CN107708677B - 耐乙醇影响的药物或保健品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物或保健品组合物，包含核心a)，包含活性成分和水不溶聚合物，在核心a)上的包衣层b)，包含藻酸盐，和在包衣层b)上的包衣层c)，包含从(甲基)丙烯酸单体混合物聚合的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，其包含5‑75％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体，按(甲基)丙烯酸单体混合物的总重量计，其中核心a)中水不溶聚合物的量是2至20％重量，按核心a)重量计，和包衣层b)中藻酸盐的量是5至85％重量，按核心a)重量计，和包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是10至75％重量，按核心a)和包衣层b)的重量计。

Description

耐乙醇影响的药物或保健品组合物
发明领域
本发明所述领域是耐酒精的pH触发型持续释放配制剂。
技术背景
US 2007/0104789 A1描述了耐胃液的和耐乙醇的控释配制剂，包含氢吗啡酮。耐胃液的和耐乙醇的配制剂能够在配制剂的基质以及包衣中使用。在适用于耐胃液的和耐乙醇物质的实例中尤其提及藻酸。丸剂核或颗粒剂可以通过干法造粒制备，可以用耐胃液的和耐乙醇的物质包衣，然后可以在加入干燥的药物或保健品上可接受的辅剂物质的情况下充入胶囊或药袋中或压缩为片剂。
WO2012/022498A1描述耐胃液药物或保健品(nutraceutical)组合物，包含核心，其包含药物或保健品活性成分；和核心上的耐胃液包衣层，其中药物或保健品活性成分的释放是在体外条件下不大于15％，所述体外条件是在根据USP的缓冲介质中于pH 1.2持续2小时(加入和不加入40％(v/v)乙醇)，其中耐胃液包衣层包含50至100％重量的一种或多种藻酸盐，所述藻酸盐具有在1％水溶液(重量/重量)中30至720cP的粘度和其中包衣层的聚合物干重增加是至少4mg/cm2。
WO2014/032742A1描述药物或保健品组合物，包含核心，其包含药物或保健品活性成分；和内包衣层，其包含一种或多种藻酸盐；和外包衣层，其包含一种或多种水不溶聚合物或共聚物，其中内包衣层中一种或多种藻酸盐的量与外包衣层中一种或多种水不溶聚合物或共聚物的量的重量比是至少2.5：1。
WO2014/032741A1描述药物或保健品组合物，包含核心，其包含药物或保健品活性成分；和内包衣层，其包含至少30％重量的一种或多种藻酸盐；和外包衣层，其包含至少30％重量的一种或多种包含阴离子侧挂基团的聚合物或共聚物。
发明目的
设计药物或保健品组合物用来以可重现的释放曲线释放活性成分。这应引起希望和可靠的血液水平特征曲线，其应提供最佳的治疗效果。如果血液水平浓度过低，则活性成分不会带来充足的治疗效果。如果血液水平浓度过高，则其可以导致毒性效果。在两种情况中，活性成分的非最佳的血液水平浓度都可以对患者是危险的并因此应加以避免。存在的问题是，在药物或保健品组合物设计期间对释放活性成分假定的理想比率能够被一般生活习惯、粗心或患者关于使用乙醇或含乙醇饮料的成瘾行为而改变。在这些情况中，实际上设计用于排它地含水的媒介的药物或保健品形式额外地暴露于更高或更少浓度的含乙醇媒介。由于健康管理部门例如美国食品和药物局(FDA)越来越多地关注乙醇问题，在不远的未来耐乙醇性可以是重要的注册要求。
由于并未全部患者都清楚同时服用受控释放药物或保健品形式和含乙醇饮料的风险或不遵守或无法遵守适当的警告、建议或推荐，对于受控释放药物或保健品组合物、特别是对于耐胃液药物或保健品组合物存在要求，使得它们的作用模式尽可能少地受乙醇存在的影响。
常规耐胃液药物或保健品组合物无论包衣或未经包衣通常完全抗醇的影响。因此，本发明的一个问题是提供耐乙醇影响的耐胃液药物或保健品组合物。
特别是，耐胃液或肠衣配制的组合物存在问题。这些类型的配制剂通常用耐胃液包衣层(肠包衣层)包衣核心，其具有的功能使得药物或保健品活性成分分别根据USP于pH1.2持续2小时在胃中的释放不超过10％，优选小于5％。该功能确保酸敏感的药物或保健品活性成分防范灭活并且可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分不以过高量释放。另一方面在许多情况下，分别根据USP方法于pH 6.8持续1小时或更少，药物或保健品活性成分在肠中的释放被设计为超过至少70，75％或更多。乙醇以浓度5、10、20或40％(体积/体积)存在于胃液中通常导致在胃中就已经增加释放率。由于分布效果，咽下的乙醇在肠中的效果不如在胃中重要。从而，对乙醇影响的有效保护首先应预防这种不希望的药物或保健品活性成分在胃中的增加。另外，可以希望的是，防范乙醇的影响应至少不影响于pH 6.8在不加乙醇的媒介中的可比较的快速释放率。
本发明的目的是提供具有耐胃液释放特征的药物或保健品组合物，其也在pH 1.2耐乙醇的影响。在耐胃液释放特征之后应是随后的释放阶段，其中活性成分以持续方式释放。从而，本文公开的药物或保健品组合物是耐胃液、耐乙醇的和持续释放的药物或保健品组合物。
发明详述
本发明涉及药物或保健品组合物，包含
核心a)，包含活性成分和水不溶聚合物，
在核心a)上的包衣层b)，包含藻酸盐，和
在包衣层b)上的包衣层c)，包含从(甲基)丙烯酸单体混合物聚合的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含5-75％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体，按(甲基)丙烯酸单体混合物的总重量计，其中
核心a)中水不溶聚合物的量是2至50、2至30、2至20％重量，按核心a)重量计，和
包衣层b)中藻酸盐的量是5至85％重量，按核心a)重量计，和
包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是10至75％重量，按核心a)和包衣层b)的重量计，其中，
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计5至40％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少50％，或者
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计大于40且多至75％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少60％。
术语"聚合单体"理解为聚合过程中所用的单体的量。
耐胃液的、耐乙醇的和持续释放的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物同时是耐胃液的、耐乙醇的和持续释放的药物或保健品组合物。
耐胃液意指在体外条件下于pH 1.2持续2小时在根据USP(例如USP32)的媒介中药物或保健品活性成分的释放不超过10％，不超过8％，不超过5％。
耐乙醇意指药物或保健品活性成分的释放在体外条件下不大于10％，不大于8％，不大于5％，所述体外条件是在根据USP(例如USP32)的介质中于pH 1.2持续2小时，其中加入40％(v/v)乙醇。
持续释放意指药物或保健品活性成分的释放在体外条件下在4小时之后或在5小时之后小于20、30、40或50％和在6至10小时之后或在8至10小时之后至少60％、至少70％、至少80％，所述体外条件是在pH 1.2持续2小时和随后根据USP(例如USP32)于pH 6.8或pH7.4的缓冲介质中持续剩余的时间。
从而，药物或保健品组合物显示的药物或保健品活性成分的释放是：在体外条件下不大于10％、不大于8％、不大于5％，所述体外条件是在根据USP(例如USP32)的介质(加入和不加入40％(v/v)乙醇)中于pH 1.2持续2小时。
从而，公开的药物或保健品组合物是组合物，其中药物或保健品活性成分的释放是在体外条件下在4小时之后或在5小时之后小于20、小于30、小于40、小于50或小于60％和在6至10小时之后或在8至10小时之后至少60、至少70、至少80或至少90％，所述体外条件是在pH 1.2持续第一个2小时和随后根据USP在pH 6.8或pH 7.4的缓冲介质(任选包括首先pH6.8然后pH 7.4的缓冲介质)持续剩余的时间。
上述措辞"在6至10小时之后或在8至10小时之后"是指从在pH1.2开始释放试验起的总时间和从而包括在pH 1.2的前两个小时。
上述措辞"pH 6.8或pH 7.4的缓冲介质"是指存在于某些时间点的缓冲介质，所述时间点选自时间间隔"在6至10小时之后或在8至10小时之后"。在pH 1.2阶段之后，释放试验本身可以包含单独的pH 6.8或pH 7.4介质阶段或者相继的首先pH 6.8然后pH 7.4的介质。
例如在实施例F28中，活性成分释放是在8小时之后74.6％。这8小时包括在pH 1.2的2小时和在pH 6.8的6小时。在8小时之后，缓冲介质是pH 6.8介质。
例如在实施例F29中，活性成分释放是在8小时之后73.2％。这8小时包括在pH 1.2的2小时、在pH 6.8的1小时和在pH 7.4的5小时。在8小时之后，缓冲介质是pH 7.4介质。
核心a)
核心a)包含药物或保健品活性成分和水不溶聚合物、实质上包含药物或保健品活性成分和水不溶聚合物，或者由药物或保健品活性成分和水不溶聚合物组成。
核心a)可以还包含药物或保健品上可接受的赋形剂。药物或保健品活性成分，水不溶聚合物和药物或保健品上可接受的赋形剂可以加合至100％。
核心a)可以称为持续释放核心。持续释放核心可以定义为核心，其中以上述方式配制，使得其在接触含水介质比如pH 1.2介质或根据USP(例如USP32)的pH 6.8或pH 7.4缓冲介质的情况下仅缓慢地释放所包括的活性成分，例如在4小时之后或在5小时之后小于20、30、40或50％和在6至10小时之后或在8至10小时之后至少60％。不具有包衣的单独持续释放核心a)是如前文定义不耐胃液的和不耐乙醇的。
将核心a)配制为持续释放核心可以实现如下：将活性成分配制在水不溶聚合物的基质中，所述聚合物的类型是或比如
Figure GDA0002464767890000061
NE，
Figure GDA0002464767890000062
NM，
Figure GDA0002464767890000063
RL或
Figure GDA0002464767890000064
RS。在基质的情况下，核心a)可以优选包含5至80，10至50，或15至40％重量的水不溶聚合物。
另选地，核心a)可以包含内核心a1)，其包含活性成分；和包衣层a2)，其包含水不溶聚合物；其中包衣层a2)在内核心a1)之上和在包衣层b)之下。在该情况下，包衣层a2)可以优选包含2至30，2至20，10至25，5至20％重量的水不溶聚合物，按由a1)和a2)组成的总核心a)重量计。核心a1)和/或包衣层a2)可以还包含药物或保健品上可接受的赋形剂，从而加合至100％。
因此，将核心a)配制为持续释放核心可以另选地实现如下：将活性成分配制为立即释放或立即崩解的内核心a1)和包衣层a2)形式的核心，其包含水不溶聚合物比如
Figure GDA0002464767890000071
NE，
Figure GDA0002464767890000072
RL或
Figure GDA0002464767890000073
RS。
立即释放或立即崩解核心a1)是核心，其在接触含水介质的情况下在10分钟内释放所包括的活性成分可达至少80或100％。
核心a1)可以包含或可以含有中性载体丸剂，例如糖球或糖珠；尤其是活性成分可以在粘合剂比如乳糖、纤维素如微晶纤维素(MCC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中结合。在该情况下，活性成分可以局部结合或置于核心a1)的表面(作为核心a)的一部分)。在上述结合层中活性成分结合于核心a1)的表面通常对释放控制功能并无效果或影响。在该情况下，包衣层a2)作为整体为核心a)贡献持续释放特征。
核心a1)可以另选地包含聚合物基质形式的丸剂，活性成分结合在其中。核心可以包含由结晶活性成分组成的未经包衣的丸剂或颗粒剂。核心还可以是含有片剂、小片剂或胶囊的活性成分。在这些情况下，活性成分可以或多或少随机分布地位于整个核心中。
包衣层a2)可以包含水不溶聚合物和任选的助流剂比如滑石、二氧化硅或甘油单硬脂酸盐(GMS)，任选的增塑剂比如柠檬酸三乙基酯(TEC)或聚乙二醇(PEG)和任选的成孔剂(孔隙形成剂)。成孔剂可以包括纤维素比如羟基丙基纤维素(HPMC)或羟基丙基纤维素(HPC)，或天然胶比如瓜耳胶或黄原胶，或亲水聚合物材料比如聚乙酸乙烯酯(PVA)。水不溶聚合物，助流剂，增塑剂和/或成孔剂可以加合至100％。助流剂可以是按水不溶聚合物计约5至200或40至60％重量，增塑剂可以是按水不溶聚合物计约5至25％重量。成孔剂可以是约5至200，40至60，5至25，2至80，2至60或2至40％重量，按水不溶聚合物计。水不溶聚合物，助流剂，增塑剂或成孔剂可以加合至100％。
包衣层a2)的重量可以是按核心a1)重量计2至100，5至50或10至30％。
包衣层b)和c)
药物或保健品组合物包含下述，实质上包含下述或由下述组成：核心a)、核心a)上或上方的包衣层b)和包衣层b)上或上方的包衣层c)。
包衣层b)和c)具有的功能是，进一步控制位于核心a)中的活性成分的释放。包衣层b)和c)还具有的功能是提供活性成分释放对乙醇存在的抵抗。
优选，药物或保健品组合物包含下述、实质上包含下述或由下述组成：核心a)，其可以包含内核心a1)和包衣层a2)，包衣层b)和外包衣层c)，并且不存在会额外控制活性成分的释放的其它包衣层。
包衣层b)和c)可以与活性成分从核心a)的释放相互作用，从而整个系统的释放率通常不同于单独核心a)并且在本申请公开之前不能够被预测。
包衣层b)和c)可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂。
包衣层b)
包衣层b)直接或间接位于核心a)上或上方并且包含藻酸盐。
包衣层b)中藻酸盐的量可以是5至85，5-75，10-70，15-55，20-50％重量，按核心a)重量计。
底层(sub coat)可以位于核心a)与包衣层b)之间。底层可以具有将核心物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。优选在核心与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，内包衣层与核心直接接触。
在待包覆的核心a)丸粒或颗粒具有50至2000、200至1000μm范围(平均直径，平均颗粒尺寸的确定可以由技术人员通过已知的适宜方法进行，优选根据美国药典36(USP)第<429>章和欧洲药典7.0(EP)第2.9.31章进行)的平均颗粒尺寸的情况下，包衣层b)中藻酸盐的绝对量可以是2至60，优选2至40mg/cm2的范围。
在片剂尺寸为大于1和多至25mm(平均直径或长度)的范围的情况下，包衣层b)中藻酸盐的绝对量可以是0.5至20，优选5至20mg/cm2的范围。
包衣层b)包含至少20，至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少85，至少90％或多至100％重量，20至100，30至90，40至80，50至70％重量的一种或多种藻酸盐。
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
用于内包衣层的藻酸的盐可以优选具有1％水溶液(重量/重量)30至720cP的粘度。
包衣层b)可以还包含药物或保健品上可接受的赋形剂。藻酸盐和药物或保健品上可接受的赋形剂可以加合至100％。
包衣层b)可以包含多至80，多至70，多至60，多至50，多至40，多至30，多至20，多至15，多至10％，10至70，30至60或30至50％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。内包衣层b)中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于藻酸的盐。包衣层b)中的药物或保健品上可接受的赋形剂和藻酸盐可以加合至100％。
优选包衣层b)包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任意(0％)的包含阴离子侧挂基团的聚合物或共聚物。
典型包衣b)可以例如包含或含有40至60或60至80重量的一种或多种藻酸盐和15至95 40至60或20至40％重量的助流剂例如滑石。
包衣层c)
包衣层c)直接或间接位于包衣层b)上或上方。
包衣层b)上方的包衣层c)包含阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，其聚合自、优选自由基聚合自(甲基)丙烯酸单体混合物，所述单体混合物包含5至75，5至60，5至40，5至35，5至15，大于40且多至75，41至59，45-55，35至60或40至55％重量的(一种或多种)阴离子(甲基)丙烯酸单体，按(甲基)丙烯酸单体混合物的总重量计。
具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体(一种或多种单体)优选是甲基丙烯酸或丙烯酸。
单体混合物可以还包含单体，其是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯并且其可以与阴离子(甲基)丙烯酸单体加合至100％。
从而，待聚合的(甲基)丙烯酸单体混合物可以还包含25至95，40至95，60至95，65至95，85至95，大于40至65或45至60，25多至小于60，41至59，40至65，45-60％重量的(甲基)丙烯酸单体，其是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯。具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体和其是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的单体可以加合至100％。
其是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的(甲基)丙烯酸单体是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯。
优选的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物聚合自单体混合物，所述单体混合物包含甲基丙烯酸和与之组合的丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和/或甲基丙烯酸甲酯。
除非另有说明术语"阴离子(甲基)丙烯酸共聚物"应理解为意指"一种或多种阴离子(甲基)丙烯酸共聚物"或"一种或多种包含阴离子侧挂基团的(甲基)丙烯酸共聚物"。
包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是10至75，15至60，20至50％重量，按核心a)重量和包衣层b)重量计。比如说，如果核心a)重量和包衣层b)重量总共是例如210g(100％)，则包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是70g(其量是33.3％)。
底层可以位于包衣层b)与包衣层c)之间。底层基本上对活性成分释放特征无影响。优选，在核心与包衣层b)之间并无底层。在该情况下，包衣层c)直接接触包衣层b)。
顶层(top coat)可以位于包衣层c)的顶部。顶层可以优选是水可溶的，基本上水可溶的或可分散的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。优选，包衣层c)上并无顶层。
药物或保健品组合物可以具有的特征在于，除了任选的包衣层a2)、包衣层b)和包衣层c)，并不存在控制药物或保健品活性成分释放的其它控制层。
包衣层c)包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％或10至80，40至70％重量的一种或多种包含阴离子侧挂基团的(甲基)丙烯酸共聚物。优选阴离子侧挂基团是羧酸侧挂基团。
包衣层c)可以还包含药物或保健品上可接受的赋形剂。阴离子(甲基)丙烯酸共聚物和药物或保健品上可接受的赋形剂可以加合至100％。
包衣层c)可以包含多至70，多至60，多至50，多至40％或20至90，30至60％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。包衣层c)中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于阴离子(甲基)丙烯酸共聚物。优选，包衣层c)包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任何(0％)藻酸的盐。
在典型包衣层c)中，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物、增塑剂和助流剂可以加合至100％。在优选的实施方式中，包衣层c)可以例如包含10-100，20-90，40至80或50至70％重量的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，例如
Figure GDA0002464767890000121
L100-55或
Figure GDA0002464767890000122
FS。增塑剂比如柠檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇，和助流剂比如滑石、甘油单硬脂酸盐(GMS)或二氧化硅，可以被加入以提供100％。优选，可以存在1至25，2至15，4至12％重量(按阴离子(甲基)丙烯酸共聚物计)的增塑剂和2-200，40至70或30至55，30至50％(按阴离子(甲基)丙烯酸共聚物计)的助流剂。
聚合物即阴离子(甲基)丙烯酸共聚物在包衣层c)中的绝对量可以，在丸粒或颗粒具有范围50至2000μm(平均直径)的尺寸的情况下，是2至60优选2至40mg/cm2的范围。
聚合物即阴离子(甲基)丙烯酸共聚物在包衣层c)中的绝对量可以，在片剂具有范围大于1和多至25mm(平均直径或长度)的尺寸的情况下，是0.5至20，优选5至20mg/cm2的范围。
核心a)、包衣层b)和包衣层c)的关系
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计5至40，20至40，优选5至15或优选大于15至40％重量的情况下，包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比可以加合至至少50，至少55％。
举例来说：在包衣层c)中的(甲基)丙烯酸共聚物是
Figure GDA0002464767890000131
FS或
Figure GDA0002464767890000132
S的情况下，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量分别是10或30％重量，按聚合单体总重量计。在该情况下，包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比应加合至至少50或至少55％。
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量按聚合单体总重量计大于40且多至75，优选45至55％重量的情况下，包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比应优选加合至至少60，至少65％。
举例来说：在包衣层c)中的(甲基)丙烯酸共聚物是
Figure GDA0002464767890000141
L30D或
Figure GDA0002464767890000142
L100-55的情况下，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是50％重量，按聚合单体总重量计。在该情况下，包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比应优选加合至至少60或至少65％。
术语"阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量"应理解为阴离子单体的量，所述阴离子单体最初包含于单体混合物中，并聚合形成阴离子(甲基)丙烯酸共聚物。术语"聚合单体"理解为在聚合过程所用的单体的量。术语相应于阴离子单体的期望量，所述阴离子单体包含在阴离子(甲基)丙烯酸共聚物中作为聚合单元。
水不溶聚合物
核心a)包含水不溶聚合物。术语水不溶聚合物应理解为意指一种或多种水不溶聚合物或一种或多种水不溶共聚物。
水不溶聚合物在本发明意义中是聚合物或共聚物，其在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。水不溶聚合物可以同时是一种或多种聚合物，其含有不大于12％的具有离子侧挂基团的单体残基，例如
Figure GDA0002464767890000143
NE，
Figure GDA0002464767890000144
NM，
Figure GDA0002464767890000145
RL或
Figure GDA0002464767890000146
RS聚合物。
水不溶聚合物可以选自乙烯基聚合物或乙烯基共聚物或者选自水不溶纤维素。
水不溶聚合物可以是乙烯基共聚物比如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以含水分散液或有机溶液形式存在。一种实例是类型
Figure GDA0002464767890000151
SR30D，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和Na-硫酸月桂酯稳定化的。
适宜的水不溶聚合物可以属于水不溶纤维素类。适宜的水不溶纤维质聚合物是乙基纤维素(EC)。
优选，水不溶聚合物是水不溶的(甲基)丙烯酸共聚物。
上述水不溶的(甲基)丙烯酸共聚物可以是聚合物，其聚合自单体混合物，所述单体混合物选自大于95且多至100％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和0至小于5％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体。
上述水不溶的(甲基)丙烯酸共聚物可以是聚合物，其聚合自单体混合物，所述单体混合物选自88至98％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和2至12％重量的烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体。
其它类型的水不溶的聚合物在本发明意义中可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯类，包括聚乙酸乙烯酯和聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯类可以以分散液形式存在。一种实例是类型
Figure GDA0002464767890000152
SR 30D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和Na-硫酸月桂酯稳定化的。
Figure GDA0002464767890000153
NE 30D/
Figure GDA0002464767890000154
NM 30D-类型聚合物
核心a)可以包含水不溶的共聚物，其是包括大于95％重量，尤其是达到至少98％重量的程度，优选达到至少99％重量的程度，尤其是达到至少99％重量的程度，更优选达到100％重量的程度的聚合单元的具有中性残基特别是C1-至C4-烷基残基的(甲基)丙烯酸盐/酯单体的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
具有中性残基的适宜的(甲基)丙烯酸盐/酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子残基的甲基丙烯酸盐/酯单体例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以以小于5％重量，优选不大于2％重量，更优选不大于1或0.05至1或0至0.5％重量的少量存在。
适宜的实例是中性或基本上中性的(甲基)丙烯酸共聚物，其包括20至40％重量的丙烯酸乙酯，60至80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5％重量，优选0至2或0.05至1％或0至0.5％重量的甲基丙烯酸或任意甲基丙烯酸(
Figure GDA0002464767890000161
NE 30D或
Figure GDA0002464767890000162
NM 30D类型)。
Figure GDA0002464767890000163
NE 30D和
Figure GDA0002464767890000164
NM 30D是含有30％重量的共聚物的分散液，所述共聚物包括自由基聚合的30％重量的丙烯酸乙酯和70％重量的甲基丙烯酸甲酯单元。
优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，其已根据WO01/68767用1-10％重量的具有15.2至17.3的HLB值的非离子型乳化剂制备为分散液。后者提供的优势是，在通过乳化剂(
Figure GDA0002464767890000165
NM 30D类型)形成晶体结构的情况下不存在相分离。
然而相应地，根据EP 1 571 164A2，具有小比例0.05至1％重量的一烯式不饱和的C3-C8-羧酸的基本上中性的(甲基)丙烯酸共聚物也能够制备如下：在相对地小量的阴离子乳化剂例如0.001至1％重量存在下，进行乳液聚合。
Figure GDA0002464767890000171
RL/RS-类型聚合物
核心a)可以包含水不溶的共聚物，其是自由基聚合单元构成的共聚物，所述聚合单元来自85至98％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2％重量的烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸单体的单体混合物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
优选的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯。
特别优选的具有季氨基的(甲基)丙烯酸单体是2-三甲基铵-甲基丙烯酸甲酯氯化物。
适当的共聚物可以包括(由其构成)例如50至75％重量的甲基丙烯酸甲酯，25至45％重量的丙烯酸乙酯和7至2％重量的2-三甲基铵-甲基丙烯酸甲酯氯化物。
特别适宜的共聚物包含65％重量的甲基丙烯酸甲酯，30％重量的丙烯酸乙酯和5％重量的2-三甲基铵-甲基丙烯酸甲酯氯化物(
Figure GDA0002464767890000172
RS)。
还适宜的(甲基)丙烯酸共聚物可以包括(由其构成)例如85至小于93％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和大于7且多至15％重量的烷基残基中具有季氨基的(甲基)丙烯酸单体。所述(甲基)丙烯酸单体是可商购的，并且长期用于缓释包衣。
适当的共聚物可以包括(由其构成)例如50至70％重量的甲基丙烯酸甲酯，25至45％重量的丙烯酸乙酯和大于7且多至15％重量的2-三甲基铵-甲基丙烯酸甲酯氯化物。
特别适宜的共聚物包含例如60％重量的甲基丙烯酸甲酯，30％重量的丙烯酸乙酯和10％重量的2-三甲基铵-甲基丙烯酸甲酯氯化物(
Figure GDA0002464767890000181
RL)。
阴离子(甲基)丙烯酸共聚物
包衣层c)包含(甲基)丙烯酸共聚物，其聚合自(甲基)丙烯酸单体混合物，其中具有阴离子基团的单体量是按单体混合物总重量计5-75％重量，从而其是阴离子(甲基)丙烯酸共聚物。术语阴离子(甲基)丙烯酸共聚物应理解为意指一种或多种阴离子(甲基)丙烯酸共聚物。
术语"单体混合物"是指加合至100％的(甲基)丙烯酸单体的混合物。单体混合物可以聚合如下：加入聚合引发剂和任选的分子量调节剂，产生(甲基)丙烯酸共聚物，正如本领域技术人员熟知。最初存在于待聚合混合物中的(甲基)丙烯酸单体的单独量期望包含在所得(甲基)丙烯酸共聚物的聚合单元中。在(甲基)丙烯酸单体在单体混合物中的初始存在量与所得(甲基)丙烯酸共聚物中的聚合单元量之间的统计学变化被认为是不显著的。
一种或多种包含阴离子侧挂基团的聚合物或共聚物可以包含25至95，优选40至95，尤其是60至40％重量自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、优选C1-至C8-或C1-至C4-烷基酯和75至5、优选60至5、尤其是40至60％重量的具有阴离子侧挂基团例如羧酸侧挂基团的(甲基)丙烯酸盐/酯单体。
所提及的(甲基)丙烯酸单体的比例通常加合至100％重量。然而还可能的是，存在0至10例如1至5％重量范围的小量的能够乙烯式共聚的进一步单体，比如羟基化的(甲基)丙烯酸单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或羟基乙基丙烯酸酯，不如此也可能导致必需特性的损害或改变。然而优选的是，不存在这种能够乙烯式共聚的单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有阴离子基团例如羧酸侧挂基团的(甲基)丙烯酸盐/酯单体可以是例如丙烯酸、优选甲基丙烯酸。
适宜阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的实例
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物可以包含聚合单元，实质上包含聚合单元，含有聚合单元或由聚合单元组成，所述聚合单元来自下述的单体混合物：
10至40％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选地
0至60％重量的不含交联侧链的又一乙烯基单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯优选是选自n-丁基甲基丙烯酸酯，2-乙基己基丙烯酸酯，2-乙基己基甲基丙烯酸酯，异癸基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸月桂酯。
又一乙烯基单体是乙烯基单体，其不是丙烯酸或甲基丙烯酸或者丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯。又一乙烯基单体可以优选是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C3-烷基酯，其是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。又一乙烯基单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
10至40％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至50％重量的丙烯酸乙酯
10至80％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选地
0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸，
20至40％重量的甲基丙烯酸正丁酯和
30至50％重量的丙烯酸乙酯
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸，
30至50％重量的2-乙基己基丙烯酸酯，
15至40％重量的丙烯酸乙酯和任选地
0至20％重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
10至40％重量的甲基丙烯酸，
20至70％重量的2-乙基己基甲基丙烯酸酯和
10至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸，
20至50％重量的2-乙基己基甲基丙烯酸酯和
20至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
10至35％重量的甲基丙烯酸，
40至70％重量的2-乙基己基甲基丙烯酸酯和
10至30％重量的丙烯酸乙酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸，
20至40％重量的甲基丙烯酸异癸酯和
40至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选，阴离子(甲基)丙烯酸共聚物包含，基本上包含或含有下述单体混合物的聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸，
20至40％重量的甲基丙烯酸月桂酯和
30至50％重量的丙烯酸乙酯。
阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的进一步特征
上述阴离子(甲基)丙烯酸共聚物、特别是阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的进一步特征可以概括如下。
优选，(甲基)丙烯酸共聚物可以表征如下：25至120或40至80℃的平均玻璃转变温度(通过DSC测定，根据DIN EN ISO 11357)。
优选，(甲基)丙烯酸共聚物可以表征如下：50℃或更低的最低成膜温度(根据DINISO 2115测定)。
优选，(甲基)丙烯酸共聚物可以表征如下：平均分子量Mw是80.000或更多(通过凝胶渗透色谱法，GPC测定)。
进一步的适宜的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物是包括下述或由下述组成的那些：40至60％重量甲基丙烯酸和60至40％重量甲基丙烯酸甲酯或60至40％重量丙烯酸乙酯(
Figure GDA0002464767890000221
L100或
Figure GDA0002464767890000222
L100-55类型)。
Figure GDA0002464767890000223
L 30D-55(预先命名为
Figure GDA0002464767890000224
L 30D)是共聚物的30％重量的含水分散液，所述共聚物聚合自50％重量丙烯酸乙酯和50％重量甲基丙烯酸。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 6.0。
Figure GDA0002464767890000225
L 100-55是聚合自50％重量丙烯酸乙酯和50％重量甲基丙烯酸的共聚物。
Figure GDA0002464767890000226
L30 D-55是包含30％重量
Figure GDA0002464767890000227
L 100-55的分散液。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 5.5。
类似适宜的是阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，其聚合自下述或包括下述或由下述构成：20至40％重量甲基丙烯酸和80至60％重量甲基丙烯酸甲酯(
Figure GDA0002464767890000228
S类型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 7.0。
适宜的(甲基)丙烯酸共聚物是由下述组成的那些：10至30％重量甲基丙烯酸甲酯，50至70％重量丙烯酸甲酯和5至15％重量甲基丙烯酸(E
Figure GDA0002464767890000231
FS类型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 7.0。
Figure GDA0002464767890000232
FS是共聚物，其聚合自下述或包括下述或由下述构成：25％重量甲基丙烯酸甲酯，65％重量丙烯酸甲酯和10％重量甲基丙烯酸。
Figure GDA0002464767890000233
FS 30D是包含30％重量
Figure GDA0002464767890000234
FS的分散液。
额外适宜的是共聚物，其可以包括：
20至34％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
20至69％重量丙烯酸甲酯和
0至40％重量丙烯酸乙酯和/或适当时
0至10％重量的不含能够乙烯式共聚的交联侧链的其它单体，
条件是，根据ISO 11357-2小节3.3.3(中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度不超过60℃。该(甲基)丙烯酸共聚物是特别适宜的，原因在于其良好的断裂伸长特性，用于压制丸剂为片剂。
额外适宜的是共聚物，其可以包括或由下述构成：
20至33％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
5至30％重量丙烯酸甲酯和
20至40％重量丙烯酸乙酯和
超过10至30％重量甲基丙烯酸丁酯和适当时
0至10％重量不含能够乙烯式共聚的交联侧链的进一步单体，其中单体的比例加合至100％重量，
条件是，根据ISO 11357-2，小节3.3.3(中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度55至70℃。该类型共聚物是特别适宜的，原因在于其良好机械特性，用于压制丸剂为片剂。
上述共聚物尤其是由下述构成：20至33，优选25至32，特别优选28至31％重量甲基丙烯酸或丙烯酸的自由基聚合单元，优选甲基丙烯酸，
5至30，优选10至28，特别优选15至25％重量丙烯酸甲酯，
20至40，优选25至35，特别优选18至22％重量丙烯酸乙酯，和
超过10至30，优选15至25，特别优选18至22％重量甲基丙烯酸丁酯，
其中，选择单体组合物使得共聚物玻璃转变温度是55至70℃，优选59至66，特别优选60至65℃。
有关的玻璃转变温度尤其意指根据ISO 11357-2，小节3.3.3的中点温度Tmg。不加入增塑剂地进行测量，具有小于100ppm的残余的单体含量(REMO)，10℃/min的加热速率并且在氮气氛下。
共聚物优选基本上排它地由下述构成：90，95或99至100％重量的上述范围内的单体甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯。
然而对于额外存在的0至10、例如1至5％重量的小量的能够乙烯式共聚的其它单体例如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羟乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯基醇，乙酸乙烯酯和/或其衍生物，可能的是不含其则必然导致必需特性的损害。
制备阴离子(甲基)丙烯酸共聚物
阴离子(甲基)丙烯酸共聚物可以以本身已知的方法通过单体的自由基聚合制备(参见，例如，EP 0 704 207A2和EP 0 704 208A2)：在聚合引发剂和任选地分子量调节剂存在下进行单体的自由基聚合。根据本发明的共聚物可以制备如下：在优选阴离子乳化剂存在下在水相中自由基乳液聚合。乳液聚合方法是本领域熟知的，例如描述于DE-C 2135073。
阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度确定)可以例如是80 000至1 000 000(g/mol)。
用于制备阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的方法
阴离子(甲基)丙烯酸共聚物可以制备如下：在聚合引发剂存在下进行单体的自由基聚合。可以加入分子量调节剂。优选的聚合方法是乳液聚合。
药物或保健品组合物的特性
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下于pH 1.2持续2小时在根据USP的缓冲媒介中加或不加40％(v/v)乙醇，药物或保健品活性成分的释放不超过10％，优选不超过5％。
药物或保健品组合物可以具有的特征在于，药物或保健品活性成分的释放在体外条件下在4小时之后小于60％和在6至10小时之后至少60％，所述体外条件是在pH 1.2持续2小时和随后根据USP于pH 6.8或pH 7.4的缓冲介质中持续剩余的时间。
藻酸的盐
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意类型的混合物。
粘度
藻酸盐可以具有在1％水溶液(重量/重量)中30至720，优选40至450，优选40至400或优选50至300厘泊(cP)的粘度；([1cP＝1mPa.s[mPas])。
确定聚合物溶液例如藻酸的盐溶液的粘度的方法是技术人员熟知的。粘度优选根据欧洲药典7th版，第2章，分析方法，2.2.8和2.2.10，第27ff页测定。试验用纺锤体粘度计进行。
1％藻酸盐溶液的粘度可以测定如下：在烧杯中，用高架搅拌器于800rpm搅拌，将3g产品加至250ml蒸馏水。然后，加入额外的47ml水并冲洗烧杯壁。在搅拌2小时和获得完整溶液之后，用Brookfield粘度计的LV模式在25℃(77°F)测量粘度，于60rpm对粘度大于100cP的样品用2号纺锤体和于60rpm对粘度小于100cP的样品用1号纺锤体。由于水的重量几乎等于1g/ml，甚至在25℃也是如此，在本发明意义中"重量/重量"视为相当于或等于"重量/体积"。理论上可能边际差异被视为非显著的。
药物或保健品活性成分
核心a)或内核心a1)可以包含多至80，多至60，多至50，多至30％，5至95，10至70，25至60，30至55，30至50，10-30，5-20％重量的活性成分(药物或保健品活性成分)。
保健品
本发明优选用于保健品剂型。
保健品能够定义为声称对人类健康具有医学效果的食品的提取物。保健品通常包含于指定剂量的医学剂型比如胶囊、片剂或粉末中。保健品的实例是来自葡萄产品作为抗氧化剂的白藜芦醇，可溶的膳食纤维产品，比如用于减少高胆固醇血症的欧车前籽壳，作为防癌剂的花椰菜(硫烷)，和改善动脉健康的大豆或三叶草(异类黄酮)。其它保健品实例是类黄酮，抗氧化剂，来自亚麻种子的α-亚油酸，来自金盏花花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青甙。有时措辞营养制品用作保健品的同义词。
耐胃液药物或保健品组合物包含核心，其包含药物或保健品活性成分。药物或保健品活性成分可以是在pH 1.2胃液影响下可以失活的药物或保健品活性成分或在胃中释放时可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分。
药物活性成分
本发明也优选用于肠包衣药物剂型。
用于肠溶衣包衣的药物剂型中的治疗和化学类别的药物是例如止痛剂，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，来自植物的抗原，抗风湿药，β阻断剂，苯并咪唑衍生物，β-阻断剂，心血管药，化疗药，CNS药，洋地黄糖苷，胃肠道药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗性细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，(金属)盐即天冬氨酸盐、氯化物、orthates，泌尿学药物，疫苗。
对酸不稳定的、刺激性或需要受控释放的药物的实例可以是：阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，卡马西平(carbamacipine)，卡铂，头孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯胺苯醇，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮
Figure GDA0002464767890000271
色甘酸，1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，双氢链霉素，二甲硅油，divalproex，屈螺酮,度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒细胞群落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人类生长激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，乙酸亮丙立德脂酶，硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，美托洛尔，琥珀酸美托洛尔，乌洛托品，米拉美林，矿物，米诺拉唑(minoprazole)，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，对乙酰氨基酚，副甲状腺激素，帕罗西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin progabide，前-生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，磺胺，坦洛新，替那拉唑，茶碱，胰蛋白酶，丙戊酸，加压素，维生素，锌，包括它们的盐，衍生物，多晶型，同形体，或任意类型的混合物或其组合。
药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣丸剂，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣丸剂或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或填充包衣丸剂或填充粉末或填充颗粒剂的包衣胶囊。
术语包衣片剂包括含丸剂的片剂或压制片剂并且是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小丸剂与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放丸剂。压制片剂将用于摄食的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。
术语包衣小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似丸剂是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的丸剂相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄食和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的单独细调。在该情况下，患者可以直接咽下定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含丸剂的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的丸剂形式或呈无水丸剂或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下咽下剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
包衣丸剂可以充入胶囊例如明胶或HPMC胶囊。根据本发明，含有丸剂的胶囊还可以用肠衣层包衣。
耐胃液药物或保健品组合物优选以包衣水溶液、悬浮液或分散液形式存在。溶液、悬浮液或分散液的干重含量可以是10至50，优选15至35％。
药物或保健品上可接受的赋形剂
药物或保健品组合物可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂，选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，促穿透剂，色素，增塑剂，聚合物，不同于藻酸的盐和不同于水不溶的聚合物或纤维质聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。药物或保健品上可接受的赋形剂可以包括于核心中和/或内包衣层中和/或外包衣层中。
核心a)、包衣层b)和/或包衣层c)可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂，其可以与各必需组分例如药物或保健品活性成分、水不溶聚合物、藻酸盐或阴离子(甲基)丙烯酸共聚物加合至100％。
核心a)、包衣层b)和/或包衣层c)可以包含多至90，多至80，多至70，多至60，多至50，多至40，多至30％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
药物或保健品上可接受的赋形剂可以选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，促穿透剂，聚合物(不同于藻酸的盐和不同于包含阴离子侧挂基团的聚合物或共聚物；赋形剂聚合物能够是例如崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮)，色素，增塑剂，成孔剂或稳定剂或其组合。
制备药物或保健品形式的方法
本文公开的用于制备药物或保健品组合物的适宜方法可以是：提供直接压缩、压缩干燥、润湿或烧结的颗粒形成包含活性成分的核心，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制粒或将粉末结合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒和以含水分散液或有机溶液形式在喷雾过程或提供流化床喷雾造粒来施用内包衣层和外包衣层。
顶层和底层
本文公开的药物或保健品组合物可以进一步用底层或顶层或两者包衣。
底层可以位于核心与内包衣层之间。底层可以具有将核心物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。底层优选是基本上水可溶的，例如其可以由物质如羟基丙基甲基-纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。底层的平均厚度很薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm。
顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层也优选是基本上水可溶的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。
措辞底层和顶层是本领域技术人员熟知的。
丸剂/颗粒剂/片剂/小片/小袋/胶囊
药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣丸剂，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣丸剂或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
丸剂或颗粒剂可以用作核或用于压制的片剂中。粗略估计丸剂可以具有50至2000μm(平均直径)的尺寸，而包衣片剂可以具有大于2000μm多至25mm(直径或长度)的尺寸。原则上，可以是丸剂核尺寸越小，则需要的丸剂包衣重量增加越高。这是由于与片剂相比较高的丸剂表面积。
术语含丸剂的片剂或压制片剂是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小丸剂与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放丸剂。压制片剂将用于摄食的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。与丸剂相对，在片剂包衣中可以使用较低量的赋形剂优选滑石但也是其它赋形剂。
术语小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似丸剂是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的丸剂相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄食和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的单独细调。在该情况下，患者可以直接咽下定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含丸剂的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的丸剂形式或呈无水丸剂或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下咽下剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
术语胶囊是技术人员熟知的。胶囊类似小袋是含液体的丸剂或也无水丸剂或粉末的容器。然而与小袋相对，胶囊包括药学上可接受的赋形剂比如明胶或羟丙基甲基纤维素和期望如片剂般被咽下。胶囊在口服摄食和接触胃液或肠液之后破坏并且释放所含的多个单元。用于药物意图的胶囊是以不同标准化尺寸可商购的。
应用
如本文描述的药物或保健品组合物可以用作耐乙醇影响的持续释放型耐胃液药物或保健品组合物。
项目
本申请涉及下述各项：
项1：药物或保健品组合物，包含
核心a)，包含活性成分和水不溶聚合物，
在核心a)上的包衣层b)，包含藻酸盐，和
在包衣层b)上的包衣层c)，包含从(甲基)丙烯酸单体混合物聚合的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含5-75％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体，按(甲基)丙烯酸单体混合物的总重量计，其中
核心a)中水不溶聚合物的量是2至50％重量，按核心a)重量计，和
包衣层b)中藻酸盐的量是5至85％重量，按核心a)重量计，和
包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是10至75％重量，按核心a)重量和包衣层b)重量计，其中，
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计5至40％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少50％或
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计大于40且多至75％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少60％。
项2：根据项1的药物或保健品组合物，其中核心a)包含内核心a1)，其包含活性成分；和包衣层a2)，其包含水不溶聚合物；其中所述包衣层a2)在内核心a1)之上且在包衣层b)之下。
项3：根据项1或2的药物或保健品组合物，其中水不溶聚合物选自乙烯基聚合物或乙烯基共聚物或者选自水不溶纤维素。
项4：根据项1至3中任一项的药物或保健品组合物，其中水不溶聚合物是(甲基)丙烯酸共聚物。
项5：根据项4的药物或保健品组合物，其中水不溶聚合物是从单体混合物聚合的(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含88至98％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和2至12％重量的烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体。
项6：根据项4的药物或保健品组合物，其中水不溶聚合物是从单体混合物聚合的(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含大于95且多至100％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和0至小于5％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体。
项7：根据项1至6中任一项的药物或保健品组合物，其中用于包衣层b)的藻酸盐具有在1％水溶液(重量/重量)中30至720cP的粘度。
项8：根据项1至7中任一项的药物或保健品组合物，其中藻酸盐选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意混合物。
项9：根据项1至8中任一项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下于pH 1.2持续2小时在根据USP的媒介中加或不加40％(v/v)乙醇，药物或保健品活性成分的释放不超过10％。
项10：根据项1至9中任一项的药物或保健品组合物，其中药物或保健品活性成分的释放在体外条件下在4小时之后小于60％且在6至10小时之后至少60％，所述体外条件是在pH 1.2持续2小时和随后根据USP于pH 6.8或pH 7.4的缓冲介质中持续剩余的时间。
项11：根据项1至10中任一项的药物或保健品组合物，其中核心a)、包衣层b)和/或包衣层c)包含多至80％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
项12：用于通过下述步骤产生根据项1至11中一项或多项的药物或保健品组合物的方法：直接压缩、压缩干燥、润湿或烧结的颗粒形成包含活性成分的核心，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制粒或将粘合粉末结合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上并且在喷雾过程中以含水分散液或有机溶液形式或通过流化床喷雾造粒来涂覆内包衣层和外包衣层。
项13：根据项1至11中一项或多项的药物或保健品组合物的用途，其用作耐乙醇影响的持续释放型耐胃液药物或保健品组合物。
实施例
分析方法
溶解介质制备
制备0.1N HCl，pH 6.8缓冲剂&pH 7.4缓冲剂：按照USP进行。
制备40％的含醇HCl(含醇介质)：
将精确称量的400ml乙醇加至600ml的0.1N HCl，混合。
用
Figure GDA0002464767890000351
L30D55包衣的丸剂的溶解参数
参数 酸阶段 缓冲剂阶段
设备 USP-II(叶片) USP-II(叶片)
体积 900mL 500mL
溶解介质 0.1N HCl/40％的含醇HCl pH 6.8缓冲剂
温度 37.0℃±0.5℃ 37.0℃±0.5℃
RPM 50 50
时间点 2小时 3，4，5，6，8，10&12小时
用
Figure GDA0002464767890000352
FS30D包衣的丸剂的溶解参数
Figure GDA0002464767890000353
琥珀酸美托洛尔
测试方法：琥珀酸美托洛尔丸剂的测试通过色谱检测。
色谱条件，制备缓冲剂&标准溶液：按照USP进行
制备样品溶液：精确称量并将相当于100mg琥珀酸美托洛尔的粉末转移入100ml容量瓶。加入5ml水和30ml乙醇，超声60分钟，其间振摇，然后向其加入25mL 0.1N HCl并再次超声30min。让其在室温下冷却，用0.1N HCl将体积补充至标记。用流动相将3ml该溶液稀释至50.0ml。使该样品溶液过滤通过0.45μ尼龙滤器。
程序：分开地注射等体积的空白、标准和样品制剂。
溶解方法：琥珀酸美托洛尔丸剂的溶解通过色谱检测。
用
Figure GDA0002464767890000361
L30D55包衣的丸剂
溶解参数和介质制备：与前文提及的相同。
色谱条件：按照USP进行
制备标准储备溶液：精确称量约47.5mg琥珀酸美托洛尔工作标准并转移入50ml容量瓶。加入约25ml甲醇，超声溶解，然后用水将体积补充多至标记。
制备酸阶段标准溶液：用0.1N HCl或40％含醇HCl将5mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段标准溶液(pH 6.8缓冲剂)：用pH 6.8缓冲剂将10mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备样品溶液：在6个溶解罐中，称量和转移各自190mg当量的琥珀酸美托洛尔丸剂，按照上述方法中提供的参数进行溶解试验。使该样品溶液过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去第一个2mL滤液。滤液用作样品。
程序：按照参数设定溶解设备。转移190mg当量的琥珀酸美托洛尔，进行溶解。
用
Figure GDA0002464767890000362
FS30D包衣的丸剂
溶解参数和介质制备：与前文提及的相同。
色谱条件：按照USP进行
制备标准储备溶液：精确称量约47.5mg琥珀酸美托洛尔工作标准，转移入50ml容量瓶。加入约25ml甲醇，超声溶解，然后用水将体积补充多至标记。
制备酸阶段标准溶液：用0.1N HCl或40％含醇HCl将5mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段1标准溶液(pH 6.8缓冲剂)：用pH 6.8缓冲剂将10mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段2标准溶液(pH 7.4缓冲剂)：用pH 7.4缓冲剂将10mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备样品溶液：在6个溶解罐中，称量和转移各自190mg当量的琥珀酸美托洛尔丸剂，按照上文方法中提供的参数进行溶解试验。使该样品溶液过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去第一个2mL滤液。滤液用作样品。
程序：按照参数设定溶解设备。转移190mg当量的琥珀酸美托洛尔，进行溶解。
对乙酰氨基酚
测试方法：对乙酰氨基酚的测试通过色谱检测。
色谱条件
柱：Agilent Zorbax C18柱，150x 4.6mm，5μm或等价物
柱温：25℃
注射体积：20μL
波长：295nm
运行时间：6.0分钟
保留时间：约2.3分钟。
流速：1.0mL/min
流动相制备：制备水:甲醇:溶液A的比率70:30:1混合物。
制备溶液A：制备正磷酸和水的比率1:9混合物。
制备标准溶液：精确称量约30.0mg对乙酰氨基酚工作标准，转移入50ml容量瓶。加入约25ml水，超声溶解，然后用水将体积补充多至标记。用流动相将10ml该溶液稀释至25ml。
制备样品溶液：精确称量和将相当于120mg对乙酰氨基酚的丸剂转移入200ml容量瓶。加入100ml稀释剂和超声60分钟。让其在室温下冷却，用稀释剂体积补充多至标记。用流动相将10ml该溶液稀释至25ml。使该样品溶液过滤通过0.45μ尼龙滤器。
稀释剂：制备水和甲醇的比率70:30混合物。
程序：分开注射等体积的空白、标准和样品制剂。
溶解方法：对乙酰氨基酚丸剂的溶解通过色谱检测
用
Figure GDA0002464767890000381
L30D55包衣的丸剂
溶解参数和介质制备：与前文提及的相同。
色谱条件：色谱条件与测试中提及的相同。
制备标准储备溶液：精确称量约30.0mg对乙酰氨基酚工作标准和转移入50ml容量瓶。加入约25ml水，超声溶解，然后用水将体积补充多至标记。
制备酸阶段标准：用溶解介质将5ml储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段标准：用溶解介质将10ml储备溶液稀释至25ml。
制备样品溶液：将精确称量的相当于120mg的对乙酰氨基酚的丸剂转移入6个溶解罐中，按照上文方法中提供的参数进行溶解试验。使该样品溶液过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去第一个2mL滤液。滤液用作样品。
程序：按照参数设定溶解设备。在各溶解容器中加入相当于120mg对乙酰氨基酚的丸剂，进行溶解试验。
用
Figure GDA0002464767890000382
FS30D包衣的丸剂
溶解参数和介质制备：与前文提及的相同。
色谱条件：色谱条件与测试中提及的相同。
制备标准储备溶液：精确称量约30.0mg对乙酰氨基酚工作标准，转移入50ml容量瓶。加入约25ml水，超声溶解，然后用水将体积补充多至标记。
制备酸阶段标准：用溶解介质将5ml储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段1(pH 6.8缓冲剂)标准溶液：用pH 6.8缓冲剂将10mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备缓冲剂阶段2(pH 7.4缓冲剂)标准溶液：用pH 7.4缓冲剂将10mL标准储备溶液稀释至25ml。
制备样品溶液：将精确称量的相当于120mg对乙酰氨基酚的丸剂转移入6个溶解罐，按照上文方法中提供的参数进行溶解试验。使该样品溶液过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去第一个2mL滤液。滤液用作样品。
程序：按照参数设定溶解设备。将相当于120mg对乙酰氨基酚的丸剂加入各溶解容器中，进行溶解试验。
配制剂细节
成分清单
表1：成分清单
Figure GDA0002464767890000391
除非另有说明，配制剂表中的数字是指克。

Claims (8)

1.一种组合物，包含
核心a)，包含活性成分和水不溶聚合物，
在核心a)上的包衣层b)，包含藻酸盐，和
在包衣层b)上的包衣层c)，包含从(甲基)丙烯酸单体混合物聚合的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含5-75％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体，按(甲基)丙烯酸单体混合物的总重量计，其中
核心a)包含内核心a1)，其包含活性成分；和包衣层a2)，其包含水不溶聚合物；其中所述包衣层a2)在内核心a1)之上且在包衣层b)之下，
核心a)中水不溶聚合物的量是2至50％重量，按核心a)重量计，和
包衣层b)中藻酸盐的量是5至85％重量，按核心a)重量计，和
包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量是10至50％重量，按核心a)和包衣层b)的重量计，其中，
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计5至40％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少50％，或者
在包衣层c)中所含的阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的具有阴离子基团的聚合单体的量是按聚合单体总重量计大于40且多至75％重量的情况下，
包衣层b)中藻酸盐的量按核心a)重量计的百分比与包衣层c)中阴离子(甲基)丙烯酸共聚物的量按核心a)和包衣层b)重量计的百分比加合至至少60％，
所述水不溶聚合物是从单体混合物聚合的(甲基)丙烯酸共聚物，所述单体混合物包含88至98％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和2 至12％重量的烷基残基中具有季铵基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体，或者
所述单体混合物包含大于95且多至100％重量的(甲基)丙烯酸的C1至C4烷基酯和0至小于5％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体。
2.根据权利要求1的组合物，其中用于包衣层b)的藻酸盐具有在按重量计1％的水溶液中30至720cP的粘度。
3.根据权利要求1的组合物，其中藻酸盐选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意混合物。
4.根据权利要求1的组合物，其中在体外条件下于pH 1.2持续2小时在根据USP的媒介中加或不加按体积计40％的乙醇，活性成分的释放不超过10％。
5.根据权利要求1的组合物，其中活性成分的释放在体外条件下在4小时之后小于60％且在6至10小时之后至少60％，所述体外条件是在pH 1.2持续2小时和随后根据USP于pH6.8或pH 7.4的缓冲介质中持续剩余的时间。
6.根据权利要求1的组合物，其中核心a)、包衣层b)和/或包衣层c)包含多至80％重量的药物可接受的赋形剂。
7.用于通过下述步骤产生根据权利要求1至6中一项的组合物的方法：直接压缩、压缩干燥、润湿或烧结的颗粒形成包含活性成分的核心，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制粒或将粘合粉末结合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上并且在喷雾过程中以含水分散液或有机溶液形式或通过流化床喷雾造粒来涂覆内包衣层和外包衣层。
8.根据权利要求1至6中一项的组合物用于制备耐乙醇影响的持续释放型耐胃液药物组合物的用途。
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