CN102349903B - 一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物及其制备方法，该药物组合物由苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中，所述的苯磺酸氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该组合物是一种全新的口服固体药物组合物。该药用组合物的粉末具有良好的可压性、流动性、成型性及润滑性，采用直接压片法工艺简单合理，重现性好。本发明采用较少的崩解剂就能达到90％以上的溶出度，具有稳定性良好，崩解更快的优点。该组合物含有一种新的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，由于该晶体显著改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，从而使其具有更好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物及其制备方法。
背景技术
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合，并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。
缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。
中文名称：缬沙坦
英文名称：Valsartan
化学名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸
分子式：C24H29N5O3
结构式： 
ACE抑制剂是将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不产生缓激肽和P物质的潴留，所以不引起咳嗽。从比较缬沙坦和ACE抑制剂的临床试验，证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6)显著低于ACE抑制剂组(7.9％)(P＜0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组，利尿剂组、ACEI组分别有19.5％、19.0％、68.5％患者出现咳嗽(P＜0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或钙离子通道无影响。
苯磺酸氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗剂。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。
中文名：氨氯地平苯磺酸盐
分子式：C20H25ClN2O5·C6H5SO3H
结构式：
目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。
US6858228、US6485754公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，将缬沙坦、氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素、交联聚维酮、部分硬脂酸镁混合，采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。
EP1410797，WO97/49394公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，该方法为干法造粒工艺。
WO2007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦、氨氯地平、交联聚维酮、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。
公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式，所用的崩解剂为交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素和它们的组合。对于单层片剂，崩解剂优选的用量为该固体剂型重量的约2％至约40％，更优选约13％，其中固体剂型重量是指任选的膜包衣之前。由于交聚维酮具有极强的引湿性，所制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂稳定性不好、崩解和溶出慢，制备方法为干法制粒，虽然该法较湿法制粒有许多优点，但设备昂贵复杂，设备厂房投资大，采用该方法制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂的稳定性不好、崩解和溶出也慢。虽然所制备的片剂其溶出度也能达到90％以上，但作为崩解剂的交聚维酮的用量需达到处方量的15％以上，可见其用量较大。
CN101485657A公开了缬沙坦复方制剂及其制备方法。是以缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛得到粒化物；再与药用辅料混合，制成片剂或胶囊。
可见，由于粉体的流动性不佳而使得缬沙坦氨氯地平的片剂不适合采用直接压片法进行生产。
针对上述缺陷，本发明人于2009年9月18日申请了一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法，并获得了发明专利权。本发明对含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的片剂进行了处方和工艺的调整，采用较少量的崩解剂以及粉末直接压片法制备出了稳定性良好、崩解和溶出快、溶出度大90％以上的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的片剂，克服了现有技术中“缬沙坦氨氯地平不适合采用直接压片法制备”的技术偏见。
本发明人在此基础上，进行进一步的研究发现，由于氨氯地平是一种消旋化合物，它含有等量的左旋体和右旋体，即为消旋氨氯地平，在氨氯地平中真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有毒，因此，在氨氯地平基础上拆分出的苯磺酸左旋氨氯地平，其药效是消旋体的2倍，并且避免了右旋体带来的不良反应。本发明人预采用苯磺酸左旋氨氯地平来替代苯磺酸氨氯地平，虽然取得了较好的效果，但是由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
本发明人在对苯磺酸左旋氨氯地平进行了大量的研究后惊喜地制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，而采用该晶体和缬沙坦以及药学上可接受的辅料组成的药物组合物具有更加显著的疗效。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物，该组合物含有苯磺酸左旋氨氯地平晶体，该晶体在一定程度上改善了苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性，采用该晶体与缬沙坦以及药学上可接受的辅料组成的药物组合物具有更加显著的疗效。
本发明的第二目的在于提供所述所述药物组合物的制备方法，方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，疗效更好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物，由苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中，所述的苯磺酸氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的全新药物组合物，其中，所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平2.5～5重 量份、缬沙坦80～160重量份、微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
根据前述的全新药物组合物，其中，所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平5重量份、缬沙坦160重量份、微晶纤维素80重量份、可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成；
或者所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份、缬沙坦80重量份、微晶纤维素50重量份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成。
根据前述的药物组合物，其中：所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
根据前述的药物组合物，其中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备得到：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
根据前述的药物组合物，其中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
本发明所述的药物组合物为药剂学上可接受的口服剂型，优选片剂，更优选薄膜衣片。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
本发明所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)将缬沙坦粉碎、过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
3)按所述用量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
4)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药 物组合物粉末，取样检测；
5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
以下对本发明进行详细描述：
苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。
本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，本发明的目的就在于提供这种晶体和缬沙坦以及药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
具体的说，本发明提供一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的全新药物组合物，由苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其中，所述的苯磺酸氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
本发明人于2009年9月18日申请了一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法，并获得了发明专利权。本发明对含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的片剂进行了处方和工艺的调整，得到了一种由苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成的药物组合物。本发明人在此基础上，进行进一步的研究发现，由于氨氯地平是一种消旋化合物，它含有等量的左旋体和右旋体，即为消旋氨氯地平，在氨氯地平中真正与机体发生药效作用的是左旋体，右旋体不仅无效而且有毒，因此，在氨氯地平基础上拆分出的苯磺酸左旋氨氯地平，其药效是消旋体的2倍，并且避免了右旋体带来的不良反应。本发明人预采用苯磺酸左旋氨氯地平来替代苯磺酸氨氯地平，虽然取得了较好的效果，但是由于苯磺酸左旋氨氯地平难溶于水，而足够的溶解度是药物获得良好生物利用度的必要条件，然而苯磺酸左旋氨氯地平在水中，特别是接近生理的pH7.4的状态下没有足够的溶解度，其在水中的溶解度仅为0.053mg/mL，使其在人体中吸收慢，用药后达峰浓度(Cmax)的时间较长，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢。本发明人预从原料药的精制处理对其进行改善，在进行了大量的试验后制得了一种苯磺酸左旋氨氯地平晶体，并惊喜地发现采用该晶体代替原有药物组合物取得了更加显著的疗效。
更具体的说，本发明所述的药物组合物由如下组分组成：苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5～5重量份、缬沙坦80～160重量份、微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
更优选，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、缬沙坦80重量份、微晶纤维素40～60 重量份、可压性淀粉40～60重量份、交联羧甲基纤维素钠5～15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左选氨氯地平晶体5重量份、缬沙坦100重量份、微晶纤维素50～100重量份、可压性淀粉30～80重量份、交联羧甲基纤维素钠5～15重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平5晶体重量份、缬沙坦160重量份、微晶纤维素70～120重量份、可压性淀粉50～90重量份、交联羧甲基纤维素钠8～20重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份；
或者，苯磺酸左旋氨氯地平晶体2.5重量份、缬沙坦160重量份、微晶纤维素40～60重量份、可压性淀粉40～60重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。
最优选，本发明所述的全新的口服固体药物组合物由如下组分组成：
或者，所述的全新的口服固体药物组合物由如下配方组成：
其中苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量以左旋氨氯地平计，即苯磺酸左旋氨氯地平晶体的量为6.94重量份，对应于5重量份左旋氨氯地平游离碱。
本发明中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示。
本发明通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性性显著 优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平，而从药效学试验可以看出采用本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体和缬沙坦所制备的复方制剂其疗效显著增强。
本发明所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备得到：
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。多晶型药物在不同晶型之间，理化性质的差异影响其稳定性。同一个药物由于晶型不同，药物分子在晶格上的排列方式不同，造成晶格内部分子间作用力的不同，引起多晶型药物不同晶型间各种理化性质的不同。而药物的理化性质和溶出度与其稳定性和生物利用度有很大关系。本发明人从原料药苯磺酸左旋氨氯地平入手，对其进行精制——重结晶，在进行了大量的试验后，发现首先采用二氯甲烷和乙醇的混合溶剂对其进行溶解，再在超声的条件下滴加反溶剂——正庚烷，得到了一种晶型稳定的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。并进一步通过溶解性试验表明本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解性显著优于现有技术中的苯磺酸左旋氨氯地平。
本发明所提供的苯磺酸左旋氨氯地晶体的粒径为80～120μm。
此外，由于在本发明的制备方法中引入了超声波，所制得的晶体粒径较小，比表面积增大，在随后进行的含有该晶体和缬沙坦的复方制剂的研究中更加精细地发现采用本发明的晶体所制备的复方制剂由于含有所述粒径较小的晶体，从而加快了在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效。
本发明中：步骤1)中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5∶1～8∶1。
步骤2)中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3)中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
本发明所述的全新药物组合物可采用本领域公知的方法制备成药剂学上可接受的口服剂型，本发明优选制备成片剂，更优选制备成薄膜衣片。
本发明所述的薄膜衣片是采用如下方法制备的：
(1)将缬沙坦过筛，备用；
(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60～80目筛，备用；
(3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(4)称取处方量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
同时，本发明还提供上述药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)将缬沙坦粉碎、过筛，备用；
2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
3)按所述用量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
4)称取所述用量的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
本发明人发现采用上述方法所得到的药物组合物的休止角实测结果为36.5°，粉末流动性好，满足直接压片的要求，遂采用粉末直接压片的方法制备薄膜衣片。
步骤5)中所述的压片是将片子硬度控制在5～8kg。
本发明所述的制备方法中，所述的包衣可采用常规的包衣液进行包衣，但优选采用欧巴代II和纯化水所组成的包衣液进行包衣。
包衣方法也可采用本领域常用的方法进行包衣，但优选采用如下方法进行包衣：
1)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用；
2)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾与转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的药物组合物含有本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，由于该晶体的溶解性显著优于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，而采用该晶体与缬沙坦制备的复方制剂其疗效更加显著；
(2)本发明所提供的含有上述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的药物组合物，组方合理，同时具有降压又能降低尿清蛋白及β2-微球蛋白排泄，提高内生肌酐清除率和靶器官保护作用，是较好的药物组合，该药物组合物具有很有的疗效，崩解更快，从而有助于提高药物的溶出的优点，其制备方法采用直接粉末压片，与湿法制粒和干法制粒相比，省去了制粒 的过程，该方法不仅更简单，更重要的是采用该方法制备的片剂崩解更快，从而有助于提高药物的溶出，且稳定性良好。
附图说明
图1为本发明所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备
1)将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2)在超声场下向步骤1)所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3)关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
所得的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示，如图1所示。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
注：A为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的倍数；
B为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比。
对实施例2-9所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1的一致。
【制剂实施例1】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：
(1)将缬沙坦过筛，备用；
(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60℃条件下烘2小时，过60目筛，备用；
(3)按处方量称取上述备用的缬沙坦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
(4)称取处方量的实施例1制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
(5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
(6)测定主药含量，计算片重，用直径8mm冲模压片，控制片剂硬度6kg。
(7)称取处方量的纯化水置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代II匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。
(8)取片芯置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至 约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾于转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。
【制剂实施例2】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例2所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在65℃条件下烘3小时，过80目筛。
【制剂实施例3】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例3所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在80℃条件下烘4小时，过80目筛。
【制剂实施例4】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例4所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在62℃条件下烘3.8小时，过80目筛。
【制剂实施例5】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例5所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在76℃条件下烘2.2小时，过80目筛。
【制剂实施例6】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例6所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在72℃条件下烘2小时，过80目筛。
【制剂实施例7】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例7所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在66℃条件下烘3.5小时，过80目筛。
【制剂实施例8】苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片
1、处方
片芯处方：
包衣液处方：
2、制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平晶体为实施例8所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体，步骤2)是在68℃条件下烘2.6小时，过70目筛。
试验例1
溶解度试验
试验方法参照《苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研究》(山东大学硕士学位论文)第19页“4.LB和LP在不同介质中溶解度的测定”测定现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平(山东新时代药业有限公司，临沂，中国)和本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体在水中的溶解度。
表1、本发明与现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平溶解度比较
| 溶解度(mg/mL) | |
| 现有技术 | 0.053 |
| 实施例1 | 21.312 |
| 实施例2 | 21.408 |
| 实施例3 | 21.413 |
| 实施例4 | 21.416 |
| 实施例5 | 21.389 |
| 实施例6 | 21.397 |
| 实施例7 | 21.420 |
| 实施例8 | 21.386 |
| 实施例9 | 21.421 |
从上表可以看出本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平晶体的溶解度大于现有技术的苯磺酸左旋氨氯地平，可见本发明的苯磺酸左旋氨氯地平晶体可显著改善苯磺酸左旋氨氯地平的溶解性。
试验例2
该试验例对本发明实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片的含量、有关物质及15分钟溶出进行了检测，其检测结果见表2所示：
表2、实施例检验结果
从表2可以看出，15分钟溶出都大于90％，说明本发明的处方合理，制备工艺简单而且好。
试验例3
1、资料与方法
1.1一般资料：
本组资料共计78例，均为2010年3月～2011年4月某院收治的原发性高血压患者。男47例，女31例，年龄42～76岁，平均(58.73±7.69)岁。中度(2级)高血压51例，重度(3级)高血压27例。随机分为观察组39例(本发明实施例1的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片)、对照组39例(参照本发明实施例1的处方和工艺制备，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平采用CN101481348A的实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平)，两组患者在性别、年龄、病情等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.2方法：
观察组和对照组分别每天口服一片苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片(观察组的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片为本发明制剂实施例1所制备的，对照组的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片参照本发明制剂实施例1的处方和工艺制备，所不同的是苯磺酸左旋氨氯地平采用CN10141348A的实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平)，两组患者均连续服药12周，治疗前后分别测血压。
1.3疗效判定：
参照卫生部《药物临床研究指导原则》规定：显效：舒张压下降≥10mmHg(1mmHg＝0.1333kPa)并降压至正常，或下降20mmHg以上；有效：舒张压下降未达10mmHg，但降至正常或下降10～19mmHg；无效：未达上述水平者。总有效率＝(显效+有效)/总例数×100％。
1.4统计学方法：
采用SPSS13.0统计软件。计量资料以均值±标准差表示，计数资料采用t和x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
治疗12周后，观察组与对照组的总有效率比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，见表3。
表3、疗效比较
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率[例(％)] |
| 观察组 | 39 | 20 | 18 | 1 | 38(97.4) |
| 对照组 | 39 | 17 | 19 | 3 | 36(92.3) |
从上表可以看出，观察组即本发明制剂实施例1所制备的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片具有更好的疗效。
对本发明其它实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
试验例4
该试验例为本发明药物的稳定性试验。
1、加速试验
采用本发明实施例1的方法中试规模(10000片)制备三批样品(批号：101001、101002、101003)按市售包装，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样，检查样品外观、溶出度、有关物质、含量等，与0月比较，结果见下表：
表4
与0月比较，样品外观、溶出度、有关物质和含量均基本不变，样品性质稳定。
对本发明其它实施例所制备的苯磺酸左旋氨氯地平和缬沙坦的薄膜衣片也进行了相同的试验，其获得的结果相似。
Claims (8)
1.一种含有左旋氨氯地平和缬沙坦的药物组合物，由苯磺酸氨氯地平、缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁组成，其特征在于，所述的苯磺酸氨氯地平为苯磺酸左旋氨氯地平晶体；所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为8.0°、12.1°、15.4°、17.0°、19.8°、21.6°、23.0°、24.3°、25.7°、27.4°、30.7°和33.5°显示；所述的药物组合物为薄膜衣片，所述的药物组合物采用如下方法制备得到：
1）将缬沙坦粉碎、过筛，备用；
2）将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
3）称取备用的缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
4）称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3）所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
5）将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平2.5～5重量份、缬沙坦80～160重量份、微晶纤维素40～120重量份、可压性淀粉30～90重量份、交联羧甲基纤维素钠5～25重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成，其中苯磺酸左旋氨氯地平的量以左旋氨氯地平计。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平5重量份、缬沙坦160重量份、微晶纤维素80重量份、可压性淀粉50重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成；
或者所述的药物组合物由苯磺酸左旋氨氯地平2.5重量份、缬沙坦80重量份、微晶纤维素50重量份、可压性淀粉40重量份、交联羧甲基纤维素钠6重量份、二氧化硅5重量份和硬脂酸镁1.5重量份组成。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体采用如下方法制备得到：
1）将苯磺酸左旋氨氯地平溶于二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中，得到苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的苯磺酸左旋氨氯地平的二氯甲烷/乙醇溶液中滴加正庚烷，至结晶析出；
3）关闭超声场，静置，过滤，滤饼分别用二氯甲烷、乙醇洗涤，干燥，得到所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，步骤1）中所述的二氯甲烷和乙醇的混合溶剂的用量为苯磺酸左旋氨氯地平重量的10～20倍；所述二氯甲烷和乙醇的混合溶剂中二氯甲烷和乙醇的体积比为5:1～8:1。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，步骤3）中所述的静置为在20～25℃下静置4-8小时。
8.一种权利要求1-7任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
1）将缬沙坦粉碎、过筛，备用；
2）将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；
3）称取备用的缬沙坦、微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；
4）称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤3）所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；
5）将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。
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