拉普利。降压起效缓慢、逐渐增强。（5）血管紧张素二受体抑制剂：常用的有氯沙坦，降压作用起效缓慢，但持久而稳定。

苯磺酸左旋氨氯地平是由我国自主研究开发的是手性拆分新药，是首个在全世界上市的光学纯二氢吡啶类抗高血压药物，2004年被国家列为医疗保险药物。其作为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，可用于高血压和稳定型心绞痛的治疗。其临床疗效呈现以下几个特点：（1）苯磺酸左旋氨氯地平与钙通道的相互作用机理决定了它和受体结合和解离的速度较缓，为渐进性速率，因此药理作用平缓、稳定、持久，峰谷值差别不大，不会造成低血压及停药后的高血压反跳。（2）苯磺酸左旋氨氯地平的组织选择性作用是血管而不是心脏，和其它钙拮抗剂不同的是，它对心肌传导和收缩力无影响，不引起交感神经兴奋，因此可以安全地用于心衰病人。（3）苯磺酸左旋氨氯地平是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效，它对血管有较高的亲合力，而且能显著延长缺血性心肌病患者运动诱发劳力型心绞痛的时间，减少心绞痛发作次数和硝酸甘油的消耗量。临床上适用于高

血压（单用或者联合用药）、心绞痛（尤其自发性心绞痛、冠心病心绞痛；单独或与其他药物合并使用）。作为苯磺酸氨氯地平的左旋对映体，其不但具有苯磺酸氨氯地平的良好且持续降压作用，同时因为去除了无活性的右旋氨氯地平而减少了其不良反应的发生；且其钙拮抗活性是消旋氨氯地平的2 倍。

由于苯磺酸氨氯地平对光、高温敏感，原料不稳定，影响了上市制剂的稳定性和广大患者的用药安全性，相对于苯磺酸氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平对光、高温更加敏感，更易引起药物稳定性及用药安全性的问题，因此，临床上迫切需要一种稳定、安全、有效、易于存储的苯磺酸左旋氨氯地平制剂。

专利CN201010134110.9提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法，其片芯中含有硅藻土和微粉硅胶的一种或两种，还含有其他药学上可接受的辅料，采用95%的乙醇作为润湿剂或直接压片制备成片芯，在片芯表面包制遮光薄膜衣，该制备方法较普通制剂相比提高了药物制剂的稳定性。

专利CN201010116867.5提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平与氯噻酮复方药物的制备方法。

专利CN201110177970.5提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，该方法参考苯磺酸氨氯地平FDA处方，以磷酸氢钙及其他辅料采用一步制粒机制粒后通过直接压片制备成片剂，该方法可有效提高药物的溶出度。

专利CN201110418986.0提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片的合成方法。

专利CN201210093475.0提供了一种左旋氨氯地平及其盐类物质组合物的制备方法，以优选磷酸氢钙为稳定剂，加入其他辅料制备而成的片剂，并对制备品进行了稳定性的考察，影响因素高温、光照10天有关物质增加至1.2～1.9之间。

专利CN201210111799.2提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺，以微晶纤维素、羟丙纤维素、硫酸钙、硬脂酸镁为主要组成通过湿法制粒制备而成的片剂，该片剂具有较好的溶出度及0天有 关物质检测水平。

专利CN201210161494.2提供了一种以预胶化淀粉为稳定剂的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。

专利CN200910114807.7提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平的合成方法。

专利CN200910147904.6以含有辅料：乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁为组成成分的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。

专利CN200910192965.4提供了一种以环糊精包合物制备苯磺酸左旋氨氯地平片的方法。

专利CN201010274834.3提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂的制备方法。

上述制剂均有如下特点：

1、已有理论依据及被实验所证实的乳糖与苯磺酸左旋氨氯地平产生反应，不利于苯磺酸左旋氨氯地平稳定储藏的因素，不应选择乳糖作为药用辅料制备苯磺酸左旋氨氯地平制剂。

2、采用制备前制剂的方法，该前制剂的特性可提高苯磺酸左旋氨氯地平药物的稳定性，由于是稳定性的关键步骤，因此前制剂需要中间质控，不利于大规模的生产实施，且增加了工业生产的不可控性及质量风险。

3、制备方法及组成对于药物的质量水平及稳定性并无显著性的提高。

三、发明内容

本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法，将苯磺酸左旋氨氯地平均匀分散于药学上可接受的赋形剂中形成一种药物组合物体系，进一步的将上述药物组合物压制成片剂。

用于本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物具有如下基本特征：

1、赋型剂的组成中包含药用碳酸钙及便于片剂成型的填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂中的一种或多种。

2、填充剂为糊精、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选微晶纤维素、预胶化淀粉的一种或多种，占片剂物质组成量30～99%。

3、黏合剂为：聚维酮、淀粉、羟丙基纤维素中的一种或多种，优选聚维酮、淀粉中的一种或多种，占片剂物质组成量0～10%。

4、润滑剂为：滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种，优选硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种, 占片剂物质组成量0～5%。

5、崩解剂为：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠，占片剂物质组成量2～10%。

本发明还提供了一种将上述药物组合物制备而成稳定而具有较高质量水平的苯磺酸左旋氨氯地平片的工业化制备方法，其中包括：

1、将原辅料分别过60目筛后，称取处方量的原料及碳酸钙过筛60目混合3次；

2、称取处方量的崩解剂置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余辅料至三维混合机中混合均匀得总混粉末；

3、将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片，控制片剂硬度为4～6Kg。

4、将上述片剂置泡罩包装机采用铝铝包装即得。

四、具体实施方式

以下阐述详细说明本发明及其效果，但不限定本发明所实施范围。

实施例1

1、处方组成

苯磺酸左旋氨氯地平	25g（以左旋氨氯地平计）
		碳酸钙	100g
羧甲基淀粉钠	45g
		微晶纤维素	1.02kg
硬脂酸镁	10g

共制成10000片

2、制备方法

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平、碳酸钙、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛后，称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平及碳酸钙过筛60目混合3次；

（2）称取处方量的羧甲基淀粉钠置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余微晶纤维素、硬脂酸镁至三维混合机中混合均匀得总混粉末；

（3）将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片，控制片剂硬度为4～6Kg。

（4）将上述片剂置泡罩包装机采用铝铝包装即得。

实施例2

1、处方组成

苯磺酸左旋氨氯地平	25g（以左旋氨氯地平计）
		碳酸钙	200g
羧甲基淀粉钠	65g
		微晶纤维素	920g
硬脂酸镁	80g

共制成10000片

2、制备方法

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，碳酸钙、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛后，称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平及碳酸钙过筛60目混合3次；

（2）称取处方量的羧甲基淀粉钠置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余微晶纤维素、硬脂酸镁至三维混合机中混合均匀得总混粉末；

（3）将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片，控制片剂硬度为4～6Kg。

（4）将上述片剂置泡罩包装机采用铝铝包装即得。

实施例3

1、处方组成

苯磺酸左旋氨氯地平	25g（以左旋氨氯地平计）
		磷酸氢钙	200g
羧甲基淀粉钠	65g
		微晶纤维素	920g
硬脂酸镁	80g

共制成10000片

2、制备方法

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平过100目筛，磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛后，称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平及碳酸钙过筛60目混合3次；

（2）称取处方量的羧甲基淀粉钠置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余微晶纤维素、硬脂酸镁至三维混合机中混合均匀得总混粉末；

（3）将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片，控制片剂硬度为4～6Kg。

（4）将上述片剂置泡罩包装机采用铝铝包装即得。

实施例4

1、处方组成

苯磺酸旋氨氯地平	25g
		磷酸氢钙	200g
羧甲基淀粉钠	65g
		微晶纤维素	920g
硬脂酸镁	80g

共制成10000片

2、制备方法

（1）将苯磺酸旋氨氯地平过100目筛，磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过60目筛后，称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平及碳酸钙过筛60目混合3次；

（2）称取处方量的羧甲基淀粉钠置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余微晶纤维素、硬脂酸镁至三维混合机中混合均匀得总混粉末；

（3）将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片，控制片剂硬度为4～6Kg。

（4）将上述片剂置泡罩包装机采用铝铝包装即得。

下面通过实验进一步说明本发明的效果：

（1）影响因素实验

为考察处方的稳定性，取上述实施例样品参照国家药品标准WS₁-（X-019）-2002Z进行影响因素试验，并同时对国内外相关各上市品种进行影响因素实验。

1）高温试验

取样品（裸片）置洁净容器中，60℃、40℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，检测样品的性状、有关物质等指标的变化。

2）光照试验

取样品（裸片）置光照箱内，于照度为4500±500LX的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测样品的性状、有关物质等指标的变化。

3) 高湿试验

取样品（裸片）置恒湿密闭容器中，于25℃分别于相对湿度92.5%、75%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测样品的性状、有关物质等指标的变化，结果见下表：

表1 实施例影响因素试验

表2 相关上市品种影响因素试验

从影响因素实验可以看出采用同样制备工艺制备的苯磺酸左旋氨氯地平片苯磺酸氨氯地平片（实施例3与实施例4）稳定性有显著性差异，苯磺酸左旋氨氯地平片对高温及光照更加敏感，实验中也发现苯磺酸左旋氨氯地平原料稳定性明显差于苯磺酸氨氯地平；现有上市的苯磺酸左旋氨氯地平片在此实验条件下稳定性均差于进口苯磺酸氨氯地平片，这与其自身特点有关。

苯磺酸左旋氨氯地平片药效是苯磺酸氨氯地平片的2倍，但稳定性明显劣于苯磺酸氨氯地平片，临床上迫切需要与进口苯磺酸氨氯地平片具有相同稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平片；实验表明，采用本发明方法制备的苯磺酸左旋氨氯地平片（实施例1与实施例2）具有较好的稳定性，优于目前上市同类产品，且本发明所制备的片剂在40℃加速稳定性试验条件下有关物质水平基本无变化，可提示采用本发明所制备的片剂在常规储存条件下的稳定性，实验表明采用本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平片可提高药物存储与运输过程中的稳定性，提高患者用药的安全性。

（2）溶出度实验

取上述实施例样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅹ C 第二法），以盐酸溶液（0.9→1000），pH4.5醋酸溶液，pH6.8磷酸溶液，水500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经5、10、15、20、30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品适量，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇4ml溶解，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，稀释制成3.5μg/ml，作为对照品溶液，在238nm波长处采用紫外可见分光光度计测定吸收值，计算累计溶出度，结果见下表：

表3 溶出度试验

样品	5min	10min	15min	20min	30min
						实施例1 0.1mol/L盐酸介质累计溶出度（%）	97.64	94.19	92.82	92.91	90.42
实施例1 pH4.5醋酸介质累计溶出度（%）	93.78	94.03	93.55	95.31	96.04
						实施例1 pH6.8磷酸介质累计溶出度（%）	97.74	98.41	97.83	95.92	96.34
实施例1 水介质累计溶出度（%）	85.1	86.45	86.77	91.85	86.69

由表3可以看出，本品在体外多种介质中均具有较好的溶出行为，由体外溶出实验可指导体内具有较好的生物利用度。

Claims (8)

1. 一种苯磺酸左旋氨氯地平药物组合物及其制备方法，将苯磺酸左旋氨氯地平均匀分散于药学上可接受的赋形剂中形成一种药物组合物体系，进一步的将上述药物组合物压制成片剂。

2. 权利要求1中所述的赋型剂的组成中包含药用碳酸钙和便于片剂成型的填充剂、崩解剂、润滑剂、黏合剂中的一种或多种。

3. 权利要求2中所述的填充剂为糊精、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种。

4. 权利要求2中所述的黏合剂为：聚维酮、淀粉、羟丙基纤维素中的一种或多种。

5. 权利要求2中所述的润滑剂为：滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。

6. 权利要求2中所述的崩解剂为：低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

7. 权利要求1中所述的片剂为采用一定制剂工艺方法将上述药物组合物制备而成的稳定而具有较高质量水平的片剂。

8. 权利要求7中所述的制剂工艺方法为：将原辅料分别过60目筛后，称取处方量的原料及碳酸钙过筛60目混合3次，称取处方量的崩解剂置上述混粉中过筛混合均匀，加入剩余辅料至三维混合机中混合均匀得总混粉末，将总混粉末过40目筛后在旋转式压片机上压制成片。