CN110721172A - 一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊及其制备方法。本发明将艾司奥美拉唑镁原料药与碳酸氢钠、微晶纤维素等辅料于混合机中混合均匀，压成每片6.5mg的微片，然后将微片分别于包衣机中包上隔离层和肠溶层，最后将包含隔离层和肠溶层的微片注入胶囊中，制得艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊。本发明解决了主药长时间溶于水和受热情况下易降解导致产品不合格的情况及片剂中微丸破裂造成产品不合格的问题。本发明通过将主药与辅料混合压片，解决了主药遇水和受热不稳定的情况，缩短了生产时间，提高生产效率。

Description

一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学缓释剂领域，涉及多颗粒系统，具体是涉及一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片及其制备方法。
背景技术
多颗粒制剂采用上药丸芯、含药丸芯或迷你片等技术制备。包衣后的小丸/迷你片可灌胶囊。多颗粒制剂更具有优势，主要体现在：①在消化道内的分布很均匀；②在胃肠道的转运相对恒定；③个别单元包衣的失败不会导致整体释药行为的改变。因此，多颗粒制剂可进一步降低药物对胃肠道的刺激，减小因食物或胃排空造成的个体差异，避免剂量突释现象，保证临床用药的安全性。
多颗粒系统既是充满挑战的技术平台又是给医药企业带来高附加值的产品类别。因为其独特优势在于：①不依赖胃排空速度，较少受胃肠道通过时间和食物类别的影响；②药物在胃肠道均匀分散，③个体差异小，个别单元释药失败不影响整体释药行为，避免药物突释；④可实现复杂释药曲线，全面满足满足临床疗效，提高专利门槛。
目前市面上主要的多颗粒制剂类型有用于胶囊填充的微丸颗粒，用于颗粒剂包装形式的冲剂以及技术含量最高的多颗粒片剂。
多颗粒制剂的最终剂型有两种：一种是将分散的单元装入普通空心胶囊而成胶囊剂；另一种是将其压制成片剂。前者相对简单，目前上市的品种多数属于这种类型。但胶囊剂分剂量的准确性较差；后者将微丸压制成片剂，患者口服后制剂在胃肠道迅速崩解成离散的单元微丸，但微丸压成片剂对微丸的要求高且生产上的成本极高。
微丸的制备，实际上将涉及到多过程、多工艺和多种设备。首先包括丸芯的制备，丸芯可以是空白丸芯或是含药丸芯，常见的制备方式包括制粒挤出滚圆干燥或是采用热熔挤出制粒等方式，微丸包衣过程通常涉及到多层包衣，如上药层，隔离层和肠溶层等。微丸包衣的的主要工艺途径是通过流化床来实现。由于主药的含量少，而包衣液的固含量需要低于13％，因此，流化床包衣时间长，不利于主药的稳定性。
市场上销售的艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊和艾司奥美拉唑镁肠溶片采用的制剂技术是空白丸芯上药后包隔离层和肠溶层，胶囊是微丸直接灌装，片剂是将微丸与辅料混合均匀后压片包非功能性包衣。微丸上药的过程造成主药长时间遇热和湿，容易造成主药的降解。片剂在压片过程中会造成微丸包衣受压力破裂。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊。
本发明的第二目的是提供一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片的制备方法。
为了实现上述的第一目的，本发明提供的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊，包括含药微片、隔离层、肠溶层、胶囊壳体。
组分如下：每粒肠溶微片胶囊含艾司奥美拉唑镁三水合物22.3mg、碳酸氢钠33.28～41.08mg、微晶纤维素14.56～19.24mg、羟丙基纤维素2.86～3.90mg、交联聚维酮2.73～3.51mg、硬脂富马酸钠1.95～2.73mg、欧巴代包衣粉12.03～12.40mg、磷酸氢二钠0.30～0.74mg、Eudragit L30D-5519.97～22.57mg、柠檬酸三乙酯1.99～2.26mg、滑石粉9.20～12.06mg、胶囊壳体1份。
其中胶囊壳体中包含13粒微片，所述微片直径为2mm，由含药微片依次经隔离层、肠溶层包衣制得。
优选地，每粒肠溶微片胶囊含艾司奥美拉唑镁三水合物22.3mg、碳酸氢钠37.2mg、微晶纤维素8.1mg、羟丙基纤维素3.8mg、交联聚维酮0.26mg、硬脂富马酸钠2.34mg、欧巴代包衣粉12.3mg、磷酸氢二钠0.4mg、Eudragit L30D-55 20mg、柠檬酸三乙酯2.05mg、滑石粉10.3mg。
通过辅料相容性实验，发现碳酸氢钠、交联聚维酮XL、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂福马酸钠、欧巴代200、硬脂酸镁、空心明胶胶囊可以用作辅料。
肠溶层选用Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉，经过肠溶试验，其具有抗酸作用，且稳定性实验表明产生的杂质主要源自隔离层，因此，在隔离层中加入碱性的磷酸氢二钠。
为了实现上述的第二目的，本发明提供的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊的制备方法，具体步骤如下：
S1.将碳酸氢钠、艾司奥美拉唑镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮混合过20目筛；硬脂富马酸钠过30目筛加入上述混合物混合10分钟；干法制粒，过20目筛；
S2.将交联聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素加入到步骤S1中制得的颗粒中混合15分钟；
S3.将硬脂富马酸钠加入步骤S2中制得的混合物中混合10分钟；
S4.将步骤S3中制得的混合物用微型冲头压制，得含药微片；
S5.隔离层包衣液的配制：取透明的欧巴代包衣粉加入磷酸氢二钠,加水搅拌溶解，备用；
S6.将含药微片倒入包衣锅中，预热，喷步骤S5中制得的包衣液，得包含隔离层的微片；
S7.肠溶层包衣液的配制：将Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉加水搅拌溶解，备用；
S8.将步骤S6中制得的包含隔离层的微片放入包衣机中，喷步骤S7中制得的包衣液，得包含肠溶层的微片；
S9.胶囊填充：将步骤S9中制得的包衣好的微片倒入胶囊填充机中，灌入4#胶囊壳体。
S10.灌装：胶囊装入高密度聚乙烯塑料瓶中并封口。
艾司奥美拉唑镁三水合物在水中微溶，其水溶液的稳定性取决于溶液的PH值，在酸性条件下极易降解。在pH6.8的溶液中其半衰期为19个小时。将艾司奥美拉唑镁原料药与辅料混合均匀后压成微片，然后将含主药的微片于包衣机中包隔离层和肠溶层，避免了主药溶于水，从而增加了主药的稳定性。肠溶层经溶解试验，可以确定增重为35％时，在0.1M的盐酸溶液中没有颜色的变化，且溶出行为与市售的参比制剂溶出行为一致。
本发明制备的艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊行3个月的40℃、75％湿度的稳定性实验后，杂质A、B、C、E及未知杂质小于0.2％，杂质D小于0.5％，总杂小于2.0％，符合USP标准。
本发明的有益效果：
本发明通过将艾司奥美拉唑镁三水合物与辅料混合压片，解决了主药遇水和受热不稳定的情况，缩短了生产时间，提高生产效率。
市场上销售的艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊的内容物为微丸，而本发明中的微片每片的重量为6.5mg,每个胶囊中装13片微片,每个胶囊含有艾司奥美拉唑镁三水合物22.3mg，微片的直径为2mm可以装入4号胶囊。
本发明能准确的定量每个胶囊中装入的微片数量和每片微片中主药的含量，确保了每个胶囊不会因为个别单元包衣的失败不会导致整体释药行为的改变。
具体实施方式
为了更清楚、完整的描述本发明的技术方案，以下通过具体实施例进一步详细说明本发明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明，可以在本发明权利限定的范围内进行各种改变。
制备例
S1.将碳酸氢钠、艾司奥美拉唑镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮混合过20目筛；硬脂富马酸钠过30目筛加入上述混合物混合10分钟；干法制粒，过20目筛；
S2.将交联聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素加入到步骤S1中制得的颗粒中混合15分钟；
S3.将硬脂富马酸钠加入步骤S2中制得的混合物中混合10分钟；
S4.将步骤S3中制得的混合物用微型冲头压制，得含药微片；
其中，微型冲头直径为2mm，其中含药微片重量为6.5mg。
S5.隔离层包衣的配制：取透明的欧巴代包衣粉于包衣锅中，加入磷酸氢二钠加水搅拌溶解，备用；
S6.将含药微片倒入包衣锅中，预热，包衣得包含隔离层的微片；
其中，包衣条件为进风温度为50-60℃，出风温度为45℃。
其中，包含隔离层的微片增重15％。
S7.肠溶层包衣的配制：将Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉加水搅拌溶解，备用；
S9.将包含隔离层的微片放入包衣机中包衣，得包含肠溶层的微片；
其中，包衣条件为进风温度43℃，出风温度37℃；喷液速度7-9g/min。
其中，包含肠溶层的微片增重35％。
S10.胶囊填充：将步骤S9中制得的包衣好的微片倒入胶囊填充机中，灌入4#胶囊壳体。
S11.灌装：胶囊装入高密度聚乙烯塑料瓶中并封口。
以下实施例和对比例均按照制备例所述方法进行制备。
实施例
表1 艾司奥美拉唑镁肠溶微片组成
Figure BDA0002295059680000051
Figure BDA0002295059680000061
将实施例所得包衣微片放入高密度聚乙烯瓶中，进行3个月的40℃、75％湿度的稳定性实验。结果见表2：
表2
Figure BDA0002295059680000062
根据艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊的USP标准，杂质A、B、C、E及未知杂质小于0.2％，杂质D小于0.5％，总杂小于2.0％。可知实施例的3个月的稳定性数据是符合USP标准的。
将实施例的样品进行溶出曲线的测定并与参比制剂进行F2因子的比较。结果见表3：
表3
Figure BDA0002295059680000063
Figure BDA0002295059680000071
体外溶出实验结果表明，艾司奥美拉唑镁肠溶微片的溶出行为与市售的艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊的溶出行为相似。
对比例
按照表4中的配方制备艾司奥美拉唑镁肠溶微片。
表4
Figure BDA0002295059680000072
Figure BDA0002295059680000091
溶出数据(0.1摩尔的盐酸-pH6.8缓冲液)如表5所示：
表5
Figure BDA0002295059680000092
对比例一具有10％的隔离层增重和30％的肠溶层增重，溶出实验中在0.1摩尔的盐酸溶液中2小时有明显的变色(从浅粉色变成深紫色)，观察到单个微片颜色的变化,提示需要增加肠溶衣的厚度。
对比例二微片处方中没有用到碳酸氢钠，隔离层和肠溶层增重不变。溶出实验中在0.1摩尔的盐酸溶液中2小时没有颜色变化。
对比例三微片处方与对比例一一样，增加肠溶层的增重至40％，溶出实验中在0.1摩尔的盐酸溶液中2小时没有颜色变化，但有2.5％的溶出。
对比案例四微片处方与对比案例二一样，增加肠溶层的增重至40％，溶出实验中在0.1摩尔的盐酸溶液中没有颜色的变化且溶出行为与市售的参比制剂溶出行为一致。因此肠溶层的增重在30-40％之间。
稳定性实验(温度40℃、湿度90％时间3个月)
对比例四进行3个月稳定性实验，结果如表6所示：
表6
Figure BDA0002295059680000101
根据稳定性实验第3个月的数据中杂质A含量超出标准，提示对比例四的配方需要改进。因此通过原辅料相容性实验来筛选辅料种类。
对比例五：辅料相容性实验，将15种辅料分别与原料药艾司奥美拉唑镁三水合物(API)按一定的比例混合，分别放置在60℃、湿度90％和光照实验箱内。于第10天取样进行有关物质和含量的测定，结果见表7：
表7
Figure BDA0002295059680000102
Figure BDA0002295059680000111
Figure BDA0002295059680000121
Figure BDA0002295059680000131
Figure BDA0002295059680000141
Figure BDA0002295059680000151
辅料相容性实验结果：碳酸氢钠、交联聚维酮XL、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂福马酸钠、欧巴代200、硬脂酸镁、空心明胶胶囊可以用作辅料；优化微晶纤维素、尤特奇L100-55不能作为艾司奥美拉唑镁肠溶微片的辅料。
为了确定填充剂的种类和制粒方法，进行对比例六至对比例九，对比例六和对比例七采用干法制粒的工艺，其中对比六和对比例七实验目的为筛选填充剂的种类(微晶纤维素和乳糖的用量)，对比例八和对比例九采用湿法制粒，对比例六至对比例九的实验目的是筛选填充剂种类和制粒方法。
对比例六至对比例九(本次实验不包衣)每个对比例的处方量为250g，其配方如表8所示：
表8
Figure BDA0002295059680000161
对比例六的制粒过程不是很好仅得到少数的微片，表明该处方的填充剂乳糖不适宜单独作为填充剂使用。
对比例七、对比例八、对比例九制得的微片放入瓶中(分两份：一份瓶子不加盖；一份瓶子加盖)，在湿度为75％的稳定实验箱内放置6个月，对比例七与对比例八、对比例九相比，即使暴露在高湿度的环境下颜色变化不明显，提示艾司奥美拉唑镁微片应采用干法制粒压片的方式。
对比例十将对比例七的处方修改并放大至批量为2300g，分成两份进行肠溶层包衣处方的筛选。组成如表9所示：
表9
Figure BDA0002295059680000181
将上述处方中的微片片芯和包好肠溶衣的微片装入4号胶囊(13片微片/粒)放入高密度聚乙烯瓶中，瓶中加入干燥剂。与40℃、75％湿度下放置3个月，结果见表10：
表10
Figure BDA0002295059680000182
根据上述实验结果，3个月时包肠溶衣的微片杂质A和未知杂质升高，而片芯直到6个月杂质A、杂质C和未知杂质升高提示包衣造成主药的降解。将肠溶1和肠溶2的样品进行溶出曲线的测定，参照FDA公布的溶出曲线测定方法(浆法100转，pH1.0中2小时后转移至pH6.8的缓冲液中)，与参比制剂相比，肠溶1和肠溶2在pH1.0的溶液中2小时均没有溶出。说明肠溶层的处方是具有抗酸作用的，可以推测3个月的稳定性实验产生的杂质是由隔离层影响的。因此，在隔离层处方中加入碱性的磷酸氢二钠。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊，其特征在于，包括含药微片、隔离层、肠溶层、胶囊壳体。
其组分如下：每粒肠溶微片胶囊含艾司奥美拉唑镁三水合物22.3mg、碳酸氢钠33.28～41.08mg、微晶纤维素14.56～19.24mg、羟丙基纤维素2.86～3.90mg、交联聚维酮2.73～3.51mg、硬脂富马酸钠1.95～2.73mg、欧巴代包衣粉12.03～12.40mg、磷酸氢二钠0.30～0.74mg、Eudragit L30D-55 19.97～22.57mg、柠檬酸三乙酯1.99～2.26mg、滑石粉9.20～12.06mg、胶囊壳体1份。
2.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊，其特征在于，所述胶囊壳体中包含13粒微片，所述微片直径为2mm，由含药微片依次经隔离层、肠溶层包衣制得。
3.根据权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊，其特征在于，所述组分如下：
每粒肠溶微片胶囊含艾司奥美拉唑镁三水合物22.3mg、碳酸氢钠37.2mg、微晶纤维素8.1mg、羟丙基纤维素3.8mg、交联聚维酮0.26mg、硬脂富马酸钠2.34mg、欧巴代包衣粉12.3mg、磷酸氢二钠0.4mg、Eudragit L30D-55 20mg、柠檬酸三乙酯2.05mg、滑石粉10.3mg。
4.一种艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊的制备方法，其特征在于,具体步骤为：
S1.将碳酸氢钠、艾司奥美拉唑镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮混合过20目筛；硬脂富马酸钠过30目筛加入上述混合物混合10分钟；干法制粒，过20目筛；
S2.将交联聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素加入到步骤S1中制得的颗粒中混合15分钟；
S3.将硬脂富马酸钠加入步骤S2中制得的混合物中混合10分钟；
S4.将步骤S3中制得的混合物用微型冲头压制，得含药微片；
S5.隔离层包衣液的配制：取透明的欧巴代包衣粉加入磷酸氢二钠,加水搅拌溶解，备用；
S6.将含药微片倒入包衣锅中，预热，喷步骤S5中制得的包衣液，得包含隔离层的微片；
S7.肠溶层包衣液的配制：将Eudragit L30D-55、柠檬酸三乙酯、滑石粉加水搅拌溶解，备用；
S8.将步骤S6中制得的包含隔离层的微片放入包衣机中，喷步骤S7中制得的包衣液，得包含肠溶层的微片；
S9.胶囊填充：将步骤S9中制得的包衣好的微片倒入胶囊填充机中，灌入4#胶囊壳体。
S10.灌装：胶囊装入高密度聚乙烯塑料瓶中并封口。
5.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S4中所述微型冲头直径为2mm，所述含药微片重量为6.5mg。
6.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S6中所述包衣的条件为进风温度为50-60℃，出风温度为45℃。
7.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S6中所述包含隔离层的微片增重15％。
8.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S9中所述包衣的条件为进风温度43℃，出风温度37℃；喷液速度7-9g/min。
9.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S8中所述包含肠溶层的微片增重35％。
10.根据权利要求4所述的艾司奥美拉唑镁肠溶微片胶囊制备方法，其特征在于，步骤S9中所述胶囊壳体为4#胶囊壳体。
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