KR20160115995A - 지속 방출 특성을 가지며 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 약제학적 또는 건강기능성 조성물 - Google Patents

지속 방출 특성을 가지며 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 약제학적 또는 건강기능성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, a) 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어; b) 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 내부 코팅 층; 및 c) 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 외부 코팅 층을 포함하고, 내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 양:외부 코팅 층 내 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체 양의 중량 비가 0.6 내지 2.5 미만:1인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물에 관한 것이다.

Description

지속 방출 특성을 가지며 에탄올의 영향에 대한 저항성을 갖는 약제학적 또는 건강기능성 조성물 {PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL COMPOSITION WITH SUSTAINED RELEASE CHARACTERISTIC AND WITH RESISTANCE AGAINST THE INFLUENCE OF ETHANOL}
US 2007/0104789 A1에는 하이드로몰폰을 포함하는 위-저항성 및 에탄올-저항성의 조절 방출 제형이 기재되어 있다. 상기 위-저항성 및 에탄올-저항성은 매트릭스에 뿐만 아니라 제형의 코팅에 사용될 수 있다. 적합한 위-저항성 및 에탄올-저항성 물질에 대한 예 중에서 알긴산이 언급된다. 무수 과립화에 의해 제조될 수 있는 펠릿 코어 또는 과립은 위-저항성 및 에탄올-저항성 물질로 코팅될 수 있고, 그 후 건조된 약제학적으로 또는 건강기능적으로 허용되는 보조 물질을 첨가하면서 캡슐 또는 백에 충전되거나 정제로 압축될 수 있다.
WO 2012/022498에는, 약제학적 또는 건강기능성(neutraceutical or nutraceutical) 활성 성분을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 위 저항성 코팅 층을 포함하는 위 저항성 약제학적 또는 건강기능성 조성물로서, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 40% (v/v) 에탄올을 첨가하거나 첨가하지 않은 USP에 따른 pH 1.2의 완충된 매질 중에서 상기 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이 15% 이하이며, 상기 위 저항성 코팅 층이 1% 수용액의 30 내지 720 cP의 점도를 갖는 10 내지 100 중량%의 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물이 기재되어 있다. 상기 한 층 시스템은 에탄올의 영향에 대한 보호 문제를 해결한다. 그러나, 암모늄 알기네이트를 포함하는 코팅을 제외하고, 다른 알기네이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 알기네이트를 사용하는 코팅은 동시에 칼슘 이온의 영향에 대한 저항성은 나타내지 않는다.
약제학적 또는 건강기능성 조성물은 재현가능한 방출 곡선 방식으로 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 이것은 최적의 치료 효과를 제공해야 하는 바람직하며 신뢰성있는 혈액 수준 프로파일을 나타내야 한다. 혈액 수준 농도가 너무 낮으면, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 나타내지 않을 것이다. 혈액 수준 농도가 너무 높으면, 이에 의해 독성 효과가 나타날 수 있다. 둘 모두의 경우에, 활성 성분의 비 최적의 혈액 수준 농도는 환자에게 위험할 수 있으므로 회피되어야 한다. 문제는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 설계 동안 활성 성분의 방출에 대해 가정된 이상적인 비가 일반적인 생활 습관, 부주의에 의해, 또는 에탄올 또는 에탄올 함유 음료의 사용에 대한 환자의 중독 행동에 의해 변경될 수 있다는 데 있다. 이 경우에, 오로지 수성 매질에 대해 실제적으로 설계되는 약제학적 또는 건강기능성 제형은 또한 더 크거나 더 작은 강도의 에탄올 함유 매질에 추가로 노출된다. 보건 당국, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)이 에탄올 문제에 더욱 더 집중하고 있기 때문에, 에탄올 저항성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건일 수 있다.
모든 환자가 조절 방출의 약제학적 또는 건강기능성 제형, 및 에탄올 함유 음료의 동시 섭취 위험을 인식하지 않거나, 적절한 경고, 조언 또는 권고사항을 따르지 않거나 따를 수 없기 때문에, 그 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 거의 영향받지 않는 조절 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물, 특히 연장 또는 지속 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물이 요구된다.
코팅되거나 코팅되지 않은, 통상적인 연장 또는 지속 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 보통 알콜에 대해서 전혀 저항성이 없다. 따라서, 본 발명의 한 문제는 에탄올의 영향에 대해 저항성이 있는, 연장 또는 지속 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물을 제공하는 것이었다.
특히, 지속 방출을 위해 제형화된 조성물에 대해서는 문제가 있다. 이러한 종류의 제형은 보통 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어 상에 수-불용성 중합체 또는 공중합체가 코팅된다. 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출은 지속성인데, 이것은 시간에 걸쳐 다소 일정하며 (0 차수 방출) 환경의 pH와는 독립적임을 의미한다. 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액 및 후속하여 매질 변경된, USP에 따른 pH 6.8의 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출은, 예를 들어, pH 1.2 단계의 2시간, 4 내지 12시간 또는 4 내지 8시간을 포함하는 총 시간에서 30 내지 90%, 40 내지 80%의 범위 내일 수 있다.
그러나, 위액 중에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올이 존재하면 보통, 이미 위에서의 방출 속도를 넘어서게 된다. 따라서, 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는, 위에서 뿐만 아니라 장에서의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 그와 같은 원하지 않는 증가를 방해해야 한다.
따라서, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액 중에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도로 에탄올이 존재하여도 pH 1.2에서의 의도된 지속 또는 연장 방출 속도는 큰 영향을 받지 않아야 한다.
또한, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액, 및 후속하여 매질 변경된, 에탄올을 함유하거나 함유하지 않는 pH 6.8의 USP에 따른 완충된 매질 중에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도로 에탄올이 존재하여도 pH 6.8에서의 의도된 지속 또는 연장 방출 속도는 큰 영향을 받지 않아야 한다.
알기네이트의 염은 일반적으로 수성 매질 중에서 칼슘 이온을 통하여 가교 결합될 수 있으며 하이드로 겔 유사 구조물을 형성시킬 수 있다. 따라서, 알기네이트의 염을 포함하는 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 활성 성분 방출 프로파일은 칼슘 이온의 존재하에서 부정적인 방식으로 영향받을 수 있다. 본 발명의 하나의 추가 과제는, 상당량의 칼슘 이온이 식품 중에 존재하고 약제학적 또는 건강기능성 조성물과 함께 소화되는 상황에서 영향받지 않거나 단지 약간만 영향받는 방출 프로파일을 갖는 약제학적 또는 건강기능성 조성물을 제공하는 것이다. 이것은 예를 들어, 유제품, 예컨대 우유 또는 요거트가 동시에 소비될 때 일어날 수 있다. 놀랍게도, USP 장액(enteric fluid) 및 pH 6.8 완충제 내 칼슘 이온의 존재가 본 발명의 약제학적 또는 건강기능성 조성물이 사용되는 코팅의 방출 속도에 거의 영향을 미치지 않음이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 과제는, 에탄올의 영향에 대해 저항성이 있고 또한 칼슘 이온의 영향에 대해 저항성이 있는 방출 프로파일을 갖는, 지속 또는 연장 방출용의 약제학적 또는 건강기능성 조성물을 제공하는 것이었다.
따라서, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액 중에 칼슘 이온이 1.25 mM의 농도로 존재하여도, pH 1.2에서의 의도된 지속 또는 연장 방출 속도는 큰 영향을 받지 않아야 한다.
또한, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액, 및 후속하여 매질 변경된, 1.25 mM 칼슘 이온을 함유하거나 함유하지 않는 USP에 따른 pH 6.8의 완충된 매질 중에 칼슘 이온이 1 mM의 농도로 존재하여도, pH 6.8에서의 의도된 지속 또는 연장 방출 속도는 큰 영향을 받지 않아야 한다.
상기 과제는,
a) 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어;
b) 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 내부 코팅 층; 및
c) 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 외부 코팅 층을 포함, 필수적으로 포함, 또는 이들로 구성되고,
내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 양:외부 코팅 층 내 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체 양의 중량 비가 0.6 내지 2.5 미만:1인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물에 의해 해결된다.
본 발명은,
a) 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어;
b) 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 내부 코팅 층; 및
c) 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 외부 코팅 층을 포함하고,
내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 양:외부 코팅 층 내 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체 양의 중량 비가 (0.6 내지 2.5 미만):1, (0.6 내지 2.2 미만):1, (0.6 내지 1.5 미만):1, 바람직하게는 (0.7 내지 2.5 미만):1, (0.6 내지 2.2):1, (0.6 내지 1.5):1, (0.7 내지 2.5 미만):1인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물에 관한 것이다.
지속 또는 연장 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물
본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 지속 방출 또는 연장 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물이다.
시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP (예를 들어, USP 32)에 따른 pH 1.2의 모의된 위액, 및 후속하여 매질 변경된, USP에 따른 pH 6.8의 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 (지속 또는 연장) 방출은, 예를 들어, pH 1.2 단계의 2시간, 4 내지 12시간 또는 4 내지 8시간을 포함하는 총 시간에서 30 내지 100%, 40 내지 80%의 범위 내일 수 있다.
에탄올 저항성의 약제학적 또는 건강기능성 조성물
본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 에탄올 (EtOH) 저항성의 약제학적 또는 건강기능성 조성물이다.
에탄올 저항성은, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 (USP에 따른) pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경된, 에탄올을 첨가하지 않은 (USP에 따른) pH 6.8 완충된 매질 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 활성 성분의 방출이, pH 1.2 매질 중에 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않음을 의미해야 한다.
예를 들어, 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출 속도가 에탄올을 함유하지 않는 매질 중에서, 예를 들어, 60%인 경우에, 에탄올을 함유한 동일한 매질 중에서 상기 활성 성분 방출은 40 내지 80% (+/- 20% 편차)의 범위 내에 있어야 한다.
칼슘 저항성의 약제학적 또는 건강기능성 조성물
개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 칼슘 저항성의 약제학적 또는 건강기능성 조성물이다.
칼슘 저항성은, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경된, 칼슘 이온을 첨가하지 않은 pH 6.0의 완충된 매질 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 활성 성분 방출이, pH 1.2 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가한 것, 및 임의로 pH 1.2 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가하고 후속하여 변경된, pH 6.0 완충된 매질 중에 칼슘 이온을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않음을 의미해야 한다.
예를 들어, 칼슘 이온을 함유하지 않은 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출 속도가 특정 시간에, 예를 들어, 60%인 경우에, 1.25 mM 칼슘 이온을 첨가한 동일한 매질 중에서 상기 활성 성분 방출은 동시에 40 내지 80% (+/- 20% 편차)의 범위 내에 있어야 한다.
코어
코어는 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함, 본질적으로 포함, 또는 이들로 구성된다.
코어는 중성의 캐리어 펠릿, 예를 들어, 구형 또는 논-파레일스(non-pareilles) 당을 포함할 수 있거나 함유할 수 있는데, 상기 중성의 캐리어 펠릿의 최상부에서 활성 성분은 결합제, 예컨대 락토오스, 셀룰로오스, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 (MCC), 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중에서 결합될 수 있다. 이 경우에, 활성 성분은 (코어의 일부인) 코어의 표면에 결합되거나 국소적으로 위치할 수 있다. 그와 같은 결합되는 층 내 코어의 표면에서의 활성 성분의 결합은 보통 방출 조절 기능의 측면에서 효과가 없거나 영향을 미치지 않는다.
대안적으로, 코어는 활성 성분이 결합되는 고분자 매트릭스 형태의 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 결정화된 활성 성분으로 구성되는 미코팅된 펠릿 또는 과립을 포함할 수 있다. 코어는 또한 활성 성분 함유 정제, 미니정제 또는 캡슐일 수 있다. 이러한 경우에, 활성 성분은 대체로 코어를 통하여 다소 무작위적으로 분포되어 위치할 수 있다.
코팅 층
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 코어; 상기 코어 상으로의 내부 코팅 층; 및 상기 내부 코팅 층 상으로의 외부 코팅 층을 포함, 본질적으로 포함, 또는 이들로 구성된다.
코팅 층은 코어 중에 또는 코어의 표면에 위치하는 활성 성분의 방출을 조절하는 기능을 갖는다. 코어 층은 또한 에탄올의 존재에 대한 또는 칼슘 이온의 존재에 대한 방출 속도의 저항성을 제공하는 기능을 갖는다.
바람직하게는, 본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 코어; 내부 코팅 층; 및 외부 코팅 층을 포함, 본질적으로 포함, 또는 이들로 구성되며, 여기에는 활성 성분의 방출을 부가적으로 조절할 추가 코팅 층이 존재하지 않는다.
내부 코팅 층
내부 코팅 층이 코어 상으로 위치한다. 코어와 내부 코팅 층 사이에는 하위 코트(sub coat)가 위치할 수 있다. 하위 코트는 서로 비상용성일 수 있는 조절 층 물질로부터 코어 물질을 분리시키는 기능을 가질 수 있다. 하위 코트는 활성 성분 방출 특성에는 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 코어와 내부 코팅 층 사이에는 하위 코트가 없다. 이 경우에, 내부 코팅 층은 코어와 직접적으로 접촉한다.
내부 코팅 층은 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 중량%의, 하나 이상의 알긴산 염을 포함할 수 있다.
알긴산 염은 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
내부 코팅 층에 대해 사용된 알긴산 염은 바람직하게는 1% 수용액 (중량/중량)의 30 내지 720 cP의 점도를 지닐 수 있다.
코어의 중량에 대하여 계산된 내부 코팅 층의 양은 바람직하게는 외부 코팅 층의 양과 적어도 같거나 이보다 많다.
내부 코팅 층의 총량은, 코어의 중량에 대하여 10 내지 100, 15 내지 80, 20 내지 70 또는 30 내지 60 중량%의 범위 내일 수 있다.
내부 코팅 층 내 중합체의 절대 양은, 50 내지 1000 μm (평균 직경) 범위 내의 크기를 갖는 펠릿 또는 과립의 경우에, 2 내지 50, 바람직하게는 5 내지 40 mg/cm2의 범위 내일 수 있다.
내부 코팅 층 내 중합체의 절대 양은, 1 mm 초과 및 25 mm 이하 (평균 직경 또는 길이)의 범위 내 크기를 갖는 정제의 경우에, 0.5 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6 mg/cm2의 범위 내일 수 있다.
내부 및 외부 코팅 층이 함께 100%로 계산되는 경우에, 내부 코팅 층의 양은 둘 모두의 코팅 층에 대하여 적어도 50 중량% 또는 그 초과, 적어도 60 중량% 또는 그 초과, 적어도 70 중량% 또는 그 초과, 적어도 80 중량% 또는 그 초과, 적어도 90 중량% 또는 그 초과일 수 있다.
내부 코팅 층은 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하 또는 임의 중량% (0 중량%)의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 내부 코팅 층 내 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제는 알긴산 염과 상이하다. 바람직하게는 내부 코팅 층은 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의 중량% (0 중량%)의 수 불용성 중합체 또는 공중합체를 포함한다.
전형적인 내부 코팅은, 예를 들어 40 내지 60 중량%의 하나 이상의 알긴산 염 및 40 내지 60 중량%의 활택제, 예를 들어, 탤크를 포함 또는 함유할 수 있다.
외부 코팅 층
외부 코팅 층이 내부 코팅 층 상으로 위치한다.
외부 코팅은
20 내지 90 중량%의 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체,
수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 그룹으로부터 선택된, 1 내지 40 중량%의 하나 이상의 수용성 중합체, 및
임의로 20 중량% 이하의 하나 이상의 유화제, 및
임의로 60 중량% 이하의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
모든 성분의 총 합은 100%이다.
하위 코트가 내부 코팅 층과 외부 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 하위 코트는 활성 성분 방출 특성에는 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 코어와 내부 코팅 층 사이에는 하위 코트가 없다. 이 경우에, 외부 코팅 층은 내부 코팅 층과 직접적으로 접촉한다.
탑 코트가 외부 코팅 층의 최상부에 위치할 수 있다. 탑 코트는 바람직하게는 수용성, 본질적으로 수용성 또는 분산성일 수 있다. 탑 코트는 약제학적 또는 건강기능성 제형을 착색시키거나, 환경적 영향으로부터, 예를 들어, 보관 동안의 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어, 수용성 중합체, 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로오스로 구성될 수 있다. 탑 코트는 약제학적 또는 건강기능성 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 방출 특성에는 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 바람직하게는 외부 코팅 층 상에는 탑 코트가 없다.
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 제외하고는 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출을 조절하는 추가 조절 층이 없다는 점을 특징으로 할 수 있다.
외부 코팅 층은 20 내지 99, 25 내지 85, 또는 30 내지 60 중량%의 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다.
외부 코팅 층은 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 임의 조합물의 그룹으로부터 선택된, 1 내지 40, 10 내지 30, 또는 15 내지 25 중량%의 하나 이상의 수용성 중합체를 포함할 수 있다.
외부 코팅 층은 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 0 내지 60 중량%, 1 내지 50 중량%, 2 내지 40 중량%, 5 내지 35 중량% 또는 임의 중량% (0 중량%)의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 외부 코팅 층 내 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제는 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스와는 상이하다. 바람직하게는 외부 코팅 층은 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의 중량% (0 중량%)의 알긴산 염을 포함한다.
외부 코팅 층의 총량은 코어의 중량에 대하여 10 내지 100 중량%, 15 내지 80 중량%, 20 내지 70 중량%, 또는 30 내지 60 중량%의 범위 내일 수 있다.
외부 코팅 층 내 중합체의 절대 량은, 50 내지 1000 μm (평균 직경) 범위 내 크기를 갖는 펠릿 또는 과립의 경우에, 1 내지 25, 바람직하게는 2.5 내지 20 mg/cm2의 범위 내일 수 있다.
외부 코팅 층 내 중합체의 절대 량은, 1 mm 초과 및 25 mm 이하 (평균 직경 또는 길이)의 범위 내 크기를 갖는 정제의 경우에, 0.25 내지 5, 바람직하게는 0.5 내지 3 mg/cm2의 범위 내일 수 있다.
수 불용성 중합체 또는 공중합체
본 발명의 의미에서의 수 불용성 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽창가능하거나 물에 용해되지 않는 중합체 또는 공중합체이다. 수 불용성 중합체는 동시에, 이온성 사이드 기를 갖는 12% 이하의 중합된 단량체를 함유하는 중합체, 예를 들어, EUDRAGIT® NE/NM 또는 EUDRAGIT® RL/RS 중합체의 유형일 수 있다.
수 불용성 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
본 발명의 의미에서 다른 종류의 수 불용성 중합체는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐아세테이트, 예컨대 폴리비닐아세테이트의 유도체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산물 형태로 존재할 수 있다. 한 예는, Povidone 및 Na-라우릴설페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산물인 Kollicoat® SR 30 D (BASF) 유형이다. 외부 코팅 층 내 수 불용성 중합체의 양은 20 내지 99, 25 내지 85 또는 30 내지 60 중량%의 범위 내일 수 있다.
EUDRAGIT ® NE 30D/ EUDRAGIT ® NM 30D - 유형 중합체
외부 코팅 층은 95 중량% 초과, 특히 적어도 98 중량% 정도의, 바람직하게는 적어도 99 중량% 정도의, 특히 적어도 99.5 중량% 정도의, 더 바람직하게는 100 중량% 정도의, 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 유리-라디칼 중합된 단위체로 구성된 공중합체인 수 불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽창가능하거나 물에 용해되지 않는다.
중성 라디칼을 갖는 적합한 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만의, 바람직하게는 2 중량% 이하까지의, 더 바람직하게는 1 중량% 이하까지의, 또는 0.05 내지 1 중량%까지, 또는 0 내지 0.5 중량%까지의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 중량% 또는 0.05 내지 1 중량% 또는 0 내지 0.5 중량%의 메타크릴산 또는 임의의 메타크릴산 (EUDRAGIT® NE 30D 또는 EUDRAGIT® NM 30D 유형)으로 구성된 중성 또는 사실상 중성의 (메트)아크릴레이트 공중합체이다.
EUDRAGIT® NE 30D 및 EUDRAGIT® NM 30D는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 유리 라디칼 중합된 단위체로 구성된 30 중량%의 공중합체를 함유하는 분산물이다.
WO 01/68767에 따라 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 1 내지 10 중량%의 비이온성 유화제를 사용하여 분산물로 제조된 중성 또는 본질적으로 중성의 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자의 것은 유화제 (EUDRAGIT® NM 30D 유형)에 의해 결정 구조가 형성되면서 상 분리되지 않는 이점을 제공한다.
그러나 EP 1 571 164 A2에 따르면, 작은 비율의 0.05 내지 1 중량%의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카복실산을 갖는 상응하는 사실상 중성의 (메트)아크릴레이트 공중합체는 또한 비교적 소량, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재하에서 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.
EUDRAGIT ® RL / RS -유형 중합체
외부 코팅 층은, 85 내지 98 중량%의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르; 및 15 내지 2 중량%의, 알킬 라디칼 중에 4차 암모늄 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의, 유리 라디칼 중합된 단위체로 구성된 공중합체인 수 불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이러한 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물에서 단지 팽창가능하거나 물에 용해되지 않는다.
수 불용성 셀룰로오스
적합한 수 불용성 중합체 또는 공중합체는 셀룰로오스성 중합체의 군, 바람직하게는 수 불용성 셀룰로오스의 군에 속할 수 있다. 적합한 수 불용성 셀룰로오스성 중합체는 에틸 셀룰로오스 (EC)이다.
비닐 공중합체
본 발명의 의미에서 다른 종류의 수 불용성 중합체는 비닐 공중합체, 예컨대 폴리비닐아세테이트, 예컨대 폴리비닐아세테이트의 유도체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산물 형태로 존재할 수 있다. 한 예는, Povidone® 및 Na-라우릴설페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산물인 Kollicoat® SR 30 D (BASF) 유형이다.
수용성 중합체
외부 코팅 층은 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체; 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함한다.
본 발명의 의미에서 수용성 중합체는 산 또는 염기를 첨가하지 않고 물, 바람직하게는 탈염수 중에 용해되는 중합체이다. 수용성 중합체는, 15 내지 25℃에서, 예를 들어, 20℃에서 중합체 1 g을 용해시키는데 1 내지 10 g, 10 내지 30 g, 30 내지 100 g의 물이 필요하다는 점에서 정의될 수 있다. 예를 들어, 물에서 pH-의존적인 용해도를 갖는 중합체는 본 발명의 의미에서는 수용성이 아니다. 하나 이상의 수용성 중합체는 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택된다.
외부 코팅 층 내 수용성 중합체의 양은 1 내지 40 중량%, 2 내지 25 중량%, 2 내지 10 중량% 또는 3 내지 8 중량%의 범위 내일 수 있다.
수용성 셀룰로오스
외부 코팅 층은 하나 이상의 수용성 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
하나 이상의 수용성 셀룰로오스는 바람직하게는 셀룰로오스의 수용성 메틸-, 에틸- 또는 프로필-에테르, 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
하나 이상의 수용성 셀룰로오스는 메틸 셀룰로오스, 하이드록시-메틸-셀룰로오스, 하이드록시-에틸-셀룰로오스, 하이드록시-에틸-메틸-셀룰로오스, 하이드록시-프로필-셀룰로오스 (HPC), 하이드록시-메틸-프로필-셀룰로오스 (HPMC), 에틸-하이드록시-에틸-셀룰로오스, 카복시-메틸-셀룰로오스, 카복시-메틸-에틸 셀룰로오스, 나트륨-카복시-메틸-셀룰로오스 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈
외부 코팅 층은 하나 이상의 수용성, 바람직하게는 비-가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 수용성 폴리비닐피롤리돈의 바람직한 분자량 (Mw)은 2,500 내지 2,500,000, 5,000 내지 250,000, 10,000 내지 50,000 g/mol의 범위 내일 수 있다. 분자량 (Mw = 평균 중량 분자량)을 측정하기 위한 분석 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로, 분자량 Mw은 겔 투과 크로마토그래피에 의해 또는 광 산란 방법에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌[H.F. Mark et al., Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, 2nd Edition, Vol. 10, pages 1 ff., J. Wiley, 1989] 참고).
폴리에틸렌 글리콜
외부 코팅 층은 하나 이상의 수용성 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 본 발명의 의미에서 용어 폴리에틸렌 글리콜은, 에틸렌 옥사이드의 소중합체 또는 중합체를 칭하는, 종종 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌옥사이드 (PEO) 또는 폴리옥시에틸렌 (POE)으로도 불리는 중합체를 칭한다. 상기 3개의 명칭은 화학적 동의어이지만, 역사적으로 PEG는 20,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는 소중합체 및 중합체를, PEO는 20,000 g/mol 초과의 분자량을 갖는 중합체를, 및 POE는 임의 분자량의 중합체를 칭하는 경향이 있어 왔다. PEG 및 PEO는 이들의 분자량에 따라 액체 또는 저-융점(low-melting) 고체이다. PEG는 에틸렌 옥사이드의 중합에 의해 제조되며, 300 g/mol 내지 10,000,000 g/mol의 광범위한 분자량에 걸쳐 상업적으로 입수가능하다 (정보원: 위키피디아). 수용성 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량 (Mw)은 300-100,000, 300-25,000 또는 300-15,000 g/mol의 범위 내일 수 있다.
약제학적 또는 건강기능성 조성물의 특성
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질 (USP, 예를 들어, USP 32에 따른) 및 후속하여 변경된, 에탄올을 첨가하지 않은 pH 6.8 완충된 매질 (USP, 예를 들어, USP 32에 따른) 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이, pH 1.2 매질 중에 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않음을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 에탄올 함유하지 않는 매질 (pH 1.2 또는 pH 6.8) 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이 40%이라면, 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올을 함유하는 매질 중에서의 상기 방출은 허용되도록 20 내지 60% (40 +/- 20%) 범위 내에 있어야 한다.
시험관 내 조건하에서 2시간 동안 USP에 따른 pH 1.2 매질 및 후속하여 변경된, 에탄올을 첨가하지 않은 USP에 따른 pH 6.8 완충된 매질 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출은 바람직하게는, 40% (v/v) 에탄올이 첨가된 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는다.
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질 (USP, 예를 들어, USP 32에 따른) 및 후속하여 변경된, 칼슘 이온을 첨가하지 않은 pH 6.0 완충된 매질 (USP, 예를 들어, USP 32에 따른) 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이, pH 1.2 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가한 것을 제외하고는 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않음을 특징으로 할 수 있다.
시험관 내 조건하에서 2시간 동안 USP에 따른 pH 1.2 매질 및 후속하여 변경된, 칼슘 이온을 첨가하지 않은 pH 6.0 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출은 바람직하게는, 1.25 mM 칼슘 이온이 첨가된 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는다.
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 pH 1.2의 모의된 위액 및 후속하여 변경된, USP에 따른 pH 6.8 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이 4 내지 16시간 또는 4 내지 12시간 또는 4 내지 8시간의 총 시간에서 30 내지 90 또는 40 내지 80%임을 특징으로 할 수 있다. 용어 "총 시간"은 이 경우에 2시간의 pH 1.2 단계를 포함해야 한다. 따라서, 4시간의 "총 시간"은 pH 1.2에서의 2시간 및 pH 6.8에서 2시간을 의미해야 한다.
알긴산의 염
알긴산의 염은 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 마그네슘 알기네이트, 리튬 알기네이트 또는 암모늄 알기네이트, 또는 임의 종류의 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
점도
알긴산의 염은 1% 수용액 (중량/중량)의 30 내지 720, 바람직하게는 40 내지 450, 바람직하게는 40 내지 400 또는 바람직하게는 50 내지 300 센티푸아즈 (cp)의 의 점도를 지닐 수 있다.
중합체 용액, 예를 들어, 알긴산 염 용액의 점도 측정 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 점도는 바람직하게는 유럽 약전 제7 판, 총괄 제2 장, 분석 방법 2.2.8 및 2.2.10, 27ff면에 따라 측정된다. 본 시험은 스핀들 점도계를 사용하여 수행된다.
1% 알기네이트 용액의 점도는, 오버헤드형(overhead) 교반기를 사용하여 800 rpm에서 교반시키면서, 3 g 생성물을 250 ml의 증류수에 첨가함에 의해서 측정될 수 있다. 그 후, 추가 47 ml 물을 비커 벽을 헹구면서 첨가하였다. 2시간 동안 교반시키고 완전히 용액이 된 후에, 100 cP 초과의 점도를 갖는 샘플에 대해서는 제2 번 스핀들을 사용하여 60 rpm에서 및 100 cP 미만의 점도를 갖는 샘플에 대해서는 제1 번 스핀들을 사용하여 60 rpm에서 25℃ (77℉)에서 브룩필드 점도계의 LV 모델을 사용하여 점도를 측정한다. 물의 중량은 심지어 25℃에서도 거의 정확히 1 g/ml이기 때문에, "중량/중량"는 본 발명의 의미에서 "중량/부피"와 대등하거나 동일한 것으로 간주된다. 이론적으로 가능한 한계(marginal) 차는 유의미한 것으로 간주된다.
유화제
외부 코팅은 유화제 (하나 이상의 유화제의 의미에서)를 추가로 포함할 수 있다. 유화제는 바람직하게는 비-이온성 유화제이다. 가장 바람직하게는 유화제는 소르비탄 에스테르 또는 소르비탄 에테르의 폴리옥시에틸렌 유도체이다. 외부 코팅 층 내 유화제의 양은, 수 불용성 중합체의 중량에 대해 계산하여 20 중량% 이하, 0 내지 20 중량%, 1 내지 20 중량%, 2 내지 15 중량%, 2 내지 12 중량% 또는 2 내지 8 중량%의 범위 내일 수 있다. 외부 코팅 층 내 유화제의 양은, 외부 코팅의 중량에 대해 계산하여 12 중량% 이하, 0 내지 12 중량%, 1 내지 10 중량%, 또는 2 내지 8 중량%의 범위 내일 수 있다. 또한 외부 코팅 층 중에 임의 유화제 (0%)가 존재할 수 있다.
내부 또는 외부 코팅 층으로 추가 중합체의 첨가
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층은 하나 이상의 알긴산 염과 상이한, 각각 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체와 상이한, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택되는 수용성 중합체와 상이한, 중성 또는 이온성 사이드 기를 갖는 하나 이상의 중합체 또는 공중합체를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 각각 중성 또는 이온성 사이드 기를 갖는 하나 이상의 그와 같은 부가적인 또는 추가의 중합체 또는 공중합체는, 본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 특성이 부정적으로 영향받지 않는 한, 각각 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층에 포함되거나 함유될 수 있다.
내부 또는 외부 코팅 층에 부가적으로 포함되거나 함유될 수 있는, 중성 또는 이온성 사이드 기를 갖는 추가의 중합체 또는 공중합체는, 음이온성 비닐 중합체 또는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
보통 내부 코팅 층 또는 외부 코팅 층은, 각각 내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 함량에 대해 계산하거나, 각각 외부 코팅 층 내 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 공중합체의 함량에 대해 계산하여 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만 또는 임의의 (0 중량%)의, 중성 또는 이온성 사이드 기를 갖는 이러한 추가 중합체 또는 공중합체를 포함하거나 함유할 수 있다. 대체로, 본 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 내부 코팅 층 및/또는 외부 코팅 층이 그와 같은 부가적인 추가의 중합체 또는 공중합체를 조금도 포함하거나 함유하지 않는 것이 바람직하다.
추가 중합체로서의 음이온성 폴리비닐 중합체
적합한 폴리비닐 중합체 또는 공중합체는, 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 비닐아세테이트와 크로톤산 (바람직하게는 비 9:1)의 공중합체 또는 폴리비닐아세테이트-석시네이트로 예시된, 아크릴산 또는 메타크릴산 이외의 불포화 카복실산으로부터 유도되는 구조 단위체를 포함할 수 있다.
추가 중합체로서의 음이온성 ( 메트 ) 아크릴레이트 공중합체
적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 25 내지 95 중량%, 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 특히 60 내지 40 중량%의, 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1- 내지 C18-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C8- 또는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르; 및 75 내지 5 중량%, 바람직하게는 60 내지 5 중량%, 특히 40 내지 60 중량%의, 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다.
언급된 단량체 비율은 일반적으로 합하여 100 중량%가 된다. 그러나, 본질적인 특성을 손상 또는 변경시키지 않으면서 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위 내 소량의, 비닐 공중합이 가능한 추가 단량체, 예컨대 하이드록시에틸 메타크릴레이트 또는 하이드록시에틸 아크릴레이트가 또한 존재할 수 있다. 비닐 공중합이 가능한 추가 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 구체적으로 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
약제학적 또는 건강기능성 활성 성분
건강기능성 물질
본 발명은 바람직하게는 건강기능성 투여 형태(dosage form)로 유용하다.
건강기능성 물질은 인간 건강에 대해 의료 효과를 갖도록 주장된 식품 추출물로 규정될 수 있다. 건강기능성 물질은 보통 처방된 용량으로 의약 형태, 예컨대 캡슐, 정제 또는 분말 중에 함유된다. 건강기능성 물질의 예로는, 항산화제인 포도 생성물로부터의 레스베라트롤, 가용성 식이 섬유 생성물, 예컨대 고콜레스테롤혈증을 감소시키기 위한 실리엄씨 껍질, 암 방지제인 브로콜리 (설판), 및 동맥 건강을 개선시키는 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)가 있다. 다른 건강기능성 물질 예로는, 플보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리놀레산, 천수국 꽃잎으로부터의 베타-카로틴, 또는 베리류로부터의 안토시아닌이 있다. 때로는, 표현 건강기능성 물질은 영양제의 동의어로 사용된다.
지속 또는 연장 방출의 본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 본 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분은 pH 1.2의 위액의 영향 아래에서 불활성화될 수 있는 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분, 또는 위 내에 방출되는 경우에 위 점막을 자극할 수 있는 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분일 수 있다.
약제학적 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 지속 방출로 제형화된 약제학적 투여 형태에 대하여 유용하다.
지속 방출로 제형화된 코팅된 약제학적 투여 형태에 사용된 치료 및 화학적 부류의 약물로는 예를 들어, 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코사이드, 위장관 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체의 천연 추출물, 올리고누클레오타이드, 펩타이드호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩타이드, 단백질, 양성자 펌프 억제제, (금속) 염, 예를 들어, 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기 약물, 백신이 있다.
지속 조절 방출용 약물의 추가 예는 하기 것들일 수 있다: 아캄프로새트, 아에신, 아밀라아제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 아우레오마이신, 바시트라신, 발잘라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜레인, 부데소나이드, 칼시토닌, 카바마시핀, 카보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프라이드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱스란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신, 및 다른 디기탈리스 글리코사이드, 디하이드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포사이드, 파모티딘, 플루오라이드, 마늘 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 하이드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리다세타트 리파아제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메테나민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보바이오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 퍼프라졸 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가바이드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 서브틸린, 설파살라진, 설파닐아미드, 탐설로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 이들의 염, 유도체, 다형체, 이종동형체(isomorph), 또는 임의 종류의 이들의 혼합물 또는 조합물.
약제학적 또는 건강기능성 조성물
본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 채워진 캡슐, 또는 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 채워진 코팅된 캡슐일 수 있다.
용어 코팅된 정제에는 펠릿-함유 정제 또는 압축된 정제가 포함되며, 이것은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그와 같은 정제는 예를 들어, 약 5 내지 25 mm의 크기를 지닐 수 있다. 보통, 규정된 복수 개의 작은 활성 성분 함유 펠릿을 결합되는 부형제와 함께 그 내에서 압축시켜서 잘 공지된 정제 형태를 얻는다. 경구 섭취하고 체액과 접촉된 후에, 상기 정제 형태는 파괴되고 펠릿이 방출된다. 상기 압축된 정제는 섭취를 위한 1회 투여 형태의 이점과 반복 형태의 이점, 예를 들어, 투여 정확성을 조합시킨다.
용어 코팅된 미니정제는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 미니정제는 전통적인 정제보다는 작고 약 1 내지 4 mm의 크기를 지닐 수 있다. 펠릿과 같은 미니정제는 반복 투여에 사용되는 1회 투여 형태이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 보통 더욱 정확하고 더욱 균일하게 코팅될 수 있는 더 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 지닐 수 있다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐에 동봉되어 제공될 수 있다. 그와 같은 캡슐은 경구 섭취하고 위 또는 장액과 접촉된 후에 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 투여되는 활성 성분을 개별적으로 미세하게 조정하기 위해서 미니정제가 또 다르게 적용된다. 이 경우에, 환자는 치료할 질병의 중증도에 뿐만 아니라 그 개별 체중에 맞춰지는 규정된 수의 미니 정제를 직접적으로 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 펠릿 함유 압축된 정제와는 상이하다.
용어 사셰는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이것은 종종 펠릿 함유 액체 형태 중에, 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태 중에 활성 성분을 함유하는 작은 밀봉된 패키지를 칭한다. 사셰 자체는 섭취되도록 의도되지 않는 단지 패키지 형태이다. 사셰의 내용물은 물에 용해될 수 있거나, 유리한 특성으로 직접적으로 추가 액체 없이 섭취되거나 침지될 수 있다. 후자의 것은, 물이 이용불가능한 상황에서 투여 형태를 섭취해야 하는 경우의 환자에 대해 이로운 특성이다. 사셰는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 투여 형태이다.
코팅된 펠릿은 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 중에 채워질 수 있다. 펠릿 함유 캡슐은 또한 본 발명에 따른 장용성 코팅 층으로 코팅될 수 있다. 연장 또는 지속 방출의 본 약제학적 또는 건강기능성 코팅 조성물은 바람직하게는 수성 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 존재한다. 상기 용액, 현탁액 또는 분산액의 건조 중량 함량은 10 내지 50%, 바람직하게는 15 내지 35%의 범위 내일 수 있다.
약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제
본 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 방향제, 활택제, 투과 촉진제, 안료, 가소제 (예를 들어, 디부틸 세바케이트), 청구항 제1항의 b) 및 c)에서 이미 열거된 중합체와는 상이한 중합체, 기공 형성제 또는 안정제, 또는 이들의 조합물의 군으로부터 선택된 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 부형제 중합체는 예를 들어, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 안료, 가소제, 기공 형성제 또는 안정제 또는 이들의 조합물일 수 있다. 부형제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈은 또한 약제학적 또는 건강기능성 조성물로부터 제외될 수 있다.
약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제는 코어에 및/또는 내부 코팅 층에 및/또는 외부 코팅 층에 포함될 수 있다.
내부 코팅 층은 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하, 0 내지 70 중량, 10 내지 70 중량%, 20 내지 60 중량%, 30 내지 50 중량%, 0 내지 10 중량% 또는 임의의 (0 중량%) 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
외부 코팅 층은 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 0 내지 60 중량%, 0 내지 50 중량%, 0 내지 10 중량%, 5 내지 20 중량%, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 또는 임의의 (0 중량%) 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
약제학적 또는 건강기능성 제형의 제조 방법
본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 적합한 제조 방법은, 직접 압축, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속한 라운딩 오프(rounding off)에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접적인 펠릿화에 의해, 또는 분말을 활성 성분 비함유 비드 또는 중성 코어, 또는 활성 성분 함유 입자 상으로 결합시킴에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 및 유동층 분무 과립화에 의해 또는 분무 공정으로 수성 분산액 또는 유기 용액 형태로 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 적용함으로써 행해질 수 있다.
탑 코트 및 하위 코트
본원에 개시된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은 하위 코트 또는 탑 코트 또는 이 둘 모두로 추가로 코팅될 수 있다.
하위 코트는 코어와 내부 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 하위 코트는 서로 비상용성일 수 있는 조절 층 물질로부터 코어 물질을 분리시키는 기능을 가질 수 있다. 하위 코트는 본질적으로 활성 성분 방출 특성에는 영향을 미치지 않는다. 하위 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어, 이것은 물질, 예컨대 막 형성제인 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 (HPMC)로 구성될 수 있다. 하위 코트 층의 평균 두께는 매우 얇은데, 예를 들어 15 μm 이하, 바람직하게는 10 μm 이하이다.
탑 코트는 외부 코팅 층의 최상부에 위치할 수 있다. 탑 코트는 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 약제학적 또는 건강기능성 제형을 착색시키거나, 환경적 영향으로부터, 예를 들어, 보관 동안의 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어, 수용성 중합체, 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 구성될 수 있다. 탑 코트는 약제학적 또는 건강기능성 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 많은 양으로 추가로 함유할 수 있다. 탑 코트는 본질적으로 방출 특성에는 영향을 미치지 않는다.
표현 하위 코트 및 탑 코트는 당업자에게 잘 공지되어 있다.
펠릿/과립/정제/미니정제/ 사셰 /캡슐
약제학적 또는 건강기능성 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 채워진 캡슐, 또는 코팅된 캡슐일 수 있다.
펠릿 또는 과립은 코어로 또는 압축된 정제에 사용될 수 있다. 대략적인 추정치로서, 펠릿은 50 내지 1000 μm (평균 직경)의 범위 내 크기를 지닐 수 있는 반면, 코팅된 정제는 1000 μm 초과 내지 25 mm (직경 또는 길이) 이하의 범위 내 크기를 지닐 수 있다. 대체로, 펠릿 코어의 크기가 작을수록 더 많은 펠릿 코팅 중량 획득이 필요하다 말할 수 있다. 이것은 정제와 비교하여 펠릿의 비교될 정도로 더 높은 표면적 때문이다.
용어 펠릿-함유 정제 또는 압축된 정제는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 그와 같은 정제는 예를 들어, 약 5 내지 25 mm의 크기를 지닐 수 있다. 보통, 규정된 복수 개의 작은 활성 성분 함유 펠릿을 결합되는 부형제와 함께 그 내에서 압축시켜서 잘 공지된 정제 형태를 얻는다. 경구 섭취하고 체액과 접촉된 후에, 상기 정제 형태는 파괴되고 펠릿이 방출된다. 상기 압축된 정제는 섭취를 위한 1회 투여 형태의 이점과 반복 형태의 이점, 예를 들어, 투여 정확성을 조합시킨다. 정제 코팅에서는, 펠릿과 다르게, 비교될 정도로 적은 양의 부형제, 바람직하게는 탤크 뿐 아니라 다른 부형제가 사용될 수 있다.
용어 미니정제는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 미니정제는 전통적인 정제보다는 작고, 약 1 내지 4 mm의 크기를 지닐 수 있다. 미니정제, 예컨대 펠릿은 반복 투여에 사용될 수 있는 1회 투여 형태이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 보통 더 정확하게 및 더 균일하게 코팅될 수 있는 더 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 지닌다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐에 동봉되어 제공될 수 있다. 그와 같은 캡슐은 경구 섭취되고 위 또는 장액과 접촉된 후에 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 투여되는 활성 성분을 개별적으로 미세하게 조정하기 위해서 미니정제가 또 다르게 적용된다. 이 경우에, 환자는 치료할 질병의 중증도에 뿐만 아니라 그 개별 체중에 맞춰지는 규정된 수의 미니 정제를 직접적으로 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 펠릿 함유 압축된 정제와는 상이하다.
용어 사셰는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 이것은 종종 펠릿 함유 액체 형태 중에, 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태 중에 활성 성분을 함유하는 작은 밀봉된 패키지를 칭한다. 사셰 자체는 섭취되도록 의도되지 않는 단지 패키지 형태이다. 사셰의 내용물은 물에 용해될 수 있거나, 유리한 특성으로 직접적으로 추가 액체 없이 섭취되거나 침지될 수 있다. 후자의 것은, 물이 이용불가능한 상황에서 투여 형태를 섭취해야 하는 경우의 환자에 대해 이로운 특성이다. 사셰는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 투여 형태이다.
용어 캡슐은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 캡슐은 펠릿 함유 액체, 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말에 대한 용기인 사셰와 유사하다. 그러나, 사셰와 다르게, 캡슐은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 젤라틴 또는 하이드록시-프로필-메틸-셀룰로오스 (HPMC)로 구성되며, 이는 정제와 같이 섭취되도록 의도된다. 캡슐은 경구 섭취되고 위 또는 장액과 접촉된 후에 파괴되고, 함유된 다수의 단위체가 방출된다. 약제 목적을 위한 캡슐은 다양한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다.
용도
본원에 기재된 약제학적 또는 건강기능성 조성물은, 에탄올의 영향에 대한 저항성 및 임의로 칼슘 이온의 영향에 대한 저항성을 갖는 지속 방출 또는 연장 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 항목의 요약
본 발명은 하기 항목들에 관한 것이지만 이들로 제한되지 않는다:
1. a) 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어;
b) 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 내부 코팅 층; 및
c) 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 외부 코팅 층을 포함하고,
내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 양:외부 코팅 층 내 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체 양의 중량 비가 0.6 내지 2.5 미만: 1인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
2. 제1 항목에 있어서, 내부 코팅 층의 총량이 코어 중량에 대하여 10 내지 100 중량%의 범위 내일 수 있는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
3. 제1 항목 또는 제2 항목에 있어서, 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 제외하고 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출을 조절하는 추가 조절 층이 존재하지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
4. 제1 항목 내지 제3 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 알긴산 염이 1% 수용액 (중량/중량)의 30 내지 720 cP의 점도를 갖는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
5. 제1 항목 내지 제4 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 내부 코팅 층이 70 중량% 이하의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
6. 제1 항목 내지 제5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질 및 후속하여 변경된, 에탄올을 첨가하지 않은 pH 6.8 완충된 매질 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이, pH 1.2 매질 중에 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
7. 제1 항목 내지 제5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경된, 칼슘 이온을 첨가하지 않은 pH 6.0 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 % 단위의 방출이, pH 1.2 매질 중에 이후에는 pH 6.0 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가한 것, 및 임의로 pH 1.2 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가하고 후속하여 변경된, pH 6.0 완충된 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
8. 제1 항목 내지 제7 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP에 따른 pH 1.2 매질 및 후속하여 변경한, USP에 따른 pH 6.8의 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이 4 내지 16시간의 총 시간에서 30 내지 100%인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
9. 제1 항목 내지 제8 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 수 불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
10. 제1 항목 내지 제9 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 수 불용성 공중합체가, 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의, 유리 라디칼 중합된 단위체로 구성된 공중합체인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
11. 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 수 불용성 중합체가 비닐 중합체 또는 공중합체의 그룹에, 또는 수 불용성 셀룰로오스의 그룹에 속하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
12. 제1 항목 내지 제11 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 하나 이상의 수용성 셀룰로오스가 셀룰로오스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필-에테르, 또는 이들의 임의의 조합물의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
13. 제12 항목에 있어서, 하나 이상의 수용성 셀룰로오스가 하이드록시-메틸-셀룰로오스, 하이드록시-에틸-셀룰로오스, 하이드록시-프로필-셀룰로오스, 하이드록시-메틸-프로필-셀룰로오스 또는 나트륨-카복시-메틸-셀룰로오스, 또는 이들의 임의의 조합물의 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
14. 제1 항목 내지 제13 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 외부 코팅이 유화제를 추가로 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
15. 제1 항목 내지 제14 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 유화제가 비-이온성 유화제인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
16. 제15 항목에 있어서, 유화제가 소르비탄 에스테르 또는 소르비탄 에테르의 폴리옥시에틸렌 유도체인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
17. 제1 항목 내지 제16 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 외부 코팅이
20 내지 99 중량%, 20 내지 90 중량%의 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체,
1 내지 40 중량%, 2 내지 20 중량%의, 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 임의의 조합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체,
임의로 20 중량% 이하, 0 내지 20 중량%, 0 내지 15 중량%, 1 내지 10 중량%의 유화제, 및
임의로 60 중량% 이하, 0 내지 60 중량%, 5 내지 50 중량%의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
상기 성분들이 합하여 100%가 되는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
18. 직접 압축, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속하는 라운딩 오프에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접적인 펠릿화에 의해, 또는 분말을 활성 성분 비함유 비드 또는 중성 코어, 또는 활성 성분 함유 입자 상으로 결합시킴에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 및 유동층 분무 과립화에 의해 또는 분무 공정으로 수성 분산액 또는 유기 용액 형태로 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 적용함으로써 제1 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목에 따른 약제학적 또는 건강기능성 조성물을 제조하는 방법.
19. 에탄올의 영향에 대한 저항성을 가지며 임의로 칼슘 이온의 영향에 대한 저항성을 갖는 지속 방출의 약제학적 또는 건강기능성 조성물로서의, 제1 항목 내지 제17 항목 중 어느 한 항목에 따른 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 용도.
실시예
코어 카페인 펠릿의 제조
약물 층 형성
사용된 코어: 논-파레일 씨드 (크기 707-841 마이크론)
취한(taken) 양: 600.0 g
제형:
Figure pct00001
총 고체 함량: 8% w/w
약물 층 형성 현탁액 제조 과정:
1. 카페인을 149 마이크론 (100#)의 체로 통과시켰다.
2. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 정확하게 칭량하고, 오버헤드형 교반기를 사용하여 7000 g 물에 용해시켰다.
3. 단계 1의 카페인을 균질화시키면서 단계 2의 용액에 첨가하였다.
4. 단계 2의 균질화를 60분 동안 계속하였다.
5. 남아있는 물을 사용하여 균질화기를 세척하고, 최종 현탁액에 첨가하였다.
6. 최종 제조된 현탁액을 420 마이크론 (40#)의 체로 통과시켰다.
7. 이 현탁액을 유동층 처리기에서 펠릿 상으로 추가로 분무하였다.
8. 분무를 완료한 후에, LOD가 2% w/w 미만이 될 때까지 펠릿을 유동층 처리기에서 건조시켰다.
장비, 및 공정 내 코팅 파라미터:
기계 파라미터: GPCG 3.1
컬럼 높이: 20-30 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
공기 흐름 방식: 자동
입구 온도 : 62-66℃
생성물 온도: 38-43℃
분무 압력: 1.0-1.1 bar
분무 속도: 17-31 gm/min
실리콘 튜브 ID: 5 mm
필터 흔드는 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 50 sec
공기 흐름: 130-142 m3/h
코팅되지 않은 펠릿의 약물 방출: pH 6.8 완충제 중에서 10분 후에 96% 카페인 방출이 얻어졌다.
메토프롤롤 석시네이트 펠릿의 제조
코어의 제조 (압출 구형화 방법)
Figure pct00002
과정:
1. 모든 성분을 30# 체를 통해 체질하였다.
2. RMG에서 15분 동안 함께 혼합하였다.
3. RMG에서 과립화를 수행하였다.
과립화
사용된 결합제: 물 사용된 결합제의 중량: 850 gm
사용된 혼합 장치: RMG 사용된 시간: 20분
사용된 과립화기: RMG 총 과립화 시간: 21분
Figure pct00003
압출 파라미터:
압출기 유형: 원추형 축 회전 유형: 1회
압출기 축: 1축 축 속도: 50 RPM
압출 압력: 2.2-2.5 bar 스크린 직경: 1.0 mm
압출 온도: 20-25℃ 공급 속도: 80-100 g/min
압출 시간: 20 min
압출물을 하기 파라미터를 사용하여 4개의 동일한 로트(lot)에서 구형화하였다:
구형화 파라미터:
구형화기 판 유형: 2 mm
구형화기 속도: 1800 RPM
구형화 시간: 5분
구형화가 완료된 후에, LOD가 2% w/w 미만일 때까지 펠릿을 유동층 처리기에서 건조시켰다.
결과:
코팅되지 않은 펠릿의 약물 방출: pH 6.8 완충제에서 15분 후에 95% 메토프롤롤 석시네이트 방출이 얻어졌다.
테오필린 펠릿의 제조
코어의 제조 (압출 구형화 방법)
Figure pct00004
주의: 체질 후에, 2 kg의 총 배합물을 각각 1 kg의 2개 로트로 나누었다.
과정:
1. 모든 성분을 40# 체를 통해 함께 체질하였다.
2. PLM 중에서 15분 동안 함께 혼합하였다.
3. 과립화를 PLM에서 수행하였다.
과립화
사용된 결합제: 물 사용된 결합제의 중량: 730 gm
사용된 혼합 장치: PLM 사용된 시간: 18분
사용된 과립화기: PLM 총 과립화 시간: 18분
Figure pct00005
압출 파라미터:
압출기 유형: 원추형 축 회전 유형: 1회
압출기 축: 1축 축 속도: 50 RPM
압출 압력: 2.2 bar 스크린 직경: 1.0 mm
압출 온도: 20-25℃ 공급 속도: 80-100 g/min
압출 시간: 20 min
압출물을 하기 파라미터를 사용하여 4개의 동일한 로트에서 구형화하였다:
구형화 파라미터:
구형화기 판 유형: 2 mm
구형화기 속도: 1800 RPM
구형화 시간: 3분 30초
구형화가 완료된 후에, LOD가 2% w/w 미만일 때까지 펠릿을 유동층 처리기에서 건조시켰다.
결과:
코팅되지 않은 펠릿의 약물 방출: pH 6.8 완충제에서 45분 후에 87% 테오필린 방출이 얻어졌다.
코팅 공정
실시예에 사용된 알긴산 및 염
Figure pct00006
분석 방법
1) 카페인 펠릿 및 정제
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP 유형 II
용해 매질: 2시간 동안 산 단계 매질에 이어, 완충제 단계 매질 (24시간까지)
매질 부피: 산 단계에 대해서는 900mL, 완충제 단계에 대해서는 900 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
배출 부피: 10 ml
샘플링 지점: 산 단계 - 2시간, 완충제 단계 - 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24시간 (hr)
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- pH 1.2 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질 - pH 6.8 PO4 완충제
II. 산 단계 매질- 에탄올성 0.1N HCl (40% EtOH)에 이어, 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
III. 산 단계 매질- 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.0 PO4 완충제
IV. 산 단계 매질- 1.25 mM 칼슘 (Ca++)을 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질 - 1.25 mM Ca++을 함유한 pH 6.0 PO4 완충제
V. 산 단계 매질- Ca++을 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질- (Ca++을 함유하지 않는) pH 6.0 PO4 완충제
3) 용해 매질의 조성
1) pH 6.8 완충제 단계 매질
6.8 g의 인산이수소칼륨을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 0.89 g의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 물을 사용하여 부피가 1000 mL가 되게 하였다. 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 pH를 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
2) 칼슘을 함유하는 완충제
0.185 g의 염화칼슘 이수화물을 칭량하고, 1 리터 완충제 용액과 혼합하였다.
4) 용해 과정:
산 단계: 카페인의 정확하게 칭량한 펠릿 또는 정제를 6개의 상이한 용해용 병(jar)으로 옮긴 다음, 상기 방법 (산 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후에, 10 mL의 분취액을 빼내고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 산 단계 후의 펠릿 또는 정제를 pH 6.8 완충제 단계 매질로 옮겼다. 상기 방법 (완충제 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각 간격의 분취액을 첫 몇 mL의 여과액은 버리면서 0.45 μm 나일론 막 주사기형 필터를 통해 여과하고, 완충제 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C8 컬럼, 150 x 4.6 mm, 5μm 또는 등가물
이동 상: 물:아세토니트릴 (80:20)
파장: 273 nm
컬럼 온도: 25℃
주입 부피: 10 μL
유속: 1 mL/분
시행 시간: 5분
１. 메토프롤롤 석시네이트 펠릿
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP 유형 II
용해 매질: 2시간 동안 산 단계 매질에 이어, 완충제 단계 매질 (22시간)
매질의 부피: 산 단계에 대해서는 900 mL, 완충제 단계에 대해서는 500 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
배출 부피: 10 ml
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
II. 산 단계 매질- 40% 알콜성 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
III. 산 단계 매질- 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.0 PO4 완충제
IV. 산 단계 매질- 1.25 mM 칼슘 (Ca++)을 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질 - 1.25 mM Ca++을 함유하는 pH 6.0 PO4 완충제
V. 산 단계 매질- Ca++을 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질- (Ca++를 함유하지 않는) pH 6.0 PO4 완충제
3) 용해 매질의 조성
1) 완충제 pH 6.8-
6.8 g의 인산이수소칼륨을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 0.89 g의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 물을 사용하여 부피가 1000 mL가 되게 하였다. 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 pH를 6.8 + 0.05로 조정하였다.
2) 완충제 pH 6.0-
6.8 g의 인산이수소칼륨을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 0.22 g의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 물을 사용하여 부피가 1000 mL가 되게 하였다. 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 pH를 6.0 + 0.05로 조정하였다.
3) 칼슘을 함유하는 완충제-
0.185 g의 염화칼슘 이수화물을 칭량하고, 1 리터 완충제 용액과 혼합하였다.
4) 용해 과정:
산 단계: 메토프롤롤 석시네이트의 정확하게 칭량된 펠릿을 6개의 상이한 용해용 병에 옮긴 다음, 상기 방법 (산 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후에, 10 mL의 분취액을 빼내고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 산 단계 후의 펠릿을 pH 6.0 또는 pH 6.8 완충제 단계 매질로 옮겼다. 상기 방법 (완충제 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각 간격의 분취액을 첫 몇 mL의 여과액은 버리면서 0.45 μm 나일론 막 주사기형 필터를 통해 여과하고, 완충제 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C8 컬럼, 150 x 4.6 mm, 5μm 또는 등가물
이동 상: 완충제:아세토니트릴 (75:25)
파장: 280 nm
컬럼 온도: 30℃
주입 부피: 20 μL
유속: 1 mL/분
이동 상에 대한 완충제의 제조:
9.0 g의 인산이수소나트륨을 1000ml의 물에 용해시키고, 오르토인산을 사용하여 용액의 pH를 3.0으로 조정하였다. 완충제를 0.45μm 나일론 막 필터를 통해 여과하였다.
2. 테오필린 펠릿
A) 용해 조건
1) 용해 파라미터
장치: USP 유형 II
용해 매질: 2시간 동안 산 단계 매질에 이어, 완충제 단계 매질 (22시간)
매질의 부피: 산 단계에 대해서는 900mL, 완충제 단계에 대해서는 900 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
배출 부피: 10 ml
2) 용해 매질
I. 산 단계 매질- 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
II. 산 단계 매질- 40% 알콜성 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.8 PO4 완충제
III. 산 단계 매질- 0.1N HCl; 완충제 단계 매질- pH 6.0 PO4 완충제
IV. 산 단계 매질- 1.25 mM 칼슘 (Ca++)을 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질 - 1.25 mM Ca++를 함유하는 pH 6.0 PO4 완충제
V. 산 단계 매질- Ca++를 함유하는 0.1N HCl에 이어, 완충제 단계 매질- (Ca++를 함유하지 않는) pH 6.0 PO4 완충제
3) 용해 매질의 조성
1) 완충제 pH 6.8-
6.8 g의 인산이수소칼륨을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 0.89 g의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 물을 사용하여 부피가 1000 mL가 되게 하였다. 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 pH를 6.8 + 0.05로 조정하였다.
2) 완충제 pH 6.0-
6.8 g의 인산이수소칼륨을 칭량하고, 1 리터 비커로 옮겼다. 여기에, 500 mL 물 및 0.22 g의 수산화나트륨 펠릿을 첨가하고, 물을 사용하여 부피가 1000 mL가 되게 하였다. 2N NaOH 또는 2N HCl을 사용하여 pH를 6.0 + 0.05로 조정하였다.
3) 칼슘을 함유하는 완충제-
0.185 g의 염화칼슘 이수화물을 칭량하고, 1 리터 완충제 용액과 혼합하였다.
4) 용해 과정:
산 단계: 테오필린의 정확하게 칭량된 펠릿을 6개의 상이한 용해용 병에 옮긴 다음, 상기 방법 (산 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후에, 10 mL의 분취액을 빼내고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 산 단계 후의 펠릿을 pH 6.8 완충제 단계 매질로 옮겼다. 상기 방법 (완충제 단계)에서 주어진 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각 간격의 분취액을 첫 몇 mL의 여과액은 버리면서 0.45 μm 나일론 막 주사기형 필터를 통해 여과하고, 완충제 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
B) 크로마토그래피 조건
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB C8 컬럼, 150 x 4.6 mm, 5μm 또는 등가물
이동 상: 물:메탄올:빙초산 (64:35:1)
파장: 254 nm
컬럼 온도: 25℃
주입 부피: 10 μL
유속: 1 mL/분
일반적 허용 기준
1) 에탄올을 함유하지 않은 pH 1.2 매질에 이어 에탄올을 함유하지 않은 pH 6.8 완충된 매질 중에서의 약물 방출 값에서부터, 40% 에탄올을 함유한 pH 1.2 매질 (산 단계 방출)에 이어 에탄올을 함유하지 않은 pH 6.8 완충된 매질 (완충제 단계 방출) 중에서의 약물 방출의 +/- 20% 미만의 절대 편차.
2) 임의로: Ca++를 함유하지 않는 pH 1.2 매질에 이어 Ca++를 함유하지 않은 pH 6.0 완충된 매질 중에서, 또는 임의로 1.25 mM Ca++을 함유하는 pH 1.2 매질에 이어 1.25 mM Ca++을 함유하는 pH 6.0 완충된 매질 중에서의 약물 방출 값에서부터, 1.25 mM Ca++를 함유하는 pH 1.2 매질에 이어 Ca++를 함유하지 않은 pH 6.0 완충된 매질 중에서의 약물 방출의 +/- 20% 미만의 절대 편차.
카페인 펠릿 ( 실시예 1C-6C)
실시예 1C (비교용): 일반적인(plain) EUDRAGIT ® NE 30D
5% EUDRAGIT® NE 30D의 코팅
100 g 펠릿 상의 15% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00007
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w.
50 g 펠릿 상의 5% EUDRAGIT® NE 30D 코팅을 위해, 25 g의 코팅 현탁액을 분무하였다.
경화 파라미터: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃에서 건조.
코팅 현탁액 제조 과정:
1. 탤크를 30분 동안 물에서 균질화하였다.
2. EUDRAGIT® NE 30D를 정확하게 칭량하고, 오버헤드형 교반기를 사용하여 계속하여 교반하였다.
3. 균질화된 탤크 현탁액을 EUDRAGIT® NE 30D 분산액에 첨가하고, 추가 15분 동안 교반을 계속하였다.
4. 최종 제조된 현탁액을 250 마이크론 (60#)의 체로 통과시켰다.
5. 최종 현탁액을 유동층 처리기에서 펠릿 상으로 추가로 분무하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터 및 장비:
사용된 기계: Huttlin Mycrolab
실리콘 튜브: 2.0 mm 내부 직경
노즐 구멍: 0.8 mm
공기 흐름 방식: 자동
분무 압력: 0.9-1.0 bar
입구 온도: 23-26℃
생성물 온도: 22℃-23℃
미기후(microclimate) 압력: 0.5 bar
분무 속도: 0.4-0.8 g/min
결과 실시예 1C:
Figure pct00008
실시예 2C (비교용): 일반적인 EUDRAGIT ® NE 30D
(코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 10% EUDRAGIT® NE 30D의 코팅
실시예 1C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
50 g 펠릿 상의 10% EUDRAGIT® NE 30D 코팅을 위하여, 50g 코팅 현탁액을 분무하였음.
결과 실시예 2C:
Figure pct00009
실시예 3C (비교용): 일반적인 EUDRAGIT ® NE 30D
(코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 15% EUDRAGIT® NE 30D의 코팅
실시예 1C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
50 g 펠릿 상의 15% EUDRAGIT® NE 30D 코팅을 위하여, 75g 코팅 현탁액을 분무하였음.
결과 실시예 3C:
Figure pct00010
실시예 4C (비교용): 이중층 코팅
내부 층: 나트륨 알기네이트 (2% w/w 용액에 대해서는 100-300 cP)
외부 층: EUDRAGIT® NE 30 D
내부 층: 10% 나트륨 알기네이트
외부 층: 10% EUDRAGIT® NE 30 D
중합체 내부 층: 중합체 외부 층 비 (w/w): 1:1
내부 층
(코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 10% 나트륨 알기네이트의 코팅
400g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00011
코팅 현탁액의 고체 함량: 4% w/w
400 g 펠릿 상의 10% KELTONE® LVCR 코팅을 위하여, 1500 g 코팅 현탁액을 분무하였음.
코팅 현탁액 제조 과정:
1. 나트륨 알기네이트를 칭량하고, 오버헤드형 교반기에서 60분 동안 물과 함께 교반시켜서 4% 용액을 제조하였다.
2. 탤크를 잔류 양의 물과 함께 30분 동안 균질화하였다.
3. 균질화된 탤크 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가 30분 동안 교반을 계속하였다.
4. 최종 제조된 현탁액을 420 마이크론 (40#)의 체로 통과시켰다.
5. 이 현탁액을 유동층 처리기에서 펠릿 상으로 추가로 분무하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 20-40 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 4 sec
필터 흔듦 중단: 50 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 70-84 CFM
분무 압력: 1.2-1.4 bar
입구 온도: 61-65℃
생성물 온도: 47℃-56℃
분무 속도: 4-13.5 g/min
외부 층: (코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 10% EUDRAGIT ® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃에서 건조.
결과 실시예 4C:
Figure pct00012
실시예 5C (비교용): 이중층 코팅
내부 층: 나트륨 알기네이트 (2% w/w 용액에 대해서는 100-300 cP)
외부 층: EUDRAGIT® NE 30 D
내부 층: (코어의 중량에 대해 계산된 중량%) 20% 나트륨 알기네이트
외부 층: (고체 함량, 코어의 중량에 대해 계산된 중량%) 10% EUDRAGIT® NE 30 D
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w)= 2:1
내부 층
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 4C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
400 g 펠릿 상의 20% KELTONE® LVCR 코팅을 위하여, 3000 g 코팅 현탁액을 분무하였음.
외부 층: EUDRAGIT® NE 30 D 코팅
10% EUDRAGIT® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃에서 건조.
결과 실시예 5C:
Figure pct00013
실시예 6C (비교용): 이중층 코팅
내부 층: 나트륨 알기네이트 (2% w/w 용액에 대해서는 100-300 cP)
외부 층: EUDRAGIT® NE 30 D
내부 층: (코어의 중량에 대해 계산된 중량%) 20% 나트륨 알기네이트
외부 층: (고체 함량, 코어의 중량에 대해 계산된 중량%) 15% EUDRAGIT® NE 30 D
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT® NE 비 (건조 w/w) = 1.3:1
내부 층
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 4C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
400 g 펠릿 상의 20% KELTONE® LVCR 코팅을 위하여, 3000 g 코팅 현탁액을 분무하였음.
외부 층
EUDRAGIT® NE 30 D 코팅
15% EUDRAGIT® NE 30 D의 코팅
실시예 1C와 동일한, 내부 층에 대한 코팅 제형, 코팅 현탁액 제조 과정, 장비, 및 공정 내 코팅 파라미터.
경화 파라미터: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃에서 건조.
결과 실시예 6C:
Figure pct00014
실시예 7C (비교용): 외부 코팅에 기공 형성제를 갖는 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅: (고체 함량) (코어의 중량에 대해 계산된) 35 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 20% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산됨)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w) = 0.57:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 20% 코팅은 총 3000 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 8과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
35% EUDRAGIT® NE 30 D + HPC-LM 20%의 코팅
350g 펠릿 상의 35% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00015
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM을 오버헤드형 교반기를 사용하여 300 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기를 사용하여 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. 탤크를 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
4. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-91 CFM
분무 압력: 1.1 bar
입구 온도: 28℃-30℃
생성물 온도: 23℃-24℃
분무 속도: 3-5 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 7C:
Figure pct00016
실시예 8: 외부 코팅에 기공 형성제 및 유화제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 30% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅:
(코어의 중량에 대해 계산된)(고체 함량) 25 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ 하이드록실-프로필-셀룰로오스 (HPC-LM) 8%
+ Tween® 80 10% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w) = 1.2:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
30% 나트륨 알기네이트의 코팅
400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00017
코팅 현탁액의 고체 함량: 4% w/w
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 30% 코팅은 총 4500 g 현탁액을 필요로 한다 .
코팅 현탁액 제조 과정:
1. 1시간 동안 오버헤드형 교반기를 사용하여 나트륨 알기네이트를 85% 물에 용해시켜서 용액을 제조한다.
2. 탤크를 30분 동안 잔류 양의 물에서 균질화시킨다.
3. 탤크 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가 30분 동안 교반시킨다.
4. 최종 코팅 현탁액을 분무 전에 420 마이크론 체를 통해 여과시킨다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 4 sec
필터 흔듦 중단: 100 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 70-85 CFM
분무 압력: 1.4bar
입구 온도: 70-83℃
생성물 온도: 51℃-54℃
분무 속도: 8-17 g/min
외부 층
25% EUDRAGIT® NE 30 D + (HPC-LM 8% + 10% Tween® 80)의 코팅
400g 펠릿 상의 25% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00018
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM을 오버헤드형 교반기를 사용하여 150 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. Tween 80을 50 gm의 온수에 용해시켰다.
4. 탤크 및 Tween 80을 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
5. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 85-110 CFM
분무 압력: 1.0-1.2 bar
입구 온도: 28℃-35℃
생성물 온도: 24℃-27℃
분무 속도: 2-10 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 8:
Figure pct00019
실시예 9: 외부 코팅에 기공 형성제 및 유화제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 30% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅:
코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량) 25 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 8% + 10% Tween® 20 (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)(고체 함량)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w) = 1.2:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
30% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 30% 코팅은 총 4500 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
25% EUDRAGIT® NE 30 D + (HPC-LM 8% + Tween 10%)의 코팅
400g 펠릿 상의 25% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00020
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
１. HPC-LM을 오버헤드형 교반기를 사용하여 150 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. Tween 80을 50 gm 온수에 용해시켰다.
4. 탤크 및 Tween 80을 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
5. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-100 CFM
분무 압력: 1.0 bar
입구 온도: 28℃-30℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 4-9 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 9:
Figure pct00021
실시예 10: 외부 코팅에 기공 형성제 및 유화제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅:
코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량) 25 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 15% + Tween® 80 10% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) (고체 함량)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w) = 0.8:1
내부 층
코어:메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 20% 코팅은 총 3000 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
25% EUDRAGIT® NE 30 D + HPC-LM 15% + Tween 80 10%의 코팅
350g 펠릿 상의 25% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00022
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
１. HPC-LM을 오버헤드형 교반기를 사용하여 300 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. Tween 80을 50 gm 온수에 용해시켰다.
4. 탤크 및 Tween 80을 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
5. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-90 CFM
분무 압력: 1.0 bar
입구 온도: 28℃-30℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 4-5 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 10:
Figure pct00023
실시예 11: 외부 코팅에 기공 형성제 및 유화제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅: 코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량) 30 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 15% + Tween® 10% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (건조 w/w) = 0.66:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 20% 코팅은 총 3000 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
30% EUDRAGIT® NE 30D + HPC-LC 15% + Tween 80 (10% 용액)의 코팅
350 g 펠릿 상의 30% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00024
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM를 오버헤드형 교반기를 사용하여 300 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. Tween 80을 50 gm 온수에 용해시켰다.
4. 탤크 및 Tween 80을 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
5. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-90 CFM
분무 압력: 1.0 bar
입구 온도: 28℃-30℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 4-5 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과:
Figure pct00025
실시예 12: 외부 코팅에 기공 형성제 및 유화제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량%)
외부 코팅:
코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량) 20 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 15% + Tween® 10% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (고체 w/w) = 1:1
내부 층
코어: 테오필린 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 20% 코팅은 총 3000 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 과정 및 장비
외부 층
20% EUDRAGIT® NE 30 D + HPC-LM 15% + 10% Tween 80의 코팅
350g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00026
코팅 현탁액의 고체 함량: 18% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM를 오버헤드형 교반기를 사용하여 150 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. Tween 80을 50 gm 온수에 용해시켰다.
4. 탤크 및 Tween 80을 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
5. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15-20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-90 CFM
분무 압력: 1.1 bar
입구 온도: 27℃-31℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 2-8 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 12:
Figure pct00027
실시예 13: 외부 코팅에 기공 형성제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 30% (코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
외부 코팅:
EUDRAGIT® NE 30 D 15 중량%, 코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량)
+ HPC-LM 8% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (고체 w/w) = 2:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
30% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400 g 펠릿 상의 40% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
400 g 상의 40% 코팅은 총 6000 g 현탁액을 필요로 한다 .
400 g 상의 30% 코팅은 총 4500 g 현탁액을 필요로 한다 .
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
15% EUDRAGIT® NE 30 D + HPC-LM 8%의 코팅
400g 펠릿 상의 15% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00028
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM를 오버헤드형 교반기를 사용하여 100 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. 탤크를 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
4. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-90 CFM
분무 압력: 1.0 bar
입구 온도: 27℃-28℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 4-5 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 13:
Figure pct00029
실시예 14: 외부 코팅에 기공 형성제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 40% (코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
외부 코팅:
코어의 중량에 대해 계산된 (고체 함량) 20 중량% EUDRAGIT® NE 30 D
+ HPC-LM 4% (EUDRAGIT® NE 30 D의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:EUDRAGIT ® NE 비 (고체 w/w) = 2:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
40% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400 g 펠릿 상의 40% w/w 나트륨 알기네이트 코팅을 위한 제형
실시예 1과 같은 펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 과정 및 장비
외부 층
20% EUDRAGIT® NE 30 D + HPC-LM 4%의 코팅
300g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00030
코팅 현탁액의 고체 함량: 15% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. HPC-LM를 오버헤드형 교반기를 사용하여 100 g 물에 용해시켰다.
2. 그 후, 이것을 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 EUDRAGIT® NE 30 D 분산액에 서서히 첨가하였다.
3. 탤크를 30분 동안 남아있는 물에서 균질화시킨 다음, 단계 2 용액에 첨가하였다.
4. 생성된 현탁액을 오버헤드형 교반기를 사용하여 15분 동안 혼합한 다음, 250 마이크론 체로 통과시키고, 코팅을 위해 사용하였다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 20 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 5 sec
필터 흔듦 중단: 250 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 80-90 CFM
분무 압력: 1.0 bar
입구 온도: 28℃-30℃
생성물 온도: 23℃-24℃
분무 속도: 3-5 g/min
경화: 트레이형 건조기에서 24시간 동안 50℃
결과 실시예 14:
Figure pct00031
실시예 15: 외부 코팅에 기공 형성제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
외부 코팅:
(코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 10% 에틸 셀룰로오스
+ PEG 6000 (에틸 셀룰로오스의 중량에 대해 계산된 5 중량%)
나트륨 알기네이트:에틸 셀룰로오스 비 (고체 w/w) = 2:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
외부 층
10% 에틸 셀룰로오스 + PEG 6000 (5%)의 코팅
400g 펠릿 상의 10% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00032
코팅 현탁액의 고체 함량: 8% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
6. 모든 성분을 원하는 양으로 칭량하였다.
7. PEG 6000을 물에 용해시킨 다음, 아세톤을 용해된 PEG 6000 용액에 첨가하면 투명 용액이 형성될 것이다.
8. DBS를 단계 2의 용액에 첨가한 다음, IPA를 이 용액에 첨가하면 투명 용액이 형성될 것이다.
9. 에틸 셀룰로오스를 고속의 오버헤드형 교반기를 사용하여 단계 3의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반시킨다.
10. 생성된 투명한 코팅 용액을 코팅을 위해 사용하였다.
주의: 제조 동안 알루미늄 호일을 사용하여 용액을 덮은 채로 유지하고, 코팅으로부터 용매가 증발되지 않게 한다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 4 sec
필터 흔듦 중단: 50 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 70-90 CFM
분무 압력: 1.1 bar
입구 온도: 25℃-26℃
생성물 온도: 24℃-25℃
분무 속도: 3-8 g/min
경화: 1시간의 유동화 동안 50℃
결과 실시예 15:
Figure pct00033
실시예 16: 외부 코팅에 기공 형성제를 갖는 (본 발명의) 이중층 코팅
내부 코팅: 나트륨 알기네이트 20% (코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
외부 코팅:
(코어의 중량에 대해 계산된 중량에 의한) 9% 에틸 셀룰로오스
+ 폴리비닐 피롤리돈 (PVP K 30) 8% + 디부틸세바케이트 (DBS) 5% (에틸 셀룰로오스의 중량에 대해 계산된 중량에 의한)
나트륨 알기네이트:에틸 셀룰로오스 비 (고체 w/w) = 2.22:1
내부 층
코어: 메토프롤롤 석시네이트 펠릿 (18/20# 보유됨)
20% 나트륨 알기네이트의 코팅
실시예 8과 같은, 400g 펠릿 상의 20% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
외부 층
9% 에틸 셀룰로오스 + PVP K 30 (8%)의 코팅
400g 펠릿 상의 9% w/w 중합체 코팅을 위한 제형
Figure pct00034
코팅 현탁액의 고체 함량: 8% w/w
코팅 현탁액 제조 과정:
1. 모든 성분을 원하는 양으로 칭량하였다.
2. DBS를 IPA와 아세톤의 혼합물에 용해시켰다.
3. 오버헤드형 교반기로 교반시키면서 PVP K 30을 단계 2의 용액에 첨가하고, 투명 용액이 얻어질 때까지 계속해서 교반시켰다.
4. 고속의 오버헤드형 교반기를 사용하여 에틸 셀룰로오스를 단계 3의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반시킨다.
5. 얻어진 투명 코팅 용액을 코팅에 사용하였다.
주의: 제조 동안 알루미늄 호일을 사용하여 용액을 덮은 채로 유지하고, 코팅으로부터 용매가 증발되지 않게 한다.
펠릿에 대한 공정 내 코팅 파라미터, 및 장비:
사용된 기계: Pam Glatt GPCG 1.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내부 직경
컬럼 높이: 15 mm
노즐 구멍: 0.8 mm
필터 흔듦 방식: 비동시적
필터 흔듦: 4 sec
필터 흔듦 중단: 50 sec
공기 흐름 방식: 자동
공기 흐름: 70-90 CFM
분무 압력: 1.1 bar
입구 온도: 25℃-26℃
생성물 온도: 22℃-24℃
분무 속도: 1-8 g/min
경화: 1시간의 유동화 동안 50℃
결과 실시예 16:
Figure pct00035

Claims (15)

  1. a) 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분을 포함하는 코어;
    b) 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 내부 코팅 층; 및
    c) 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체, 및 수용성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 임의 조합물의 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는 외부 코팅 층을 포함하고,
    내부 코팅 층 내 하나 이상의 알긴산 염의 양:외부 코팅 층 내 하나 이상의 수 불용성 중합체 또는 공중합체 양의 중량 비가 0.6 내지 2.5 미만:1인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 내부 코팅 층의 총량이 코어 중량에 대하여 10 내지 100 중량%의 범위 내인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 제외하고, 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출을 조절하는 추가 조절 층이 존재하지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 알긴산 염이 1% 수용액 (중량/중량)에서 30 내지 720 cP의 점도를 갖는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 내부 코팅 층이 70 중량% 이하의 약제학적 또는 건강기능적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경된, 에탄올을 첨가하지 않은 pH 6.8 완충된 매질 중에서 % 단위의 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이, pH 1.2 매질 중에 40% (v/v) 에탄올을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 동안 pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경된, 칼슘 이온을 첨가하지 않은 pH 6.0 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 % 단위의 방출이, pH 1.2 매질 중에 이후에는 pH 6.0 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가한 것, 및 임의로 pH 1.2 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온 (Ca++)을 첨가하고 후속하여 변경된, pH 6.0 완충된 매질 중에 1.25 mM 칼슘 이온을 첨가한 것을 제외하고 동일한 매질 중에서 +/- 20% (절대 퍼센트) 초과까지 달라지지 않는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관 내 조건하에서 2시간 후에 USP에 따른 pH 1.2 매질, 및 후속하여 변경한, USP에 따른 pH 6.8의 완충된 매질 중에서 약제학적 또는 건강기능성 활성 성분의 방출이 4 내지 16시간의 총 시간에서 30 내지 100%인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수 불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 수 불용성 공중합체가, 95 중량% 초과 내지 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의, 유리 라디칼 중합된 단위체로 구성된 공중합체인, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수 불용성 중합체가 비닐 중합체 또는 공중합체의 군에, 또는 수 불용성 셀룰로오스의 군에 속하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 수용성 셀룰로오스가 셀룰로오스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필-에테르, 또는 이들의 임의의 조합물의 군으로부터 선택되는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 외부 코팅이 유화제를 추가로 포함하는, 약제학적 또는 건강기능성 조성물.
  14. 직접 압축, 건식, 습식 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출 및 후속하는 라운딩 오프(rounding-off)에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접적인 펠릿화에 의해, 또는 분말을 활성 성분 비함유 비드 또는 중성 코어, 또는 활성 성분 함유 입자 상으로 결합시킴에 의해 활성 성분을 포함하는 코어를 형성시킴으로써, 및 유동층 분무 과립화에 의해 또는 분무 공정으로 수성 분산액 또는 유기 용액 형태로 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 적용함으로써 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 또는 건강기능성 조성물을 제조하는 방법.
  15. 에탄올의 영향에 대한 저항성 및 임의로 칼슘 이온의 영향에 대한 저항성을 갖는 지속 방출성 약제학적 또는 건강기능성 조성물로서의, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 또는 건강기능성 조성물의 용도.
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