CN103705513B - 一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法，其由坎地沙坦酯8重量份、苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)2.5或5重量份、甘露醇70重量份、微晶纤维素35重量份、交联羧甲基纤维素钠5.2重量份、聚乙二醇60002.6重量份、硬脂酸镁1.3重量份和高取代羟丙基纤维素4重量份组成，采用湿法制粒压片工艺制备。本发明的药物组合物具有良好的溶出度和稳定性，工艺简单易行，生产成本低，适合大规模的工业化生产。

Description

一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制 备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有坎地沙垣酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是以血压升高为主要临床表现的综合症，是最常见的心血管病，是导致心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素。由于高血压是多因素疾病，涉及遗传与环境因素的综合作用，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、体液容量系统、细胞膜离子转运系统等参与其发生、发展，单一降压药物只能针对其中一种机制进行调整，故疗效不佳。对单一降压药物治疗不能满意控制血压，或血压较高的中、重度高血压患者，应联合应用降压药物。

当前常用的降压药物有钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成为活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂(ARB)，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为，坎地沙坦酯可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。在高血压患者进行的试验显示，患者多次口服本品可致血浆肾素活性、血管紧张素I浓度及血管紧张素II浓度升高；本品2～8mg每日1次连续用药，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。

苯磺酸氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂(CCB)，它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物(pKa＝8.6)，通过与钙通道受体在结合位点缓慢的结合/分解实现其逐步起效的作用。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。

坎地沙坦酯与苯磺酸氨氯地平联合使用，降压机制互补，具有相加的降压效果，并可相互抵消或减轻不良反应。

CN101966181A公开了一种新型的口服固体制剂，由2～32mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和1.25～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成，在其实施例3中具体公开了一种包含坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的双层片剂。

CN102342937A公开了一种氨氯地平与坎地沙坦酯的药物组合物，CN10234902A公开了一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，均采用粉末直接压片工艺制备。

制备双层片剂工艺复杂，对设备要求较高，生产成本大；粉末直接压片工艺需要使用流动性较好的辅料，价格昂贵，生产成本高。

此外，由于坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平在水中几乎不溶以及坎地沙坦酯在制粒、压片过程中的压缩可引起其在放置过程中的降解，制备含坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物要尤其关注解决制剂溶出度和稳定性的关键问题。

本发明人经过大量的处方筛选试验，筛选出最佳的处方组成，有效的解决了药物的溶出度和稳定性问题，同时选择采用常规湿法制粒压片工艺，工艺简单易行，生产成本低，优于现有技术及相关专利公开的制备方法，适合大规模的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于根据现有的生产条件，在保证具有较低的生产成本和简单易行的制备工艺，适于大规模工业化生产的前提下，研究出一种适宜的处方及制备工艺，同时使坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物具有良好的溶出度和稳定性。

本发明提供了一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，该药物组合物的配方组成如下：

本发明还提供了一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过80目筛，将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛；

2)称取处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混合均匀；

3)称取处方量的高取代羟丙基纤维素，溶出适量纯化水中，制得8％高取代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60℃烘干，过20目筛整粒；

4)称取处方量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

5)测定中间体含量，计算片重，压片。

本发明的药物组合物的剂型为片剂，为实现本发明，发明人进行了大量的处方筛选试验，分别对稀释剂、崩解剂、稳定剂、润滑剂和粘合剂进行了筛选：

在稀释剂的筛选试验中，以物料的可压性为指标进行筛选，当以甘露醇和微晶纤维素为稀释剂，其中甘露醇的用量为70重量份、微晶纤维素的用量为35重量份时，物料可压性良好；在崩解剂的筛选试验中，以药物的溶出度为指标进行筛选，当以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，其用量为5.2重量份时，45分钟时坎地沙坦酯和氨氯地平两个主成分的溶出量均达90％以上，药物溶出度良好，优于其它比例的组合；在稳定剂的筛选试验中，不加稳定剂时，坎地沙坦酯的稳定性较差，在药物的稳定性考察中坎地沙坦酯的杂质含量明显增加，当在处方中加入2.6重量份的聚乙二醇6000后，药物具有最优的稳定性；润滑剂的筛选试验表明，以硬脂酸镁为润滑剂，用量为1.3重量份时，在压片过程中未出现粘冲现象，制得的片子外表光洁；粘合剂的筛选试验表明，以高取代羟丙基纤维素为粘合剂，其用量为4重量份时，用适量纯化水制成8％高取代羟丙基纤维水溶液制粒，制得的颗粒流动性、可压性良好，压制的片剂硬度、脆碎度均符合规定。

根据上述处方筛选试验，确定了最佳的处方组成，按该处方制备的片剂具有良好的溶出度和稳定性。此外，本发明的药物组合物采用湿法制粒压片工艺制备，工艺简单易行，生产成本低，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步阐述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备

处方：

制备方法：

1)将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过80目筛，将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛；

2)称取处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混合均匀；

3)称取处方量的高取代羟丙基纤维素，溶出适量纯化水中，制得8％高取代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60℃烘干，过20目筛整粒；

4)称取处方量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

5)测定中间体含量，计算片重，压片。

实施例2坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平片的制备

处方：

制备方法：同实施例1。

【试验例1】溶出度测定

取实施例1和实施例2的片剂，进行溶出度测定。

[试验条件]

试验方法：浆法(ChP.2010)，50转/分钟

溶出介质：含0.35％(W/V)吐温20的pH6.5磷酸盐缓冲液900ml

温度：37℃

取样时间：45分钟

[分析方法]

色谱柱：ODS柱(5μm，4.6×150mm)

流动相：醋酸钠缓冲溶液(取无水醋酸钠9.0g，加水900ml溶解，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至5.0，加水稀释至1000ml)-乙腈(60∶40)

检测器：紫外分光光度计(254nm)

流速：1.0ml/分钟

进样体积：20μl

[测定结果]

溶出度测定结果见下表：

由试验结果得：实施例1和实施例2的片剂均在45分钟内溶出90％以上，药物溶出度良好。

【试验例2】稳定性考察

1.加速试验

取实施例1和实施例2的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含量，并与0月的结果进行比较，结果见下表：

由试验结果得，加速试验下实施例1和实施例2的片剂各项考察结果与0月比较均无明显变化，均符合质量标准规定，药物具有良好的稳定性。

2.长期试验

取实施例1和实施例2的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，于试验期间第3个月和6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含量，并与0月的结果进行比较，结果见下表：

由试验结果得，长期试验下实施例1和实施例2的片剂各项检查结果与0月比较均无明显变化，均符合质量标准规定，药物具有良好的稳定性。

Claims (1)

1.一种含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的片剂，其特征在于，所述片剂的配方组成如下：

所述片剂的制备方法包括以下步骤：

1)将坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过80目筛，将甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、高取代羟丙基纤维素分别过60目筛；

2)称取处方量的坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混合均匀；

3)称取处方量的高取代羟丙基纤维素，溶于适量纯化水中，制得8％高取代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，过20目筛制粒，湿颗粒于60℃烘干，过20目筛整粒；

4)称取处方量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

5)测定中间体含量，计算片重，压片。