CN103127018B - 一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，该制剂由含苯磺酸左旋氨氯地平的载药微丸与药学上可接受的辅料混合直接压片而成，所述的载药微丸按如下方法制备而得：按1:4-8的重量比称取苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇溶解于有机溶剂，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸。本发明将苯磺酸左旋氨氯地平原料包衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料迅速释放，从而使本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片剂提高了药物溶出度和生物利用度。

Description

一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法。

背景技术

苯磺酸氨氯地平为20世纪80年代中期由美国辉瑞制药有限公司研制成功的第三代1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其作用机制为舒张血管平滑肌扩张冠脉，改善侧支循环，改善心肌缺血缺氧，且作用温和而持久，服用方便，不良反应轻微，临床上主要用于治疗高血压、心绞痛及高血压或冠心病并发的心力衰竭等。苯磺酸氨氯地平左旋体的钙拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。苯磺酸左旋氨氯地平可用作抗心绞痛药，对冠脉痉挛性心绞痛也有效。消旋体片剂通常口服起始剂量为5mg（以氨氯地平计），每日一次；而左旋体片剂通常口服起始剂量为2.5mg（以左旋氨氯地平计），每日一次。

苯磺酸左旋氨氯地平对湿、光具有不稳定性。目前片剂由于制剂工艺和配方的原因，导致苯磺酸左旋氨氯地平稳定性差，给临床应用带来安全性隐患。

专利文献CN101559043A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片，以1000片计，它是由苯磺酸左旋氨氯地平1-10g、乳糖50-100g、低取代羟丙基纤维素5-55g、交联聚乙烯吡咯烷酮2-20g，以及硬脂酸镁0.5-2.5g制备而成。专利文献CN101161241A公开一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺，由苯磺酸左旋氨氯地平、填充剂、崩解剂、润滑剂等作为主要成分，采用粉碎后过筛，流化床制粒，喷雾干燥后旋转压片制成。以上专利的工艺采用湿法制粒后压片，产品稳定性差，易变色，溶出度慢，而且崩解剂用量大，导致生产成本高。

专利文献CN101862302B提供一种苯磺酸氨氯地平脂质体片剂，主要由苯磺酸左旋氨氯地平、大豆卵磷脂、胆固醇、脱氧胆酸钠和药学上可接受的赋形剂制成。专利文献CN101947210A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂,以及其在制备治疗原发性高血压的药物中的应用。所述苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂包括下述重量比例的物质:苯磺酸左旋氨氯地平∶蛋黄卵磷脂∶胆固醇∶泊洛沙姆188∶其它可药用赋形剂=1∶4-10∶0.5-5∶1-3∶35-50。以上专利产品尽管提高了溶出度并增加了稳定性，但工艺复杂，且加入了大量脂质材料，给胆固醇高的病人用药将会带来较大的安全隐患。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人对苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备工艺经过了大量实验研究后意外发现，在在流化床中将苯磺酸左旋氨氯地平喷雾包裹在乳糖小丸上，可以显著提高药物的稳定性，另外由于乳糖水溶性高，在溶出介质中会快速溶解，也进一步提高了药物溶出度。

具体地，本发明的目的是按照如下技术方案实现的：

一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂，由含苯磺酸左旋氨氯地平的载药微丸与药学上可接受的辅料混合直接压片而成，所述的载药微丸按如下方法制备而得：按1:4-8的重量比称取苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇溶解于有机溶剂，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；所述的聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600的一种或多种。

优选地，上述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其中苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖的重量比为1:10-100。

进一步优选地，上述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其中苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖重量比为1:15-60。

再进一步优选地，上述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其中苯磺酸左旋氨氯地平与乳糖重量比为1:25-35。

本发明上述的苯磺酸左旋氨氯地平片剂，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和淀粉中的一种或几种。优选所述的填充剂为微晶纤维素。

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。优选所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素和/或交联聚维酮。

所述的崩解剂含量占整个片重的2-15%，优选为4-8%。

所述的润滑剂剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。优选所述的润滑剂剂为硬脂酸镁。

本发明还提供了上述苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇溶解在有机溶剂中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；

（2）将所得载药微丸与药学上可接受的辅料混合均匀，直接压片而成。

上述苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其中步骤（1）中的有机溶剂优选为甲醇、乙醇。

虽然苯磺酸左旋氨氯地平在水中微溶，但是本发明人将苯磺酸左旋氨氯地平原料包衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料迅速释放，从而使本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片剂提高了药物溶出度和生物利用度，显著优于现有技术。通过试验研究发现，本发明制备的苯磺酸左旋氨氯地平片按照《中国药典》2010年版苯磺酸左旋氨氯地平片项下方法进行检测溶出度，5分钟药物溶出度大于94%，在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下进行加速试验，放置6个月后非常稳定。另外，本发明的苯磺酸左旋氨氯地平片剂制备过程比较简单，操作方便，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

制备工艺：

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇300溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；

（2）将步骤（1）所得载药微丸与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

实施例2苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

制备工艺：

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇400溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；

（2）将步骤（1）所得载药微丸与交联聚维酮、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

实施例3苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

制备工艺：

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇600溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；

（2）将步骤（1）所得载药微丸与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

对比实施例1苯磺酸左旋氨氯地平片的制备

制备工艺：

（1）将苯磺酸左旋氨氯地平溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；

（2）将步骤（1）所得载药微丸与交联聚维酮、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

实施例4苯磺酸左旋氨氯地平片的体外溶出度和稳定性研究

溶出度方法：依照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以500ml0.01mol/L的盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在5min、10min、15min取样，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约27.7mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解后加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液个20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算氨氯地平的溶出量。各实施例测定结果见表1。

有关物质：照含量项下测定方法，量取供试品溶液20μl注入色谱仪，单杂不得过主峰峰面积的0.5%，总杂不得过1.0%。各实施例测定结果见表2。

表1累积溶出率测定结果

样品	5min溶出度结果（%）	10min溶出度结果（%）	15min溶出度结果（%）
				实施例1	94.3	98.9	99.5
实施例2	96.2	99.0	99.7
				实施例3	95.8	98.5	99.8
对比实施例1	73.6	79.2	80.1

从表1的实验结果可以看出，实施例1-3制备的苯磺酸左旋氨氯地平片在5分钟时溶出接近完全；对比实施例1的片剂溶出较慢，尤其在10min后几乎不能溶出。

表2有关物质测定结果

样品	0天	40℃，75%RH加速6个月
			实施例1	单杂0.19%，总杂0.28%	单杂0.24%，总杂0.38%
实施例2	单杂0.21%，总杂0.32%	单杂0.23%，总杂0.36%
			实施例3	单杂0.18%，总杂0.35%	单杂0.21%，总杂0.42%
对比实施例1	单杂0.35%，总杂0.61%	单杂0.50%，总杂1.17%

从表2的实验结果可以看出，实施例1-3制备的苯磺酸左旋氨氯地平片经过加速6个月考察，稳定性良好；对比实施例1的有关物质在加速实验后显著增加。

Claims (2)

1.一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于：

（1）、苯磺酸左旋氨氯地平片的工艺配方：

苯磺酸左旋氨氯地平    34.7g

聚乙二醇300          150g

乳糖小丸              1800g

低取代羟丙基纤维素    120g

微晶纤维素            800g

硬脂酸镁              35g；

（2）、制备工艺：

将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇300溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；将制备的载药微丸与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

2.一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于：

（1）、苯磺酸左旋氨氯地平片的工艺配方：

苯磺酸左旋氨氯地平    34.7g

聚乙二醇400          250g

乳糖小丸              1000g

交联聚维酮            150g

微晶纤维素            800g

淀粉                  600g

硬脂酸镁              30g；

（2）、制备工艺：

将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇400溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；将制备的载药微丸与交联聚维酮、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。

3、一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂的制备方法，其特征在于：

（1）、苯磺酸左旋氨氯地平片的工艺配方：

苯磺酸左旋氨氯地平     69.4g

聚乙二醇600           300g

乳糖小丸               1200g

低取代羟丙基纤维素     120g

微晶纤维素             1000g

硬脂酸镁               35g；

（2）、制备工艺：

将苯磺酸左旋氨氯地平和聚乙二醇600溶解在1L乙醇中，将形成的溶液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药微丸；将制备的载药微丸与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，直接压片，得苯磺酸左旋氨氯地平片。