CN102349902B - 一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法包括活性成分左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药学上可接受的辅料，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，从而使该药物组合中苯磺酸氨氯地平的溶出更快，其疗效更佳，稳定性良好。本发明方法采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。

Description

一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法。 

背景技术

坎地沙坦酯，中文别名：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，英文名称：Candesartan cile xetil，分子式：C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量：610.67，结构式如下： 

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶II，不影响缓激肽降解。在高血压患者进行的实验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素1浓度及血管紧张素II浓度升高；本品2-8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发生性高血压患者，对脑血流量无影响。 

苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为： 

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。 

CN102038683A涉及一种新型的片剂，它由2～64mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和0.3～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，其中所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压或其相关疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。在实施例4中具体公开了一种包含坎地沙坦西酯和苯磺酸左旋氨氯地平的片剂。 

201010220491.2(CN101966181A)涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～32mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和1.25～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成，其中所述的口服固体制剂为分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。 

CN101371834A公开了一种含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的药用组合物，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比为1∶1-6，该药用组合物中在降血压、扩血管方面具有一定的协同作用。 

CN102106853A公开了一种治疗高血压的药用组合物，其活性成分为左旋苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，该组合物治疗高血压，较单方用量低，具有协同作用。 

但是经过对现有技术的检索分析发现，苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，其在水中的溶解度为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。 

发明内容

为克服上述缺陷，本发明人从难溶于水的苯磺酸左旋氨氯地平入手，经过大量的精制试验制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，而且更为惊喜地发现采用该晶体与坎地沙坦酯的药用组合物能够很好地克服上述缺陷。因此，本发明的首要目的就在于提供这种含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体和坎地沙坦酯的全新药用组合物。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物，包括活性成分左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药学上可接受的辅料，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。 

根据前述的药物组合物，其中，所述的活性成分由苯磺酸左旋氨氯地平2.5～5重量份和坎地沙坦酯2～16重量份组成，优选由苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份和坎地沙坦酯2、4或8重量份、苯磺酸左旋氨氯地平5重量份和坎地沙坦酯4、8或16重量份组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。 

根据前述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁。 

根据前述的药物组合物，其中，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅6～10重量份和硬脂酸镁1～3重量份； 

优选：微晶纤维素40～100重量份、可压性淀粉30～80重量份、交联羧甲基纤维素钠5～20重量份、二氧化硅6～8重量份和硬脂酸镁1～2重量份； 

更优选：微晶纤维素80重量份、可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份； 

或者微晶纤维素50重量份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。 

根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括如下步 骤： 

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液； 

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出； 

3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

根据前述的药物组合物，其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8∶1。 

根据前述的药物组合物，其中，步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。 

根据前述的药物组合物，其中：步骤3)中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。 

同时，本发明还提供一种上述药物组合物的制备方法，该方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。 

本发明所提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤： 

1)将坎地沙坦酯过筛，备用； 

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛后备用； 

3)按所述用量称取上述备用的坎地沙坦酯与步骤2)的一半混合粉，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉； 

4)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤2)所得到的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤3)的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测； 

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。 

以下详细描述本发明： 

一方面，本发明提供一种全新的治疗高血压的药剂学上可接受的口服剂型的药物组合物，同时具有降压充血性心力衰竭的治疗作用，是较好的药物组合，基于上述理由，本发明提供一种含有苯磺酸左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物。该药物组合物具有很有的疗效，稳定性良好，崩解更快，从而有助于提高药物的溶出的优点。 

本发明所提供的全新的药物组合物，包括活性成分左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药学上可接受的辅料，其中，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

本发明所提供的药物组合物中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得 到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。 

现有技术中已有很多关于苯磺酸左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，如CN102038683A在实施例4中具体公开了一种包含坎地沙坦西酯和苯磺酸左旋氨氯地平的片剂，CN102106853A公开了一种其活性成分为左旋苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的治疗高血压的药用组合物。但是经过对现有技术的检索分析发现，由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。本发明在对原料药苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的重结晶试验后得到了苯磺酸左旋氨氯地平晶体，并惊喜地发现该晶体的溶解性显著优于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平。本发明遂以该晶体与坎地沙坦酯为药物活性成分组成药物组合物。 

通过药效学对比试验，发现采用该晶体制备的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯片剂具有更好的疗效。 

药物组合物中，不同比例的苯磺酸左旋氨氯地平和坎地沙坦酯具有不同的协同作用效果，而苯磺酸左旋氨氯地平与不同坎地沙坦酯合用要达到较佳协同效果的用量比例也有很大的差异。本发明经过试验确定了本发明的药物组合物中活性成分的组成为由苯磺酸左旋氨氯地平2.5～5重量份和坎地沙坦酯2～16重量份组成，优选由苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份和坎地沙坦酯2、4或8重量份、苯磺酸左旋氨氯地平5重量份和坎地沙坦酯4、8或16重量份，其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。 

本发明进一步确定了所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁。 

本发明更进一步确定了辅料的组成为：所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅6～10重量份和硬脂酸镁1～3重量份； 

优选：微晶纤维素40～100重量份、可压性淀粉30～80重量份、交联羧甲基纤维素钠5～20重量份、二氧化硅6～8重量份和硬脂酸镁1～2重量份； 

更优选：微晶纤维素80重量份、可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份； 

或者微晶纤维素50重量份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。 

本发明中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括如下步骤： 

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液； 

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出； 

3)关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平。 

其中，步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8∶1。 

步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。 

步骤3)中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。 

另一方面，本发明还提供所述药物组合物的制备方法，该方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。 

1)将坎地沙坦酯过筛，备用； 

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛后备用； 

3)按所述用量称取上述备用的坎地沙坦酯与步骤2)的一半混合粉，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉； 

4)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤2)所得到的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤3)的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测； 

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。 

粉末直接压片法处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。粉末直接压片的辅料除符合流动性、压缩成型性，还需要有较大的药物容纳量(即加入较多的药物而不致对其流动性和压缩成形性产生显著的不良影响)及润滑性。在粉末直接压片工艺中，为了 减小片剂的片重差异，提高片剂的机械强度以及含量均一度，粉末要有良好的流动性、可压性和相容性等。本发明采用的均为安全可靠的药用辅料，发明人对各辅料的选择作了大量筛选性试验，最终确定了如本发明所述的处方，上述辅料对于苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯片起到非常好的辅助作用。其用量也是经过大量试验摸索最终确认的，所制备的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯片具有良好的质量稳定性。 

本发明人发现采用上述方法所得到的药物组合物的休止角实测结果为36.5°，粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备薄膜衣片。进一步的，本发明人发现采用粉末直接压片工艺生产的片剂崩解更快，从而有助于提高药物溶出。 

本发明所提供的制备方法中，所述的包衣可采用常规的包衣液进行包衣，但优选采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。 

本发明的包衣可采用本领域常用的方法进行包衣，优选采用如下方法进行包衣： 

1)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用； 

2)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾与转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。 

与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

(1)本发明所提供的药物组合物含有本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，由于该晶体能在一定程度上改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解度，从而使该药物组合中苯磺酸氨氯地平的溶出更快，其疗效更佳； 

(2)本发明所提供所述药物组合物的制备方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。 

附图说明

图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。 

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。 

【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备 

1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平 的二氯甲烷/乙醇溶液； 

2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出； 

3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。 

以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1： 

表1 

注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数； 

B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。 

对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。 

【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的薄膜衣片 

1、处方 

片芯处方： 

包衣液处方： 

2、制备工艺 

(1)将坎地沙坦酯过80目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60℃条件下烘4小时，过60目筛，备用； 

(3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉； 

(4)称取处方量实施例1所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测； 

(5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。 

(6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg。 

(7)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。 

(8)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。 

【制剂实施例2】苯磺酸左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的薄膜衣片 

1、处方 

片芯处方： 

包衣液处方： 

2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为实施例2所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)为在80℃条件下烘2小时，过80目筛。 

【制剂实施例3】 

1、处方 

片芯处方： 

包衣液处方： 

2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为实施例3所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)为在70℃条件下烘3小时，过70目筛。 

以下为制剂实施例4-11，片芯组成见表2所示，包衣液处方同制剂实施例1，其制备工艺同制剂实施例1。 

表2、制剂实施例4-11 

注：制剂实施例4-11所用的苯磺酸左旋氨氯地平分别为实施例1-8所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。 

试验例1 

溶解度试验 

试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。 

表3、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较 

	溶解度(mg/mL)
		现有技术	0.053
实施例1	21.312
		实施例2	21.408
实施例3	21.413
		实施例4	21.416
实施例5	21.389
		实施例6	21.397
实施例7	21.420
		实施例8	21.386
实施例9	21.421

[0125] 从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。

试验例2 

该试验例为本发明药物的稳定性试验。 

1、加速试验 

采用本发明制剂实施例1的方法中试规模(10000片)制备三批样品(批号：101001、101002、101003)按市售包装，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表： 

表4、稳定性试验结果 

与0月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品性质稳定。 

对本发明其它制剂实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯的薄膜衣片也进行了上述试验，其获得的结果相似。 

试验例3 

药效学试验 

1、资料与方法 

1.1一般资料 

选择210例原发性高血压患者，均符合《2004年中国高血压防治指南(实用本)》中相关的诊断标准，遵照知情同意原则随机分为三组，A组70例，B组70例和C组70例。A组中，男39例，女31例；年龄49～75岁，平均(55.6±4.0)岁；病程3个月至7年，平均(3.5±1.0)年。B组中，男38例，女32例；年龄49～74岁，平均(55.8±3.5)岁；病程4个月至7年，平均(3.2±1.0)年。C组中，男36例，女34例；年龄50～77岁，平均(55.5±4.5)岁；病程3个月至9年，平均(3.6±1.2)年。三组患者的一般资料经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有临床可比性。 

1.2方法 

A组患者给予口服本发明制剂实施例6的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯的薄膜衣片，1次/d； 

B组患者给予口服苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯的薄膜衣片，该薄膜衣片为按照本发明制剂实施例6的处方和工艺制备，所不同的是所用的苯磺酸左旋氨氯地平为现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)，1次/d； 

C组患者给予口服CN102106853A实施例3的含左旋苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦环己氧羰氧乙酯的片剂，1次/d； 

三组患者疗程均为4周。 

1.3疗效判定标准 

治疗结束后所有患者均测量坐位血压，测血压3次，取平均值，评定疗效标准如下，显效：舒张压下降≥10mmHg(1mmHg＝0.133kPa)，并降至正常或下降≥20mmHg；有效： 舒张压下降虽未达到20mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg；无效：未达到上述水平。显效+有效＝总有效。 

1.4统计学分析 

将所得数据均代入SPSS13.0软件包中进行分析，计数资料采用X²检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。 

2、结果 

2.1疗效 

A组的总有效率为98.6％，明显高于B组的82.9％和C组的77.1(见表5)，可见采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体制备的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯薄膜衣片具有更加显著的疗效。 

表5、三组疗效比较[例(％)]

对本发明其它制剂实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平/坎地沙坦酯的薄膜衣片也进行了上述试验，其获得的结果相似。 

Claims (9)

1.一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，包括活性成分左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药学上可接受的辅料，其特征在于，所述的左旋氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体；所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示；所述的活性成分由苯磺酸左旋氨氯地平2.5～5重量份和坎地沙坦酯2～16重量份组成，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁；所述的药物组合物采用如下方法制备得到：

1）将坎地沙坦酯过筛，备用；

2）将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛后备用；

3）称取备用的坎地沙坦酯与步骤2）的一半混合粉，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4）称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤2）所得到的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤3）的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测；

5）将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的活性成分由苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份和坎地沙坦酯2、4或8重量份或者苯磺酸左旋氨氯地平5重量份和坎地沙坦酯4、8或16重量份组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅6～10重量份和硬脂酸镁1～3重量份。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料为微晶纤维素40～100重量份、可压性淀粉30～80重量份、交联羧甲基纤维素钠5～20重量份、二氧化硅6～8重量份和硬脂酸镁1～2重量份。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备方法包括如下步骤：

1）将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；

2）在超声场下向步骤1）所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；

3）关闭超声场，静置养晶，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，步骤1）中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5～8:1。

7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。

8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：步骤3）中所述的静置养晶为在20～25℃下养晶4-8小时。

9.一种权利要求4-8任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）将坎地沙坦酯过筛，备用；

2）将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛后备用；

3）称取备用的坎地沙坦酯与步骤2）的一半混合粉，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4）称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤2）所得到的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤3）的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测；

5）将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

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