JP6474421B2 - 持続放出特性を有するとともにエタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物 - Google Patents

Description

技術背景
ＵＳ２００７／０１０４７８９Ａ１は、ヒドロモルホンを含む胃液耐性かつエタノール耐性の制御放出製剤を記載している。前記胃液耐性およびエタノール耐性は、マトリックス中だけでなく、該製剤のコーティング中で使用することもできる。適切な胃液耐性かつエタノール耐性の物質についての例の中で、アルギン酸が挙げられる。ペレットコアまたは顆粒は、無水造粒によって調製でき、それは前記胃液耐性かつエタノール耐性の物質でコーティングされてよく、次いでカプセルもしくはバッグ中に充填されてよく、または医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な乾燥された補助物質を添加して錠剤へと圧縮されてもよい。

ＷＯ２０１２／０２２４９８は、医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分を含むコアと、該コア上に胃液耐性コーティング層を含む、胃液耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、該医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分の放出は、インビトロ条件下で４０％（容量／容量）エタノールを添加した場合と添加しない場合のＵＳＰによる緩衝された媒体中でｐＨ１．２で２時間の間に１５％を上回らず、ここで前記胃液耐性コーティング層は、１％水溶液の粘度が３０ｃＰ〜７２０ｃＰである１０質量％〜１００質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含む組成物を記載している。記載されている１層系は、エタノールの影響に対する保護の問題を解決する。しかしながら、アルギン酸アンモニウムを含むコーティングを除き、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムのような他のアルギン酸塩を使用するコーティングは、同時にカルシウムイオンの影響に対して耐性を示さない。

本発明の目的
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、有効成分を再現的な放出曲線の様式で放出するようにデザインされている。これは、最適な治療効果を提供すべきな望ましい信頼できる血中レベルプロフィールをもたらすべきである。血中レベル濃度が低すぎると、該有効成分は十分な治療効果を引き起こさないこととなる。該血中レベル濃度が高すぎると、これは毒性効果を引き起こすことがある。両方の場合において、有効成分の非至適血中レベル濃度は患者にとって危険であり、従って避けられるべきである。医薬品組成物または栄養機能食品組成物のデザインの間に有効成分の放出について採用された理想的な比率は、一般的な生活習慣、不注意または患者のエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に対する依存性挙動によって変わることがあるという問題がある。これらの場合に、実際はもっぱら水性媒体についてデザインされた医薬品形または栄養補助食品形は、程度の違いはあっても何らかの強さのエタノール含有媒体に更にさらされる。例えばアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）のような衛生当局はエタノール問題に対してますます注目しているので、エタノール耐性は、近い将来、一つの重要な登録基準となるかもしれない。

全ての患者が、制御放出性の医薬品形もしくは栄養補助食品形とエタノール含有飲料とを同時に摂取することの危険性を認識していないか、または全ての患者が、適切な警告、助言もしくは推奨に従わないか、あるいは従うことができないので、制御放出性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物については、特に延長放出型もしくは持続放出型の医薬品組成物もしくは栄養機能食品組成物については、それらの作用様式のエタノールの存在による影響ができるだけ少なくなるように求められている。

従来の延長放出型または持続放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、コーティングがされていてもコーティングがされていなくても、通常は、アルコールに対して全く耐性がない。従って、本発明の一つの課題は、エタノールの影響に対して耐性である延長放出型または持続放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することであった。

特に、持続放出型へと製剤化された組成物の場合に問題がある。これらの種類の製剤は、通常は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコア上に水不溶性のポリマーまたはコポリマーがコーティングされる。該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出は、持続され、つまりは時間の経過にわたり多かれ少なかれ一定に（０次放出）、そして環境のｐＨとは無関係に放出される。インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間と、引き続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出は、例えばｐＨ１．２の段階の２時間を含む、４時間〜１２時間または４時間〜８時間の全時間において、３０％〜９０の範囲、４０％〜８０％の範囲にあってよい。

しかしながら、胃液中での濃度５％、１０％、２０％または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、通常は、既に胃内の放出速度に増大をもたらす。このように、エタノールの影響に対する効果的な保護は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分のそのような不所望な増加を、胃内において、しかしまた腸内においても防止すべきである。

このように、濃度５％、１０％、２０％または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間後に、ｐＨ１．２で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではない。

更に、濃度５％、１０％、２０％または４０％（容量／容量）でのエタノールの存在は、インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間と、引き続いて該媒体をエタノールを有するかもしくは有さないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後に、ｐＨ６．８で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではない。

アルギン酸の塩は、一般的に、水性媒体中でカルシウムイオンを介して架橋でき、ヒドロゲル様の構造を形造ることができる。そのため、アルギン酸の塩を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物の有効成分の放出プロフィールは、カルシウムイオンの存在において悪影響を受けることがある。本発明の一つの更なる課題は、食品中にかなりの量のカルシウムイオンが存在し、医薬品組成物または栄養機能食品組成物と一緒に消化される状況において影響を受けないか、または僅かしか影響を受けない放出プロフィールを有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物を提供することである。これは、例えば乳製品、例えばミルクまたはヨーグルト等を同時に摂取したときに起こりうる。驚くべきことに、ＵＳＰ腸液およびｐＨ６．８の緩衝液中でのカルシウムイオンの存在は、本発明の医薬品組成物または栄養機能食品組成物が使用されたコーティングの放出速度にはほとんど影響を及ぼさないことが判明した。

従って、本発明のもう一つの課題は、医薬品組成物または栄養機能食品組成物に、エタノールの影響に対して耐性であるとともに、カルシウムイオンの影響に対しても耐性である放出プロフィールを有する持続放出または延長放出を与えることであった。

このように、１．２５ｍＭの濃度でのカルシウムイオンの存在は、インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間後に、ｐＨ１．２で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではない。

更に、１ｍＭの濃度でのカルシウムイオンの存在は、インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間と、引き続いて該媒体を１．２５ｍＭのカルシウムイオンを有するかもしくは有さないＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後に、ｐＨ６．８で意図された持続放出速度または延長放出速度に大きな影響を及ぼすべきではない。

前記課題は、
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
ｃ）１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含むか、それらを本質的に含むか、またはそれらからなる医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、０．６から２．５未満まで：１である、前記組成物によって解決される。

発明の詳細な説明
本発明は、
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
ｃ）１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、（０．６から２．５未満まで）：１、（０．６から２．２未満まで）：１、（０．６から１．５未満まで）：１、好ましくは（０．７から２．５未満まで）：１、（０．６から２．２まで）：１、（０．６から１．５まで）：１、（０．７から２．５未満まで）：１であってよい、前記組成物に関する。

持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。

医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の（持続または延長）放出は、インビトロ条件下でＵＳＰ（例えばＵＳＰ ３２）による擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間と、引き続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後に、例えばｐＨ１．２の段階の２時間を含む、４時間〜１２時間または４時間〜８時間の全時間において、３０％〜１００の範囲、４０％〜８０％の範囲にあってよい。

エタノール耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノール（ＥｔＯＨ）耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。

エタノール耐性とは、インビトロ条件下で（ＵＳＰによる）ｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて（ＵＳＰによる）緩衝された媒体（ｐＨ６．８）へと変更した後でのエタノールを添加しない場合の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に４０％（容量／容量）のエタノールを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しないことを意味するべきである。

一例を挙げれば、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出速度がエタノールを含まない媒体中で、例えば６０％であるならば、同じ媒体中でエタノールを含む場合の有効成分の放出は、４０％から８０％までの範囲（±２０％の偏差）であるべきである。

カルシウム耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物
開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、カルシウム耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。

カルシウム耐性とは、インビトロ条件下でｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて緩衝された媒体（ｐＨ６．０）へと変更した後でのカルシウムイオンを添加しない場合の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）を添加した場合において、そして場合により前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）を添加し、引き続きカルシウムイオンを添加した緩衝された媒体（ｐＨ６．０）に変更した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しないことを意味するべきである。

一例を挙げれば、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出速度がカルシウムイオンを含まない媒体中で、ある一定の時間で、例えば６０％であるならば、同じ媒体中で１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した場合の有効成分の放出は、同じ時間で、４０％から８０％までの範囲（±２０％の偏差）であるべきである。

コア
コアは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含んでいる、該成分を本質的に含んでいる、または該成分からなっている。

前記コアは、中性のキャリヤーペレット、例えば糖球体またはノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌｌｅｓ）を含んでよく、または含有してよく、その上には、前記有効成分がバインダー、例えばラクトース、セルロース類、例えば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中で結合されていてよい。この場合に、該有効成分は、コアの表面に（コアの一部として）結合されていてよく、または局所的に位置していてよい。該有効成分のコアの表面でのそのような結合層中での結合は、通常、放出制御機能に対して効果がないか、または影響がない。

前記コアは、その一方で、中に有効成分が結合されたポリマーマトリックスの形のペレットを含んでよい。該コアは、結晶化された有効成分からなるコーティングを有さないペレットまたは顆粒を含んでよい。該コアは、同様に、有効成分を含有するタブレット、ミニタブレットまたはカプセルであってよい。これらの場合において、有効成分は、全体的に見て該コア全体にわたって多かれ少なかれランダムに分布して位置していてよい。

コーティング層
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、特許請求の範囲に記載されるように、前記コアと、該コア上に内側コーティング層と、該内側コーティング層上に外側コーティング層とを含んでいる、それらを本質的に含んでいる、またはそれらからなっている。

前記コーティング層は、コア中またはコア表面に位置している有効成分の放出を制御する機能を有している。該コーティング層は、エタノールの存在に対する、またはカルシウムイオンの存在に対する放出速度の耐性を与える機能も有する。

好ましくは、前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、特許請求の範囲に記載されるように、前記コアと、内側コーティング層と、外側コーティング層とを含んでいて、それらを本質的に含んでいて、またはそれらからなっていて、該有効成分の放出を更に制御することとなる更なるコーティング層は存在しない。

内側コーティング層
前記内側コーティング層は、コア上に位置している。コアと内側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性でありうる制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアと内側コーティング層との間にはサブコートは存在しない。この場合に、該内側コーティング層は、コアと直接接触している。

内側コーティング層は、少なくとも１０質量％の、少なくとも２０質量％の、少なくとも３０質量％の、少なくとも４０質量％の、少なくとも５０質量％の、少なくとも６０質量％の、少なくとも７０質量％の、少なくとも８０質量％の、少なくとも９０質量％の１種以上のアルギン酸の塩を含んでよい。

該アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの混合物から選択することができる。

内側コーティング層のために使用されるアルギン酸の塩は、好ましくは３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％水溶液（質量／質量）の粘度を有してよい。

コアの質量に対して計算される内側コーティング層の量は、好ましくは、外側コーティング層の量と少なくとも等しいか、またはその量よりも多い。

内側コーティング層の全体量は、コアの質量に対して、１０質量％〜１００質量％の、１５質量％〜８０質量％の、２０質量％〜７０質量％の、または３０質量％〜６０質量％の範囲であってよい。

内側コーティング層のポリマーの絶対量は、５０μｍ〜１０００μｍの範囲（平均直径）のサイズを有するペレットまたは顆粒の場合には、２ｍｇ／ｃｍ²〜５０ｍｇ／ｃｍ²の範囲、好ましくは５ｍｇ／ｃｍ²〜４０ｍｇ／ｃｍ²の範囲であってよい。

内側コーティング層のポリマーの絶対量は、１ｍｍより大きく、２５ｍｍまでの範囲（平均直径または長さ）のサイズを有する錠剤の場合には、０．５ｍｇ／ｃｍ²〜１０ｍｇ／ｃｍ²の範囲、好ましくは１ｍｇ／ｃｍ²〜６ｍｇ／ｃｍ²の範囲であってよい。

前記内側コーティング層と外側コーティング層を一緒にして１００％として計算する場合に、該内側コーティング層の量は、両方のコーティング層に対して、少なくとも５０質量％またはそれより多く、少なくとも６０質量％またはそれより多く、少なくとも７０質量％またはそれより多く、少なくとも８０質量％またはそれより多く、少なくとも９０質量％またはそれより多くてよい。

前記内側コーティング層は、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、１０質量％までの医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。内側コーティング層中の前記医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、前記アルギン酸の塩とは異なる。好ましくは、該内側コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、１質量％未満の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーを含むか、またはそれらを一切含まなくてもよい（０質量％）。

典型的な内側コーティングは、例えば、４０質量％〜６０質量％の１種以上のアルギン酸の塩と、４０質量％〜６０質量％の滑沢剤、例えばタルクとを含んでよく、または含有してよい。

外側コーティング層
前記外側コーティング層は、内側コーティング層上に位置している。

該外側コーティングは、
２０質量％〜９０質量％の１種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、
１質量％〜４０質量％の、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーと、
任意に、２０質量％までの１種以上の乳化剤と、
任意に、６０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤と、
を含んでよい。全ての成分は足し合わせて１００％となる。

内側コーティング層と外側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアと内側コーティング層との間にはサブコートは存在しない。この場合に、該外側コーティング層は、内側コーティング層と直接接触している。

前記外側コーティング層の上には、トップコートが配置されていてよい。該トップコートは、好ましくは、水溶性であってよく、実質的に水溶性または水分散性であってよい。トップコートは、医薬品形もしくは栄養機能食品形を着色する機能、または環境的影響から、例えば貯蔵の間の湿分から保護する機能を有してよい。該トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖もしくはＨＰＭＣまたは糖化合物、例えばショ糖からなっていてよい。該トップコートは、更に、医薬品用賦形剤または栄養機能食品用賦形剤、例えば顔料または滑沢剤を多量に含有してよい。該トップコートは、実質的に放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、外側コーティング層上にはトップコートは存在しない。

前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、前記内側コーティング層および外側コーティング層を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御する更なる制御層が存在しないことを特徴としてよい。

前記外側コーティング層は、２０質量％〜９９質量％の、２５質量％〜８５質量％の、または３０質量％〜６０質量％の、１種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーを含んでよい。該外側コーティング層は、１質量％〜４０質量％の、１０質量％〜３０質量％の、または１５質量％〜２５質量％の、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーを含んでよい。

前記外側コーティング層は、６０質量％までの、５０質量％までの、０質量％〜６０質量％の、１質量％〜５０質量％の、２質量％〜４０質量％の、５質量％〜３５質量％の医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。外側コーティング層中の前記医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、前記水不溶性のポリマーまたはコポリマーおよび前記水溶性セルロースとは異なる。好ましくは、該外側コーティング層は、１０質量％未満の、５質量％未満の、１質量％未満のアルギン酸の塩を含むか、またはそれらを一切含まなくてもよい（０質量％）。

前記外側コーティング層の全体量は、コアの質量に対して、１０質量％〜１００質量％の、１５質量％〜８０質量％の、２０質量％〜７０質量％の、または３０質量％〜６０質量％の範囲であってよい。

前記外側コーティング層中のポリマーの絶対量は、５０μｍ〜１０００μｍ（平均直径）の範囲のサイズを有するペレットまたは顆粒の場合には、１ｍｇ／ｃｍ²〜２５ｍｇ／ｃｍ²の範囲、好ましくは２．５ｍｇ／ｃｍ²〜２０ｍｇ／ｃｍ²の範囲であってよい。

前記外側コーティング層中のポリマーの絶対量は、１ｍｍより大きく、２５ｍｍまでの範囲（平均直径または長さ）のサイズを有する錠剤の場合には、０．２５ｍｇ／ｃｍ²〜５ｍｇ／ｃｍ²の範囲、好ましくは０．５ｍｇ／ｃｍ²〜３ｍｇ／ｃｍ²の範囲であってよい。

水不溶性のポリマーまたはコポリマー
本発明の範囲における水不溶性のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能であるポリマーまたはコポリマーである。水不溶性のポリマーは、同時に、イオン性側基を有するモノマーを重合された状態で１２％より多く含まないポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ／ＮＭポリマーまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳポリマーの種類のようなポリマーであってよい。

該水不溶性のポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリレートコポリマーの群に属するものであってよい。

本発明の範囲における他の種類の水不溶性のポリマーは、ポリビニルアセテートのような、ポリビニルアセテートの誘導体を含むビニルコポリマーであってよい。該ポリビニルアセテートは、分散液の形で存在してよい。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０ Ｄ（ＢＡＳＦ）、つまりポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテート分散液である。外側コーティング層中の水不溶性のポリマーの量は、２０質量％〜９９質量％の、２５質量％〜８５質量％の、または３０質量％〜６０質量％の範囲であってよい。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄの種類のポリマー
該外側コーティング層は、９５質量％より多くの、特に少なくとも９８質量％の範囲で、好ましくは少なくとも９９質量％の範囲で、特に少なくとも９９．５質量％の範囲で、より好ましくは１００質量％の範囲で、中性基、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有する（メタ）アクリレートモノマーのラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。

適切な中性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレートである。メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが好ましい。

アニオン性基、例えばアクリル酸および／またはメタクリル酸を有するメタクリレートモノマーは、５質量％未満の少量で、好ましくは２質量％以下まで、より好ましくは１質量％以下まで、もしくは０．０５質量％〜１質量％まで、または０質量％〜０．５質量％まで存在してよい。

適切な例は、２０質量％〜４０質量％のエチルアクリレート、６０質量％〜８０質量％のメチルメタクリレート、および０質量％から５質量％未満の、好ましくは０質量％〜２質量％もしくは０．０５質量％〜１質量％もしくは０質量％〜０．５質量％のメタクリル酸から構成される、または任意のメタクリル酸から構成される中性のまたは事実上中性の（メタ）アクリレートコポリマーである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄの種類）。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレートと７０質量％のメチルメタクリレートのラジカル重合された単位から構成されるコポリマー３０質量％を含有する分散液である。

ＷＯ０１／６８７６７に従って１質量％〜１０質量％の、ＨＬＢ値１５．２〜１７．３を有する非イオン性乳化剤を使用して分散液として調製されている中性のまたは実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーが好ましい。前記コポリマーは、乳化剤により結晶構造を形成して相分離を起こさないという利点がある（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄの種類）。

しかしながら、ＥＰ１５７１１６４Ａ２によれば、０．０５質量％〜１質量％の少ない割合のモノオレフィン性不飽和のＣ₃〜Ｃ₈−カルボン酸を有する、相応の事実上中性の（メタ）アクリレートコポリマーは、比較的少量の、例えば０．００１質量％〜１質量％のアニオン性乳化剤の存在下で乳化重合によって製造することもできる。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳの種類のポリマー
前記外側コーティング層は、８５質量％〜９８質量％のアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルのラジカル重合された単位と、１５質量％〜２質量％のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーから構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは、ｐＨ１〜ｐＨ１４の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。

水不溶性セルロース
適切な水不溶性のポリマーまたはコポリマーは、セルロース系ポリマーの群に、好ましくは水不溶性のセルロースの群に属してよい。適切な水不溶性のセルロース系ポリマーは、エチルセルロース（ＥＣ）である。

ビニルコポリマー
本発明の範囲における他の種類の水不溶性のポリマーは、ポリビニルアセテートのような、ポリビニルアセテートの誘導体を含むビニルコポリマーであってよい。該ポリビニルアセテートは、分散液の形で存在してよい。一例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０ Ｄ（ＢＡＳＦ）、つまりポビドン（登録商標）およびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテート分散液である。

水溶性ポリマー
前記外側コーティング層は、１種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーとを含んでいる。

本発明の範囲における水溶性ポリマーは、水中に、好ましくは脱塩水中に、酸または塩基の添加なくして可溶性のポリマーである。水溶性ポリマーは、１ｇの該ポリマーを１５℃〜２５℃で、例えば２０℃で溶解するのに１ｇ〜１０ｇの、１０ｇ〜３０ｇの、３０ｇ〜１００ｇの水を必要とするものとして定義することができる。例えば、水中でのｐＨ依存性の溶解度を有するポリマーは、本発明の範囲における水溶性ではない。１種以上の水溶性ポリマーは、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される。

前記外側コーティング層中の水溶性ポリマーの量は、１質量％〜４０質量％の、２質量％〜２５質量％の、２質量％〜１０質量％の、または３質量％〜８質量％の範囲であってよい。

水溶性セルロース
前記外側コーティング層は、１種以上の水溶性セルロースを含んでよい。

該１種以上の水溶性セルロースは、好ましくは、セルロースの水溶性のメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。

前記１種以上の水溶性セルロースは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択することができる。

ポリビニルピロリドン
前記外側コーティング層は、１種以上の水溶性の、好ましくは架橋されていないポリビニルピロリドンを含んでよい。水溶性ポリビニルピロリドンの好ましい分子量（Ｍｗ）は、２５００ｇ／モル〜２５０００００ｇ／モルの、５０００ｇ／モル〜２５００００ｇ／モルの、１００００ｇ／モル〜５００００ｇ／モルの範囲であってよい。分子量（Ｍ_w＝質量平均分子量）を測定するための分析法は、当業者によく知られている。一般的に、分子量Ｍ_wは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって、または散乱光法によって測定することができる（例えばＨ．Ｆ．Ｍａｒｋら，ポリマー科学と工学の事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、第２版、第１０巻、１頁以降、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ、１９８９を参照のこと）。

ポリエチレングリコール
前記外側コーティング層は、１種以上の水溶性ポリエチレングリコールを含んでよい。本発明の範囲における、ポリエチレングリコールという用語は、しばしばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）と呼ばれる、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指すポリマーを示している。前記３つの名称は化学的同義であるが、歴史的には、ＰＥＧは、２００００ｇ／モル未満の分子量を有するオリゴマーおよびポリマーを指す傾向があり、ＰＥＯは、２００００ｇ／モルを上回る分子量を有するポリマーを指す傾向があり、そしてＰＯＥは、任意の分子量のポリマーを指す傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、それらの分子量に応じて液体または低融点固体である。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって製造され、そして３００ｇ／モルから１０００００００ｇ／モルまでの広範な分子量にわたって市販されている（情報源：ウィキペディア）。水溶性ポリエチレングリコールの好ましい分子量（Ｍｗ）は、３００ｇ／モル〜１０００００ｇ／モルの、３００ｇ／モル〜２５０００ｇ／モルの、または３００ｇ／モル〜１５０００ｇ／モルの範囲であってよい。

医薬品組成物または栄養機能食品組成物の特性
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、インビトロ条件下で（ＵＳＰによる、例えばＵＳＰ ３２による）ｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて（ＵＳＰによる、例えばＵＳＰ ３２による）緩衝された媒体（ｐＨ６．８）へと変更した後でのエタノールを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に５％（容量／容量）、１０％（容量／容量）、２０％（容量／容量）または４０％（容量／容量）のエタノールを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しないことを特徴としうる。例えば、エタノールを含まない媒体（ｐＨ１．２またはｐＨ６．８）中での該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が４０％であるならば、５％（容量／容量）、１０％（容量／容量）、２０％（容量／容量）または４０％（容量／容量）のエタノールを含む媒体中での放出は、２０％〜６０％（４０％±２０％）の範囲で許容されるべきである。

インビトロ条件下でＵＳＰによるｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いてＵＳＰによる緩衝液媒体（ｐＨ６．８）中でのエタノールを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）は、好ましくは、同じ媒体中であるが、４０％（容量／容量）のエタノールを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しない。

前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、インビトロ条件下で（ＵＳＰによる、例えばＵＳＰ ３２による）ｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて（ＵＳＰによる、例えばＵＳＰ ３２による）緩衝された媒体（ｐＨ６．０）へと変更した後でのカルシウムイオンを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）を添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しないことを特徴としうる。

インビトロ条件下でＵＳＰによるｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて緩衝液媒体（ｐＨ６．０）中でのカルシウムイオンを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出は、好ましくは、同じ媒体中であるが、１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しない。

前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、インビトロ条件下で擬似胃液中でｐＨ１．２で２時間と、引き続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、４時間から１６時間までのまたは４時間から１２時間までのまたは４時間から８時間までの全時間において、３０％〜９０％または４０％〜８０％であることを特徴としうる。この場合における用語「全時間」は、ｐＨ１．２で２時間の段階を含むべきである。このように、４時間の「全時間」は、ｐＨ１．２で２時間に加えてｐＨ６．８で２時間を意味すべきである。

アルギン酸の塩
前記アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの任意の種類の混合物から選択することができる。

粘度
前記アルギン酸の塩は、３０センチポアズ（ｃｐ）〜７２０ｃｐの、好ましくは４０ｃｐ〜４５０ｃｐの、好ましくは４０ｃｐ〜４００ｃｐの、または好ましくは５０ｃｐ〜３００ｃｐの１％水溶液（質量／質量）の粘度を有してよい。

ポリマー溶液、例えばアルギン酸の塩の溶液の粘度の測定の方法論は、当業者によく知られている。粘度は、好ましくは、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ） 第７版、総則（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｈａｐｔｅｒ）２、分析法（ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ａｎａｌｙｓｉｓ）、２．２．８および２．２．１０、第２７頁以降に従って測定される。その試験は、スピンドル式粘度計を使用して実施される。

１％アルギン酸塩溶液の粘度は、３ｇの生成物を、ビーカー中で２５０ｍｌの蒸留水へと添加することによってオーバーヘッドスターラーを使用して８００ｒｐｍで撹拌しながら測定することができる。次いで追加の４７ｍｌの水を加えて、ビーカーの壁をすすいだ。２時間にわたり撹拌して、完全な溶液になった後に、粘度は、ＬＶ型のブルックフィールド粘度計を使用して２５℃（７７°Ｆ）で、１００ｃＰを上回る粘度を有する試料の場合は２番スピンドルを用いて６０ｒｐｍで、そして１００ｃＰを下回る粘度を有する試料の場合は１番スピンドルを用いて６０ｒｐｍで測定される。水の重さは２５℃であってもほぼ正確に１ｇ／ｍｌであるので、本発明の範囲においては、「質量／質量」は、「質量／容量」と等しいまたは同一であるとみなされる。理論上可能なわずかな差は、微々たるものとみなされる。

乳化剤
前記外側コーティングは、更に、乳化剤（１種以上の乳化剤の意味で）を含んでよい。該乳化剤は、好ましくは非イオン性の乳化剤である。最も好ましくは、該乳化剤は、ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテルのポリオキシエチレン誘導体である。外側コーティング層中の乳化剤の量は、前記水不溶性のポリマーの質量に対して計算して、２０質量％までの、０質量％〜２０質量％の、１質量％〜２０質量％の、２質量％〜１５質量％の、２質量％〜１２質量％の、または２質量％〜８質量％の範囲であってよい。外側コーティング層中の乳化剤の量は、外側コーティングの質量に対して計算して、１２質量％までの、０質量％〜１２質量％の、１質量％〜１０質量％の、または２質量％〜８質量％の範囲であってよい。同様に外側コーティング層中に一切乳化剤が存在しなくてもよい（０％）。

更なるポリマーの、内側コーティング層または外側コーティング層への添加
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物の内側コーティング層または外側コーティング層は、更に追加的に、前記１種以上のアルギン酸の塩とは異なる、または前記１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーとは異なるとともに、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される前記水溶性ポリマーと異なる中性もしくはイオン性の側鎖を有する１種以上のポリマーもしくはコポリマーを含んでもよい。

例えば、そのような中性またはイオン性の側鎖を有する追加的なまたは更なるポリマーまたはコポリマーの１種以上それぞれは、内側コーティング層または外側コーティング層中にそれぞれ、本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の特性に悪影響が及ぼされない限りは、含まれていてよく、または含有されていてよい。

前記内側コーティング層または外側コーティング層に追加的に含まれてよい、または含有されてよい、中性またはイオン性の側基を有する更なるポリマーまたはコポリマーは、アニオン性ビニルポリマーまたはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの群に属しうる。

通常は、前記内側コーティング層または外側コーティング層は、該内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の含量に対して、あるいは該外側コーティング層中の１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの含量に対してのいずれかに対してそれぞれ計算されて、１０質量％未満の、５質量％未満の、２質量％未満の、１質量％未満のこれらの中性もしくはイオン性の側基を有する更なるポリマーまたはコポリマーを含むかもしくは含有してよく、またはこれらを一切含まなくてよい（０質量％）。結果として、前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物の内側コーティング層および／または外側コーティング層が、そのような追加的な更なるポリマーまたはコポリマーを一切含まないか、または含有しないことが好ましい。

更なるポリマーとしてのアニオン性ポリビニルポリマー
適切なポリビニルポリマーまたはポリビニルコポリマーは、ポリビニルアセテート−フタレート、ビニルアセテートとクロトン酸（好ましくは９：１の比率）のコポリマーまたはポリビニルアセテート−スクシネートによって例示されるアクリル酸またはメタクリル酸とは異なる不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含んでよい。

更なるポリマーとしてのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、２５質量％〜９５質量％の、好ましくは４０質量％〜９５質量％の、特に６０質量％〜４０質量％の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合されたアルキルエステル、つまりＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキルエステル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₈−もしくはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルと、７５質量％〜５質量％の、好ましくは６０質量％〜５質量％の、特に４０質量％〜６０質量％の、アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとを含んでよい。

上述のモノマーの割合は、通常は足し合わせて１００質量％となる。しかしながら、追加的にまた、これが必須の特性の減損または変更に導かなければ、０質量％〜１０質量％の、例えば１質量％〜５質量％の範囲の少量の、ビニル性共重合が可能な更なるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートのようなモノマーが存在することも可能である。ビニル性共重合が可能な更なるモノマーが存在しないことが好ましい。

アクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。

医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分
栄養機能食品
本発明は、好ましくは、栄養機能食品剤形のために有用である。栄養機能食品は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義することができる。栄養機能食品は、通常は、所定の用量でカプセル剤、錠剤または散剤のような医用形態で含まれる。栄養機能食品のための例は、抗酸化剤としてのブドウ生成物由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種殻、がん予防剤（ｃａｎｃｅｒ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養機能食品の例は、フルボノイド（ｆｌｖｏｎｏｉｄ）、抗酸化剤、アマニ由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテンまたはベリー類由来のアントシアニンである。時として、ノイトラシューティカルズ（ｎｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）という表現が、栄養機能食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）についての同義語として使用される。

持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアを含んでいる。該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分は、ｐＨ１．２の胃液の影響下で不活性化されうる医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分、または胃内に放出されたときに胃の粘膜を刺激しうる医薬品有効成分もしくは栄養機能食品有効成分であってよい。

医薬品有効成分
本発明は、好ましくは、持続放出型に製剤化された医薬品剤形のために有用である。

持続放出型に製剤化されたコーティングされた医薬品剤形で使用される治療的クラスおよび化学的クラスの薬剤は、例えば、鎮痛薬、抗生物質もしくは抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物由来の抗原、抗リウマチ薬、ベータ遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、ベータ遮断薬、心臓血管薬、化学療法剤、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えばプロトンポンプ阻害薬、酵素、ホルモン、液体または固体の天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療用細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えばアスパラギン酸塩、塩化物、オロト酸塩（ｏｒｔｈａｔｅｓ）、泌尿器薬、ワクチンである。

持続制御放出のための医薬の更なる例は、アカンプロサート、アエシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、アウレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン、ベータカロテン、ビカルタミド ビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマシピン（ｃａｒｂａｍａｃｉｐｉｎｅ）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン（ｃｒｏｍａｌｙｎ）、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシンおよび他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、酢酸ロイプロリド リパーゼ、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル類、ミノプラゾール、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフランチオン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｉｏｎ）、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸塩、パンクレアチン、パントプラゾール、副甲状腺ホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（ｐｒｅｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ） プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン（ｔｈｙｒｙｐｓｉｎｅ）、バルプロ酸、バソプレッシン、ビタミン類、亜鉛、それらの塩、誘導体、多形、同形を含み、または任意の種類の混合物またはそれらの組み合わせであってよい。

医薬品組成物または栄養機能食品組成物
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填された被覆カプセル剤であってよい。

被覆錠剤という用語は、ペレットを収容した錠剤または圧縮錠剤を含み、その用語は当業者によく知られている。そのような錠剤は、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さな有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。

被覆小型錠剤という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することもできる。そのようなカプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取しうる。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。

サシェという用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい密封された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、または有利な特徴としては、更なる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。

被覆ペレットは、カプセル中に、例えばゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣカプセル中に充填されてよい。ペレットを収容するカプセルは、本発明により腸溶コーティング層でコーティングされていてもよい。延長放出型または持続放出型の医薬品用または栄養機能食品用のコーティング組成物は、好ましくは水性コーティング溶液、懸濁液または分散液の形で存在する。該溶液、懸濁液または分散液の乾燥質量含有量は、１０％〜５０％の範囲、好ましくは１５％〜３５％の範囲であってよい。

医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤（例えばジブチルセバケート）、請求項１のｂ）とｃ）で既に列挙したポリマーとは異なるポリマー、孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物を含んでよい。賦形剤のポリマーは、例えば架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤、顔料、可塑剤、孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組み合わせであってよい。架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤は、同様に医薬品組成物または栄養機能食品組成物から排除されてもよい。

該医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤は、コア中に、および／または内側コーティング層中に、および／または外側コーティング層中に含まれていてよい。

前記内側コーティング層は、７０質量％までの、６０質量％までの、５０質量％までの、４０質量％までの、３０質量％までの、２０質量％までの、１０質量％までの、０質量％〜７０質量％の、１０質量％〜７０質量％の、２０質量％〜６０質量％の、３０質量％〜５０質量％の、０質量％〜１０質量％の医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。

前記外側コーティング層は、６０質量％までの、５０質量％までの、０質量％〜６０質量％の、０質量％〜５０質量％の、０質量％〜１０質量％の、５質量％〜２０質量％の、２０質量％までの、１５質量％までの、１０質量％までの、５質量％までの医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含んでも、または一切含まなくてもよい（０質量％）。

医薬品形または栄養機能食品形の製造方法
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の適切な製造方法は、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、もしくは有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有の粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行うことができる。

トップコートおよびサブコート
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、更にサブコートもしくはトップコートまたはその両方でコーティングされていてよい。

コアと内側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性でありうる制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。サブコートは、好ましくは実質的に水溶性であり、例えばサブコートは、被膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような物質からなっていてよい。該サブコート層の平均厚さは、非常に薄く、例えば１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。

前記外側コーティング層の上には、トップコートが配置されていてよい。トップコートも、好ましくは実質的に水溶性である。トップコートは、医薬品形もしくは栄養機能食品形を着色する機能、または環境的影響から、例えば貯蔵の間の湿分から保護する機能を有してよい。該トップコートは、バインダー、例えば水溶性ポリマー、例えば多糖もしくはＨＰＭＣまたは糖化合物、例えばショ糖からなっていてよい。該トップコートは、更に、医薬品用または栄養機能食品用の賦形剤、例えば顔料または滑沢剤を多量に含有してよい。該トップコートは、実質的に放出特性に影響を及ぼさない。

サブコートおよびトップコートという表現は、当業者によく知られている。

ペレット／顆粒／錠剤／小型錠剤／サシェ／カプセル剤
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆カプセル剤であってよい。

「ペレットまたは顆粒」は、コアとして、または圧縮錠剤において使用することができる。おおざっぱな見積もりとして、ペレットは、５０μｍ〜１０００μｍの範囲のサイズ（平均直径）を有しうるが、被覆錠剤は、１０００μｍを上回り２５ｍｍまでの範囲のサイズ（直径または長さ）を有しうる。通常は、ペレットコアのサイズが小さくなれば、ペレットのコーティングの増量がより高く必要とされると言うことができる。これは、ペレットの表面積が錠剤と比較して大きいためである。

「ペレット含有錠剤または圧縮錠剤」という用語は、当業者によく知られている。そのような錠剤は、例えば約５ｍｍ〜２５ｍｍのサイズを有してよい。通常は、定義された複数個の小さい有効成分含有ペレットを、その中に結合用賦形剤と一緒に圧縮して、よく知られた錠剤形が得られる。経口摂取と体液との接触の後に、該錠剤形は崩壊し、それらのペレットが放出される。圧縮錠剤は、経口摂取用の単独投与形の利点と、複数の形の利点、例えば投与量精度とを兼ね備える。錠剤コーティングにおいては、ペレットとは異なり、比較的少量の賦形剤、好ましくはタルクが、しかしまた他の賦形剤も使用することができる。

「小型錠剤」という用語は、当業者によく知られている。小型錠剤は、古典的な錠剤よりも小さく、約１ｍｍ〜４ｍｍのサイズを有してよい。小型錠剤は、ペレットのように、複数投与で使用されるべき単独投与形である。同じサイズであってよい複数のペレットと比較して、小型錠剤は、通常は、より正確かつより均一に被覆することができるより規則的な表面を有するという利点を有する。複数の小型錠剤を、カプセル中、例えばゼラチンカプセル中に封入して提供することができる。そのようなカプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、それらの小型錠剤が放出される。小型錠剤のもう一つの応用例は、有効成分投与量の個々の微調整である。この場合に、患者は、治療する疾患の重症度に直接適合するが、その個々の体重にも適合する規定数の小型錠剤を経口摂取することができる。小型錠剤は、先に論じられたペレット含有圧縮錠剤とは異なる。

「サシェ」という用語は、当業者によく知られている。それは、有効成分を、しばしばペレット含有液体形で、または乾燥ペレット形もしくは粉末形で含有する小さい封止された包装を指す。サシェ自身は、経口摂取されることが意図されない包装形であるにすぎない。サシェの内容物は、水中に溶解されてよく、または有利な特徴としては、更なる液体を直接的に用いずに吸い込むまたは経口摂取することができる。その特徴は、水が手に入らない状況で該投与形を経口摂取すべき場合に患者にとって有利な特徴である。サシェは、錠剤、小型錠剤またはカプセル剤に代わる投与形である。

「カプセル」という用語は、当業者によく知られている。カプセルは、サシェと同様に、ペレットを含有する液体のための、または乾燥ペレットもしくは粉末のための容器である。しかしながら、サシェとは異なって、カプセルは、医薬品に許容可能な賦形剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなり、錠剤と同様に経口摂取されることが意図される。該カプセルは、経口摂取と胃液または腸液と接触した後に崩壊し、そして収容されている多数のユニットが放出される。医薬品目的のためのカプセルは、種々の標準的なサイズで市販されている。

使用
本明細書に記載される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノールの影響に対する耐性と、場合によりカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物として使用することができる。

本発明の項目の概要
本発明は以下の項目に関するが、それらに制限されるものではない。

１． 以下の
ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
ｃ）１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、０．６から２．５未満まで：１である、前記組成物。

２． 前記内側コーティング層の全量は、コアの質量に対して、１０質量％〜１００質量％の範囲であってよい、項目１に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

３． 前記内側コーティング層および外側コーティング層を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御する更なる制御層が存在しない、項目１または２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

４． 前記１種以上のアルギン酸の塩は、３０ｃＰ〜７２０ｃＰの１％水溶液（質量／質量）の粘度を有する、項目１〜３のいずれかに記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

５． 前記内側コーティング層は、７０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含む、項目１〜４の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

６． インビトロ条件下でｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて緩衝された媒体（ｐＨ６．８）へと変更した後でのエタノールを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に４０％（容量／容量）のエタノールを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しない、項目１〜５の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

７． インビトロ条件下でｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて緩衝された媒体（ｐＨ６．０）へと変更した後でのカルシウムイオンを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、同じ媒体中であるが、前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加し、引き続きｐＨ６．０の媒体にした場合において、そして場合により前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）を添加し、引き続き緩衝された媒体（ｐＨ６．０）に変更して１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加した場合において、±２０％（絶対百分率）を上回って相違しない、項目１〜５の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

８． インビトロ条件下でＵＳＰによるｐＨ１．２の媒体中で２時間と、引き続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更した後の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が、４時間から１６時間までの全時間において、３０％〜１００％である、項目１〜７の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

９． 前記１種以上の水不溶性のポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマーを含む、項目１〜８の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１０． 前記水不溶性コポリマーは、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである、項目１〜９の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１１． 前記１種以上の水不溶性のポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群、または水不溶性セルロースの群に属する、項目１〜１０の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１２． 前記１種以上の水溶性セルロースは、セルロースのメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組合せの群から選択される、項目１〜１１の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１３． 前記１種以上の水溶性セルロースは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロースもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される、項目１２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１４． 外側コーティングは、乳化剤を更に含んでいる、項目１〜１３の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１５． 前記乳化剤は、非イオン性乳化剤である、項目１〜１４の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１６． 前記乳化剤は、ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテルのポリオキシエチレン誘導体である、項目１５に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１７． 前記外側コーティングは、
２０質量％〜９９質量％の、２０質量％〜９０質量％の１種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、
１質量％〜４０質量％の、２質量％〜２０質量％の水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーと、
任意に、２０質量％までの、０質量％〜２０質量％の、０質量％〜１５質量％の、１質量％〜１０質量％の乳化剤と、
任意に、６０質量％までの、０質量％〜６０質量％の、５質量％〜５０質量％の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤と、
を含み、前記成分は足し合わせて１００％となる、項目１〜１６の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。

１８． 項目１〜１７の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法であって、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、もしくは有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有の粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行われる、前記製造方法。

１９． 項目１〜１７の１つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の、エタノールの影響に対する耐性と、場合によりカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する持続放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物としての使用。

実施例
コア用カフェインペレットの調製
薬剤の層状化
使用したコア：ノンパレイルシード（サイズ ７０７ミクロン〜８４１ミクロン）
採用した量：６００．０ｇ
配合：

全固体含量：８％（質量／質量）
薬剤層状化用の懸濁液の調製手順
１． カフェインを１４９ミクロン（１００番）の篩いに通した。
２． ヒドロキシプロピルメチルセルロースを正確に量り、７０００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶解させた。
３． ステップ１のカフェインを、ステップ２の溶液へと均質化しながら添加した。
４． ステップ２の均質化を、６０分間にわたり継続した。
５． ホモジナイザーを残りの水で洗い、最終懸濁液に添加した。
６． 最終調製された懸濁液を４２０ミクロン（４０番）の篩いに通した。
７． この懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。
８． 吹き付けが完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてＬＯＤが２％（質量／質量）未満になるまで乾燥させた。

装置と製造中のコーティングパラメータ
機械パラメータ：ＧＰＣＧ ３．１
カラム高さ：２０ｍｍ〜３０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
気流方式：自動
入口温度：６２℃〜６６℃
生成物温度：３８℃〜４３℃
霧化圧力：１．０バール〜１．１バール
噴霧速度：１７グラム／分〜３１グラム／分
シリコーンチューブ内径：５ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：５０秒
気流：１３０ｍ³／ｈ〜１４２ｍ³／ｈ
未被覆のペレットの薬剤放出：ｐＨ６．８の緩衝液中で１０分後に９６％のカフェイン放出が得られた。

コハク酸メトプロロールのペレットの調製
コアの調製（押出球形化法）

手順：
１． 全ての成分を３０番の篩いを通して篩いにかけた。
２． ＲＭＧ中で１５分間にわたり一緒に混ぜた。
３． 造粒をＲＭＧ中で実施した。

造粒
使用したバインダー：水
使用したバインダーの重さ：８５０グラム
使用した混合機器：ＲＭＧ
使用した時間：２０分
使用した造粒機：ＲＭＧ
全造粒時間：２１分

押出パラメータ：
押出機型：コーン型
スクリュー回転の型：シングル
押出機スクリュー：一軸
スクリュー速度：５０ＲＰＭ
押出圧力：２．２バール〜２．５バール
スクリーン直径：１．０ｍｍ
押出温度：２０℃〜２５℃
供給速度：８０ｇ／分〜１００ｇ／分
押出時間：２０分
押出物を、４つの等しいロットにおいて以下のパラメータを使用して球形化した：
球形化パラメータ：
球形化装置プレート型：２ｍｍ
球形化装置速度：１８００ＲＰＭ
球形化時間：５分
球形化が完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてＬＯＤが２％（質量／質量）未満になるまで乾燥させた。

結果：
未被覆のペレットの薬剤放出：ｐＨ６．８の緩衝液中で１５分後に９５％のコハク酸メトプロロール放出が得られた。

テオフィリンのペレットの調製
コアの調製（押出球形化法）

注釈：ふるい分け後に２ｋｇの全ブレンドを、それぞれ１ｋｇの２つのロットに分けた。

手順：
１． 全ての成分を４０番の篩いを通して一緒に篩いにかけた。
２． ＰＬＭ中で１５分間にわたり一緒に混ぜた。
３． 造粒をＰＬＭ中で実施した。

造粒
使用したバインダー：水
使用したバインダーの重さ：７３０グラム
使用した混合機器：ＰＬＭ
使用した時間：１８分
使用した造粒機：ＰＬＭ
全造粒時間：１８分

押出パラメータ：
押出機型：コーン型
スクリュー回転の型：シングル
押出機スクリュー：一軸
スクリュー速度：５０ＲＰＭ
押出圧力：２．２バール
スクリーン直径：１．０ｍｍ
押出温度：２０℃〜２５℃
供給速度：８０ｇ／分〜１００ｇ／分
押出時間：２０分
押出物を、４つの等しいロットにおいて以下のパラメータを使用して球形化した：
球形化パラメータ：
球形化装置プレート型：２ｍｍ
球形化装置速度：１８００ＲＰＭ
球形化時間：３分３０秒
球形化が完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてＬＯＤが２％（質量／質量）未満になるまで乾燥させた。

結果：
未被覆のペレットの薬剤放出：ｐＨ６．８の緩衝液中で４５分後に８７％のテオフィリン放出が得られた。

コーティングプロセス
実施例で使用したアルギン酸および塩

分析方法
１）カフェインのペレットおよびタブレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間に続き、緩衝液段階の媒体（２４時間まで）
媒体の容量：酸段階について９００ｍＬ、緩衝液段階について９００ｍＬ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜出容量：１０ｍｌ
試料採取時点：酸段階（２時間）、緩衝液段階（４、６、８、１２、１６、２０、２４時間）
２）溶解媒体
Ｉ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１．２））に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩ． 酸段階の媒体（エタノール性の０．１ＮのＨＣｌ（４０％ＥｔＯＨ））に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩＩ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＶ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えて１．２５ｍＭのカルシウム（Ｃａ⁺⁺））に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液に加えて１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺）。
Ｖ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えてＣａ⁺⁺）に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液（Ｃａ⁺⁺を含まない））。

３）溶解媒体の組成
１）緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８）
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを量り取り、１リットルのビーカーに移した。このビーカーに、５００ｍＬの水および０．８９ｇの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して１０００ｍＬにした。ｐＨは、２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを使用して６．８±０．０５に調整した。
２）カルシウムを含む緩衝液
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を量り取り、１リットルの緩衝液溶液と混合した。

４）溶解手順：
酸段階：正確に量ったカフェインのペレットまたはタブレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター（酸段階）により実施した。２時間後に、１０ｍＬのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝液段階：酸段階の後の前記ペレットまたはタブレットを、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８）に移した。溶解試験を、前記方法（緩衝液段階）に示されるパラメーターにより続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数ｍＬの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。

Ｂ）クロマトグラフィー条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等
移動相：水：アセトニトリル：（８０：２０）
波長：２７３ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入容量：１０μＬ
流速：１ｍＬ／分
実行時間：５分
１． コハク酸メトプロロールのペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間に続き、緩衝液段階の媒体（２２時間）
媒体の容量：酸段階について９００ｍＬ、緩衝液段階について５００ｍＬ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜出容量：１０ｍｌ
２）溶解媒体
Ｉ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩ． 酸段階の媒体（４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩＩ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＶ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えて１．２５ｍＭのカルシウム（Ｃａ⁺⁺））に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液に加えて１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺）。
Ｖ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えてＣａ⁺⁺）に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液（Ｃａ⁺⁺を含まない））。

３）溶解媒体の組成
１）緩衝液（ｐＨ６．８）
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを量り取り、１リットルのビーカーに移した。このビーカーに、５００ｍＬの水および０．８９ｇの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して１０００ｍＬにした。ｐＨは、２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを使用して６．８±０．０５に調整した。

２）緩衝液（ｐＨ６．０）
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを量り取り、１リットルのビーカーに移した。このビーカーに、５００ｍＬの水および０．２２ｇの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して１０００ｍＬにした。ｐＨは、２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを使用して６．０±０．０５に調整した。

３）カルシウムを含む緩衝液
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を量り取り、１リットルの緩衝液溶液と混合した。

４）溶解手順
酸段階：正確に量ったコハク酸メトプロロールのペレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター（酸段階）により実施した。２時間後に、１０ｍＬのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝液段階：酸段階の後の前記ペレットを、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０またはｐＨ６．８）に移した。溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター（緩衝液段階）により続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数ｍＬの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。

Ｂ）クロマトグラフィー条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等
移動相：緩衝液：アセトニトリル：（７５：２５）
波長：２８０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入容量：２０μＬ
流速：１ｍＬ／分
移動相のための緩衝液の調製
９．０グラムのリン酸二水素ナトリウムを１０００ｍｌの水中に溶解させ、その溶液のｐＨをオルトリン酸を用いて３．０に調整した。該緩衝液を０．４５μｍのナイロンメンブレンフィルタを通じて濾過した。

２． テオフィリンのペレット
Ａ）溶解条件
１）溶解パラメータ
装置：ＵＳＰタイプＩＩ
溶解媒体：酸段階の媒体で２時間に続き、緩衝液段階の媒体（２２時間）
媒体の容量：酸段階について９００ｍＬ、緩衝液段階について９００ｍＬ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７℃±０．５℃
抜出容量：１０ｍｌ
２）溶解媒体
Ｉ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩ． 酸段階の媒体（４０％のアルコール性の０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＩＩ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌ）；緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液）。
ＩＶ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えて１．２５ｍＭのカルシウム（Ｃａ⁺⁺））に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液に加えて１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺）。
Ｖ． 酸段階の媒体（０．１ＮのＨＣｌに加えてＣａ⁺⁺）に引き続き、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．０のＰＯ₄緩衝液（Ｃａ⁺⁺を含まない））。

３）溶解媒体の組成
１）緩衝液（ｐＨ６．８）
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを量り取り、１リットルのビーカーに移した。このビーカーに、５００ｍＬの水および０．８９ｇの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して１０００ｍＬにした。ｐＨは、２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを使用して６．８±０．０５に調整した。

２）緩衝液（ｐＨ６．０）
６．８ｇのリン酸二水素カリウムを量り取り、１リットルのビーカーに移した。このビーカーに、５００ｍＬの水および０．２２ｇの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して１０００ｍＬにした。ｐＨは、２ＮのＮａＯＨまたは２ＮのＨＣｌを使用して６．０±０．０５に調整した。

３）カルシウムを含む緩衝液
０．１８５ｇの塩化カルシウム二水和物を量り取り、１リットルの緩衝液溶液と混合した。

４）溶解手順
酸段階：正確に量ったテオフィリンのペレットを６つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター（酸段階）により実施した。２時間後に、酸段階の試料溶液として１０ｍＬのアリコートを取り出し、分析した。
緩衝液段階：酸段階の後の前記ペレットを、緩衝液段階の媒体（ｐＨ６．８）に移した。溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター（緩衝液段階）により続けた。それぞれの間隔のアリコートを、０．４５μｍのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数ｍＬの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。

Ｂ）クロマトグラフィー条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、５μｍまたは同等
移動相：水：メタノール：氷酢酸（６４：３５：１）
波長：２５４ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入容量：１０μＬ
流速：１ｍＬ／分
一般的な許容基準
１）４０％のエタノールを含むｐＨ１．２の媒体中での薬剤放出（酸段階の放出）に続き、エタノールを含まない緩衝された媒体（ｐＨ６．８）中での薬剤放出（緩衝液段階の放出）が、エタノールを含まないｐＨ１．２の媒体中に続き、エタノールを含まない緩衝された媒体（ｐＨ６．８）中での放出値に対して±２０％未満の絶対偏差であること。

２）任意で：１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺を含むｐＨ１．２中での薬剤放出に続き、Ｃａ⁺⁺を含まない緩衝された媒体（ｐＨ６．０）中での薬剤放出が、Ｃａ⁺⁺を含まないｐＨ１．２の媒体中に続き、Ｃａ⁺⁺を含まない緩衝された媒体（ｐＨ６．０）中での放出値または場合により１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺を含むｐＨ１．２の媒体中に続き、１．２５ｍＭのＣａ⁺⁺を含む緩衝された媒体（ｐＨ６．０）中での放出値に対して±２０％未満の絶対偏差であること。

カフェインのペレット（例１Ｃ〜例６Ｃ）
例１Ｃ（比較例）：素のままのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング
１００ｇのペレット上での１５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
５０ｇのペレット上の５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄコーティングのために、２５ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。
硬化パラメータ：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間にわたり乾燥
コーティング懸濁液の調製手順
１． タルクを水中で３０分間にわたり均質化した。
２． ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄを正確に量り取り、オーバーヘッドスターラーを使用して撹拌し続けた。
３． 均質化されたタルク懸濁液を、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液に加え、そして撹拌を更に１５分間にわたり継続した。
４． 最終調製された懸濁液を２５０ミクロン（６０番）の篩いに通した。
５． 最終懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｈｕｔｔｌｉｎ Ｍｙｃｒｏｌａｂ
シリコーンチューブ：２．０ｍｍの内径
ノズル孔：０．８ｍｍ
気流方式：自動
霧化圧力：０．９バール〜１．０バール
入口温度：２３℃〜２６℃
生成物温度：２２℃〜２３℃
微気候圧：０．５バール
噴霧速度：０．４ｇ／分〜０．８ｇ／分
例１Ｃの結果：

例２Ｃ（比較例）：素のままのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング（コアの質量に対して計算された質量％）
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例１Ｃと同じ
５０ｇのペレット上の１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄコーティングのために、５０ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。
例２Ｃの結果：

例３Ｃ（比較例）：素のままのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング（コアの質量に対して計算された質量％）
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例１Ｃと同じ
５０ｇのペレット上の１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄコーティングのために、７５ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。
例３Ｃの結果：

例４Ｃ（比較例）：２層コーティング
内側層：アルギン酸ナトリウム（２％（質量／質量）溶液の場合に１００ｃＰ〜３００ｃＰ）
外側層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
内側層：１０％アルギン酸ナトリウム
外側層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
ポリマーの内側層：ポリマーの外側層の比率（質量／質量）：１：１
内側層
１０％アルギン酸ナトリウムのコーティング（コアの質量に対して計算された質量％）
４００ｇのペレット上での２０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：４％（質量／質量）
４００ｇのペレット上の１０％ＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングのために、１５００ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。

コーティング懸濁液の調製手順：
１． アルギン酸ナトリウムを量り取り、水と一緒にオーバーヘッドスターラーにおいて６０分間にわたり撹拌し続けることで、４％溶液を調製した。
２． タルクを残りの量の水で３０分間にわたり均質化した。
３． 均質化されたタルク懸濁液を、アルギン酸塩溶液に加え、そして撹拌を更に３０分間にわたり継続した。
４． 最終調製された懸濁液を４２０ミクロン（４０番）の篩いに通した。
５． この懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０ｍｍ〜４０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：４秒
フィルタ振動中断：５０秒
気流方式：自動
気流：７０ＣＦＭ〜８４ＣＦＭ
霧化圧力：１．２バール〜１．４バール
入口温度：６１℃〜６５℃
生成物温度：４７℃〜５６℃
噴霧速度：４ｇ／分〜１３．５ｇ／分
外側層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング（コアの質量に対して計算された質量％）
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例１Ｃと同じ
硬化パラメータ：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間にわたり乾燥
例４Ｃの結果：

例５Ｃ（比較例）：２層コーティング
内側層：アルギン酸ナトリウム（２％（質量／質量）溶液の場合に１００ｃＰ〜３００ｃＰ）
外側層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
内側層：２０％アルギン酸ナトリウム（コアの質量に対して計算された質量％）
外側層：１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量、コアの質量に対して計算された質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝２：１
内側層
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例４Ｃと同じ
４００ｇのペレット上の２０％ＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングのために、３０００ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。
外側層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄコーティング
１０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例１Ｃと同じ
硬化パラメータ：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間にわたり乾燥
例５Ｃの結果：

例６Ｃ（比較例）：２層コーティング
内側層：アルギン酸ナトリウム（２％（質量／質量）溶液の場合に１００ｃＰ〜３００ｃＰ）
外側層：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ
内側層：２０％アルギン酸ナトリウム（コアの質量に対して計算された質量％）
外側層：１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量、コアの質量に対して計算された質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝１．３：１
内側層
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例４Ｃと同じ
４００ｇのペレット上の２０％ＫＥＬＴＯＮＥ（登録商標）ＬＶＣＲコーティングのために、３０００ｇのコーティング懸濁液を吹き付けた。
外側層
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄコーティング
１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例１Ｃと同じ
硬化パラメータ：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間にわたり乾燥
例６Ｃの結果：

例７Ｃ（比較例）：外側コート中に孔形成剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：３５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ２０％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝０．５７：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での２０％コーティングには、３０００ｇの全懸濁液が必要となる。
例８による。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例８による。
外側層
３５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ２０％のコーティング
３５０ｇのペレット上での３５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを３００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． タルクを残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
４． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９１ＣＦＭ
霧化圧力：１．１バール
入口温度：２８℃〜３０℃
生成物温度：２３℃〜２４℃
噴霧速度：３ｇ／分〜５ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例７Ｃの結果：

例８（本発明による）：外側コート中に孔形成剤と乳化剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム３０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：２５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＬＭ）８％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（１０％）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝１．２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
３０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：４％（質量／質量）
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での３０％コーティングには、４５００ｇの全懸濁液が必要となる。
コーティング懸濁液の調製手順：
１． アルギン酸ナトリウムを８５％の水中に溶かすことで、オーバーヘッドスターラーを使用して１時間かけて溶液を調製する。
２． タルクを残りの量の水中で３０分間にわたり均質化する。
３． タルク懸濁液をアルギン酸塩溶液へと添加し、そして更に３０分間にわたり撹拌する。
４． 最終コーティング懸濁液を吹き付ける前に４２０ミクロンの篩いを通して濾過する。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：４秒
フィルタ振動中断：１００秒
気流方式：自動
気流：７０ＣＦＭ〜８５ＣＦＭ
霧化圧力：１．４バール
入口温度：７０℃〜８３℃
生成物温度：５１℃〜５４℃
噴霧速度：８ｇ／分〜１７ｇ／分
外側層
２５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋（ＨＰＣ−ＬＭ８％＋１０％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０）のコーティング
４００ｇのペレット上での２５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを１５０ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． Ｔｗｅｅｎ ８０を５０グラムの熱水中に溶かした。
４． タルクおよびＴｗｅｅｎ ８０を残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
５． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８５ＣＦＭ〜１１０ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール〜１．２バール
入口温度：２８℃〜３５℃
生成物温度：２４℃〜２７℃
噴霧速度：２ｇ／分〜１０ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例８の結果：

例９（本発明による）：外側コート中に孔形成剤と乳化剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム３０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：２５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ８％＋１０％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量（固体含量）に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝１．２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
３０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での３０％コーティングには、４５００ｇの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
２５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋（ＨＰＣ−ＬＭ８％＋Ｔｗｅｅｎ１０％）のコーティング
４００ｇのペレット上での２５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを１５０ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． Ｔｗｅｅｎ ８０を５０グラムの熱水中に溶かした。
４． タルクおよびＴｗｅｅｎ ８０を残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
５． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜１００ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール
入口温度：２８℃〜３０℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：４ｇ／分〜９ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例９の結果：

例１０（本発明による）：外側コート中に孔形成剤と乳化剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：２５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（１０％）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量（固体含量）に対して計算した質量％））
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝０．８：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での２０％コーティングには、３０００ｇの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
２５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（１０％）のコーティング
３５０ｇのペレット上での２５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを３００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． Ｔｗｅｅｎ ８０を５０グラムの熱水中に溶かした。
４． タルクおよびＴｗｅｅｎ ８０を残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
５． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール
入口温度：２８℃〜３０℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：４ｇ／分〜５ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例１０の結果：

例１１（本発明による）：外側コート中に孔形成剤と乳化剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（１０％）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（乾燥質量／質量）＝０．６６：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での２０％コーティングには、３０００ｇの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
３０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（１０％溶液）のコーティング
３５０ｇのペレット上での３０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを３００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． Ｔｗｅｅｎ ８０を５０グラムの熱水中に溶かした。
４． タルクおよびＴｗｅｅｎ ８０を残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
５． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール
入口温度：２８℃〜３０℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：４ｇ／分〜５ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
結果：

例１２（本発明による）：外側コート中に孔形成剤と乳化剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：２０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋Ｔｗｅｅｎ（登録商標）（１０％）（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（固体質量／質量）＝１：１
内側層
コア：テオフィリンのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での２０％コーティングには、３０００ｇの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ１５％＋１０％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０のコーティング
３５０ｇのペレット上での２０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１８％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを１５０ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． Ｔｗｅｅｎ ８０を５０グラムの熱水中に溶かした。
４． タルクおよびＴｗｅｅｎ ８０を残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
５． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ〜２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．１バール
入口温度：２７℃〜３１℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：２ｇ／分〜８ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例１２の結果：

例１３（本発明による）：外側コート中に孔形成剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム３０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：１５質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ８％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（固体質量／質量）＝２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
３０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
４００ｇ上での４０％コーティングには、６０００ｇの全懸濁液が必要となる。
４００ｇ上での３０％コーティングには、４５００ｇの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
１５％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ８％のコーティング
４００ｇのペレット上での１５％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを１００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． タルクを残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
４． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール
入口温度：２７℃〜２８℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：４ｇ／分〜５ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例１３の結果：

例１４（本発明による）：外側コート中に孔形成剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム４０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：２０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ（固体含量）（コアの質量に対して計算した）＋ＨＰＣ−ＬＭ４％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥの比率（固体質量／質量）＝２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
４０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での４０％（質量／質量）アルギン酸ナトリウムコーティングのための配合は例８による。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例１による。
外側層
２０％ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ＋ＨＰＣ−ＬＭ４％のコーティング
３００ｇのペレット上での２０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：１５％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． ＨＰＣ−ＬＭを１００ｇの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
２． 次いでそれをＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
３． タルクを残りの水中で３０分間にわたり均質化し、次いでステップ２の溶液へと添加した。
４． 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して１５分間にわたり混合し、次いで２５０ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：２０ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：５秒
フィルタ振動中断：２５０秒
気流方式：自動
気流：８０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．０バール
入口温度：２８℃〜３０℃
生成物温度：２３℃〜２４℃
噴霧速度：３ｇ／分〜５ｇ／分
硬化：棚段乾燥機中で５０℃で２４時間
例１４の結果：

例１５（本発明による）：外側コート中に孔形成剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：１０質量％のエチルセルロース（コアの質量に対して計算した質量％）＋ＰＥＧ ６０００（エチルセルロースの質量に対して計算した５質量％）
アルギン酸ナトリウム：エチルセルロースの比率（固体質量／質量）＝２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での２０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
外側層
１０％エチルセルロース＋ＰＥＧ ６０００（５％）のコーティング
４００ｇのペレット上での１０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：８％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
６． 全ての成分を必要量で量り取った。
７． ＰＥＧ ６０００を水中に溶かし、次いで溶かしたＰＥＧ ６０００溶液にアセトンを加え、澄明な溶液が形成することとなる。
８． ステップ２の溶液にＤＢＳを加え、次いでこの溶液にＩＰＡを加え、澄明な溶液が形成することとなる。
９． エチルセルロースをステップ３の溶液にオーバーヘッドスターラーを使用して高速で加え、そして１時間にわたり撹拌する。
１０． 得られた澄明なコーティング溶液をコーティングのために使用した。

注釈：溶液は調製とコーティングの間に溶剤の蒸発を避けるためにアルミニウム箔を使用して覆ったままにすること。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：４秒
フィルタ振動中断：５０秒
気流方式：自動
気流：７０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．１バール
入口温度：２５℃〜２６℃
生成物温度：２４℃〜２５℃
噴霧速度：３ｇ／分〜８ｇ／分
硬化：５０℃で１時間にわたる流動化
例１５の結果：

例１６（本発明による）：外側コート中に孔形成剤を含む２層コーティング
内側コート：アルギン酸ナトリウム２０％（コアの質量に対して計算された質量％）
外側コート：９質量％のエチルセルロース（コアの質量に対して計算した）＋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ ３０）８％＋ジブチルセバケート（ＤＢＳ）５％（エチルセルロースの質量に対して計算した質量％）
アルギン酸ナトリウム：エチルセルロースの比率（固体質量／質量）＝２．２２：１
内側層
コア：コハク酸メトプロロールのペレット（１８番／２０番の篩い残分）
２０％アルギン酸ナトリウムのコーティング
４００ｇのペレット上での２０％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合は例８による。
外側層
９％エチルセルロース＋ＰＶＰ Ｋ ３０（８％）のコーティング
４００ｇのペレット上での９％（質量／質量）ポリマーコーティングのための配合

コーティング懸濁液の固体含量：８％（質量／質量）
コーティング懸濁液の調製手順
１． 全ての成分を必要量で量り取った。
２． ＤＢＳをＩＰＡとアセトンとの混合物中に溶解させた。
３． ＰＶＰ Ｋ ３０をステップ２の溶液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながら加え、澄明な溶液が得られるまで撹拌し続けた。
４． エチルセルロースをステップ３の溶液にオーバーヘッドスターラーを使用して高速で加え、そして１時間にわたり撹拌する。
５． 得られた澄明なコーティング溶液をコーティングのために使用した。

注釈：溶液は調製とコーティングの間に溶剤の蒸発を避けるためにアルミニウム箔を使用して覆ったままにすること。

ペレットについての装置と製造中のコーティングパラメータ
使用した機器：Ｐａｍ Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ １．１
シリコーンチューブ：３．０ｍｍの内径
カラム高さ：１５ｍｍ
ノズル孔：０．８ｍｍ
フィルタ振動モード：非同期
フィルタ振動：４秒
フィルタ振動中断：５０秒
気流方式：自動
気流：７０ＣＦＭ〜９０ＣＦＭ
霧化圧力：１．１バール
入口温度：２５℃〜２６℃
生成物温度：２２℃〜２４℃
噴霧速度：１ｇ／分〜８ｇ／分
硬化：５０℃で１時間にわたる流動化
例１６の結果：

Claims (14)

1. ａ）医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
   ｂ）１種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
   ｃ）１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される１種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
   を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の１種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の１種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、０．６から２．５未満まで：１である、前記組成物。
2. 前記内側コーティング層の全量は、コアの質量に対して、１０質量％〜１００質量％の範囲である、請求項１に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
3. 前記内側コーティング層および外側コーティング層を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御する更なる制御層が存在しない、請求項１または２に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
4. 前記１種以上のアルギン酸の塩は、１％水溶液（質量／質量）で３０ｃＰ〜７２０ｃＰの粘度を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
5. 前記内側コーティング層は、７０質量％までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含む、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
6. ｐＨ１．２の媒体中で２時間浸漬し、引き続き緩衝された媒体（ｐＨ６．８）へと変更することを含む、インビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）であって、エタノールを添加しない場合の上記放出（％）が、前記ｐＨ１．２の媒体中に４０％（容量／容量）のエタノールを添加することを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）と、±２０％を超えて相違することがない、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
7. ｐＨ１．２の媒体中で２時間浸漬し、引き続き緩衝された媒体（ｐＨ６．０）へと変更することを含む、インビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）であって、カルシウムイオンを添加しない場合の上記放出（％）が、前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加し、引き続きｐＨ６．０の媒体とすることを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）、または、前記ｐＨ１．２の媒体中に１．２５ｍＭのカルシウムイオン（Ｃａ⁺⁺）を添加し、引き続き緩衝された媒体（ｐＨ６．０）に変更して１．２５ｍＭのカルシウムイオンを添加することを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）と、±２０％を超えて相違することがない、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
8. ＵＳＰによるｐＨ１．２の媒体中で２時間浸漬し、引き続いて該媒体をＵＳＰによるｐＨ６．８の緩衝された媒体へと変更することを含むインビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出（％）が、浸漬開始後４時間から１６時間までの全時間において、全有効成分の３０％〜１００％である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
9. 前記１種以上の水不溶性のポリマーは、（メタ）アクリレートコポリマーを含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
10. 前記水不溶性コポリマーは、９５質量％を上回り１００質量％までのアクリル酸またはメタクリル酸のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルエステルと、５質量％未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
11. 前記１種以上の水不溶性のポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群、または水不溶性セルロースの群に属する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
12. 前記１種以上の水溶性セルロースは、セルロースのメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組合せの群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
13. 外側コーティングは、乳化剤を更に含んでいる、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
14. 請求項１から１３までのいずれか１項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法であって、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、または有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有の粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行われる、前記製造方法。