CN107028905A - 一种含有氨氯地平的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明针对氨氯地平原料药存在的缺陷，通过对制剂处方和工艺的改进，避免其催化氧化反应的发生，降低杂质D的水平。在本发明采用酒石酸作为还原剂和金属离子螯合剂，优先和活性氧发生反应，将其还原，从而避免活性氧对原料药的氧化，并且酒石酸具有一定的金属离子螯合能力，可以螯合液态物料中的金属离子，在空白辅料湿法制粒的过程中，可以有效去除辅料中残留的金属离子，从而避免金属离子对氧化反应的催化作用。

Description

一种含有氨氯地平的固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有氨氯地平的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重要公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。1998年，我国心脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。

目前，临床上用于治疗高血压的药物，可归纳为五大类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂(CCB)，血管紧张素抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体I阻滞剂(ARB)。

(1)利尿剂：有噻嗪类、渗透利尿剂和保钾利尿剂，各种利尿剂的降压疗效相仿，降压作用主要通过排钠，减少细胞外容量，降低外周血管阻力，适用于轻、中度高血压，利尿剂的主要不良作用是低血钾症和影响血脂、血糖、血尿酸代谢，一般需联合用药。

(2)β受体阻滞剂，常用的有美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔。降压作用可能通过抑制中枢和周围的RAAS，适用于各种不同严重程度高血压，尤其是心律较快的中、青年患者或合并心绞痛患者，对老年人高血压疗效相对较差。由于其副作用多，临床上限制了其应用范围。

(3)钙通道阻滞剂：又称钙拮抗剂，主要有氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米等，根据药物作用持续时间，钙通道阻滞剂又可分为短效和长效。除心力衰竭外钙拮抗剂较少有禁忌证。相对于其它降压药的优势是老年患者有较好的降压疗效，高钠摄入不影响降压疗效；在嗜酒的患者中也有显著的降压作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；长期治疗还有抗动脉粥样硬化作用。主要缺点是开始治疗阶段有反射性交感活性增强，引起心率增快、面部潮红、头痛、下肢水肿，不宜在心力衰竭、窦房结功能低下或心脏传导阻滞者患者中应用。

(4)血管紧张素转换酶抑制剂：常用的有卡托普利、依那普利、贝那普利、西拉普利。降压起效缓慢、逐渐增强。

(5)血管紧张素I受体抑制剂：常用的有氯沙坦，降压作用起效缓慢，但持久而稳定。

苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)是二氢吡啶类钙拮抗剂，为白色晶体粉末，溶于甲醇，微溶于水，分子量为567.1，化学名为：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，结构式如下：

苯磺酸氨氯地平是治疗高血压和心绞痛的常用药物。其直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压；通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加，达到缓解心绞痛的目的。

苯磺酸氨氯地平1992年7月获得FDA批准，由辉瑞公司开发，商品名络活喜，剂型为片剂，规格为2.5mg，5.0mg，10mg。所用辅料为：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁。

欧洲药典记载了苯磺酸那氯地平相关的杂质A-H，共计8个，其中杂质D为主要降解杂质，为催化氧化降解杂质，即在制剂制备和存储过程中，氨氯地平在氧化剂和相关催化剂的作用下发生降解，结构中二氢吡啶环发生脱氢，形成吡啶环，杂质D结构如下：

通过检索，现有技术有以下文献对苯磺酸氨氯地平片及其制备工艺的相关工艺和参数进行披露。

专利文献CN101161241A公开了一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等为主要成分，通过采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成。缺点是使用流化床制粒工艺参数复杂，中间控制难度大，且该专利中未交代粘合剂种类及用量，存在产品质量难以确定和实际生产难以实施的问题。

专利文献CN101862302A公开了一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，通过苯磺酸氨氯地平与大豆磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠等制备形成脂质体，再与其他辅料压片得到，其专利的缺点是制备工艺复杂，脂质体制备不易于工业化，而且脂质体制备中运用有机溶剂，一旦残留，对药品的可靠性具有重大影响。另外，加入大量脂质材料，给胆固醇高的病人用药带来较大安全隐患。

专利文献CN103356493A公开了一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，将苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮用5％淀粉浆制粒，另取淀粉、环糊精用5％淀粉浆制粒，然后将二者混合压片，其缺点是采用分别制粒，工艺复杂，成本比较高。

专利文献CN103006600A公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂，苯磺酸氨氯地平先与颗粒乳糖通过喷雾干燥技术获得苯磺酸氨氯地平乳糖球形小颗粒，然后与辅料压片而成，其缺点是工艺比较复杂，成本较高，而且加入大量乳糖，不仅相关杂质会增多，使产品不稳定，而且对糖尿病人或乳糖不耐受人群的用药带来较大安全隐患。

专利文献CN103191073A公开了一种苯磺酸氨氯地平片剂，将苯磺酸氨氯地平、羟丙基倍他环糊精溶于无水乙醇作为包衣液，在空白微丸上包衣，然后与辅料压片而成，其缺点是采用环糊精包合技术，环糊精用量较大，成本较高，而且不易工业化生产。

专利文献CN104055740A公开了一种苯磺酸氨氯地平口服制剂，将苯磺酸氨氯地平与丙烯酸树脂E制备成微球，然后与辅料压片而成，其缺点是微球制备过程中运用液体石蜡、正己烷等有机溶剂，一旦残留，对药品的安全性构成重大挑战，而且微球制备技术工业化较为困难，无法扩大生产。

专利文献CN103356497A及CN102988317A分别公开了一种以湿法制粒法制备苯磺酸氨氯地平片的方法。缺点在于稳定性差，生物利用度低。

上述专利文献中公开的工艺，均未提及对氨氯地平相关杂质D，同样也没有给出任何降低杂质D水平的技术启示。

发明内容

如上所述，氨氯地平制剂在制备和存储过程中会由于催化氧化反应降解产生杂质D，其氧化剂来源主要为空气中的氧气，催化剂来源为制剂制备过程中接触到的以及原辅料中残存的金属离子。

为降低杂质D的产生，发明人经过研究，得出一种含有氨氯地平的固体药物组合物，由主药苯磺酸氨氯地平，填充剂，崩解剂，稳定剂，润滑剂，还原剂，金属离子螯合剂组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取填充剂，崩解剂，稳定剂粉碎，过筛，备用；

步骤二：取还原剂，金属离子螯合剂溶解于纯化水中，以NaOH水溶液调节溶液pH，备用；

步骤三：取处方量填充剂，崩解剂，稳定剂混合，备用；

步骤四：取苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

其特征在于，所述金属离子螯合剂，还原剂均为酒石酸，质量百分数为0.5％-1.5％，步骤二中金属离子螯合剂水溶液pH值为6.0-7.0。

所述填充剂为微晶纤维素，稳定剂为无水磷酸氢钙，崩解剂为羧甲基淀粉钠，润滑剂为硬脂酸镁。

单剂量组合物中，氨氯地平含量为2.5mg，5mg，10mg。

所述含有氨氯地平的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

说明：本发明中制剂中的主要规格以氨氯地平计，2.5g氨氯地平相当于3.47g苯磺酸氨氯地平。

所述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

步骤八：取步骤七所得苯磺酸氨氯地平片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请

针对氨氯地平原料药存在的缺陷，发明人拟通过对制剂处方和工艺的改进，避免其催化氧化反应的发生，降低制剂中杂质D的水平。所谓催化氧化，即在氧化剂，例如活性氧的存在下，发生的一些列反应，此反应可以被金属离子催化。在本发明的技术方案中，采用酒石酸作为还原剂和金属离子螯合剂，可以优先和活性氧发生反应，将其还原，从而避免活性氧对原料药的氧化，并且酒石酸具有一定的金属离子螯合能力，可以螯合液态物料中的金属离子，在空白辅料湿法制粒的过程中，可以有效去除辅料中残留的金属离子，从而避免金属离子对氧化反应的催化作用。

虽然，氨氯地平水溶性不佳，但是其单位制剂规格较小，最大仅为10mg。在950ml水性溶出介质中完全可以达到漏槽条件，从而完全溶出，原料药无需粉碎之外的特殊处理工艺。

试验证明通过用酒石酸水溶液处理过的辅料，制粒压片制备氨氯地平片剂，所得片剂溶出度合格，经加速稳定性试验证明，其中杂质D生成明显下降，达到了本发明最初的目的。

实验一：辅料相容性试验

由于本发明中所用辅料，无水磷酸氢钙，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，均为市售片剂中所用辅料，故认为其与原料药苯磺酸氨氯地平相容性良好。本试验仅对苯磺酸氨氯地平与酒石酸，酒石酸钠(酒石酸溶液加NaOH调节pH后，会产生酒石酸钠)的相容性进行研究。

将氨氯地平原料药；氨氯地平原料药分别与酒石酸，酒石酸钠按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测氨氯地平含量及有关物质。检测数据如下表所示。

表1氨氯地平原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

表2氨氯地平原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药氨氯地平在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与氨氯地平原料药相比，无明显变化。即氨氯地平与酒石酸，酒石酸钠相容性良好，可以在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。

实验二：处方筛选

酒石酸在本发明所述的组合物中具有三个方面的作用：还原，螯合金属离子以及对空白辅料进行酸化处理，以避免辅料碱性过强，中和原料中的苯磺酸，使氨氯地平游离出来，从而发生降解。

根据经验设计如下处方组成：

上述处方目的在于检测苯磺酸氨氯地平片中酒石酸的含量需求。

制备工艺：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

试验结果分析：上述3个处方片剂成形性良好，辅料制备成混合辅料后，流动性良好。

实验三：降解实验

试验二所得三个处方片剂样品在相同条件下，制剂中氨氯地平原料药的氧化降解分析。

分别取上述试验二所得三个处方片剂样品，不含包装，编号分别为A，B，C，在25℃，

通风处，放置10天，分别于第0天，第5天和第10天，取样，检测相关指标，如下表所示。

表3 3个不同片剂处方在常温通风条件下的稳定性实验结果

从上述结果可以看出，三个处方均起到了良好的抗氧化降解效果，具体体现为三种样品在常温通风处放置10天，杂质D，以及其他相关性质并没有发生显著改变。

基于上述实验结果选择处方中酒石酸含量为0.5％-1.5％。

实验四：最终片剂溶出度检测实验

经过上述筛选，确定了一个规格(2.5mg)的氨氯地平片剂的处方及制备工艺，将此规格处方及其分别放大2倍，4倍得如下处方。

上述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

制备工艺：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

分别取上述三个规格样品，编号A-I，置500ml，0.01N盐酸中，以桨法测定，转速75rpm，测定30min溶出度。

结果如下表所示：

表5三个不同规格氨氯地平片剂30min溶出度考察(n＝5)

实验五：6个月加速稳定性实验

取上述3个规格片剂(实施例1-3，共计9种片剂样品)及市售品络活喜10mg(含包装)九组样品分别编号A-J分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表6实施例1-3与市售片剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的氨氯地平片剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.1％，总杂质均低于0.5％，杂质D均低于0.1％，30min溶出度合格；与之相对应，市售氨氯地平片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.3％，杂质D增长至约0.3％，总杂质则超过1.4％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的氨氯地平片剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售片剂，即通过本发明的处方和工艺使氨氯地平片剂的稳定性得到了明显增强，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例12.5mg规格氨氯地平薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

说明：本发明中制剂中的主要规格以氨氯地平计，2.5g氨氯地平相当于3.47g苯磺酸氨氯地平。

所述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

步骤八：取步骤七所得苯磺酸氨氯地平片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例25mg规格氨氯地平薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

说明：本发明中制剂中的主要规格以氨氯地平计，5.0g氨氯地平相当于6.94g苯磺酸氨氯地平。

所述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

步骤八：取步骤七所得苯磺酸氨氯地平片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例3 10mg规格氨氯地平薄膜包衣片制备(单位：g)

处方：

说明：本发明中制剂中的主要规格以氨氯地平计，10.0g氨氯地平相当于13.88g苯磺酸氨氯地平。

所述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

步骤八：取步骤七所得苯磺酸氨氯地平片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

Claims (6)

1.一种含有氨氯地平的固体药物组合物，由主药苯磺酸氨氯地平，填充剂，崩解剂，稳定剂，润滑剂，还原剂，金属离子螯合剂组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取填充剂，崩解剂，稳定剂粉碎，过筛，备用；

步骤二：取还原剂，金属离子螯合剂溶解于纯化水中，以NaOH水溶液调节溶液pH，备用；

步骤三：取处方量填充剂，崩解剂，稳定剂混合，备用；

步骤四：取苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片即为苯磺酸氨氯地平片剂；

其特征在于，所述金属离子螯合剂，还原剂为酒石酸，组合物中酒石酸质量百分数为0.5％-1.5％，步骤二中金属离子螯合剂水溶液pH值为6.0-7.0。

2.如权利要求1所述一种含有氨氯地平的固体药物组合物，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素，稳定剂为无水磷酸氢钙，崩解剂为羧甲基淀粉钠，润滑剂为硬脂酸镁。

3.如权利要求2所述一种含有氨氯地平的固体药物组合物，其特征在于所述含有氨氯地平的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

4.如权利要求2所述一种含有氨氯地平的固体药物组合物，其特征在于所述含有氨氯地平的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

5.如权利要求2所述一种含有氨氯地平的固体药物组合物，其特征在于所述含有氨氯地平的固体药物组合物，单位制剂处方组成如下：

6.如权利要求1-5任一含有氨氯地平的固体药物组合物，其特征在于所述含有氨氯地平的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂：

步骤一：取微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠粉碎，过80目筛，备用；

步骤二：取酒石酸溶解于适量纯化水中，以NaOH水溶液调节pH至6.0-7.0，备用；

步骤三：取处方量微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠混合，备用；

步骤四：取处方量苯磺酸氨氯地平粉碎，过筛，备用；

步骤五：取步骤三所得混合物料，以步骤二所得溶液为粘合剂，湿法制粒，干燥，过40目筛，得空白辅料；

步骤六：取步骤五所得空白辅料，与步骤四所得苯磺酸氨氯地平，润滑剂硬脂酸镁混合均匀，得压片中间体；

步骤七：取步骤六所得压片中间体，压片，即为苯磺酸氨氯地平片剂；

步骤八：取步骤七所得苯磺酸氨氯地平片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。