CN109806234B - 一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，该片芯是先将质子泵抑制剂和稳定剂混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得；该工艺的制备过程顺利，无粘冲、掉盖现象，得到的片芯片重较小、成本较低，还具有体外有关物质低，体内快速溶出和快速达峰的特点。

Description

一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，属于医药生物领域。

背景技术

消化性溃疡(Peptic Ulcer，PU)是在各种致病因子的作用下，黏膜发生的炎性反应与坏死性病变，病变深达黏膜肌层，常发生于与胃酸分泌有关的消化道黏膜，其中95％以上的患者都是胃溃疡和十二指肠溃疡为特征的一种常见的慢性和易复发性的疾病。虽然死亡率较低，但该病可见于任何年龄，以20-50岁居多，男性多于女性，约有10％的人在其一生中患过消化性溃疡，给患者带来很大的痛苦和增加国家和患者的经济负担。由于消化性溃疡绝大多数位于胃、十二指肠，所以称为胃和十二指肠溃疡病。

常用的消化性溃疡治疗药物分为抗酸剂、H₂受体阻抗剂、胃粘膜保护剂、质子泵抑制剂 (Proton Pump Inhibitor，PPI)。其中PPI为苯并咪唑类化合物，能迅速穿过胃壁细胞膜，聚集在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H⁺－K⁺－ATP酶的巯基共价结合形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。PPI的成功研发在20世纪胃肠学研究上具有里程碑的意义。自1988年第一个PPI上市以来，经过30多年的临床应用， PPI已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。

全球至今已有多个PPI产品上市，如1988年阿斯利康公司首次在瑞士上市的奥美拉唑 (Omeprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Losec和Prilosec，规格：10mg、20mg和 40mg)、肠溶片(商品名：Omepral和Omeprazon，规格：10mg和20mg)、肠溶口服干混悬液(商品名：Prilosec，规格有2.5mg和10mg)和冻干粉针剂(商品名：Omepral，规格：20mg)。1991年日本武田公司在法国上市的兰索拉唑(Lansoprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Prevacid、Tapizol和Taiproton，规格：15mg和30mg)、肠溶口崩片(商品名：Prevacid和Taiproton，规格：15mg和30mg)、冻干粉针剂(商品名：Takepron，规格：30mg)。1995 年德国百克顿(Byk Gulden)公司在德国上市的泮托拉唑(Pantoprazole)。上市的制剂有肠溶片(商品名：Protonix和Pantoloc，规格：40mg和80mg)、肠溶口服干混悬液(商品名：Protonix，规格有40mg)和冻干粉针剂(商品名：Protonix和Pantoloc，规格：40mg)。1997年日本卫材公司在日本上市雷贝拉唑(Rabeprazole)，上市的制剂有肠溶片剂(商品名：Aciphex和Pariet，规格有5mg、10mg和20mg)和肠溶胶囊(商品名：Aciphex Sprinkle，规格有5mg和10mg) 和冻干粉针剂(商品名：Rabicip，规格：20mg)。2000年阿斯利康公司在英国上市埃索美拉唑(Esomeprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Losec MUPS和Nexium，规格：10mg、20mg和40mg)、肠溶片(商品名：Nexium 24HR，规格：20mg)和肠溶颗粒剂(商品名：Nexium，规格有10mg和20mg)。2007年Emcure公司在在印度上市右旋雷贝拉唑(Dexrabeprazole)，上市的制剂有肠溶片(商品名：Dexpure，规格：10mg)。2008年韩国一洋公司和中国丽珠集团在中国上市的艾普拉唑(Ilaprazole)，上市的制剂有肠溶片(商品名：壹丽安，规格：5mg、10mg和20mg)和冻干粉针剂(商品名：壹丽安，规格：10mg)2009 年日本武田公司在美国上市的右兰索拉唑(Dexlansoprazole)，上市的制剂有肠溶胶囊(商品名：Dexilant，规格：30mg和60mg)、肠溶口崩片(商品名：Dexilant Solutab，规格：30mg)。常见的PPI药物的结构如下。

常见的PPI药物的化学结构

从上述结构可见，PPI结构中含有苯并咪唑(pKa＝8.8)和吡啶(pKa≈4)和亚砜(S＝O)。亚砜在酸性和中性介质中不稳定，不可逆地形成环状次磺酰胺和二聚体等降解产物(J Pharm Sci,2006,95(2):384-391)，还可形成重排的巯基化物和多种醌式结构(RapidCommun Mass Spectrom,2018,32(12):929-941)。故临床上使用的均是肠溶制剂，如肠溶胶囊或肠溶片或肠溶口崩片。又由于肠溶包衣材料，如丙烯酸树脂

羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP-

)或和醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP，

)中含有较多的羧基(pKa约4.7)，酸性较强，PPI亦可形成紫色、黄色、黄绿色、红色或橙色的降解产物(Die Pharmazie,2005,60(2):126-130)。另外，氧化(JAOAC Int,2009,92(5):1373-1381)、光(J Pharm BiomedAnal,2008,46(1):88-93)、湿度、热(Pharmazie,2007,62(2):112-114)、辅料(Int J Pharm,2008,350(1-2):197-204；Int J Pharm,2008,350(1-2):122-129.)条件下均亦可对PPI产生不利影响。故制剂上需要通过特殊的处方工艺来克服原料本身的弱点，来制备稳定性好、生物利用度高的PPI制剂。

为了使PPI在体内发挥疗效，需制成肠溶微丸或肠溶片剂等肠溶制剂。

对于肠溶微丸的制备，一般采用的制备方法是在中性糖或和淀粉丸芯的基础上，依次包衣活性成分层、隔离层和肠溶衣层，如CN201010603181.9、CN201110051209.7、CN201310191057.X、CN201310273692.2、CN201510419570.9、CN201510423522.7、CN201510957689.1、CN201710232157.0、US4853230、US5026560、US5045321、US5093132、US5385739、US5516531、US5626875、US6558700、US2007042043、WO2006011159和WO2007026188等专利中公开了PPI肠溶微丸的制备方法。如在US5385739中，活性成分层使用的辅料有：甘露醇、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠；隔离层使用的辅料有：甘露醇、蔗糖、羟丙甲纤维素；肠溶层使用的辅料有：羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和滑石粉。

对于PPI肠溶片，其制备方法一般是先制成片芯，之后再包衣隔离层和肠溶衣层，如在 CN99800732.3、CN200480005570.4、CN201210468843.5、CN201310745762.X、CN201410654494.5、CN201510325184.3、CN201510718907.6、CN201610117641.4、CN201610250331.X、JP4127740、US4786505、WO2008000463、WO2008129517等专利中公开了PPI肠溶片的制备方法。但不同的专利中PPI的片芯的制备方法有较大差异。如：

制备方法一：将PPI与填充剂、稳定剂、崩解剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合后压片即得，如CN201410207157.1、CN201310051580.2、CN201410405885.3、CN201210115406.5、CN201210468843.5、CN201310745762.X。这种制备方法中崩解剂全部内加，实验表明，该方法的缺点较多，如①需使用较多的黏合剂，有溶出度显著下降的风险，还有粘冲现象发生；②需使用较多的稳定剂。这是由于PPI分散在大量的非活性成分中，为了让稳定剂与PPI混合均匀，同时提供一个高度碱性的环境，故需使用较多的稳定剂。故导致压片过程中可压性下降，硬度较低，脆碎度较大，同时产生掉盖现象。③由于黏合剂和稳定剂的增加，导致片重增加，药片尺寸增大。较大的片剂影响了胃排空，使胃排空时间延长，使达峰时间(T_max)滞后。

制备方法二：将PPI与填充剂、稳定剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂混合后压片即得，如CN201410654494.5、CN201610117641.4、CN200480005570.4。这种方法中崩解剂全部外加，实验表明，该方法虽黏合剂的用量有所减少，片重有所减少，但也存在缺点，仍需使用较多的稳定剂，而使用较多的稳定剂导致可压性下降，硬度较低。PPI的肠溶片需要包衣较厚的隔离衣和肠溶衣，较低的硬度使药片边角磨损严重，一来影响药片的美观，二来缺损的药片影响药物的整体释放形成，使片与片之间的释放差异较大。

制备方法三：将PPI与填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解剂、润滑剂混合后压片即得，如CN201210592375.2、CN201510718907.6。这种制备方法中崩解剂分为内加崩解剂和外加崩解剂两部分，同样需使用较多的稳定剂，影响了药片的成形和质量。

制备方法四：填充剂、稳定剂、崩解剂混匀，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入PPI、润滑剂混合后压片即得，如CN201510325184.3。这种制备方法中PPI外加，但由于PPI没有与稳定剂紧密结合，同时PPI流动性不好，存在较多的缺点，如①由于PPI没有与稳定剂紧密结合，稳定剂与PPI之间被黏合剂隔离，造成有关物质增加较快，②由于PPI(结构中存在亚砜和碳氮双键)吸湿性较强，并可进一步氧化成砜和氮氧化物，没有紧密结合的PPI 在制备过程中快速吸湿，导致与PPI有关的砜和氮氧化物杂质显著增加。

由于上述片芯的工艺制备中，或存在粘冲现象、掉盖现象等工艺问题，或存在片重较大、达峰时间延长、起效时间延迟等生物利用度问题，或存在有关物质增加等安全性问题。

因此，对于PPI的口服肠溶片芯，如何解决其工艺问题、生物利用度问题以及安全性问题是摆在大多数PPI制剂厂家和制剂人员面前的一道难题。

发明内容

本发明目的在于提供一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其目的是提供一种片芯的制备工艺，该工艺的制备过程顺利，无粘冲、掉盖现象，得到的片芯片重较小、成本较低，还具有体外有关物质低，体内快速溶出、快速达峰的特点。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，该片芯采用一步造粒工艺、混合、压片制备而得，具体包括以下步骤：

(1)配制黏合液。将黏合剂溶在有机溶剂中，均匀分散后作为黏合液；

(2)预混。取质子泵抑制剂和稳定剂，在一步造粒机中混匀；控制风机频率：15Hz～25Hz；混合时间：5～30min。

(3)制粒。取黏合液以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa。

(4)干燥。喷完上述黏合液后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入填充剂和崩解剂，混匀。

(7)总混。在上述的混合器内加入润滑剂，混匀。

(8)压片。将上述总混的物料在压片机上进行压片，制得质子泵抑制剂肠溶片芯。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，黏合剂采用低粘度羟丙纤维素、聚维酮、共聚维酮的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，有机溶剂为无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，稳定剂为氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、微晶纤维素中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，各成分的比例为：质子泵抑制剂 10％～17％(重量比，下同)，稳定剂26％～38％，黏合剂2％～6％，有机溶剂用量为黏合剂用量的20～50倍，填充剂30％～58％，崩解剂2％～8％，润滑剂0.5％～1.5％。

本发明提供了一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，质子泵抑制剂为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、艾普拉唑、埃索拉唑镁和右兰索拉唑、右雷贝拉唑钠。其中泮托拉唑和雷贝拉唑的药用形式为钠盐，埃索拉唑的药用形式为镁盐。

考虑到质子泵抑制剂在中性和酸性水性溶液不稳定，故采用无水乙醇、95％乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物作为有机溶剂。由于有机溶剂的沸点较低，在实验中需使用较低进风温度进行一步造粒，如使用丙酮时进风温度设定为42℃，异丙醇时温度设定为 52℃，95％乙醇时温度设定为62℃。又由于可以使用丙酮、异丙醇和乙醇等有机溶剂的混合溶剂，其组成不同，需控制的进风范围有所差异。实验还发现，进风温度与喷雾速度、物料温度、出风温度存在有关，这三个温度需要维持一个合理的平衡，物料温度一般情况下控制在28～35℃较适宜，出风温度控制在25～32℃较合适。另外，为保持合适的出风温度和物料温度，进风温度的设定与投入的物料量有关，若投入的物料量较少，进风温度可设置较低，反之，应设置较高。

在偏酸性或近中性条件下不稳定，作为碱性化物的PPI易发生降解。为防止降解，一般加入碱性稳定剂，如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾等。如

和

(奥美拉唑肠溶片)使用的稳定剂是氢氧化镁，

和

(奥美拉唑肠溶胶囊)使用的是磷酸氢二钠，

MUPS(奥美拉唑镁肠溶片)使用的是氢氧化钠，

(兰索拉唑肠溶胶囊和口腔崩解片)和

(右兰索拉唑肠溶胶囊和口腔崩解片)使用的是碳酸镁，

(泮托拉唑肠溶肠溶片)使用的是碳酸钠，

(雷贝拉唑钠肠溶片)使用的是氢氧化钠，

(雷贝拉唑钠肠溶片)使用的是氧化镁。为了使碱性稳定剂与PPI混合均匀，可将稳定剂粉碎至200目或更细的粒径。对于易吸潮的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和氢氧化钾等物料，也可将PPI与稳定剂一起混合、粉碎，得到的过筛后的颗粒加入一步造粒机中。

本专利提供的方法不同于CN201410207157.1、CN201310051580.2、CN201410405885.3、 CN201210115406.5、CN201210468843.5、CN201310745762.X，后者的片芯制备方法是将PPI 与填充剂、稳定剂、崩解剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合后压片即得。这种制备方法中崩解剂全部内加，实验表明，该方法的缺点较多，如①需使用较多的黏合剂。较少的黏合剂制得的颗粒松散，有顶裂的风险，较多的黏合剂有溶出度显著下降的风险，还有粘冲现象发生；②需使用较多的稳定剂。由于稳定剂需在均匀分散PPI周围，并在黏合剂的作用下黏合并形成颗粒，供一个高度碱性的环境，保证PPI稳定，另外，稳定剂与填充剂、崩解剂之间在黏合并形成颗粒，这样黏合剂、稳定剂用量都将增加，制备的片芯较大，成本较高。如Omepral和Omeprazon(奥美拉唑肠溶片)10mg的片芯重约85mg， 20mg的重约126mg。Pariet(雷贝拉唑钠肠溶片)10mg的片芯重约120mg，20mg的重约145mg。工艺控制不好，还会出现粘冲和顶裂现象，造成制备工艺不能顺利进行。稳定剂用量增加，还能导致压片过程中可压性下降，硬度较低，脆碎度较大，同时产生掉盖现象。③由于黏合剂和稳定性的增加，导致片重增加，药片尺寸增大。较大的片剂影响了胃排空，使胃排空时间延长，使达峰时间(T_max)滞后。

本专利提供的方法不同于CN99800732.3、CN201410654494.5、CN201610117641.4、CN200480005570.4。后者的片芯制备方法是将PPI与填充剂、稳定剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入崩解剂、润滑剂混合后压片即得，这种方法中崩解剂全部外加，虽黏合剂的用量有所减少，片重有所减少，但也存在缺点，仍需使用较多的稳定剂，而使用较多的稳定剂导致可压性下降，硬度较低。由于PPI的肠溶片需要包衣较厚的隔离衣和肠溶衣，较低的硬度使药片边角磨损严重，一来影响药片的美观，二来缺损的药片影响药物的整体释放形成，使片与片之间的释放差异较大。

本专利提供的方法不同于CN201210592375.2、CN201510718907.6。后者的片芯制备方法是将PPI与填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解剂、润滑剂混合后压片即得，如这种制备方法中崩解剂分为内加崩解剂和外加崩解剂两部分，同样需使用较多的稳定剂，影响了药片的成形和质量。

本专利提供的方法不同于CN201510325184.3。后者的片芯制备方法是将填充剂、稳定剂、崩解剂混匀，与黏合剂混合后制粒，干燥，整粒，加入PPI、润滑剂混合后压片即得。这种制备方法中PPI外加，但由于PPI没有与稳定剂紧密结合，同时PPI流动性不好，存在较多的缺点，如①由于PPI没有与稳定剂紧密结合，稳定剂与PPI之间被黏合剂隔离，造成有关物质增加较快，②由于PPI(结构中存在亚砜和碳氮双键)吸湿性较强，并可进一步氧化成砜和氮氧化物，没有紧密结合的PPI在制备过程中快速吸湿，导致与PPI有关的砜和氮氧化物杂质显著增加。

由于上述片芯的工艺制备中，或存在粘冲现象、掉盖现象等工艺问题，或存在片重较大、达峰时间延长、起效时间延迟等生物利用度问题，或存在有关物质增加等安全性问题。故需提供一种解决上述问题的肠溶片芯的制备方法。

与其他PPI专利相比，本专利的优点有：

(1)片芯整体上使用的辅料较少，具有成本较低优势。同时粘合作用过程通过一步造粒机完成，没有加入填充剂和崩解剂，降低了有机溶剂的使用量。

(2)本专利的制备工艺是先将PPI与稳定剂混合，在黏合剂的黏合作用下，形成快速溶解的颗粒。对于溶解度较低的PPI，如奥美拉唑(0.1mg/ml，Scand J Gastroentero,1985, 20(sup108):113-120)，兰索拉唑(0.3mg/ml，pH＝7水液，Drug Dev Ind Pharm,2000,26(7): 781-783)，宜选用溶解度较大的稳定剂，如氢氧化钠(1110mg/ml)、氢氧化钾(1120mg/ml)、碳酸钠(497mg/ml)、碳酸钾(112mg/ml)、磷酸氢二钠(218mg/ml)、碳酸氢钠(96mg/ml)。对于溶解度较高的PPI，如雷贝拉唑钠(易溶于水)，泮托拉唑钠(易溶于水)，宜选用溶解度较小的稳定剂，如氧化镁(0.086mg/ml)、氢氧化镁(0.012mg/ml)、碳酸镁(0.139mg/ml)。由于黏合剂仅将PPI与稳定剂黏合在一起，故用量大大减少。黏合剂在稳定剂和PPI的外层形成薄膜衣，避免了稳定剂(特别是氧化镁、氢氧化镁和碳酸镁)在湿法制粒、压片过程中摩擦产生灰色。另外，由于PPI与稳定剂粘合在一起，避免了PPI与其他辅料相互作用，提高了片芯的稳定性，降低了有关物质。

(3)制备含PPI和稳定剂的颗粒后，再与填充剂、崩解剂、润滑剂的辅料混合和压片。由于填充剂和崩解剂没有制粒，在制粒过程中降低了劳动强度，提高了生产效率。

(4)制得的PPI和稳定剂的颗粒，由于含有溶解度较大的PPI或稳定剂，使PPI具有快速溶出的特点。对于溶解度降低的奥美拉唑，其溶解度随pH的增加而增大，如在pH 7.4和10条件下，溶解度分别为0.095mg/ml和0.591mg/ml(Pharm Dev Technol,2007,12(3):327-336)，溶解度增大了约6倍；同样，对于溶解度降低的兰索拉唑，其溶解度亦随pH的增加而增大，如在pH 7和11条件下，溶解度分别为0.3mg/ml和12.9mg/ml(Drug Dev Ind Pharm,2000,26(7):781-783)，溶解度增大了约43倍。在片芯崩解后，含有大量的稳定剂能使PPI快速溶出，或由于PPI自身(如易溶于水的泮托拉唑钠和雷贝拉唑钠)溶解度较大而快速溶出。奥美拉唑和兰索拉唑虽然在水溶液中和酸性条件下溶解度较小，但在肠溶液中苯并咪唑结构中氢质子易脱离，形成离子态，溶解度较大，故在肠溶液中或有大量碱性稳定性条件下奥美拉唑和兰索拉唑的溶解度不是问题。同时，在有水条件下，奥美拉唑和兰索拉唑分子在周围的氢氧化钠、氢氧化钾强碱，或碳酸钠等中等碱条件下，溶解度迅速增大，形成漏槽条件。

(5)由于片芯片重较小，成品片剂的体积较小，不仅在胃内保证不受胃酸pH的影响，而且不影响片剂的胃排空，容易快速发挥药效。有文献(Dig Dis Sci,1984,29(3):207-212和 Pharm Res,2013,30(2):596-605)表明，不同形状的药片对胃排空有较大影响。幽门静息直径 12.8±7mm，空腹条件下体积较小的片剂在体内快速排空，对胃排空影响较小(JPharm Sci, 1987,76(2):117-122)，结合上述在肠液中快速溶出的特点，本专利提供的PPI肠溶片芯具有快速起效的特点。

附图说明

图1由实施例1～8和参比制剂片芯的溶出曲线

此图为实施例1～8和参比制剂(

和

)片芯在pH6.850rpm条件下的的溶出曲线。由该图可见，实施例1～8的片芯溶出较快，5min时溶出度约在60％～ 70％，10min时溶出度达到90％以上，之后溶出达到了几乎完全释放。

图2由实施例9～16制得的成品溶出曲线

此图为实施例9～16和参比制剂(

和

)成品在pH6.850rpm 条件下的的溶出曲线。由该图可见，在15min内所有制剂均没有溶出，而在20min时实施例 9～16的片芯溶出较快，溶出度约在40％～50％，30min时溶出度达到90％以上，之后溶出达到了几乎完全释放。而对于参比制剂，15min内没有释放，20min时溶出度较低，约在20％以内，30min时约60％，40min时约85％，50min达到几乎完全释放。

图3实施例9和

的血药浓度

此图为两条奥美拉唑肠溶片10mg血药浓度曲线。由图可见，实施例9(■)和

(◆)的血药浓度基本相似，具有相似的达峰血药浓度(Cmax)。由于实施例9的溶出较快，实施例9在体内的达峰时间(Tmax)略快于

由于个体差异，达峰时间有所不同，造成在达峰处的血药浓度差异较大，误差较大。

图4实施例11和

的血药浓度

此图为两条泮托拉唑钠肠溶片40mg血药浓度曲线。由图可见，实施例11(■)和

(◆)的血药浓度基本相似，具有相似的达峰血药浓度(Cmax)。由于实施例11的溶出略快，实施例11在体内的达峰时间(Tmax)略快于

由于个体差异，达峰时间有所不同，造成在达峰处的血药浓度差异较大，误差较大。另外，由于泮托拉唑肠溶片片形较大(8mm)，胃排空比体积较小的片剂(实施例9中为5.5mm)略慢，故达峰时间略迟于实施例9。

具体实施方式

以下详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例1奥美拉唑片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，LXF型)溶在95％乙醇(徐州香醅酒业有限公司)中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将奥美拉唑(常州四药制药有限公司，药用级，下同)和碳酸钠(湖南九典制药股份有限公司，药用级，下同)在方锥混合器(SRH实验用换桶混合机，哈尔滨纳诺机械设备有限公司，下同)，经锤式粉碎机粉碎，过100目筛的物料加入一步造粒机(多功能制粒/包衣机DPL-II型，重庆精工制药机械有限责任公司，下同)，混合5min，控制风机频率： 15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度50～60℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速12rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％(水分测定仪，Ohaus公司，M1345型号，测定条件：105℃10min，下同)。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机(YK60摇摆式颗粒机，泰州市天泰制药机械厂，下同)中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇(

160C，Roquette 公司，下同)和低取代羟丙纤维素(辽宁奥达制药有限公司，下同)，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸镁(SH-YM-CM，安徽山河药用辅料股份有限公司，下同)，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机(C&C800型旋转式压片机，北京创博佳维科技有限公司，下同)上进行压片，控制片重为91mg±3mg，硬度在4kp以上，制得奥美拉唑片芯。

实施例2兰索拉唑片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将聚维酮(美国ISP公司，Plasdone，K-30型)溶在异丙醇(国药集团化学试剂有限公司)中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将兰索拉唑(乐普药业股份有限公司，药用级，下同)和磷酸氢二钠(湖南九典制药股份有限公司，药用级，粉碎过200目，下同)加入一步造粒机，混合10min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度45～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入乳糖(

80，德国Meggle 公司)和交联聚维酮(Polyplasdone XL，美国ISP公司)，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸钙(湖北葛店人福药用辅料有限责任公司)， 10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为114mg±4mg，硬度在4.5kp以上，制得兰索拉唑片芯。

实施例3泮托拉唑钠片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将共聚维酮(德国BASF公司，

VA64型)和聚维酮(美国ISP公司，

，K-30型)溶在丙酮(中国石化集团北京燕山化工有限公司，下同)中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将泮托拉唑钠(杭州中美华东制药有限公司，药用级，下同)和氢氧化镁(四川新开元制药有限公司，药用级200目，下同)加入一步造粒机，混合15min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速11rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入山梨醇(

P60G，法国Roquette公司)、微晶纤维素(

M112，中国台湾明台化工股份有限公司)和交联羧甲基纤维素钠(

GF，德国JRS公司)，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂富马酸钠(

德国JRS公司)，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为236mg±8mg，硬度在6kp以上，制得泮托拉唑钠片芯。

实施例4雷贝拉唑钠片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EF型)溶在无水乙醇(上海振兴化工一厂，下同)中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将雷贝拉唑钠(山东新华制药股份有限公司，药用级，下同)和氧化镁(邢台冶金镁业有限公司，药用级200目，下同)加入一步造粒机，混合20min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度45～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇和羧甲淀粉钠(

P，德国JRS公司)，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为70mg±3mg，硬度在3.5kp以上，制得雷贝拉唑钠片芯。

实施例5艾普拉唑片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EXF型)溶在95％乙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将艾普拉唑(珠海丽珠制药股份有限公司)、碳酸氢钠(湖南九典制药股份有限公司，药用级，粉碎过200目，下同)和碳酸钠加入一步造粒机，混合25min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度45～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇、乳糖和低取代羟丙纤维素，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为86mg±3mg，硬度在3.5kp以上，制得艾普拉唑片芯。

实施例6埃索拉唑镁片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EF型)和聚维酮(美国ISP公司，Plasdone，K-30型)溶在95％乙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将埃索拉唑镁、碳酸钠和氢氧化钠加入一步造粒机，混合30min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度45～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇、微晶纤维素和羧甲淀粉钠，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸钙，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制硬片重为86mg±3mg，硬度在3.5kp以上，制得埃索拉唑镁片芯。

实施例7右兰索拉唑片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EF型)溶在异丙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将右兰索拉唑(自制)、磷酸氢二钠和氢氧化钾(湖南尔康制药股份有限公司，药用级，粉碎过200目，下同)加入一步造粒机，混合15min，控制风机频率：15Hz～25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～50℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入乳糖、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠，10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制硬片重为104mg±3mg，硬度在4kp以上，制得右兰索拉唑片芯。

实施例8右雷贝拉唑钠片芯的制备

处方：

工艺：

(1)配制黏合剂。将羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EXF型)溶在95％乙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

(2)预混。将雷贝拉唑钠和氢氧化镁加入一步造粒机，混合20min，控制风机频率：15Hz～ 25Hz。

(3)制粒。取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度50～65℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm。

(4)干燥。喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃。直至颗粒水分≤1.5％。

(5)整粒。将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛。

(6)外加辅料混合。取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇和低取代羟丙纤维素， 10rpm混合20min。

(7)总混。在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min。

(8)压片。取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制硬片重为75mg±3mg，硬度在3.5kp以上，制得右雷贝拉唑钠片芯。

实施例9～18成品片的制备

分别取上述实施例1～8中的肠溶片芯，采用下面的方法包衣隔离层和肠溶层，得实施例 1～8的肠溶片，经硬双铝包装后得实施例9～18。

隔离层：配制含有乙基纤维素(Ethocel，E20，美国陶氏化学公司)3.5％(重量百分比，下同)和氢氧化镁(粉碎至D₉₀≤6μm)3.5％的95％乙醇溶液，在高效包衣机(JGB型，浙江健牌机械科技有限公司)内进行包衣。控制进风温度为50～60℃，片床温度为30～40℃，喷速为8～12rpm，包衣增重至约1.0～2.0％。

肠溶层：配制含有邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HP-55，韩国乐天精细化学公司)6.3％ (重量百分比，下同)、二乙酰单酸甘油酯(Myvacet 9-45K，美国Kerry公司)、二氧化钛(上海凌升精制钛白粉有限公司)0.3％和滑石粉(山东省莱州市凤羽滑石粉有限公司)0.6％的纯化水10％-乙醇90％溶液，在高效包衣机内进行包衣。控制进风温度为50～60℃，片床温度为30～40℃，喷速为12～18rpm，包衣增重至约9.8～10.8％。

体外质量研究

将上述的实施例1～8中的片芯和实施例9～16中的成品片与市售产品的片芯和成品进行对比质量，结果见表1、表2、图1和图2。

表1片芯的体外质量研究结果

注：由于实施例和参比制剂(

和

)片芯的溶出均较快，在pH 6.8磷酸缓冲液50rpm中15min时均达到了85％以上(见图1)，故比较了在此介质50rpm条件下10min的溶出度。

上表可见，参比制剂的片芯在10min时的溶出略低，裸片在40℃75％条件下加速10天时，实施例1～8的有关物质增长比较慢，总有关物质在0.50％以内，而参比制剂的增长比较快，总有关物质在1.50％以内。通过该实验还表明，PPI对湿热较敏感，在湿热状态下能降解成其他杂质，可通过PPI与稳定剂的颗粒包衣，裹上羟丙纤维素、聚维酮或共聚维酮的高分子薄膜衣层来抵抗外界湿热的影响。而参比制剂多采用传统的湿法制粒制备片芯，为达到包裹后的隔离效应，一般需使用较多的黏合剂，但同时溶出不够快。故从片芯的溶出和有关物质来看，本专利提供的方法有显著的优势。

表2成品片的稳定性试验

为比较成品的溶出行为，对比了在pH 6.8磷酸缓冲液50rpm中30min时的溶出度，结果表明，三种参比制剂在该介质中不能达到85％以上，而实施例9～16的成品能达到85％以上 (图2)。同时对比了40℃75％条件下加速3月和6月的数据，结果表明，实施例9～16的成品稳定性均优于参比制剂，两者有关物质均缓慢增长，但前者的总有关物质≤0.3％，而后者增大至约0.8％。从成品的质量来看，由于包衣了相同的包衣隔离层和肠溶层，故本实施例制备的片芯在稳定性和溶出度两方面均显著优于参比制剂。

生物利用度研究

对实施例9(奥美拉唑肠溶片10mg，标记为T)和

(奥美拉唑肠溶片10mg，日本安斯泰来制药公司，标记为R)进行体内双周期双交叉生物等效性试验。12名健康男性志愿者，年龄在20～30岁，体重为60～75kg，身高170～185cm，试验前后1周经血、尿、粪常规，肝、肾功能、心电图检查均未见异常。受试前2周未服用任何药物，受试前12h禁食。12名受试者随机分为2组，分别于早晨空腹1次奥美拉唑肠溶片自制品(实施例9)或

1片，饮水200ml，于2、5和10h后统一进食标准餐。受试者分别于服药前和服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12h抽取肘静脉血3ml，血样本室温下放置，3000rpm 下离心10min，分离出血浆，保存在-20℃冰箱内待测。采用液质联用测定其中血浆中的奥美拉唑，血药浓度见图3，药动参数见表3。

表3实施例9和

的药代参数

利用DAS软件对参比制剂

和试验制剂单剂口服双交叉试验主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和1-2α置信区间分析(90％可信限)，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。试验制剂与参比制剂AUC_0-10、AUC_0-∞和C_max进行比较，试验制剂AUC_0-10、AUC_0-∞和C_max为(84.3～103.3)％、(82.8～110.6)％和(86.1～115.2)％范围内，无显著性差异(P>0.05)，相对生物利用度为99.6％。分析显示周期间符合生物等效假设，实施例9制备的肠溶片和参比制剂

具有生物等效性。从达峰时间来看，实施例9制备的肠溶片比参比制剂略快(1.8h v.s.2.7h)，说明本专利提供的制备方法较有优势。

对实施例11(泮托拉唑钠溶片40mg，标记为T)和

(泮托拉唑钠溶片40mg，美国辉瑞公司，标记为R)进行体内双周期双交叉生物等效性试验。12名健康男性志愿者，年龄在20～30岁，体重为60～75kg，身高170～185cm，试验前后1周经血、尿、粪常规，肝、肾功能、心电图检查均未见异常。受试前2周未服用任何药物，受试前12h禁食。12名受试者随机分为2组，分别于早晨空腹1次泮托拉唑钠肠溶片自制品(实施例11)或

1片，饮水200ml，于2、5和10h后统一进食标准餐。受试者分别于服药前和服药后0.5、1、 1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12h抽取肘静脉血3ml，血样本室温下放置，3000rpm 下离心10min，分离出血浆，保存在-20℃冰箱内待测。采用液质联用测定其中血浆中的泮托拉唑，血药浓度见图4，药动参数见表4。

表4实施例11和

的药代参数

利用DAS软件对参比制剂

和试验制剂单剂口服双交叉试验主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和1-2α置信区间分析(90％可信限)，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。试验制剂与参比制剂AUC_0-10、AUC_0-∞和C_max进行比较，试验制剂AUC_0-10、 AUC_0-∞和C_max为(87.9～110.0)％、(87.8～109.8)％和(90.0～124.1)％范围内，无显著性差异(P>0.05)，相对生物利用度为105.7％。分析显示周期间符合生物等效假设，实施例11 制备的肠溶片和参比制剂

具有生物等效性。从达峰时间来看，实施例11制备的肠溶片比参比制剂快(2.3h v.s.2.9h)，说明本专利提供的制备方法较有优势。

Claims (2)

1.一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是先将奥美拉唑和碳酸钠混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得，包括以下步骤：

（1）配制黏合液：将羟丙纤维素溶在95%乙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

（2）预混：将奥美拉唑和碳酸钠在方锥混合器，经锤式粉碎机粉碎，过100目筛的物料加入一步造粒机，混合5min，控制风机频率：15Hz～25Hz；

（3）制粒：取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中，控制风机频率20～30Hz，进风温度50～60℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速12rpm；

（4）干燥：喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃，直至颗粒水分≤1.5%；

（5）整粒：将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛；

（6）外加辅料混合：取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇和低取代羟丙纤维素，10rpm混合20min；

（7）总混：在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min；

（8）压片：取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为91mg±3mg，硬度在4kp以上，制得奥美拉唑片芯；

所述的各成分的比例为：奥美拉唑100g，碳酸钠345g，羟丙纤维素30g，95%乙醇1000g，甘露醇350g，低取代羟丙纤维素70g，硬脂酸镁 13g制得1万片。

2.一种质子泵抑制剂肠溶片芯的制备方法，其特征是先将雷贝拉唑钠和氧化镁混匀后加入黏合剂进行一步制粒，经干燥、整粒后，再与填充剂、崩解剂和润滑剂混匀后，压片而得，包括以下步骤：

（1）配制黏合剂：将羟丙纤维素溶在无水乙醇中，均匀分散后作为黏合剂；

（2）预混：将雷贝拉唑钠和氧化镁加入一步造粒机，混合20min，控制风机频率：15Hz～25Hz；

（3）制粒：取上述的黏合剂，以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中，控制风机频率20～30Hz，进风温度45～55℃，喷雾压力0.1～0.3Mpa，蠕动泵转速10rpm；

（4）干燥：喷完上述黏合剂后，干燥，控制风机频率20～30Hz，进风温度40～65℃，直至颗粒水分≤1.5%；

（5）整粒：将上述的颗粒加入到整粒机中进行整粒，过24目筛；

（6）外加辅料混合：取上述的颗粒加入到混合器内加入甘露醇和羧甲淀粉钠，10rpm混合20min；

（7）总混：在上述的混合器内加入硬脂酸镁，10rpm混合5min；

（8）压片：取上述总混的物料，在压片机上进行压片，控制片重为70mg±3mg，硬度在3.5kp以上，制得雷贝拉唑钠片芯；

所述的各成分的比例为：雷贝拉唑钠100g，氧化镁210g，羟丙纤维素20g，无水乙醇500g，甘露醇336g，羧甲淀粉钠 28g，硬脂酸镁 6g制得1万片。

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