JP6474421B2 - 持続放出特性を有するとともにエタノールの影響に対する耐性を有する医薬品組成物または栄養機能食品組成物 - Google Patents
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Description
US2007/0104789A1は、ヒドロモルホンを含む胃液耐性かつエタノール耐性の制御放出製剤を記載している。前記胃液耐性およびエタノール耐性は、マトリックス中だけでなく、該製剤のコーティング中で使用することもできる。適切な胃液耐性かつエタノール耐性の物質についての例の中で、アルギン酸が挙げられる。ペレットコアまたは顆粒は、無水造粒によって調製でき、それは前記胃液耐性かつエタノール耐性の物質でコーティングされてよく、次いでカプセルもしくはバッグ中に充填されてよく、または医薬品もしくは栄養機能食品に許容可能な乾燥された補助物質を添加して錠剤へと圧縮されてもよい。
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、有効成分を再現的な放出曲線の様式で放出するようにデザインされている。これは、最適な治療効果を提供すべきな望ましい信頼できる血中レベルプロフィールをもたらすべきである。血中レベル濃度が低すぎると、該有効成分は十分な治療効果を引き起こさないこととなる。該血中レベル濃度が高すぎると、これは毒性効果を引き起こすことがある。両方の場合において、有効成分の非至適血中レベル濃度は患者にとって危険であり、従って避けられるべきである。医薬品組成物または栄養機能食品組成物のデザインの間に有効成分の放出について採用された理想的な比率は、一般的な生活習慣、不注意または患者のエタノールもしくはエタノール含有飲料の使用に対する依存性挙動によって変わることがあるという問題がある。これらの場合に、実際はもっぱら水性媒体についてデザインされた医薬品形または栄養補助食品形は、程度の違いはあっても何らかの強さのエタノール含有媒体に更にさらされる。例えばアメリカ食品医薬品局(FDA)のような衛生当局はエタノール問題に対してますます注目しているので、エタノール耐性は、近い将来、一つの重要な登録基準となるかもしれない。
a)医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
b)1種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
c)1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含むか、それらを本質的に含むか、またはそれらからなる医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の1種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、0.6から2.5未満まで:1である、前記組成物によって解決される。
本発明は、
a)医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
b)1種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
c)1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の1種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、(0.6から2.5未満まで):1、(0.6から2.2未満まで):1、(0.6から1.5未満まで):1、好ましくは(0.7から2.5未満まで):1、(0.6から2.2まで):1、(0.6から1.5まで):1、(0.7から2.5未満まで):1であってよい、前記組成物に関する。
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノール(EtOH)耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、カルシウム耐性の医薬品組成物または栄養機能食品組成物である。
コアは、医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含んでいる、該成分を本質的に含んでいる、または該成分からなっている。
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、特許請求の範囲に記載されるように、前記コアと、該コア上に内側コーティング層と、該内側コーティング層上に外側コーティング層とを含んでいる、それらを本質的に含んでいる、またはそれらからなっている。
前記内側コーティング層は、コア上に位置している。コアと内側コーティング層との間にはサブコートが配置されていてもよい。サブコートは、コアの物質を、互いに非相容性でありうる制御層の物質から隔離する機能を有してもよい。該サブコートは、実質的に有効成分の放出特性に影響を及ぼさない。好ましくは、コアと内側コーティング層との間にはサブコートは存在しない。この場合に、該内側コーティング層は、コアと直接接触している。
前記外側コーティング層は、内側コーティング層上に位置している。
20質量%〜90質量%の1種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、
1質量%〜40質量%の、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーと、
任意に、20質量%までの1種以上の乳化剤と、
任意に、60質量%までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤と、
を含んでよい。全ての成分は足し合わせて100%となる。
本発明の範囲における水不溶性のポリマーは、pH1〜pH14の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能であるポリマーまたはコポリマーである。水不溶性のポリマーは、同時に、イオン性側基を有するモノマーを重合された状態で12%より多く含まないポリマー、例えばEUDRAGIT(登録商標)NE/NMポリマーまたはEUDRAGIT(登録商標)RL/RSポリマーの種類のようなポリマーであってよい。
該外側コーティング層は、95質量%より多くの、特に少なくとも98質量%の範囲で、好ましくは少なくとも99質量%の範囲で、特に少なくとも99.5質量%の範囲で、より好ましくは100質量%の範囲で、中性基、特にC1〜C4−アルキル基を有する(メタ)アクリレートモノマーのラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは、pH1〜pH14の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。
前記外側コーティング層は、85質量%〜98質量%のアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合された単位と、15質量%〜2質量%のアルキル基中に第四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマーから構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは、pH1〜pH14の全範囲にわたって、水中に溶けないか、または水中に僅かに膨潤可能である。
適切な水不溶性のポリマーまたはコポリマーは、セルロース系ポリマーの群に、好ましくは水不溶性のセルロースの群に属してよい。適切な水不溶性のセルロース系ポリマーは、エチルセルロース(EC)である。
本発明の範囲における他の種類の水不溶性のポリマーは、ポリビニルアセテートのような、ポリビニルアセテートの誘導体を含むビニルコポリマーであってよい。該ポリビニルアセテートは、分散液の形で存在してよい。一例は、Kollicoat(登録商標)SR 30 D(BASF)、つまりポビドン(登録商標)およびラウリル硫酸ナトリウムで安定化されたポリビニルアセテート分散液である。
前記外側コーティング層は、1種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーとを含んでいる。
前記外側コーティング層は、1種以上の水溶性セルロースを含んでよい。
前記外側コーティング層は、1種以上の水溶性の、好ましくは架橋されていないポリビニルピロリドンを含んでよい。水溶性ポリビニルピロリドンの好ましい分子量(Mw)は、2500g/モル〜2500000g/モルの、5000g/モル〜250000g/モルの、10000g/モル〜50000g/モルの範囲であってよい。分子量(Mw=質量平均分子量)を測定するための分析法は、当業者によく知られている。一般的に、分子量Mwは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって、または散乱光法によって測定することができる(例えばH.F.Markら,ポリマー科学と工学の事典(Encyclopedia of Polymer Science and Engineering)、第2版、第10巻、1頁以降、J.Wiley、1989を参照のこと)。
前記外側コーティング層は、1種以上の水溶性ポリエチレングリコールを含んでよい。本発明の範囲における、ポリエチレングリコールという用語は、しばしばポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレンオキシド(PEO)またはポリオキシエチレン(POE)と呼ばれる、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指すポリマーを示している。前記3つの名称は化学的同義であるが、歴史的には、PEGは、20000g/モル未満の分子量を有するオリゴマーおよびポリマーを指す傾向があり、PEOは、20000g/モルを上回る分子量を有するポリマーを指す傾向があり、そしてPOEは、任意の分子量のポリマーを指す傾向がある。PEGおよびPEOは、それらの分子量に応じて液体または低融点固体である。PEGは、エチレンオキシドの重合によって製造され、そして300g/モルから10000000g/モルまでの広範な分子量にわたって市販されている(情報源:ウィキペディア)。水溶性ポリエチレングリコールの好ましい分子量(Mw)は、300g/モル〜100000g/モルの、300g/モル〜25000g/モルの、または300g/モル〜15000g/モルの範囲であってよい。
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、インビトロ条件下で(USPによる、例えばUSP 32による)pH1.2の媒体中で2時間と、引き続いて(USPによる、例えばUSP 32による)緩衝された媒体(pH6.8)へと変更した後でのエタノールを添加しない場合の医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)が、同じ媒体中であるが、前記pH1.2の媒体中に5%(容量/容量)、10%(容量/容量)、20%(容量/容量)または40%(容量/容量)のエタノールを添加した場合において、±20%(絶対百分率)を上回って相違しないことを特徴としうる。例えば、エタノールを含まない媒体(pH1.2またはpH6.8)中での該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出が40%であるならば、5%(容量/容量)、10%(容量/容量)、20%(容量/容量)または40%(容量/容量)のエタノールを含む媒体中での放出は、20%〜60%(40%±20%)の範囲で許容されるべきである。
前記アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸リチウムもしくはアルギン酸アンモニウムまたはそれらの任意の種類の混合物から選択することができる。
前記アルギン酸の塩は、30センチポアズ(cp)〜720cpの、好ましくは40cp〜450cpの、好ましくは40cp〜400cpの、または好ましくは50cp〜300cpの1%水溶液(質量/質量)の粘度を有してよい。
前記外側コーティングは、更に、乳化剤(1種以上の乳化剤の意味で)を含んでよい。該乳化剤は、好ましくは非イオン性の乳化剤である。最も好ましくは、該乳化剤は、ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテルのポリオキシエチレン誘導体である。外側コーティング層中の乳化剤の量は、前記水不溶性のポリマーの質量に対して計算して、20質量%までの、0質量%〜20質量%の、1質量%〜20質量%の、2質量%〜15質量%の、2質量%〜12質量%の、または2質量%〜8質量%の範囲であってよい。外側コーティング層中の乳化剤の量は、外側コーティングの質量に対して計算して、12質量%までの、0質量%〜12質量%の、1質量%〜10質量%の、または2質量%〜8質量%の範囲であってよい。同様に外側コーティング層中に一切乳化剤が存在しなくてもよい(0%)。
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物の内側コーティング層または外側コーティング層は、更に追加的に、前記1種以上のアルギン酸の塩とは異なる、または前記1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーとは異なるとともに、水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される前記水溶性ポリマーと異なる中性もしくはイオン性の側鎖を有する1種以上のポリマーもしくはコポリマーを含んでもよい。
適切なポリビニルポリマーまたはポリビニルコポリマーは、ポリビニルアセテート−フタレート、ビニルアセテートとクロトン酸(好ましくは9:1の比率)のコポリマーまたはポリビニルアセテート−スクシネートによって例示されるアクリル酸またはメタクリル酸とは異なる不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含んでよい。
適切なアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーは、25質量%〜95質量%の、好ましくは40質量%〜95質量%の、特に60質量%〜40質量%の、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合されたアルキルエステル、つまりC1〜C18−アルキルエステル、好ましくはC1〜C8−もしくはC1〜C4−アルキルエステルと、75質量%〜5質量%の、好ましくは60質量%〜5質量%の、特に40質量%〜60質量%の、アニオン性基を有する(メタ)アクリレートモノマーとを含んでよい。
栄養機能食品
本発明は、好ましくは、栄養機能食品剤形のために有用である。栄養機能食品は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと言われる食品の抽出物として定義することができる。栄養機能食品は、通常は、所定の用量でカプセル剤、錠剤または散剤のような医用形態で含まれる。栄養機能食品のための例は、抗酸化剤としてのブドウ生成物由来のレスベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種殻、がん予防剤(cancer preservative)としてのブロッコリー(スルファン)、および動脈の健康を改善するための大豆またはクローバー(イソフラボノイド)である。他の栄養機能食品の例は、フルボノイド(flvonoid)、抗酸化剤、アマニ由来のα−リノレン酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテンまたはベリー類由来のアントシアニンである。時として、ノイトラシューティカルズ(neutraceuticals)という表現が、栄養機能食品(nutraceuticals)についての同義語として使用される。
本発明は、好ましくは、持続放出型に製剤化された医薬品剤形のために有用である。
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填された被覆カプセル剤であってよい。
前記医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、酸化防止剤、増白剤、結合剤、フレーバリング剤、流動助剤、芳香剤、滑沢剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤(例えばジブチルセバケート)、請求項1のb)とc)で既に列挙したポリマーとは異なるポリマー、孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組合せ物を含んでよい。賦形剤のポリマーは、例えば架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤、顔料、可塑剤、孔形成剤もしくは安定化剤またはそれらの組み合わせであってよい。架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊剤は、同様に医薬品組成物または栄養機能食品組成物から排除されてもよい。
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物の適切な製造方法は、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、もしくは有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有の粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行うことができる。
本明細書に開示される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、更にサブコートもしくはトップコートまたはその両方でコーティングされていてよい。
医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、被覆錠剤、被覆小型錠剤、被覆ペレット剤、被覆顆粒剤、サシェ、被覆ペレットもしくは粉末もしくは顆粒で充填されたカプセル剤、または被覆カプセル剤であってよい。
本明細書に記載される医薬品組成物または栄養機能食品組成物は、エタノールの影響に対する耐性と、場合によりカルシウムイオンの影響に対する耐性を有する持続放出型または延長放出型の医薬品組成物または栄養機能食品組成物として使用することができる。
本発明は以下の項目に関するが、それらに制限されるものではない。
a)医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
b)1種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
c)1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の1種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、0.6から2.5未満まで:1である、前記組成物。
20質量%〜99質量%の、20質量%〜90質量%の1種以上の水不溶性のポリマーまたはコポリマーと、
1質量%〜40質量%の、2質量%〜20質量%の水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーと、
任意に、20質量%までの、0質量%〜20質量%の、0質量%〜15質量%の、1質量%〜10質量%の乳化剤と、
任意に、60質量%までの、0質量%〜60質量%の、5質量%〜50質量%の医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤と、
を含み、前記成分は足し合わせて100%となる、項目1〜16の1つ以上に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
薬剤層状化用の懸濁液の調製手順
1. カフェインを149ミクロン(100番)の篩いに通した。
2. ヒドロキシプロピルメチルセルロースを正確に量り、7000gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶解させた。
3. ステップ1のカフェインを、ステップ2の溶液へと均質化しながら添加した。
4. ステップ2の均質化を、60分間にわたり継続した。
5. ホモジナイザーを残りの水で洗い、最終懸濁液に添加した。
6. 最終調製された懸濁液を420ミクロン(40番)の篩いに通した。
7. この懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。
8. 吹き付けが完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてLODが2%(質量/質量)未満になるまで乾燥させた。
機械パラメータ:GPCG 3.1
カラム高さ:20mm〜30mm
ノズル孔:0.8mm
気流方式:自動
入口温度:62℃〜66℃
生成物温度:38℃〜43℃
霧化圧力:1.0バール〜1.1バール
噴霧速度:17グラム/分〜31グラム/分
シリコーンチューブ内径:5mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:50秒
気流:130m3/h〜142m3/h
未被覆のペレットの薬剤放出:pH6.8の緩衝液中で10分後に96%のカフェイン放出が得られた。
1. 全ての成分を30番の篩いを通して篩いにかけた。
2. RMG中で15分間にわたり一緒に混ぜた。
3. 造粒をRMG中で実施した。
押出機型:コーン型
スクリュー回転の型:シングル
押出機スクリュー:一軸
スクリュー速度:50RPM
押出圧力:2.2バール〜2.5バール
スクリーン直径:1.0mm
押出温度:20℃〜25℃
供給速度:80g/分〜100g/分
押出時間:20分
押出物を、4つの等しいロットにおいて以下のパラメータを使用して球形化した:
球形化パラメータ:
球形化装置プレート型:2mm
球形化装置速度:1800RPM
球形化時間:5分
球形化が完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてLODが2%(質量/質量)未満になるまで乾燥させた。
未被覆のペレットの薬剤放出:pH6.8の緩衝液中で15分後に95%のコハク酸メトプロロール放出が得られた。
1. 全ての成分を40番の篩いを通して一緒に篩いにかけた。
2. PLM中で15分間にわたり一緒に混ぜた。
3. 造粒をPLM中で実施した。
押出機型:コーン型
スクリュー回転の型:シングル
押出機スクリュー:一軸
スクリュー速度:50RPM
押出圧力:2.2バール
スクリーン直径:1.0mm
押出温度:20℃〜25℃
供給速度:80g/分〜100g/分
押出時間:20分
押出物を、4つの等しいロットにおいて以下のパラメータを使用して球形化した:
球形化パラメータ:
球形化装置プレート型:2mm
球形化装置速度:1800RPM
球形化時間:3分30秒
球形化が完了した後に、ペレットを、流動床処理機においてLODが2%(質量/質量)未満になるまで乾燥させた。
未被覆のペレットの薬剤放出:pH6.8の緩衝液中で45分後に87%のテオフィリン放出が得られた。
1)カフェインのペレットおよびタブレット
A)溶解条件
1)溶解パラメータ
装置:USPタイプII
溶解媒体:酸段階の媒体で2時間に続き、緩衝液段階の媒体(24時間まで)
媒体の容量:酸段階について900mL、緩衝液段階について900mL
速度:50rpm
温度:37℃±0.5℃
抜出容量:10ml
試料採取時点:酸段階(2時間)、緩衝液段階(4、6、8、12、16、20、24時間)
2)溶解媒体
I. 酸段階の媒体(0.1NのHCl(pH1.2))に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
II. 酸段階の媒体(エタノール性の0.1NのHCl(40%EtOH))に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
III. 酸段階の媒体(0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液)。
IV. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えて1.25mMのカルシウム(Ca++))に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液に加えて1.25mMのCa++)。
V. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えてCa++)に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液(Ca++を含まない))。
1)緩衝液段階の媒体(pH6.8)
6.8gのリン酸二水素カリウムを量り取り、1リットルのビーカーに移した。このビーカーに、500mLの水および0.89gの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して1000mLにした。pHは、2NのNaOHまたは2NのHClを使用して6.8±0.05に調整した。
2)カルシウムを含む緩衝液
0.185gの塩化カルシウム二水和物を量り取り、1リットルの緩衝液溶液と混合した。
酸段階:正確に量ったカフェインのペレットまたはタブレットを6つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター(酸段階)により実施した。2時間後に、10mLのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝液段階:酸段階の後の前記ペレットまたはタブレットを、緩衝液段階の媒体(pH6.8)に移した。溶解試験を、前記方法(緩衝液段階)に示されるパラメーターにより続けた。それぞれの間隔のアリコートを、0.45μmのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数mLの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C8カラム、150×4.6mm、5μmまたは同等
移動相:水:アセトニトリル:(80:20)
波長:273nm
カラム温度:25℃
注入容量:10μL
流速:1mL/分
実行時間:5分
1. コハク酸メトプロロールのペレット
A)溶解条件
1)溶解パラメータ
装置:USPタイプII
溶解媒体:酸段階の媒体で2時間に続き、緩衝液段階の媒体(22時間)
媒体の容量:酸段階について900mL、緩衝液段階について500mL
速度:50rpm
温度:37℃±0.5℃
抜出容量:10ml
2)溶解媒体
I. 酸段階の媒体(0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
II. 酸段階の媒体(40%のアルコール性の0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
III. 酸段階の媒体(0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液)。
IV. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えて1.25mMのカルシウム(Ca++))に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液に加えて1.25mMのCa++)。
V. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えてCa++)に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液(Ca++を含まない))。
1)緩衝液(pH6.8)
6.8gのリン酸二水素カリウムを量り取り、1リットルのビーカーに移した。このビーカーに、500mLの水および0.89gの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して1000mLにした。pHは、2NのNaOHまたは2NのHClを使用して6.8±0.05に調整した。
6.8gのリン酸二水素カリウムを量り取り、1リットルのビーカーに移した。このビーカーに、500mLの水および0.22gの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して1000mLにした。pHは、2NのNaOHまたは2NのHClを使用して6.0±0.05に調整した。
0.185gの塩化カルシウム二水和物を量り取り、1リットルの緩衝液溶液と混合した。
酸段階:正確に量ったコハク酸メトプロロールのペレットを6つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター(酸段階)により実施した。2時間後に、10mLのアリコートを取り出し、酸段階の試料溶液として分析した。
緩衝液段階:酸段階の後の前記ペレットを、緩衝液段階の媒体(pH6.0またはpH6.8)に移した。溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター(緩衝液段階)により続けた。それぞれの間隔のアリコートを、0.45μmのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数mLの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C8カラム、150×4.6mm、5μmまたは同等
移動相:緩衝液:アセトニトリル:(75:25)
波長:280nm
カラム温度:30℃
注入容量:20μL
流速:1mL/分
移動相のための緩衝液の調製
9.0グラムのリン酸二水素ナトリウムを1000mlの水中に溶解させ、その溶液のpHをオルトリン酸を用いて3.0に調整した。該緩衝液を0.45μmのナイロンメンブレンフィルタを通じて濾過した。
A)溶解条件
1)溶解パラメータ
装置:USPタイプII
溶解媒体:酸段階の媒体で2時間に続き、緩衝液段階の媒体(22時間)
媒体の容量:酸段階について900mL、緩衝液段階について900mL
速度:50rpm
温度:37℃±0.5℃
抜出容量:10ml
2)溶解媒体
I. 酸段階の媒体(0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
II. 酸段階の媒体(40%のアルコール性の0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.8のPO4緩衝液)。
III. 酸段階の媒体(0.1NのHCl);緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液)。
IV. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えて1.25mMのカルシウム(Ca++))に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液に加えて1.25mMのCa++)。
V. 酸段階の媒体(0.1NのHClに加えてCa++)に引き続き、緩衝液段階の媒体(pH6.0のPO4緩衝液(Ca++を含まない))。
1)緩衝液(pH6.8)
6.8gのリン酸二水素カリウムを量り取り、1リットルのビーカーに移した。このビーカーに、500mLの水および0.89gの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して1000mLにした。pHは、2NのNaOHまたは2NのHClを使用して6.8±0.05に調整した。
6.8gのリン酸二水素カリウムを量り取り、1リットルのビーカーに移した。このビーカーに、500mLの水および0.22gの水酸化ナトリウムペレットを加え、その容量を水を足して1000mLにした。pHは、2NのNaOHまたは2NのHClを使用して6.0±0.05に調整した。
0.185gの塩化カルシウム二水和物を量り取り、1リットルの緩衝液溶液と混合した。
酸段階:正確に量ったテオフィリンのペレットを6つの異なる溶解ジャーに移し、次いで溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター(酸段階)により実施した。2時間後に、酸段階の試料溶液として10mLのアリコートを取り出し、分析した。
緩衝液段階:酸段階の後の前記ペレットを、緩衝液段階の媒体(pH6.8)に移した。溶解試験を、前記方法に示されるパラメーター(緩衝液段階)により続けた。それぞれの間隔のアリコートを、0.45μmのナイロンメンブレンシリンジフィルタを通して、最初の数mLの濾液を破棄して濾過し、それらを緩衝液段階の試料溶液として分析した。
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB C18カラム、150×4.6mm、5μmまたは同等
移動相:水:メタノール:氷酢酸(64:35:1)
波長:254nm
カラム温度:25℃
注入容量:10μL
流速:1mL/分
一般的な許容基準
1)40%のエタノールを含むpH1.2の媒体中での薬剤放出(酸段階の放出)に続き、エタノールを含まない緩衝された媒体(pH6.8)中での薬剤放出(緩衝液段階の放出)が、エタノールを含まないpH1.2の媒体中に続き、エタノールを含まない緩衝された媒体(pH6.8)中での放出値に対して±20%未満の絶対偏差であること。
例1C(比較例):素のままのEUDRAGIT(登録商標)NE 30D
5%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング
100gのペレット上での15%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
50gのペレット上の5%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dコーティングのために、25gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
硬化パラメータ:棚段乾燥機中で50℃で24時間にわたり乾燥
コーティング懸濁液の調製手順
1. タルクを水中で30分間にわたり均質化した。
2. EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dを正確に量り取り、オーバーヘッドスターラーを使用して撹拌し続けた。
3. 均質化されたタルク懸濁液を、EUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液に加え、そして撹拌を更に15分間にわたり継続した。
4. 最終調製された懸濁液を250ミクロン(60番)の篩いに通した。
5. 最終懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。
使用した機器:Huttlin Mycrolab
シリコーンチューブ:2.0mmの内径
ノズル孔:0.8mm
気流方式:自動
霧化圧力:0.9バール〜1.0バール
入口温度:23℃〜26℃
生成物温度:22℃〜23℃
微気候圧:0.5バール
噴霧速度:0.4g/分〜0.8g/分
例1Cの結果:
10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング(コアの質量に対して計算された質量%)
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例1Cと同じ
50gのペレット上の10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dコーティングのために、50gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
例2Cの結果:
15%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング(コアの質量に対して計算された質量%)
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例1Cと同じ
50gのペレット上の15%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dコーティングのために、75gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
例3Cの結果:
内側層:アルギン酸ナトリウム(2%(質量/質量)溶液の場合に100cP〜300cP)
外側層:EUDRAGIT(登録商標)NE 30D
内側層:10%アルギン酸ナトリウム
外側層:10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D
ポリマーの内側層:ポリマーの外側層の比率(質量/質量):1:1
内側層
10%アルギン酸ナトリウムのコーティング(コアの質量に対して計算された質量%)
400gのペレット上での20%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
400gのペレット上の10%KELTONE(登録商標)LVCRコーティングのために、1500gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
1. アルギン酸ナトリウムを量り取り、水と一緒にオーバーヘッドスターラーにおいて60分間にわたり撹拌し続けることで、4%溶液を調製した。
2. タルクを残りの量の水で30分間にわたり均質化した。
3. 均質化されたタルク懸濁液を、アルギン酸塩溶液に加え、そして撹拌を更に30分間にわたり継続した。
4. 最終調製された懸濁液を420ミクロン(40番)の篩いに通した。
5. この懸濁液を、更に、流動床処理機においてペレット上に吹き付けた。
使用した機器:GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:20mm〜40mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:4秒
フィルタ振動中断:50秒
気流方式:自動
気流:70CFM〜84CFM
霧化圧力:1.2バール〜1.4バール
入口温度:61℃〜65℃
生成物温度:47℃〜56℃
噴霧速度:4g/分〜13.5g/分
外側層:10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング(コアの質量に対して計算された質量%)
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例1Cと同じ
硬化パラメータ:棚段乾燥機中で50℃で24時間にわたり乾燥
例4Cの結果:
内側層:アルギン酸ナトリウム(2%(質量/質量)溶液の場合に100cP〜300cP)
外側層:EUDRAGIT(登録商標)NE 30D
内側層:20%アルギン酸ナトリウム(コアの質量に対して計算された質量%)
外側層:10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量、コアの質量に対して計算された質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=2:1
内側層
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例4Cと同じ
400gのペレット上の20%KELTONE(登録商標)LVCRコーティングのために、3000gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
外側層:EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dコーティング
10%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例1Cと同じ
硬化パラメータ:棚段乾燥機中で50℃で24時間にわたり乾燥
例5Cの結果:
内側層:アルギン酸ナトリウム(2%(質量/質量)溶液の場合に100cP〜300cP)
外側層:EUDRAGIT(登録商標)NE 30D
内側層:20%アルギン酸ナトリウム(コアの質量に対して計算された質量%)
外側層:15%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量、コアの質量に対して計算された質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=1.3:1
内側層
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例4Cと同じ
400gのペレット上の20%KELTONE(登録商標)LVCRコーティングのために、3000gのコーティング懸濁液を吹き付けた。
外側層
EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dコーティング
15%EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dのコーティング
コーティングの配合、コーティング懸濁液の調製手順、内側層についての装置と製造中のコーティングパラメータは例1Cと同じ
硬化パラメータ:棚段乾燥機中で50℃で24時間にわたり乾燥
例6Cの結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:35質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM20%(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=0.57:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での20%コーティングには、3000gの全懸濁液が必要となる。
例8による。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例8による。
外側層
35%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM20%のコーティング
350gのペレット上での35%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを300gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. タルクを残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
4. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜91CFM
霧化圧力:1.1バール
入口温度:28℃〜30℃
生成物温度:23℃〜24℃
噴霧速度:3g/分〜5g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例7Cの結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム30%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:25質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−LM)8%+Tween(登録商標)80(10%)(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=1.2:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
30%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での30%コーティングには、4500gの全懸濁液が必要となる。
コーティング懸濁液の調製手順:
1. アルギン酸ナトリウムを85%の水中に溶かすことで、オーバーヘッドスターラーを使用して1時間かけて溶液を調製する。
2. タルクを残りの量の水中で30分間にわたり均質化する。
3. タルク懸濁液をアルギン酸塩溶液へと添加し、そして更に30分間にわたり撹拌する。
4. 最終コーティング懸濁液を吹き付ける前に420ミクロンの篩いを通して濾過する。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:4秒
フィルタ振動中断:100秒
気流方式:自動
気流:70CFM〜85CFM
霧化圧力:1.4バール
入口温度:70℃〜83℃
生成物温度:51℃〜54℃
噴霧速度:8g/分〜17g/分
外側層
25%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+(HPC−LM8%+10%のTween(登録商標)80)のコーティング
400gのペレット上での25%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを150gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. Tween 80を50グラムの熱水中に溶かした。
4. タルクおよびTween 80を残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
5. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:85CFM〜110CFM
霧化圧力:1.0バール〜1.2バール
入口温度:28℃〜35℃
生成物温度:24℃〜27℃
噴霧速度:2g/分〜10g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例8の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム30%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:25質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM8%+10%のTween(登録商標)20(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量(固体含量)に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=1.2:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
30%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での30%コーティングには、4500gの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
25%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+(HPC−LM8%+Tween10%)のコーティング
400gのペレット上での25%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを150gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. Tween 80を50グラムの熱水中に溶かした。
4. タルクおよびTween 80を残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
5. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜100CFM
霧化圧力:1.0バール
入口温度:28℃〜30℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:4g/分〜9g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例9の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:25質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM15%+Tween(登録商標)80(10%)(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量(固体含量)に対して計算した質量%))
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=0.8:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での20%コーティングには、3000gの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
25%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM15%+Tween(登録商標)80(10%)のコーティング
350gのペレット上での25%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを300gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. Tween 80を50グラムの熱水中に溶かした。
4. タルクおよびTween 80を残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
5. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜90CFM
霧化圧力:1.0バール
入口温度:28℃〜30℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:4g/分〜5g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例10の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:30質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM15%+Tween(登録商標)(10%)(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(乾燥質量/質量)=0.66:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での20%コーティングには、3000gの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
30%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM15%+Tween(登録商標)80(10%溶液)のコーティング
350gのペレット上での30%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを300gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. Tween 80を50グラムの熱水中に溶かした。
4. タルクおよびTween 80を残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
5. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜90CFM
霧化圧力:1.0バール
入口温度:28℃〜30℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:4g/分〜5g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:20質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM15%+Tween(登録商標)(10%)(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(固体質量/質量)=1:1
内側層
コア:テオフィリンのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での20%コーティングには、3000gの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
20%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM15%+10%のTween(登録商標)80のコーティング
350gのペレット上での20%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを150gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. Tween 80を50グラムの熱水中に溶かした。
4. タルクおよびTween 80を残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
5. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm〜20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜90CFM
霧化圧力:1.1バール
入口温度:27℃〜31℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:2g/分〜8g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例12の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム30%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:15質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM8%(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(固体質量/質量)=2:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
30%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
400g上での40%コーティングには、6000gの全懸濁液が必要となる。
400g上での30%コーティングには、4500gの全懸濁液が必要となる。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
15%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM8%のコーティング
400gのペレット上での15%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを100gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. タルクを残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
4. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜90CFM
霧化圧力:1.0バール
入口温度:27℃〜28℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:4g/分〜5g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例13の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム40%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:20質量%のEUDRAGIT(登録商標)NE 30D(固体含量)(コアの質量に対して計算した)+HPC−LM4%(EUDRAGIT(登録商標)NE 30Dの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:EUDRAGIT(登録商標)NEの比率(固体質量/質量)=2:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
40%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での40%(質量/質量)アルギン酸ナトリウムコーティングのための配合は例8による。
ペレットについての手順と装置と製造中のコーティングパラメータは例1による。
外側層
20%EUDRAGIT(登録商標)NE 30D+HPC−LM4%のコーティング
300gのペレット上での20%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. HPC−LMを100gの水中にオーバーヘッドスターラーを使用して溶かした。
2. 次いでそれをEUDRAGIT(登録商標)NE 30D分散液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながらゆっくりと添加した。
3. タルクを残りの水中で30分間にわたり均質化し、次いでステップ2の溶液へと添加した。
4. 得られた懸濁液をオーバーヘッドスターラーを使用して15分間にわたり混合し、次いで250ミクロンの篩いに通し、コーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:20mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:5秒
フィルタ振動中断:250秒
気流方式:自動
気流:80CFM〜90CFM
霧化圧力:1.0バール
入口温度:28℃〜30℃
生成物温度:23℃〜24℃
噴霧速度:3g/分〜5g/分
硬化:棚段乾燥機中で50℃で24時間
例14の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:10質量%のエチルセルロース(コアの質量に対して計算した質量%)+PEG 6000(エチルセルロースの質量に対して計算した5質量%)
アルギン酸ナトリウム:エチルセルロースの比率(固体質量/質量)=2:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での20%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
外側層
10%エチルセルロース+PEG 6000(5%)のコーティング
400gのペレット上での10%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
6. 全ての成分を必要量で量り取った。
7. PEG 6000を水中に溶かし、次いで溶かしたPEG 6000溶液にアセトンを加え、澄明な溶液が形成することとなる。
8. ステップ2の溶液にDBSを加え、次いでこの溶液にIPAを加え、澄明な溶液が形成することとなる。
9. エチルセルロースをステップ3の溶液にオーバーヘッドスターラーを使用して高速で加え、そして1時間にわたり撹拌する。
10. 得られた澄明なコーティング溶液をコーティングのために使用した。
使用した機器:Pam Glatt GPCG 1.1
シリコーンチューブ:3.0mmの内径
カラム高さ:15mm
ノズル孔:0.8mm
フィルタ振動モード:非同期
フィルタ振動:4秒
フィルタ振動中断:50秒
気流方式:自動
気流:70CFM〜90CFM
霧化圧力:1.1バール
入口温度:25℃〜26℃
生成物温度:24℃〜25℃
噴霧速度:3g/分〜8g/分
硬化:50℃で1時間にわたる流動化
例15の結果:
内側コート:アルギン酸ナトリウム20%(コアの質量に対して計算された質量%)
外側コート:9質量%のエチルセルロース(コアの質量に対して計算した)+ポリビニルピロリドン(PVP K 30)8%+ジブチルセバケート(DBS)5%(エチルセルロースの質量に対して計算した質量%)
アルギン酸ナトリウム:エチルセルロースの比率(固体質量/質量)=2.22:1
内側層
コア:コハク酸メトプロロールのペレット(18番/20番の篩い残分)
20%アルギン酸ナトリウムのコーティング
400gのペレット上での20%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合は例8による。
外側層
9%エチルセルロース+PVP K 30(8%)のコーティング
400gのペレット上での9%(質量/質量)ポリマーコーティングのための配合
コーティング懸濁液の調製手順
1. 全ての成分を必要量で量り取った。
2. DBSをIPAとアセトンとの混合物中に溶解させた。
3. PVP K 30をステップ2の溶液へとオーバーヘッドスターラーで撹拌しながら加え、澄明な溶液が得られるまで撹拌し続けた。
4. エチルセルロースをステップ3の溶液にオーバーヘッドスターラーを使用して高速で加え、そして1時間にわたり撹拌する。
5. 得られた澄明なコーティング溶液をコーティングのために使用した。
Claims (14)
- a)医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分を含むコアと、
b)1種以上のアルギン酸の塩を含む内側コーティング層と、
c)1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーおよび水溶性セルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせの群から選択される1種以上の水溶性ポリマーを含む外側コーティング層と、
を含む医薬品組成物または栄養機能食品組成物であって、前記内側コーティング層中の1種以上のアルギン酸の塩の量と、前記外側コーティング層中の1種以上の水不溶性のポリマーもしくはコポリマーの量との質量比が、0.6から2.5未満まで:1である、前記組成物。 - 前記内側コーティング層の全量は、コアの質量に対して、10質量%〜100質量%の範囲である、請求項1に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記内側コーティング層および外側コーティング層を除いて、該医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出を制御する更なる制御層が存在しない、請求項1または2に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記1種以上のアルギン酸の塩は、1%水溶液(質量/質量)で30cP〜720cPの粘度を有する、請求項1から3までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記内側コーティング層は、70質量%までの医薬品または栄養機能食品に許容可能な賦形剤を含む、請求項1から4までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- pH1.2の媒体中で2時間浸漬し、引き続き緩衝された媒体(pH6.8)へと変更することを含む、インビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)であって、エタノールを添加しない場合の上記放出(%)が、前記pH1.2の媒体中に40%(容量/容量)のエタノールを添加することを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)と、±20%を超えて相違することがない、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- pH1.2の媒体中で2時間浸漬し、引き続き緩衝された媒体(pH6.0)へと変更することを含む、インビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)であって、カルシウムイオンを添加しない場合の上記放出(%)が、前記pH1.2の媒体中に1.25mMのカルシウムイオンを添加し、引き続きpH6.0の媒体とすることを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)、または、前記pH1.2の媒体中に1.25mMのカルシウムイオン(Ca++)を添加し、引き続き緩衝された媒体(pH6.0)に変更して1.25mMのカルシウムイオンを添加することを除き同一の条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)と、±20%を超えて相違することがない、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- USPによるpH1.2の媒体中で2時間浸漬し、引き続いて該媒体をUSPによるpH6.8の緩衝された媒体へと変更することを含むインビトロ溶出条件下での医薬品有効成分または栄養機能食品有効成分の放出(%)が、浸漬開始後4時間から16時間までの全時間において、全有効成分の30%〜100%である、請求項1から7までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記1種以上の水不溶性のポリマーは、(メタ)アクリレートコポリマーを含む、請求項1から8までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記水不溶性コポリマーは、95質量%を上回り100質量%までのアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルと、5質量%未満のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合された単位から構成されるコポリマーである、請求項1から9までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記1種以上の水不溶性のポリマーは、ビニルポリマーもしくはビニルコポリマーの群、または水不溶性セルロースの群に属する、請求項1から10までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 前記1種以上の水溶性セルロースは、セルロースのメチルエーテル、エチルエーテルもしくはプロピルエーテルまたはそれらの任意の組合せの群から選択される、請求項1から11までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 外側コーティングは、乳化剤を更に含んでいる、請求項1から12までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の医薬品組成物または栄養機能食品組成物の製造方法であって、有効成分を含むコアを、直接的な圧縮により、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮により、押出に引き続いての丸み付けにより、湿式造粒もしくは乾式造粒により、直接的なペレット化により、または有効成分不含のビーズもしくは中性コアもしくは有効成分含有の粒子上に粉末を結合させることにより形成し、そして内側コーティング層と外側コーティング層を水性分散液もしくは有機溶液の形で噴霧法もしくは流動床噴霧造粒法によって塗布することによって行われる、前記製造方法。
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