KR20180015245A - 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물 - Google Patents
에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은,
활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코어 a),
알긴산의 염을 포함하는, 코어 a) 위의 코팅층 b), 및
(메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량% 를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 코팅층 b) 위의 코팅층 c)
를 포함하고,
코어 a) 중의 수-불용성 중합체의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 2 내지 20 중량% 이며,
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량% 이고,
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량% 인,
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물에 관한 것이다.
활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코어 a),
알긴산의 염을 포함하는, 코어 a) 위의 코팅층 b), 및
(메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량% 를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 코팅층 b) 위의 코팅층 c)
를 포함하고,
코어 a) 중의 수-불용성 중합체의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 2 내지 20 중량% 이며,
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량% 이고,
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량% 인,
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 알코올 내성 pH 유발 서방성 제제의 분야에 관한 것이다.
US 2007/0104789 A1 에는, 하이드로모르폰을 포함하는 위-내성 및 에탄올-내성 제어-방출 제제가 기재되어 있다. 위-내성 및 에탄올-내성은 매트릭스에서 뿐만 아니라, 제제의 코팅에서도 사용될 수 있다. 적합한 위-내성 및 에탄올-내성 물질에 대한 예 중에서, 알긴산이 언급된다. 펠렛 코어 또는 과립은 무수 과립화에 의해 제조될 수 있고, 위-내성 및 에탄올-내성 물질로 코팅될 수 있으며, 그 후 건조 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 (nutraceutically) 허용 가능한 보조 물질의 첨가하에서, 캡슐 또는 백 내에 충전되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다.
WO 2012/022498 A1 에는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 (nutraceutical) 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 위 내성 코팅층을 포함하는 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물이 기재되어 있으며, 상기 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출은 40 % (v/v) 에탄올의 첨가의 유무하에 USP 에 따른 완충 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서 15 % 이하이고, 상기 위 내성 코팅층은 1 % 수용액 (중량/중량) 의 점도가 30 내지 720 cP 인 하나 이상의 알긴산의 염 50 내지 100 중량% 를 포함하며, 상기 코팅층의 중합체 건조 중량 증가는 4 ㎎/㎠ 이상이다.
WO 2014/032742 A1 에는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분을 포함하는 코어 및 하나 이상의 알긴산의 염을 포함하는 내부 코팅층 및 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 외부 코팅층을 포함하는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물이 기재되어 있으며, 상기 내부 코팅층 내의 하나 이상의 알긴산의 염의 양과 상기 외부 코팅층 내의 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 공중합체의 양의 중량 비율은 2.5 : 1 이상이다.
WO 2014/032741 A1 에는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분을 포함하는 코어 및 하나 이상의 알긴산의 염 30 중량% 이상을 포함하는 내부 코팅층 및 음이온성 측기를 포함하는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체 30 중량% 이상을 포함하는 외부 코팅층을 포함하는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물이 기재되어 있다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 재현성 있는 방출 곡선의 방식으로 활성 성분을 방출하도록 고안된다. 이것은 최적의 치료 효과를 제공할 수 있는 바람직하고 신뢰할 수 있는 혈중 농도 프로파일을 가져야 한다. 혈중 농도가 너무 낮으면, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 일으키지 않을 것이다. 혈중 농도가 너무 높은 경우, 이것은 독성 효과를 일으킬 수 있다. 두 경우 모두에 있어서, 활성 성분의 비최적 혈중 농도는 환자에 대해 위험할 수 있으며, 따라서 피해야 한다. 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물의 고안 동안에 활성 성분의 방출을 위해 가정되는 이상적인 비율은, 일반적인 생활 습관, 사려 없음, 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용과 관련한 환자의 중독성 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서, 문제가 존재한다. 이들 경우에 있어서, 수성 매질을 위해서만 실제로 고안된 약학적 또는 영양 보조 식품적 형태는 보다 높은 또는 보다 낮은 강도의 에탄올 함유 매질에 추가적으로 노출된다. 예를 들어, 미국 식품 의약국 (FDA) 과 같은 보건 당국은 에탄올 문제에 대해 점점 더 집중하고 있기 때문에, 에탄올 내성은 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다.
모든 환자가 방출 제어 약학적 또는 영양 보조 식품적 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험성을 인지하지 못하거나, 또는 적절한 경고, 충고 또는 권고를 따르지 않거나 또는 따를 수 없기 때문에, 이들의 작용 양식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향을 받도록, 제어 방출 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물, 특히 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물에 대한 요구가 존재한다.
통상적인 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 경우, 통상적으로 알코올에 대해 전혀 내성이 아니다. 그러므로, 본 발명의 한가지 과제는 에탄올의 영향에 대해 내성인 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물을 제공하는 것이었다.
특히, 위 내성 또는 장용 제제화 조성물에 대해 문제가 있다. 이들 종류의 제제는 통상적으로 코어 상에서 위 내성 코팅층 (장용 코팅층) 으로 코팅되며, 이것은 각각 USP 에 따른 pH 1.2 에서 2 시간 동안, 위에서 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 10 % 를 초과하지 않아야 하며, 바람직하게는 5 % 미만이어야 하는 기능을 가진다. 이 기능은, 산-민감성 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분이 불활성화에 대해 보호되며, 위 점막을 자극할 수 있는 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분이 너무 많은 양으로 유리되지 않도록 보장한다. 반면, 많은 경우에 있어서, 각각 USP 방법에 따른 pH 6.8 에서 1 시간 이하 동안, 장에서의 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출은 적어도 70, 75 % 또는 그 이상을 초과하도록 고안된다. 위액에서의 5, 10, 20 또는 40 % (부피/부피) 의 농도의 에탄올의 존재는 통상적으로 위에서 방출 속도의 증가를 유도한다. 분배 효과 때문에, 섭취한 에탄올의 효과는 장에서 있으며, 위에서와 같이 중요하지 않다. 따라서, 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는, 우선 위에서의 이러한 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 바람직하지 않은 증가를 방지해야 한다. 또한, 에탄올의 영향에 대한 보호는, 에탄올이 없는 매질 중, pH 6.8 에서 비교적 빠른 방출 속도에 적어도 영향을 미치지 않아야 하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 목적은 pH 1.2 에서 에탄올의 영향에 대해 또한 내성인 위 내성 방출 프로파일을 갖는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물을 제공하는 것이었다. 이어서, 위 내성 방출 프로파일 다음에는, 활성 성분이 지속적인 방식으로 방출되는 방출 단계가 있어야 한다. 따라서, 본원에 개시된 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 위 내성, 에탄올 내성 및 서방성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물이다.
본 발명은,
활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코어 a),
알긴산의 염을 포함하는, 코어 a) 위의 코팅층 b), 및
(메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량% 를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 코팅층 b) 위의 코팅층 c)
를 포함하고,
코어 a) 중의 수-불용성 중합체의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 2 내지 50 중량%, 2 내지 30 중량%, 2 내지 20 중량% 이며,
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량% 이고,
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량% 이며,
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 5 내지 40 중량% 인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율과, 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 50 % 이상이 되거나, 또는
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 40 중량% 초과 75 중량% 이하인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율과, 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 60 % 이상이 되는,
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물에 관한 것이다.
용어 "중합된 단량체" 는 중합 공정에서 사용되는 단량체의 양으로 이해된다.
위 내성, 에탄올 내성 및 서방성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물
본원에 개시된 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 동시에 위 내성, 에탄올 내성 및 서방성인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물이다.
위 내성은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 USP (예를 들어, USP32) 에 따른 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서 10 % 이하, 8 % 이하, 5 % 이하인 것을 의미한다.
에탄올 내성은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가하에 USP (예를 들어, USP32) 에 따른 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서 10 % 이하, 8 % 이하, 5 % 이하인 것을 의미한다.
서방성은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 및 나머지 시간 동안 USP (예를 들어, USP32) 에 따른 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 후속 완충 매질 중에서, 4 시간 후 또는 5 시간 후 20 % 미만, 30 % 미만, 40 % 미만 또는 50 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 또는 8 내지 10 시간 후 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상인 것을 의미한다.
따라서, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가의 유무하에 USP (예를 들어, USP32) 에 따른 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 10 % 이하, 8 % 이하, 5 % 이하를 나타낸다.
따라서, 상기 개시된 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 먼저 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 및 나머지 시간 동안 USP 에 따른 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 후속 완충 매질 (임의로, 먼저 pH 6.8 및 이어서 pH 7.4 완충 매질의 사용을 포함) 중에서, 4 시간 후 또는 5 시간 후 20 % 미만, 30 % 미만, 40 % 미만, 50 % 미만 또는 60 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 또는 8 내지 10 시간 후 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상 또는 90 % 이상인 조성물이다.
상기 표현 "6 내지 10 시간 후 또는 8 내지 10 시간 후" 는, pH 1.2 에서의 방출 시험 시작으로부터의 총 시간을 나타내며, 따라서 pH 1.2 에서의 처음 2 시간을 포함한다.
상기 표현 "pH 6.8 또는 pH 7.4 의 완충 매질" 은, "6 내지 10 시간 후 또는 8 내지 10 시간 후" 의 시간 간격에서 선택되는 특정한 시점에서 존재하는 완충 매질을 나타낸다. 방출 시험 자체는, pH 1.2 단계 후에, pH 6.8 또는 pH 7.4 매질 단계 단독, 또는 먼저 pH 6.8 및 이어서 pH 7.4 매질의 사용을 포함할 수 있다.
예를 들어, 실시예 F28 에서, 활성 성분 방출은 8 시간 후 74.6 % 이다. 이들 8 시간은 pH 1.2 에서 2 시간 및 pH 6.8 에서 6 시간을 합한 것이다. 8 시간 후, 완충 매질은 pH 6.8 매질이다.
예를 들어, 실시예 F29 에서, 활성 성분 방출은 8 시간 후 73.2 % 이다. 이들 8 시간은 pH 1.2 에서 2 시간, pH 6.8 에서 1 시간 및 pH 7.4 에서 5 시간을 합한 것이다. 8 시간 후, 완충 매질은 pH 7.4 매질이다.
코어 a)
코어 a) 는 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하거나, 이를 본질적으로 포함하거나, 또는 이로 이루어지는 것이다.
코어 a) 는 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분, 수-불용성 중합체 및 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제의 합은 100 % 가 될 수 있다.
코어 a) 는 서방성 코어로 명명할 수 있다. 서방성 코어는 USP (예를 들어, USP32) 에 따른 pH 1.2 매질 또는 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 완충 매질과 같은 수성 매질과 접촉시에, 포함된 활성 성분을 단지 서서히, 예를 들어 4 시간 또는 5 시간 후 20, 30, 40 또는 50 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 또는 8 내지 10 시간 후 60 % 이상으로 방출시키는 방식으로 제제화되는 코어로서 정의될 수 있다. 추가의 코팅이 없는 단독으로서의 서방성 코어 a) 는 상기 정의한 바와 같은 위 내성이 아니며, 또한 에탄올 내성이 아니다.
서방성 코어로서의 코어 a) 의 제제는, EUDRAGIT
NE, EUDRAGIT
NM, EUDRAGIT
RL 또는 EUDRAGIT
RS 와 같은 유형의 수-불용성 중합체의 매트릭스 내의 활성 성분의 제제에 의해 달성될 수 있다. 매트릭스의 경우에 있어서, 코어 a) 는 바람직하게는 5 내지 80 중량%, 10 내지 50 중량% 또는 15 내지 40 중량% 의 수-불용성 중합체를 포함할 수 있다.
대안적으로, 코어 a) 는 활성 성분을 포함하는 내부 코어 a1) 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코팅층 a2) 를 포함할 수 있으며, 상기 코팅층 a2) 는 내부 코어 a1) 위 및 코팅층 b) 아래에 있다. 이 경우에 있어서, 코팅층 a2) 는 a1) 및 a2) 로 이루어지는 전체 코어 a) 의 중량에 대해서, 바람직하게는 2 내지 30 중량%, 2 내지 20 중량%, 10 내지 25 중량%, 5 내지 20 중량% 의 수-불용성 중합체를 포함할 수 있다. 코어 a1) 및/또는 코팅층 a2) 는 총 100 % 가 되도록 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 서방성 코어로서의 코어 a) 의 제제는 대안적으로 EUDRAGIT
NE, EUDRAGIT
RL 또는 EUDRAGIT
RS 와 같은 수-불용성 중합체를 포함하는 내부 코어 a1) 및 코팅층 a2) 의 형태의 즉시 방출 또는 즉시 붕괴 코어로서의 활성 성분의 제제에 의해 달성될 수 있다.
즉시 방출 또는 즉시 붕괴 코어 a1) 은 수성 매질과 접촉시에, 포함된 활성 성분을 10 분 이내에 80 % 이상 또는 100 % 로 방출시키는 코어이다.
코어 a1) 은, 활성 성분이 결합제, 예를 들어 락토오스, 셀룰로오스, 예컨대 미정질 셀룰로오스 (MCC), 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 내에서 결합될 수 있는 상부에, 중성 캐리어 펠렛, 예를 들어 당 구체 또는 비-파레일을 포함할 수 있거나 또는 함유할 수 있다. 이 경우에 있어서, 활성 성분은 (코어 a) 의 일부로서) 코어 a1) 의 표면에서 결합될 수 있거나, 또는 편재되어 위치할 수 있다. 이러한 결합층 내의 코어 a1) 의 표면에서의 활성 성분의 결합은 통상적으로 방출 제어 기능의 의미에서 효과 또는 영향을 미치지 않는다. 이 경우에 있어서, 코팅층 a2) 는 전체적으로 코어 a) 에 대한 서방성 특징에 기여한다.
코어 a1) 은 대안적으로 활성 성분이 결합되는 중합체성 매트릭스 형태의 펠렛을 포함할 수 있다. 코어는 결정화된 활성 성분으로 이루어지는 코팅되지 않은 펠렛 또는 과립을 포함할 수 있다. 코어는 또한 활성 성분 함유 정제, 미니 정제 또는 캡슐일 수 있다. 이들 경우에 있어서, 활성 성분은 전체적으로 코어 전체에 다소 무작위로 분포되어 위치할 수 있다.
코팅층 a2) 는 수-불용성 중합체 및 임의로 활택제, 예컨대 탈크, 실리카, 또는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS), 임의로 가소제, 예컨대 트리에틸시트레이트 (TEC) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 임의로 기공 형성제 (기공-형성제) 를 포함할 수 있다. 기공 형성제는 셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPMC) 또는 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC) 또는 천연 검, 예컨대 구아 검 또는 잔탄 검, 또는 친수성 중합체성 물질, 예컨대 폴리비닐 아세테이트 (PVA) 를 포함할 수 있다. 수-불용성 중합체, 활택제, 가소제 및/또는 기공 형성제는 총 100 % 가 될 수 있다. 활택제는 수-불용성 중합체에 대해서 약 5 내지 200 중량% 또는 40 내지 60 중량% 일 수 있으며, 가소제는 수-불용성 중합체에 대해서 약 5 내지 25 중량% 일 수 있다. 기공 형성제는 수-불용성 중합체에 대해서 약 5 내지 200 중량%, 40 내지 60 중량%, 5 내지 25 중량%, 2 내지 80 중량%, 2 내지 60 중량% 또는 2 내지 40 중량% 일 수 있다. 수-불용성 중합체, 활택제, 가소제 또는 기공-형성제는 총 100 % 가 될 수 있다.
코팅층 a2) 의 중량은 코어 a1) 의 중량에 대해서 2 내지 100 %, 5 내지 50 % 또는 10 내지 30 % 일 수 있다.
코팅층 b) 및 c)
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 코어 a), 코어 a) 상 또는 위의 코팅층 b) 및 코팅층 b) 상 또는 위의 코팅층 c) 를 포함하거나, 이를 본질적으로 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이다.
코팅층 b) 및 c) 는 코어 a) 내에 위치하는 활성 성분의 방출을 추가로 제어하는 기능을 가진다. 코팅층 b) 및 c) 는 또한 에탄올 존재에 대한 활성 성분 방출의 내성을 제공하는 기능을 가진다.
바람직하게는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 내부 코어 a1) 및 코팅층 a2) 를 포함할 수 있는 코어 a), 코팅층 b) 및 외부 코팅층 c) 를 포함하거나, 이를 본질적으로 포함하거나 또는 이로 이루어지는 것이며, 활성 성분의 방출을 추가로 제어하는 추가의 코팅층이 존재하지 않는다.
코팅층 b) 및 c) 는 코어 a) 로부터의 활성 성분의 방출과 상호 작용하여, 전체 시스템의 방출 속도가 통상적으로 코어 a) 단독의 방출 속도와 상이하도록 할 수 있으며, 이는 본 명세서의 개시전에는 예측할 수 없었다.
코팅층 b) 및 c) 는 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
코팅층 b)
코팅층 b) 는 코어 a) 상 또는 위에 직접적으로 또는 간접적으로 위치하며, 알긴산의 염을 포함한다.
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량%, 5 내지 75 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 55 중량%, 20 내지 50 중량% 일 수 있다.
코어 a) 와 코팅층 b) 사이에는 서브 코트가 위치할 수 있다. 서브 코트는 서로 비상용성일 수 있는, 제어층의 물질로부터 코어의 물질을 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 본질적으로 활성 성분 방출 특성에 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는, 코어와 내부 코팅층 사이에는 서브 코트가 존재하지 않는다. 이 경우에 있어서, 내부 코팅층은 코어와 직접 접촉한다.
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 절대량은, 코팅되는 50 내지 2000 ㎛, 200 내지 1000 ㎛ 범위의 평균 입자 크기 (평균 직경, 평균 입자 크기의 측정은 당업자에게 공지된 적합한 방법에 의해, 바람직하게는 United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <429> 및 European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.31 에 따라서 수행될 수 있다) 를 갖는 코어 a) 펠렛 또는 과립의 경우에 있어서, 2 내지 60 ㎎/㎠, 바람직하게는 2 내지 40 ㎎/㎠ 의 범위일 수 있다.
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 절대량은, 1 ㎜ 초과 25 ㎜ 이하 범위의 크기 (평균 직경 또는 길이) 를 갖는 정제의 경우에 있어서, 0.5 내지 20 ㎎/㎠, 바람직하게는 5 내지 20 ㎎/㎠ 의 범위일 수 있다.
코팅층 b) 는 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 % 중량% 이상 또는 100 중량% 이하, 20 내지 100 중량%, 30 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량%, 50 내지 70 중량% 의 하나 이상의 알긴산의 염을 포함한다.
알긴산의 염은 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트 또는 이의 혼합물에서 선택될 수 있다.
내부 코팅층에 사용되는 알긴산의 염은 바람직하게는 1 % 수용액 (중량/중량) 의 점도가 30 내지 720 cP 일 수 있다.
코팅층 b) 는 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 알긴산의 염 및 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 총 100 % 가 될 수 있다.
코팅층 b) 는 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 10 내지 70 중량%, 30 내지 60 중량% 또는 30 내지 50 중량% 의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 내부 코팅층 b) 중의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 알긴산의 염과 상이하다. 코팅층 b) 중의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제 및 알긴산의 염은 총 100 % 가 될 수 있다.
바람직하게는, 코팅층 b) 는 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의의 (0 %), 음이온성 측기를 포함하는 중합체 또는 공중합체를 포함한다.
전형적인 코팅 b) 는, 예를 들어 40 내지 60 중량% 또는 60 내지 80 중량% 의 하나 이상의 알긴산의 염, 및 15 내지 95 중량%, 40 내지 60 중량% 또는 20 내지 40 중량% 의 활택제, 예를 들어 탈크를 포함하거나 또는 함유할 수 있다.
코팅층 c)
코팅층 c) 는 코팅층 b) 상 또는 위에 직접적으로 또는 간접적으로 위치한다.
코팅층 b) 위의 코팅층 c) 는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 5 내지 75 중량%, 5 내지 60 중량%, 5 내지 40 중량%, 5 내지 35 중량%, 5 내지 15 중량%, 40 중량% 초과 75 중량% 이하, 41 내지 59 중량%, 45 내지 55 중량%, 35 내지 60 중량% 또는 40 내지 55 중량% 의 (하나 이상의) 음이온성 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는, 바람직하게는 라디칼 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것이다.
음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 (하나 이상의 단량체) 는 바람직하게는 메타크릴산 또는 아크릴산이다.
단량체 혼합물은 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르인 단량체를 추가로 포함할 수 있으며, 이것은 음이온성 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함하여 합이 100 % 가 될 수 있다.
따라서, 중합되는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물은, 25 내지 95 중량%, 40 내지 95 중량%, 60 내지 95 중량%, 65 내지 95 중량%, 85 내지 95 중량%, 40 중량% 초과 내지 65 중량% 또는 45 내지 60 중량%, 25 중량% 내지 60 중량% 미만, 41 내지 59 중량%, 40 내지 65 중량%, 45 내지 60 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르인, (메트)아크릴레이트 단량체를 추가로 포함할 수 있다. 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체(들) 및 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르인 단량체는 총 100 % 가 될 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르인 (메트)아크릴레이트 단량체는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트 또는 부틸 메타크릴레이트이다.
바람직한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및/또는 메틸 메타크릴레이트와 함께, 메타크릴산을 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체" 는 "하나 이상의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체" 의 의미로, 또는 "하나 이상의 음이온성 측기를 포함하는 (메트)아크릴레이트 공중합체" 로서 이해해야 한다.
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 의 중량 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량%, 15 내지 60 중량%, 20 내지 50 중량% 이다. 예를 들어, 코어 a) 의 중량 및 코팅층 b) 의 중량이 함께 예를 들어 210 g (100 %) 이고, 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양이 70 g 인 경우, 그 양은 33.3 % 이다.
코팅층 b) 와 코팅층 c) 사이에는 서브 코트가 위치할 수 있다. 서브 코트는 본질적으로 활성 성분 방출 특성에 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는, 코어와 코팅층 b) 사이에는 서브 코트가 존재하지 않는다. 이 경우에 있어서, 코팅층 c) 는 코팅층 b) 와 직접 접촉한다.
코팅층 c) 의 상부 상에는 탑 코트가 위치할 수 있다. 탑 코트는 바람직하게는 수용성, 본질적으로 수용성 또는 분산성일 수 있다. 탑 코트는 약학적 또는 영양 보조 식품적 형태를 착색시키거나 또는 환경적인 영향, 예를 들어 보관 동안에 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 다당 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로오스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 약학적 또는 영양 보조 식품적 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는, 코팅층 c) 상에는 탑 코트가 존재하지 않는다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 임의적인 코팅층 a2), 코팅층 b) 및 코팅층 c) 를 제외하고는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출을 제어하는 추가의 제어층이 존재하지 않는 것을 특징으로 할 수 있다.
코팅층 c) 는 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 50 중량% 이상, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 % 중량% 이상 또는 10 내지 80 중량%, 40 내지 70 중량% 의 음이온성 측기를 포함하는 하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것이다. 바람직하게는, 음이온성 측기는 카르복실 측기이다.
코팅층 c) 는 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 총 100 % 가 될 수 있다.
코팅층 c) 는 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하 또는 20 내지 90 중량%, 30 내지 60 중량% 의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 코팅층 c) 중의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이하다. 바람직하게는, 코팅층 c) 는 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의의 (0 %), 알긴산의 염을 포함한다.
전형적인 코팅층 c) 에 있어서, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가소제 및 활택제는 총 100 % 가 될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 코팅층 c) 는, 예를 들어 10 내지 100 중량%, 20 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량% 또는 50 내지 70 중량% 의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 EUDRAGIT
L100-55 또는 EUDRAGIT
FS 를 포함할 수 있다. 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 (TEC) 또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 활택제, 예컨대 탈크, 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS) 또는 실리카는 100 % 가 되도록 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체에 대해서 계산 시, 1 내지 25 중량%, 2 내지 15 중량%, 4 내지 12 중량% 의 가소제, 및 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체에 대해서 계산 시, 2 내지 200 중량%, 40 내지 70 중량% 또는 30 내지 55 중량%, 30 내지 50 중량% 의 활택제가 존재할 수 있다.
코팅층 c) 중의 중합체 각각 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 절대량은, 50 내지 2000 ㎛ 범위의 크기 (평균 직경) 를 갖는 펠렛 또는 과립의 경우에 있어서, 2 내지 60 ㎎/㎠, 바람직하게는 2 내지 40 ㎎/㎠ 의 범위일 수 있다.
코팅층 c) 중의 중합체 각각 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 절대량은, 1 ㎜ 초과 25 ㎜ 이하 범위의 크기 (평균 직경 또는 길이) 를 갖는 정제의 경우에 있어서, 0.5 내지 20 ㎎/㎠, 바람직하게는 5 내지 20 ㎎/㎠ 의 범위일 수 있다.
코어 a), 코팅층 b) 및 코팅층 c) 의 관계
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 5 내지 40 중량%, 20 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량% 또는 바람직하게는 15 중량% 초과 내지 40 중량% 인 경우, 코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 50 % 이상, 55 % 이상이 될 수 있다.
예를 들어: 코팅층 c) 중의 (메트)아크릴레이트 공중합체가 EUDRAGIT
FS 또는 EUDRAGIT
S 인 경우, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양은 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 각각 10 중량% 또는 30 중량% 이다. 이 경우에 있어서, 코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 50 % 이상 또는 55 % 이상이 되어야 한다.
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 40 중량% 초과 75 중량% 이하, 바람직하게는 45 내지 55 중량% 인 경우, 코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 바람직하게는 60 % 이상 또는 65 % 이상이 되어야 한다.
예를 들어: 코팅층 c) 중의 (메트)아크릴레이트 공중합체가 EUDRAGIT
L 30D 또는 EUDRAGIT
L100-55 인 경우, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양은 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 50 중량% 이다. 이 경우에 있어서, 코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 바람직하게는 60 % 이상 또는 65 % 이상이 되어야 한다.
용어 "음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양" 은, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체가 되도록 중합되는 단량체 혼합물에 초기에 함유되는 음이온성 단량체의 양으로 이해해야 한다. 용어 "중합된 단량체" 는, 중합 공정에서 사용되는 단량체의 양으로 이해해야 한다. 상기 용어는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 내의 중합된 단위로서 함유되는 음이온성 단량체의 예상량에 상응한다.
수-불용성 중합체
코어 a) 는 수-불용성 중합체를 포함하는 것이다. 용어 "수-불용성 중합체" 는 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 수-불용성 공중합체의 의미로 이해해야 한다.
본 발명의 의미에서의 수-불용성 중합체는 물에 용해되지 않거나, 또는 pH 1 - 14 의 전체 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽윤 가능한 중합체 또는 공중합체이다. 수-불용성 중합체는 동시에, 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 12 % 이하로 함유하는 중합체(들), 예를 들어 EUDRAGIT
NE, EUDRAGIT
NM, EUDRAGIT
RL 또는 EUDRAGIT
RS 중합체일 수 있다.
수-불용성 중합체는 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체의 군에서, 또는 수-불용성 셀룰로오스의 군에서 선택될 수 있다.
수-불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트의 유도체를 비롯하여, 폴리비닐아세테이트와 같은 비닐 공중합체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 예는 포비돈 및 Na-라우릴술페이트로 안정화된, 유형 Kollicoat
SR 30 D, 폴리비닐아세테이트 분산액이다.
적합한 수-불용성 중합체는 수-불용성 셀룰로오스의 군에 속할 수 있다. 적합한 수-불용성 셀룰로오스 중합체는 에틸 셀룰로오스 (EC) 이다.
바람직하게는, 수-불용성 중합체는 수-불용성 (메트)아크릴레이트 공중합체이다.
이러한 수-불용성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 95 중량% 초과 100 중량% 이하의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 0 내지 5 중량% 미만의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체에서 선택되는 단량체 혼합물로부터 중합되는 중합체일 수 있다.
이러한 수-불용성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 88 내지 98 중량% 의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 2 내지 12 중량% 의, 알킬 라디칼 내에 4차 암모늄기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트 단량체에서 선택되는 단량체 혼합물로부터 중합되는 중합체일 수 있다.
본 발명의 의미에서의 다른 종류의 수-불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐아세테이트의 유도체를 비롯하여, 폴리비닐아세테이트와 같은 비닐 공중합체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산액의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 예는 포비돈 및 Na-라우릴술페이트로 안정화된, 유형 Kollicoat
SR 30 D (BASF), 폴리비닐아세테이트 분산액이다.
EUDRAGIT
NE 30D/EUDRAGIT
NM 30D - 유형 중합체
코어 a) 는, 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 95 중량% 초과, 특히 98 중량% 이상, 바람직하게는 99 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상, 보다 바람직하게는 100 중량% 의 중합된 단위로 구성되는 공중합체인, 수-불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 물에 용해되지 않거나, 또는 pH 1 - 14 의 전체 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽윤 가능하다.
중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량% 또는 0 내지 0.5 중량% 의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는, 20 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 중량% 또는 0.05 내지 1 중량% 또는 0 내지 0.5 중량% 의 메타크릴산 또는 임의의 메타크릴산으로 구성되는, 중성 또는 실질적으로 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (EUDRAGIT
NE 30D 또는 EUDRAGIT
NM 30D 유형) 이다.
EUDRAGIT
NE 30D 및 Eudragit
NM 30D 는 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량% 의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성되는 공중합체 30 중량% 를 함유하는 분산액이다.
WO 01/68767 에 따라서, 15.2 내지 17.3 의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 1 내지 10 중량% 를 사용하여 분산액으로서 제조되는, 중성 또는 본질적으로 중성 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는 유화제 (Eudragit
NM 30D 유형) 에 의한 결정 구조의 형성과 함께, 상 분리가 없는 이점을 제공한다.
그러나, EP 1 571 164 A2 에 따르면, 0.05 내지 1 중량% 의 적은 비율의 모노올레핀성 불포화 C3-C8-카르복실산을 갖는 상응하는, 실질적으로 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 또한 비교적 소량, 예를 들어 0.001 내지 1 중량% 의 음이온성 유화제의 존재하에서, 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.
EUDRAGIT
RL/RS - 유형 중합체
코어 a) 는, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 와 알킬 라디칼 내에 4차 암모늄기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량% 의 단량체 혼합물로부터의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성되는 공중합체인, 수-불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 물에 용해되지 않거나, 또는 pH 1 - 14 의 전체 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽윤 가능하다.
바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
특히 바람직한 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 2 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.
적절한 공중합체는, 예를 들어 50 내지 75 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 25 내지 45 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2 중량% 의 2 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드로 구성될 수 있다.
특히 적합한 공중합체는 65 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 의 2 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다 (EUDRAGIT
RS).
또다른 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들어 85 중량% 내지 93 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 7 중량% 초과 15 중량% 이하의 알킬 라디칼 내에 4 차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 입수 가능하며, 오랫 동안 방출-지연 코팅에 사용되어 왔다.
적절한 공중합체는, 예를 들어 50 내지 70 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 25 내지 45 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 7 중량% 초과 내지 15 중량% 이하의 2 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드로 구성될 수 있다.
특히 적합한 공중합체는, 예를 들어 60 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량% 의 2 트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다 (EUDRAGIT
RL).
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
코팅층 c) 는, 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서 5 내지 75 중량% 양의 음이온성 기를 갖는 단량체를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 것이며, 따라서 이것은 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체이다. 용어 "음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체" 는 하나 이상의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 의미로 이해해야 한다.
용어 "단량체 혼합물" 은, 100 % 를 제공하는 (메트)아크릴레이트 단량체의 혼합물을 나타낸다. 단량체 혼합물은, 당업자에게 충분히 공지된 바와 같이, 중합 개시제 및 임의로 분자량 조절제의 첨가에 의해 중합되어, (메트)아크릴레이트 공중합체를 산출할 수 있다. 중합되는 혼합물에 초기에 존재하는 (메트)아크릴레이트 단량체의 각각의 양은, 생성되는 (메트)아크릴레이트 공중합체 내에 중합된 단위로서 포함되는 것으로 기대된다. 단량체 혼합물 내의 (메트)아크릴레이트 단량체의 초기에 존재하는 양과 생성되는 (메트)아크릴레이트 공중합체 내의 중합된 단위의 양 사이의 통계적인 변화는 중요하지 않은 것으로 고려된다.
하나 이상의 음이온성 측기를 포함하는 중합체 또는 공중합체는 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량% 의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C18-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C8- 또는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량% 의 음이온성 측기, 각각 카르복실 측기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다.
상기 언급한 (메트)아크릴레이트 단량체의 비율은 통상적으로 총 100 중량% 가 된다. 그러나, 부가적으로, 필수적인 특성의 손상 또는 변형을 야기하지 않으면서, 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량의 비닐성 공중합 가능한 또다른 단량체, 예컨대 히드록실화 (메트)아크릴레이트 단량체, 예를 들어 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시에틸 아크릴레이트가 존재하는 것이 또한 가능하다. 그러나, 이러한 비닐성 공중합 가능한 단량체는 더 이상 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온성 기, 각각 카르복실 측기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다.
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 예
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 이를 본질적으로 포함하거나, 이를 함유하거나 또는 이로 이루어질 수 있다:
10 내지 40 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산,
10 내지 80 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르, 및 임의로
0 내지 60 중량% 의 가교 측쇄를 갖지 않는 또다른 비닐성 단량체.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르는 바람직하게는 n-부틸 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소데실 메타크릴레이트 및 라우릴 메타크릴레이트에서 선택된다.
또다른 비닐성 단량체는, 아크릴산 또는 메타크릴산 또는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르가 아닌 비닐성 단량체이다. 또다른 비닐성 단량체는 바람직하게는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C3-알킬 에스테르일 수 있으며, 이것은 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트 또는 프로필 메타크릴레이트이다. 또다른 비닐성 단량체는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 아크릴레이트, 폴리(에틸렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트, 폴리(프로필렌글리콜)메틸에테르 아크릴레이트, 폴리(프로필렌글리콜)메틸에테르 메타크릴레이트 또는 스티렌일 수 있다.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
10 내지 40 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산,
10 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트,
10 내지 80 중량% 의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르, 및 임의로
0 내지 20 중량% 의 메틸 메타크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
20 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
20 내지 40 중량% 의 n-부틸 메타크릴레이트, 및
30 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
20 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
30 내지 50 중량% 의 2-에틸헥실 아크릴레이트,
15 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트, 및 임의로
0 내지 20 중량% 의 메틸 메타크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
10 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
20 내지 70 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 및
10 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
20 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
20 내지 50 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 및
20 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
10 내지 35 중량% 의 메타크릴산,
40 내지 70 중량% 의 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 및
10 내지 30 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
20 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
20 내지 40 중량% 의 이소데실 메타크릴레이트, 및
40 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 하기의 단량체 혼합물로부터의 중합된 단위를 포함하거나, 본질적으로 포함하거나 또는 함유하는 것이다:
20 내지 40 중량% 의 메타크릴산,
20 내지 40 중량% 의 라우릴 메타크릴레이트, 및
30 내지 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 또다른 특징
상기 기술한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 특히 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 또다른 특징은 하기와 같이 요약할 수 있다.
바람직하게는, (메트)아크릴레이트 공중합체는 25 내지 120 ℃ 또는 40 내지 80 ℃ 의 평균 유리 전이 온도 (DIN EN ISO 11357 에 따라서 DSC 로 측정) 를 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, (메트)아크릴레이트 공중합체는 50 ℃ 이하의 최소 막 형성 온도 (DIN ISO 2115 에 따라서 측정) 를 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, (메트)아크릴레이트 공중합체는 평균 분자량 Mw 가 80,000 이상 (겔 투과 크로마토그래피, GPC 로 측정) 인 것을 특징으로 할 수 있다.
또다른 적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량% 의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량% 의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트로 구성되는 것이다 (EUDRAGIT
L100 또는 EUDRAGIT
L10055 유형).
EUDRAGIT
L 30D-55 (이전 명칭: EUDRAGIT
L 30D) 는 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합되는 공중합체의 30 중량% 수성 분산액이다. 장액 또는 모의 (simulated) 장액중에서 특정한 활성 성분 방출의 시작의 pH 는 pH 6.0 인 것으로 언급할 수 있다.
EUDRAGIT
L 100-55 는 50 중량% 의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합되는 공중합체이다. EUDRAGIT
L30 D-55 는 30 중량% 의 EUDRAGIT
L 100-55 를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 모의 장액중에서 특정한 활성 성분 방출의 시작의 pH 는 pH 5.5 인 것으로 언급할 수 있다.
마찬가지로, 20 내지 40 중량% 의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량% 의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합되는 또는 구성되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (EUDRAGIT
S 유형) 가 적합하다. 장액 또는 모의 장액중에서 특정한 활성 성분 방출의 시작의 pH 는 pH 7.0 인 것으로 언급할 수 있다.
적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 10 내지 30 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량% 의 메타크릴산으로 이루어지는 것이다 (EUDRAGIT
FS 유형). 장액 또는 모의 장액중에서 특정한 활성 성분 방출의 시작의 pH 는 pH 7.0 인 것으로 언급할 수 있다.
EUDRAGIT
FS 는 25 중량% 의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량% 의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량% 의 메타크릴산으로부터 중합되는 또는 구성되는 공중합체이다. EUDRAGIT
FS 30 D 는 30 중량% 의 EUDRAGIT
FS 를 포함하는 분산액이다.
또한, 적합하게는, 공중합체는 하기로 구성될 수 있다:
20 내지 34 중량% 의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
20 내지 69 중량% 의 메틸 아크릴레이트, 및
0 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트, 및/또는 적절한 경우
0 내지 10 중량% 의 비닐성 공중합 가능한 가교 측쇄를 갖지 않는 또다른 단량체,
단, ISO 113572, subsection 3.3.3 에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 Tmg) 는 60 ℃ 이하이다. 이 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 펠렛을 정제로 압축시키기 위한 이의 양호한 파단시 신율 특성 때문에, 특히 적합하다.
또한, 적합하게는, 공중합체는 하기로 구성될 수 있다:
20 내지 33 중량% 의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,
5 내지 30 중량% 의 메틸 아크릴레이트, 및
20 내지 40 중량% 의 에틸 아크릴레이트, 및
10 중량% 초과 내지 30 중량% 의 부틸 메타크릴레이트, 및 적절한 경우
0 내지 10 중량% 의 비닐성 공중합 가능한 가교 측쇄를 갖지 않는 또다른 단량체,
여기서, 단량체들의 비율은 총 100 중량% 이고,
단, ISO 113572, subsection 3.3.3 에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 Tmg) 는 55 내지 70 ℃ 임. 이 유형의 공중합체는, 펠렛을 정제로 압축시키기 위한 이의 양호한 기계적 특성 때문에, 특히 적합하다.
상기 언급한 공중합체는 특히 하기의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된다:
20 내지 33 중량%, 바람직하게는 25 내지 32 중량%, 특히 바람직하게는 28 내지 31 중량% 의 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산,
5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 28 중량%, 특히 바람직하게는 15 내지 25 중량% 의 메틸 아크릴레이트,
20 내지 40 중량%, 바람직하게는 25 내지 35 중량%, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량% 의 에틸 아크릴레이트, 및
10 중량% 초과 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%, 특히 바람직하게는 18 내지 22 중량% 의 부틸 메타크릴레이트,
상기 단량체 조성은, 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70 ℃, 바람직하게는 59 내지 66 ℃, 특히 바람직하게는 60 내지 65 ℃ 가 되도록 선택됨.
이와 관련하여, 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, subsection 3.3.3 에 따른 중간점 온도 Tmg 를 의미한다. 측정은 가소제의 첨가없이, 100 ppm 미만의 잔류 단량체 함량 (REMO) 으로, 10 ℃/min 의 가열 속도에서 및 질소 분위기하에서 수행된다.
공중합체는 바람직하게는 본질적으로 90, 95 또는 99 내지 100 중량% 의 단량체 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트 만으로, 상기 나타낸 양의 범위로 이루어진다.
그러나, 이것이 반드시 필수적인 특성의 손상을 야기하지 않으면서, 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량의 또다른 비닐성 공중합 가능한 단량체, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및/또는 이의 유도체가 추가로 존재하는 것이 가능하다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 중합 개시제 및 임의로 분자량 조절제의 존재하에서 단량체의 라디칼 중합에 의한 단량체의 자유-라디칼 중합 (예를 들어, EP 0 704 207 A2 및 EP 0 704 208 A2 참조) 에 의해, 자체 공지의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 공중합체는 바람직하게는 음이온성 유화제의 존재하에, 수성 상 중에서 자유-라디칼 유화 중합에 의해 제조될 수 있다. 유화 중합의 공정은 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 DEC 2 135 073 에 기재되어 있다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 평균 분자량 Mw (중량 평균, 예를 들어 용액 점도를 측정하여 결정됨) 는, 예를 들어 80 000 내지 1 000 000 (g/mol) 의 범위일 수 있다.
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 제조 방법
음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 중합 개시제의 존재하에서 단량체의 라디칼 중합에 의해 제조될 수 있다. 분자량 조절제가 첨가될 수 있다. 바람직한 중합 방법은 유화 중합이다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물의 특성
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가의 유무하에 USP 에 따른 완충 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 10 % 이하, 바람직하게는 5 % 이하인 것을 특징으로 할 수 있다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 및 나머지 시간 동안 USP 에 따른 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 후속 완충 매질중에서, 4 시간 후 60 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 60 % 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
알긴산의 염
알긴산의 염은 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트 또는 이의 임의의 종류의 혼합물에서 선택될 수 있다.
점도
알긴산의 염은, 1 % 수용액 (중량/중량) 의 점도가 30 내지 720, 바람직하게는 40 내지 450, 바람직하게는 40 내지 400, 또는 바람직하게는 50 내지 300 센티포이즈 (cP) (1 cP = 1 mPa·s [mPas]) 일 수 있다.
중합체 용액, 예를 들어 알긴산의 염의 용액의 점도의 측정 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 점도는 바람직하게는 European Pharmacopeia 7th edition, general chapter 2, methods of analysis, 2.2.8 and 2.2.10, page 27ff 에 따라서 측정된다. 시험은 스핀들 점도계를 사용하여 수행된다.
1 % 알기네이트 용액의 점도는, 오버헤드 교반기를 사용하여 800 rpm 으로 교반하면서, 비이커에서 250 ㎖ 의 증류수에 3 g 의 생성물을 첨가함으로써 측정할 수 있다. 이어서, 추가의 47 ㎖ 의 물을, 비이커의 벽을 헹구면서 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 완전한 용액을 얻은 후, 브룩필드 (Brookfield) 점도계의 LV 모델을 사용하여, 100 cP 초과의 점도를 갖는 샘플의 경우 no. 2 스핀들로 60 rpm 에서, 및 100 cP 미만의 점도를 갖는 샘플의 경우 no. 1 스핀들로 60 rpm 에서, 25 ℃ (77 ℉) 에서 점도를 측정한다. 물의 중량은 25 ℃ 에서도 거의 정확히 1 g/㎖ 이기 때문에, "중량/중량" 은 본 발명의 의미에서 "중량/부피" 와 동일 또는 동등한 것으로 간주된다. 이론적으로 가능한 한계 차이는 중요하지 않은 것으로 간주된다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분
코어 a) 또는 내부 코어 a1) 은 80 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 30 중량% 이하, 5 내지 95 중량%, 10 내지 70 중량%, 25 내지 60 중량%, 30 내지 55 중량%, 30 내지 50 중량%, 10 내지 30 중량%, 5 내지 20 중량% 의 활성 성분 (약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분) 을 포함할 수 있다.
영양 보조 식품
본 발명은 바람직하게는 영양 보조 식품 제형에 유용하다.
영양 보조 식품은 인간의 건강에 대해 의학적 효과를 갖는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의할 수 있다. 영양 보조 식품은 캡슐, 정제 또는 분말과 같은 의료 형태 내에, 규정된 용량으로 함유된다. 영양 보조 식품에 대한 예는, 항산화제로서 포도 제품으로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증을 완화하기 위한 질경이 씨앗 껍질과 같은 가용성 식이 섬유 제품, 암 예방제로서 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선하기 위한 콩 또는 클로버 (이소플라보노이드) 이다. 다른 영양 보조 식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마 씨앗으로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 장과류로부터의 안토시아닌이다. 때때로, 상기 표현 "영양 보조 식품" 은 기능성 식품에 대한 동의어로서 사용된다.
위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함하는 것이다. 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분은 pH 1.2 의 위액의 영향하에서 불활성화될 수 있는 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분, 또는 위 내에서 자유로울 때 위 점막을 자극할 수 있는 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분일 수 있다.
약학적 활성 성분
본 발명은 또한 바람직하게는 장용 코팅된 약학적 제형에 유용하다.
장용 코팅된 약학적 제형에 사용되는 치료학적 및 화학적 부류의 약물은, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관계 약물, 화학 요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장관 약물, 예를 들어 프로톤 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드 호르몬 단백질, 치료학적 박테리아, 펩티드, 단백질, 프로톤 펌프 억제제, (금속)염, 즉, 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
산-불안정한, 자극하는 또는 제어 방출을 필요로 하는 약물의 예는 다음과 같을 수 있다: 아캄프로사트, 에스신, 아밀라아제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로마이세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬라노소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디하이드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리스로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 마늘 기름, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 하이드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파아제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메토프롤롤, 메토프롤롤 숙시네이트, 메테나민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라세타몰, 파라티로이드 호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 술파살라진, 술파닐라미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 테오필린, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 이들의 염, 유도체, 다형체, 동형체, 또는 이의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합물을 포함.
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물
본원에 개시된 바와 같은 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니 정제, 코팅된 펠렛, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠렛이 또는 분말이 또는 과립이 충전된 캡슐, 또는 코팅된 펠렛이 또는 분말이 또는 과립이 충전된 코팅된 캡슐일 수 있다.
용어 "코팅된 정제" 는 펠렛-함유 정제 또는 압축 정제를 포함하며, 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 이러한 정제는, 예를 들어 약 5 내지 25 ㎜ 의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 여기에서, 정의된 복수의 소형 활성 성분 함유 펠렛을 결합 부형제와 함께 압축시켜, 충분히 공지된 정제 형태를 수득한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후, 상기 정제 형태는 파괴되며, 펠렛은 자유롭게 된다. 압축 정제는 섭취용 단일 제형의 이점과 복수 제형의 이점, 예를 들어 투여량 정확성을 결합한다.
용어 "코팅된 미니 정제" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 미니 정제는 통상적인 정제보다 작으며, 약 1 내지 4 ㎜ 의 크기를 가질 수 있다. 미니 정제는, 펠렛과 같이, 다중 투여에 사용되는 단일 제형이다. 동일한 크기일 수 있는 펠렛과 비교하여, 미니 정제는 통상적으로 보다 정확히 및 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는 이점을 가진다. 미니 정제는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 내에 동봉되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 파괴되며, 미니 정제는 자유롭게 된다. 미니 정제의 또다른 적용은, 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이 경우에 있어서, 환자는 치료하기 위한 사망의 심각성 뿐만 아니라, 그의 개개의 체중에 직접적으로 일치하는, 정의된 수의 미니 정제를 섭취할 수 있다. 미니 정제는 상기 논의한 바와 같은 펠렛-함유 압축 정제와는 상이하다.
용어 "사셰" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 이것은 종종 액체 형태 함유 펠렛으로, 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형 밀폐 패키지를 나타낸다. 사셰 자체는 패키지 형태로 섭취하기 위한 것이 아니다. 사셰의 내용물은 물에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특징으로서, 추가의 액체없이 직접 흠뻑 적셔질 수 있거나 또는 섭취될 수 있다. 후자는, 물을 이용할 수 없는 상황에서 제형을 섭취해야 할 때, 환자에 대해 유리한 특징이다. 사셰는 정제, 미니 정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 제형이다.
코팅된 펠렛은 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 충전될 수 있다. 펠렛을 함유하는 캡슐은 또한 본 발명에 따른 장용 코팅층으로 코팅될 수 있다.
위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 바람직하게는 수성 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액의 형태로 존재한다. 용액, 현탁액 또는 분산액의 건조 중량 함량은 10 내지 50 %, 바람직하게는 15 내지 35 % 의 범위일 수 있다.
약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 항산화제, 광택제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 방향제, 활택제, 침투 촉진제, 안료, 가소제, 알긴산의 염과 상이하며, 수-불용성 중합체 또는 셀룰로오스성 중합체와 상이한 중합체, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 이의 조합의 군에서 선택되는 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 코어에 및/또는 내부 코팅층에 및/또는 외부 코팅층에 포함될 수 있다.
코어 a), 코팅층 b) 및/또는 코팅층 c) 는, 각각의 필수 성분, 예를 들어 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분, 수-불용성 중합체, 알긴산의 염 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하여 합이 100 % 가 될 수 있는, 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
코어 a), 코팅층 b) 및/또는 코팅층 c) 는 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제는 항산화제, 광택제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 방향제, 활택제, 침투 촉진제, 중합체 (알긴산의 염과 상이하며, 음이온성 측기를 포함하는 중합체 또는 공중합체와 상이함; 부형제 중합체는, 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈과 같은 붕괴제일 수 있다), 안료, 가소제, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 이의 조합의 군에서 선택될 수 있다.
약학적 또는 영양 보조 식품적 형태의 제조 방법
본원에 개시된 바와 같은 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물의 적합한 제조 방법은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속 라운딩에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접 펠렛화에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 또는 활성 성분-미함유 비이드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시키고, 분무 공정에서 또는 유동층 분무 과립화에 의해 내부 코팅층 및 외부 코팅층을 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 적용함으로써 수행될 수 있다.
탑 코트 및 서브 코트
본원에 개시된 바와 같은 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 서브 코트 또는 탑 코트, 또는 이들 모두에 의해 추가로 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어와 내부 코팅층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 서로 비상용성일 수 있는, 제어층의 물질로부터 코어의 물질을 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 본질적으로 활성 성분 방출 특성에 영향을 미치지 않는다. 서브 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어 이것은 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브 코트 층의 평균 두께는 매우 얇으며, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하일 수 있다.
탑 코트는 외부 코팅층의 상부 상에 위치할 수 있다. 탑 코트는 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 약학적 또는 영양 보조 식품적 형태를 착색시키거나 또는 환경적인 영향, 예를 들어 보관 동안에 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 다당 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로오스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 약학적 또는 영양 보조 식품적 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 본질적으로 방출 특성에 영향을 미치지 않는다.
상기 표현 "서브 코트" 및 "탑 코트" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
펠렛 / 과립 / 정제 / 미니 정제 / 사셰 / 캡슐
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니 정제, 코팅된 펠렛, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠렛이 또는 분말이 또는 과립이 충전된 캡슐, 또는 코팅된 캡슐일 수 있다.
펠렛 또는 과립은 코어로서 또는 압축 정제에서 사용될 수 있다. 대략적으로, 펠렛은 50 내지 2000 ㎛ (평균 직경) 범위의 크기를 가질 수 있으며, 코팅된 정제는 2000 ㎛ 초과 25 ㎜ 이하 (직경 또는 길이) 범위의 크기를 가질 수 있다. 일반적으로, 펠렛 코어의 크기가 작을수록, 필요한 펠렛 코팅 중량 증가는 커진다고 말할 수 있다. 이것은, 정제에 비해 펠렛의 상대적으로 높은 표면적에 기인한다.
용어 "펠렛-함유 정제" 또는 "압축 정제" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 이러한 정제는, 예를 들어 약 5 내지 25 ㎜ 의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 여기에서, 정의된 복수의 소형 활성 성분 함유 펠렛을 결합 부형제와 함께 압축시켜, 충분히 공지된 정제 형태를 수득한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후, 상기 정제 형태는 파괴되며, 펠렛은 자유롭게 된다. 압축 정제는 섭취용 단일 제형의 이점과 다중 형태의 이점, 예를 들어 투여량 정확성을 결합한다. 코팅 정제에 있어서, 비교적 소량의 부형제, 바람직하게는 탈쿰, 뿐만 아니라 다른 부형제가, 펠렛과 대비하여 사용될 수 있다.
용어 "미니 정제" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 미니 정제는 통상적인 정제보다 작으며, 약 1 내지 4 ㎜ 의 크기를 가질 수 있다. 미니 정제는, 펠렛과 같이, 다중 투여에 사용되는 단일 제형이다. 동일한 크기일 수 있는 펠렛과 비교하여, 미니 정제는 통상적으로 보다 정확히 및 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는 이점을 가진다. 미니 정제는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 내에 동봉되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 파괴되며, 미니 정제는 자유롭게 된다. 미니 정제의 또다른 적용은, 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이 경우에 있어서, 환자는 치료하기 위한 사망의 심각성 뿐만 아니라, 그의 개개의 체중에 직접적으로 일치하는, 정의된 수의 미니 정제를 섭취할 수 있다. 미니 정제는 상기 논의한 바와 같은 펠렛-함유 압축 정제와는 상이하다.
용어 "사셰" 는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 이것은 종종 액체 형태 함유 펠렛으로, 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형 밀폐 패키지를 나타낸다. 사셰 자체는 단지 패키지 형태로 섭취하기 위한 것이 아니다. 사셰의 내용물은 물에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특징으로서, 추가의 액체없이 직접 흠뻑 적셔질 수 있거나 또는 섭취될 수 있다. 후자는, 물을 이용할 수 없는 상황에서 제형을 섭취해야 할 때, 환자에 대해 유리한 특징이다. 사셰는 정제, 미니 정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 제형이다.
용어 "캡슐" 은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 캡슐은, 사셰와 같이, 액체 함유 펠렛, 또는 또한 건조 펠렛 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나, 사셰와 대조적으로, 캡슐은 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어지며, 정제와 같이, 섭취되도록 하기 위한 것이다. 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 파괴되며, 함유된 다중 단위는 자유롭게 된다. 약학적 목적을 위한 캡슐은 다양한 표준화된 크기로 상업적으로 입수 가능하다.
용도
본원에 개시된 바와 같은 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물은, 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 서방성 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물로서 사용될 수 있다.
항목
본 출원은 하기의 항목에 관한 것이다:
항목 1: 활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코어 a),
알긴산의 염을 포함하는, 코어 a) 위의 코팅층 b), 및
(메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량% 를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 코팅층 b) 위의 코팅층 c)
를 포함하고,
코어 a) 중의 수-불용성 중합체의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 2 내지 50 중량% 이며,
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량% 이고,
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 의 중량 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량% 이며,
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 5 내지 40 중량% 인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 50 % 이상이 되거나, 또는
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 40 중량% 초과 75 중량% 이하인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 60 % 이상이 되는,
약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 2: 항목 1 에 있어서, 코어 a) 가 활성 성분을 포함하는 내부 코어 a1) 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코팅층 a2) 를 포함하고, 코팅층 a2) 가 내부 코어 a1) 위 및 코팅층 b) 아래에 있는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 3: 항목 1 또는 2 에 있어서, 수-불용성 중합체가 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체의 군에서, 또는 수-불용성 셀룰로오스의 군에서 선택되는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 4: 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 수-불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 5: 항목 4 에 있어서, 수-불용성 중합체가 88 내지 98 중량% 의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 2 내지 12 중량% 의, 알킬 라디칼 내에 4차 암모늄기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 6: 항목 4 에 있어서, 수-불용성 중합체가 95 중량% 초과 100 중량% 이하의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 0 내지 5 중량% 미만의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는 (메트)아크릴레이트 공중합체인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 7: 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 코팅층 b) 에 사용되는 알긴산의 염이 1 % 수용액 (중량/중량) 중에서 30 내지 720 cP 의 점도를 갖는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 8: 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 알긴산의 염이 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트, 또는 이의 임의의 혼합물에서 선택되는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 9: 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가의 유무하에 USP 에 따른 매질 중, 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 10 % 이하인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 10: 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 및 나머지 시간 동안 USP 에 따른 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 후속 완충 매질중에서, 4 시간 후 60 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 60 % 이상인 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 11: 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 코어 a), 코팅층 b) 및/또는 코팅층 c) 가 80 중량% 이하의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
항목 12: 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속 라운딩에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접 펠렛화에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 또는 활성 성분-미함유 비이드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시키고, 분무 공정에서 또는 유동층 분무 과립화에 의해 내부 코팅층 및 외부 코팅층을 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 적용함으로써, 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물을 제조하는 방법.
항목 13: 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 서방성 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물로서의, 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물의 용도.
실시예
분석 방법론
용해 매질 제조
0.1 N HCl, pH 6.8 완충액 및 pH 7.4 완충액의 제조: USP 에 따름.
40 % 알코올성 HCl (알코올성 매질) 의 제조:
정확히 측정한 400 ㎖ 의 에탄올을 600 ㎖ 의 0.1 N HCl 에 첨가하고, 혼합하였다.
메토프롤롤 숙시네이트
분석 방법: 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 분석을 크로마토그래피로 검출하였다.
크로마토그래피 조건, 완충액 및 표준 용액의 제조: USP 에 따름.
샘플 용액의 제조: 메토프롤롤 숙시네이트 100 ㎎ 에 상응하는 분말을 정확히 칭량하고, 100 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 물 5 ㎖ 및 에탄올 30 ㎖ 를 첨가하고, 진탕시키면서 60 min 간 초음파 처리한 후, 0.1 N HCl 25 ㎖ 를 첨가하고, 다시 30 min 간 초음파 처리하고, 실온에서 냉각시킨 다음, 부피를 0.1 N HCl 로 표시까지 되게 하였다. 이 용액 3 ㎖ 를 이동상으로 50.0 ㎖ 로 희석시켰다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
절차: 동일한 부피의 블랭크, 표준 및 샘플 제제를 별도로 주입하였다.
용해 방법: 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛의 용해를 크로마토그래피로 검출하였다.
EUDRAGIT
L30D55 로 코팅된 펠렛에 대해
용해 파라미터 및 매질 제조: 상기 언급한 것과 동일함.
크로마토그래피 조건: USP 에 따름.
표준 원료 용액의 제조: 메토프롤롤 숙시네이트 작업 표준 약 47.5 ㎎ 을 정확히 칭량하고, 50 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 메탄올 약 25 ㎖ 를 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 부피를 물로 표시까지 되게 하였다.
산 단계 표준 용액의 제조: 표준 원료 용액 5 ㎖ 를 0.1 N HCl 또는 40 % 알코올성 HCl 로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계 표준 용액 (pH 6.8 완충액) 의 제조: 표준 원료 용액 10 ㎖ 를 pH 6.8 완충액으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 각각 190 ㎎ 을 칭량하고, 6 개의 용해 병으로 이동시키고, 상기 방법에서 제시한 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 막 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과액의 처음 2 ㎖ 를 폐기하였다. 여과액을 샘플로서 사용하였다.
절차: 파라미터에 따라서 용해 장치를 설정하였다. 메토프롤롤 숙시네이트 190 ㎎ 을 이동시키고, 용해를 수행하였다.
EUDRAGIT
FS30D 로 코팅된 펠렛에 대해
용해 파라미터 및 매질 제조: 상기 언급한 것과 동일함.
크로마토그래피 조건: USP 에 따름.
표준 원료 용액의 제조: 메토프롤롤 숙시네이트 작업 표준 약 47.5 ㎎ 을 정확히 칭량하고, 50 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 메탄올 약 25 ㎖ 를 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 부피를 물로 표시까지 되게 하였다.
산 단계 표준 용액의 제조: 표준 원료 용액 5 ㎖ 를 0.1 N HCl 또는 40 % 알코올성 HCl 로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계 1 표준 용액 (pH 6.8 완충액) 의 제조: 표준 원료 용액 10 ㎖ 를 pH 6.8 완충액으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계 2 표준 용액 (pH 7.4 완충액) 의 제조: 표준 원료 용액 10 ㎖ 를 pH 7.4 완충액으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 각각 190 ㎎ 을 칭량하고, 6 개의 용해 병으로 이동시키고, 상기 방법에서 제시한 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 막 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과액의 처음 2 ㎖ 를 폐기하였다. 여과액을 샘플로서 사용하였다.
절차: 파라미터에 따라서 용해 장치를 설정하였다. 메토프롤롤 숙시네이트 190 ㎎ 을 이동시키고, 용해를 수행하였다.
아세트아미노펜
분석 방법: 아세트아미노펜의 분석을 크로마토그래피로 검출하였다.
크로마토그래피 조건
컬럼:
Agilent Zorbax C18 컬럼, 150 × 4.6 ㎜, 5 ㎛ 또는 동등한 것
컬럼 온도:
25 ℃
주입 부피:
20 ㎕
파장:
295 ㎚
실행 시간:
6.0 분
체류 시간:
약 2.3 분
유동:
1.0 ㎖/min
이동상 제조: 물:메탄올:용액 A 의 70:30:1 비율의 혼합물을 제조하였다.
용액 A 의 제조: 오르토 인산과 물의 1:9 비율의 혼합물을 제조하였다.
표준 용액의 제조: 아세트아미노펜 작업 표준 약 30.0 ㎎ 을 정확히 칭량하고, 50 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 물 약 25 ㎖ 를 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 부피를 물로 표시까지 되게 하였다. 이 용액 10 ㎖ 를 이동상으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 아세트아미노펜 120 ㎎ 에 상응하는 펠렛을 정확히 칭량하고, 200 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 희석제 100 ㎖ 를 첨가하고, 60 분간 초음파 처리하였다. 이것을 실온에서 냉각시키고, 부피를 희석제로 표시까지 되게 하였다. 이 용액 10 ㎖ 를 이동상으로 25 ㎖ 로 희석시켰다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다.
희석제: 물과 메탄올의 70:30 비율의 혼합물을 제조하였다.
절차: 동일한 부피의 블랭크, 표준 및 샘플 제제를 별도로 주입하였다.
용해 방법: 아세트아미노펜 펠렛의 용해를 크로마토그래피로 검출하였다.
EUDRAGIT
L30D55 로 코팅된 펠렛에 대해
용해 파라미터 및 매질 제조: 상기 언급한 것과 동일함.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 조건은 상기 분석에서 언급한 것과 동일하였다.
표준 원료 용액의 제조: 아세트아미노펜 작업 표준 약 30.0 ㎎ 을 정확히 칭량하고, 50 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 물 약 25 ㎖ 를 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 부피를 물로 표시까지 되게 하였다.
산 단계를 위한 표준의 제조: 원료 용액 5 ㎖ 를 용해 매질로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계를 위한 표준의 제조: 원료 용액 10 ㎖ 를 용해 매질로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 아세트아미노펜 120 ㎎ 에 상응하는 정확히 칭량한 펠렛을 6 개의 용해 병으로 이동시키고, 상기 방법에서 제시한 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 막 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과액의 처음 2 ㎖ 를 폐기하였다. 여과액을 샘플로서 사용하였다.
절차: 파라미터에 따라서 용해 장치를 설정하였다. 아세트아미노펜 120 ㎎ 에 상응하는 펠렛을 각각의 용해 용기에 첨가하고, 용해 시험을 수행하였다.
EUDRAGIT
FS30D 로 코팅된 펠렛에 대해
용해 파라미터 및 매질 제조: 상기 언급한 것과 동일함.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 조건은 상기 분석에서 언급한 것과 동일하였다.
표준 원료 용액의 제조: 아세트아미노펜 작업 표준 약 30.0 ㎎ 을 정확히 칭량하고, 50 ㎖ 용적 플라스크로 이동시켰다. 물 약 25 ㎖ 를 첨가하고, 초음파 처리하여 용해시킨 후, 부피를 물로 표시까지 되게 하였다.
산 단계를 위한 표준의 제조: 원료 용액 5 ㎖ 를 용해 매질로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계 1 을 위한 표준 용액 (pH 6.8 완충액) 의 제조: 표준 원료 용액 10 ㎖ 를 pH 6.8 완충액으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
완충액 단계 2 를 위한 표준 용액 (pH 7.4 완충액) 의 제조: 표준 원료 용액 10 ㎖ 를 pH 7.4 완충액으로 25 ㎖ 로 희석시켰다.
샘플 용액의 제조: 아세트아미노펜 120 ㎎ 에 상응하는 정확히 칭량한 펠렛을 6 개의 용해 병으로 이동시키고, 상기 방법에서 제시한 파라미터에 따라서 용해 시험을 수행하였다. 이 샘플 용액을 0.45 ㎛ 나일론 막 시린지 필터를 통해 여과하고, 여과액의 처음 2 ㎖ 를 폐기하였다. 여과액을 샘플로서 사용하였다.
절차: 파라미터에 따라서 용해 장치를 설정하였다. 아세트아미노펜 120 ㎎ 에 상응하는 펠렛을 각각의 용해 용기에 첨가하고, 용해 시험을 수행하였다.
제제 상세
성분의 목록
달리 명시되지 않는 한, 제제 표에서의 숫자는 그램을 나타낸다.
I. 코팅층 a2) 에서의 EUDRAGIT 
RS 를 갖는 배치:
단계 I:
코팅 시험을 위한 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 (16/20#) 의 제조
절차:
1) 메토프롤롤 숙시네이트, Avicel PH 101 및 미정질 셀룰로오스 CL 611 을 40# 체를 통해 체질하고, RMG 에서 20 min 간 저속으로 혼합하였다.
2) 물을 저속으로 혼합하면서 RMG 에서의 단계 1 에 첨가하고, 전체 물을 3 min 내에 첨가하였다. 저속으로 2 min 간 시작한 초퍼를 사용하여, 습윤 물질을 RMG 에서 2 min 간 저속으로 혼합하였다.
3) 단계 2 로부터의 습윤 물질을, 반시계 방향 스크류 회전 및 1 ㎜ 스크린을 갖는 단일 스크류 축 압출기를 사용하여 압출시켰다. 스크류 속도는 50 rpm 이었으며, 압출 압력은 2.1 - 2.6 bar 이었다.
4) 단계 3 의 압출물을 1700 내지 1800 rpm 에서 5.0 min 간 구형화시켜 펠렛을 수득하였다.
5) 펠렛의 LOD 가 105 ℃ 에서 < 2 % 를 달성할 때까지, 펠렛을 50 ℃ 에서 건조시켰다.
단계 II:
메토프롤롤 펠렛 상의 EUDRAGIT
RS 30D 코팅
절차:
1. 탈크 및 TEC 를 물에서 20 min 간 균일화시켰다.
2. 이어서, 탈크 분산액을 교반하에서 EUDRAGIT RS30D 분산액에 첨가하였다.
3. 제조된 분산액을 15 min 간 교반하에서 혼합하였다.
4. 분산액을 60# 체를 통해 여과하고, 코팅 시험을 위해 수집하였다.
5. 코팅된 펠렛을 트레이 건조기 내에서 2 시간 동안 40 ℃ 에서 경화시켰다.
6. 공정 중 및 기계 파라미터를 하기 표에 나타낸다.
단계 III:
내부 Eudragit RS 코트와 외부 Eudragit FS/L 코트 사이의 나트륨 알기네이트 코팅
코어: EUDRAGIT
RS 코팅된 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛
절차:
1. 탈크를 1/10 양의 물에서 20 min 간 균일화시켰다.
2. 나트륨 알기네이트를 나머지 물에 30 min 간 용해시켰다.
3. 이어서, 탈크 분산액을 교반하에서 나트륨 알기네이트 분산액에 첨가하였다.
4. 제조된 분산액을 15 min 간 교반하에서 혼합하였다.
5. 분산액을 60# 체를 통해 여과하고, 코팅 시험을 위해 수집하였다.
6. 공정 중 및 기계 파라미터를 하기 표에 나타낸다.
단계 IV A:
Eudragit
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
FS 코팅
절차:
1. 탈크 및 TEC 를 물에서 20 min 간 균일화시켰다.
2. 이어서, 탈크 분산액을 교반하에서 EUDRAGIT FS 30 D 분산액에 첨가하였다.
3. 제조된 분산액을 15 min 간 교반하에서 혼합하였다.
4. 분산액을 60# 체를 통해 여과하고, 코팅 시험을 위해 수집하였다.
5. 공정 중 및 기계 파라미터를 하기 표에 나타낸다.
단계 IV B:
EUDRAGIT
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
L 코팅
절차:
1. 탈크 및 TEC 를 물에서 20 min 간 균일화시켰다.
2. 이어서, 탈크 분산액을 교반하에서 EUDRAGIT L 30 D-55 분산액에 첨가하였다.
3. 제조된 분산액을 15 min 간 교반하에서 혼합하였다.
4. 분산액을 60# 체를 통해 여과하고, 코팅 시험을 위해 수집하였다.
5. 펠렛을 허틀린 (Huttlin) 용기로 이동시키고, 코팅을 시작하였다.
6. 공정 중 파라미터 및 기계 파라미터를 하기 표에서 언급한다.
EUDRAGIT
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
FS 코팅의 결과 및 논의
EUDRAGIT
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
L 코팅의 결과 및 논의
II.
코팅층 a2) 에서의 EUDRAGIT
NE (건조 중합체) 를 갖는 배치:
단계 I:
코팅 시험을 위한 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 (16/20#) 의 제조
상기 단락에서 메토프롤롤 펠렛에 대해 언급한 것과 동일한 절차.
단계 II:
메토프롤롤 펠렛 상의 EUDRAGIT
NE 코팅
절차:
1. 탈크를 일부의 물에서 20 min 간 균일화시키고, HPC-LM 을 다른 일부에 용해시켰다.
2. Eudragit NM 30 D 를 교반하에서 HPC-LM 용액에 첨가하였다.
3. 탈크 분산액을 단계 2 분산액에 첨가하고, 교반을 15 분간 계속하였다.
4. 단계 3 의 분산액을 60# 체를 통해 여과하고, 코팅 시험을 위해 수집하였다.
5. 코팅된 펠렛을 트레이 건조기 내에서 24 시간 동안 50 ℃ 에서 경화시켰다.
6. 공정 중 및 기계 파라미터를 하기 표에 나타낸다.
단계 III:
5 % EUDRAGIT
NE 코팅된 메토프롤롤 펠렛 상의 나트륨 알기네이트 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, 나트륨 알기네이트 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
단계 III a:
EUDRAGIT
NE 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
L 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, Eudragit L 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
단계 III b:
EUDRAGIT
NE 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
FS 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, Eudragit FS 분산액 제조를 위한 절차.
단계 III c:
EUDRAGIT
NE 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
S 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, Eudragit S 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
결과 및 논의:
III.
코팅층 a2) 에서의 에틸 셀룰로오스를 갖는 배치:
단계 I:
코팅 시험을 위한 메토프롤롤 숙시네이트 펠렛 (16/20#) 의 제조
상기 단락에서 메토프롤롤 펠렛에 대해 언급한 것과 동일한 절차.
단계 II:
메토프롤롤 펠렛 상의 에틸 셀룰로오스 코팅
절차:
1. IPA:아세톤 (70:30) 을 취하고, 디부틸 세바케이트를 교반하에서 첨가하였다.
2. HPC-LM, 이어서 에틸 셀룰로오스를 교반하에서 단계 1 용액에 용해시켰다.
3. 단계 2 의 용액을 코팅 시험을 위해 수집하였다.
4. 공정 중, 건조를 50 ℃ 에서 30 분간 실시하였다.
5. 공정 중 및 기계 파라미터를 하기 표에 나타낸다.
단계 III:
10 % 에틸 셀룰로오스 코팅된 메토프롤롤 펠렛 상의 나트륨 알기네이트 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, 나트륨 알기네이트 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
단계 III a:
에틸 셀룰로오스 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
L 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, EUDRAGIT
L 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
단계 III b:
에틸 셀룰로오스 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
FS 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, EUDRAGIT
FS 분산액 제조를 위한 절차.
결과 및 논의:
모델 약물로서 아세트아미노펜을 갖는 실시예 제제:
단계 I:
코팅 시험을 위한 아세트아미노펜 펠렛 (16/20#) 의 제조
절차 및 공정 파라미터:
상기 단락에서 언급한 메토프롤롤 펠렛에 대한 것과 동일.
단계 II:
아세트아미노펜 펠렛 (#16/20) 상의 EUDRAGIT
RS 코팅:
상기 메토프롤롤의 단락에서 언급한 것과 동일한, Eudragit
RS 분산액에 대한 처방 조성 및 절차.
단계 III:
15 % EUDRAGIT
RS 코팅된 아세트아미노펜 펠렛 상의 10 % 및 30 % 나트륨 알기네이트 코팅
상기 메토프롤롤의 단락에서 언급한 것과 동일한, 나트륨 알기네이트 분산액에 대한 처방 조성 및 절차.
단계 III a:
EUDRAGIT
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
L 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, Eudragit L 분산액 제조를 위한 처방 및 절차.
단계 III b:
EUDRAGIT
RS 및 나트륨 알기네이트 코팅된 펠렛 상의 EUDRAGIT
FS 코팅
상기 단락에서 언급한 것과 동일한, EUDRAGIT
FS 분산액 제조를 위한 처방 조성 및 절차.
결과 및 논의:
Claims (13)
- 활성 성분 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코어 a),
알긴산의 염을 포함하는, 코어 a) 위의 코팅층 b), 및
(메트)아크릴레이트 단량체 혼합물의 총 중량에 대해서, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 75 중량% 를 포함하는 (메트)아크릴레이트 단량체 혼합물로부터 중합되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 코팅층 b) 위의 코팅층 c)
를 포함하고,
코어 a) 중의 수-불용성 중합체의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 2 내지 50 중량% 이며,
코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양은 코어 a) 의 중량에 대해서, 5 내지 85 중량% 이고,
코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양은 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대해서, 10 내지 75 중량% 이며,
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 5 내지 40 중량% 인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 50 % 이상이 되거나, 또는
코팅층 c) 에 포함되는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 음이온성 기를 갖는 중합된 단량체의 양이 중합된 단량체의 총 중량에 대해서, 40 중량% 초과 75 중량% 이하인 경우,
코어 a) 의 중량에 대한 코팅층 b) 중의 알긴산의 염의 양의 백분율, 및 코어 a) 및 코팅층 b) 의 중량에 대한 코팅층 c) 중의 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 양의 백분율의 합은 60 % 이상이 되는,
약학적 또는 영양 보조 식품적 (nutraceutical) 조성물. - 제 1 항에 있어서, 코어 a) 가 활성 성분을 포함하는 내부 코어 a1) 및 수-불용성 중합체를 포함하는 코팅층 a2) 를 포함하고, 코팅층 a2) 가 내부 코어 a1) 위 및 코팅층 b) 아래에 있는 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수-불용성 중합체가 비닐 중합체 또는 비닐 공중합체의 군에서, 또는 수-불용성 셀룰로오스의 군에서 선택되는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수-불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체인, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 수-불용성 중합체가 88 내지 98 중량% 의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 2 내지 12 중량% 의, 알킬 라디칼 내에 4차 암모늄기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는 (메트)아크릴레이트 공중합체인, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 수-불용성 중합체가 95 중량% 초과 100 중량% 이하의, (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 0 내지 5 중량% 미만의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합되는 (메트)아크릴레이트 공중합체인, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층 b) 에 사용되는 알긴산의 염이 1 % 수용액 (중량/중량) 중에서 30 내지 720 cP 의 점도를 갖는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 알긴산의 염이 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트, 또는 이의 임의의 혼합물에서 선택되는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 40 % (v/v) 에탄올의 첨가의 유무하에, USP 에 따른 매질 중 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서 10 % 이하인, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 또는 영양 보조 식품적 활성 성분의 방출이 2 시간 동안 pH 1.2 의 생체외 조건하에서, 및 나머지 시간 동안 USP 에 따른 pH 6.8 또는 pH 7.4 의 후속 완충 매질중에서, 4 시간 후 60 % 미만 및 6 내지 10 시간 후 60 % 이상인, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 a), 코팅층 b) 및/또는 코팅층 c) 가 80 중량% 이하의 약학적 또는 영양 보조 식품적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물.
- 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속 라운딩에 의해, 습식 또는 건식 과립화, 직접 펠렛화에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 또는 활성 성분-미함유 비이드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시키고, 분무 공정에서 또는 유동층 분무 과립화에 의해 내부 코팅층 및 외부 코팅층을 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 적용함으로써, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물을 제조하는 방법.
- 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 서방성 위 내성 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물로서의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 또는 영양 보조 식품적 조성물의 용도.
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