KR20200130369A - 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 혼합물 - Google Patents

에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 혼합물 Download PDF

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크리스티안 마이어
플로리안 헤르메스
제시카 델 로자리오 페란트
헤르베르트 중
토마스 오이리히
얀 헨드리크 샤트카
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에보니크 오퍼레이션즈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 10 내지 90 중량%의 중합체 1 및 10 내지 90 중량%의 중합체 2를 포함하는 중합체 혼합물로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2의 중량 백분율은 합쳐서 100%이고, 여기서 중합체 1은 단량체 (a1) 70-95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르, 및 (b1) 5-30 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고, 여기서 중합체 2는 단량체 (a2) 70 - 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르, 및 (c2) 5 - 30 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 히드록시-알킬에스테르를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고, 여기서 중합체 1에서의 단량체 (a1) 및 (b1)은 합쳐서 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%이고, 여기서 중합체 1과 독립적으로, 중합체 2에서의 단량체 (a2) 및 (c2)는 합쳐서 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%인 중합체 혼합물에 관한 것이다.

Description

에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 중합체 혼합물
알콜 내성 장용 제제가 하기로부터 공지되어 있다:
Figure pct00001
WO 2009/036811: PH-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00002
WO 2009/036812: PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00003
WO 2010/034342: PH-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00004
WO 2010/034344: PH-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00005
WO 2012/171884: Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00006
A. Krieg, E. Arici, et al. (2014). "Toward pH-Responsive Coating Materials-High-Throughput Study of (Meth)acrylic Copolymers." ACS Combinatorial Science 16(8): 386-392.
Figure pct00007
WO 2010/105672: Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients.
Figure pct00008
WO 2010/105673: Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients.
Figure pct00009
WO 2015/121189: Pharmaceutical or nutraceutical composition with sustained release characteristic and with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00010
WO 2014/151797: Extended release formulations resistant to alcohol dose dumping.
Figure pct00011
WO 2016/193034: Pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol.
Figure pct00012
Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2013). "Ethanol-resistant ethylcellulose/guar gum coatings - Importance of formulation parameters." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85(3, Part B): 1250-1258.
Figure pct00013
Y. Rosiaux, C. Velghe, et al. (2014). "Mechanisms Controlling Theophylline Release from Ethanol-Resistant Coated Pellets." Pharmaceutical Research 31(3): 731-741.
Figure pct00014
C. Y. Gujjar, B. C. Rallabandi, et al. (2015). "Development and Optimization of a Novel Prolonged Release Formulation to Resist Alcohol-Induced Dose Dumping." AAPS PharmSciTech: 1-8.
Figure pct00015
WO 2012/171884A1에는 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 위 내성 제약 또는 기능식품 조성물이 기재되어 있다. 10 내지 40 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산, 10 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C4- 내지 C18-알킬 에스테르 및 임의적으로 0 내지 60 중량%의 또 다른 비닐계 단량체의 중합된 단위를 포함하며, 그에 의해 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이 20% (w/w) 에탄올의 첨가 하에 및 무첨가 하에 USP에 따른 매질 중 pH 1.2에서 2시간 후의 시험관내 조건 하에 10% 이하인 (메트)아크릴레이트 공중합체가 개시되어 있다.
Figure pct00016
US 4737357에는 자유-라디칼 중합된 메틸 메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 및 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드로 구성된 (메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는, 제약을 위한 필름-형성 수성 분산액 및 코팅제를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
Figure pct00017
DE102005024614A1에는 코팅된 제약 제제의 제조를 위한 중합체 혼합물의 용도 및 혼합된 중합체 코팅을 갖는 제약 제제가 기재되어 있다. 혼합된 중합체 코팅은 중합체 (I) 및 중합체 (II)의 혼합물을 포함한다. 중합체 (I)은 40 내지 95 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 5 내지 60 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 중합된 단위 90 내지 100 중량% 및 추가의 비닐계 중합성 단량체 0 내지 10 중량%를 포함한다.
일반적 정의
발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 사용된 단수 형태 또는 "또 다른"은, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 주어진 정의 또는 제한 내에 포함된 복수의 정의된 대상을 또한 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르"와 같은 단수 용어는 "아크릴산의 C1-C12 알킬에스테르 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르"로서 이해될 것이고, 1종 이상의 이들 단량체 및 그의 임의의 혼합물을 또한 포함할 것이다.
용어 "포함한다" 또는 "포함하는"은 용어 "본질적으로 포함한다" 또는 "본질적으로 포함하는" 및 "이루어진다" 또는 "이루어진"을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르"는 알킬 기가 4급 양이온성 기, 바람직하게는 4급 암모늄 기로 치환되어 있음을 의미한다. 이들 널리 공지된 단량체의 예는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC)이다.
제약 또는 기능식품 조성물은 활성 성분을 재현가능한 방출 곡선의 방식으로 방출하도록 고안된다. 이는 최적의 치료 효과를 제공할 바람직하고 신뢰할 수 있는 혈액 수준 프로파일을 초래할 것이다. 혈액 수준 농도가 너무 낮으면, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 유발하지 않을 것이다. 혈액 수준 농도가 너무 높으면, 이는 독성 효과를 유발할 수 있다. 이들 경우 둘 다에서, 활성 성분의 비-최적 혈액 수준 농도는 환자에게 위험할 수 있으며, 따라서 피해야 한다. 제약 또는 기능식품 조성물을 고안하는 동안에 활성 성분의 방출에 대해 추정된 이상적인 비가 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 섭취와 관련된 환자의 일반적인 생활 습관, 무분별함, 또는 중독 행동에 의해 변경될 수 있다는 점에서 문제가 있다. 이들 경우에, 실제로 수성 매질에 대해서만 고안된 제약 또는 기능식품 형태는 농도의 차이는 있지만 에탄올-함유 매질에 추가적으로 노출된다. 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA)과 같은 보건 기관이 에탄올 문제에 점점 더 주목하고 있으므로, 에탄올 내성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 특히 제약 조성물의 경우에 문제가 심각하지만, 당연히 기능식품 조성물의 경우에도 문제가 있다.
모든 환자 또는 소비자가 제어 방출 제약 또는 기능식품 형태와 에탄올-함유 음료의 동시 복용의 위험성을 인지하고 있는 것은 아니거나 또는 이들이 적절한 경고, 조언 또는 권장사항을 따르지 않거나 또는 따르지 못할 수도 있기 때문에, 그의 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 최소한으로 영향을 받도록 하는 제어 방출 제약 또는 기능식품 조성물, 특히 위 내성 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물이 요구된다.
통상적인 연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물은, 코팅되든 또는 코팅되지 않든, 보통 알콜에 전혀 내성을 갖지 않는다. 따라서, 본 출원의 하나의 목적은 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는, 연장 또는 지속 방출 제약 또는 기능식품 조성물을 제공하는 것이었다.
특히 지속 방출 특징을 갖는 투여 형태의 경우에 문제가 있다. 이들 종류의 제제는 통상적으로 제약 또는 기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 상에서 수불용성 중합체 또는 공중합체로 코팅된다. 생물학적 활성 성분, 예를 들어 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 지속적이며, 이는 시간 경과에 따라 거의 일정하고 (0차 방출) 환경의 pH에 따라 달라지지 않음을 의미한다. USP에 따른 인공 위액 (예를 들어 USP 32) 중 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에서의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출은 예를 들어 pH 1.2 상의 2시간을 포함한, 4 내지 12, 4 내지 8 또는 6 내지 10시간의 총 시간 내에 2 내지 98, 30 내지 90, 40 내지 80%의 범위일 수 있다.
그러나 위액 중 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 통상적으로 위에서 이미 방출 속도의 증가를 유도한다. 따라서 에탄올의 영향에 대한 효과적인 보호는 위에서 뿐만 아니라 장에서도 제약 또는 기능식품 활성 성분의 이러한 바람직하지 않은 증가를 방지하여야 한다.
따라서 USP에 따른 인공 위액 (예를 들어 USP 32) 중 pH 1.2에서 2시간 후의 시험관내 조건 하에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 pH 1.2에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 크게 영향을 미치지 않아야 한다.
게다가, USP에 따른 pH 1.2 매질 (예를 들어 USP 32) 중 2시간 후 및 에탄올 부재 하의 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 pH 1.2 및 pH 6.8에서 의도된 지속 또는 연장 방출 속도에 크게 영향을 미치지 않아야 한다.
유드라짓(EUDRAGIT)® RL, 유드라짓® RS 또는 유드라짓® NM과 같은 중합체가 지속 방출 투여 형태의 코팅을 위해 약학에서 널리 사용된다. 그러나, 이들 중합체는 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖지 않는다. 따라서, 유사한 지속 방출 뿐만 아니라 에탄올 내성 특성을 갖는 신규 중합체 또는 중합체 혼합물이 요구된다.
상기 목적은 청구된 바와 같이 해결된다.
중합체 혼합물
본 발명은
10 내지 90 중량%의 중합체 1 및 10 내지 90 중량%의 중합체 2를 포함하는 중합체 혼합물로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2의 중량 백분율은 합쳐서 100%이고,
여기서 중합체 1은 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고:
(a1) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬에스테르, 및
(b1) 5 내지 30 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기, 바람직하게는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르,
여기서 중합체 2는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체인:
(a2) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬에스테르, 및
(c2) 5 내지 30 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 또는 C2-C4 히드록시-알킬에스테르,
중합체 혼합물에 관한 것이다.
중합체 혼합물은 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 중합체 1 대 중합체 2의 중량비를 포함할 수 있다.
일반적으로 각각의 단량체에 대한 각각의 "중량%" 범위는 또 다른 단량체에 대한 각각의 중량-% 범위와 조합될 수 있다.
지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 투여 형태를 제조하기 위한 중합체 혼합물의 용도 및 투여 형태 그 자체가 또한 개시되어 있다.
중합체 1
중합체 1은 하기 단량체를 포함하거나, 하기 단량체를 본질적으로 98 중량% 이상까지 포함하거나, 또는 하기 단량체로 100%까지 이루어진 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이다:
(a1) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬에스테르, 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트, 및
(b1) 5 내지 30 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기, 바람직하게는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르, 가장 바람직하게는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC).
단량체 (a1) 및 (b1)은 합쳐서 98 중량% 이상 또는 바람직하게는 100%일 수 있다.
가장 바람직한 중합체 1은 단량체 (a1) 및 (b1)을 제외한, 임의의 추가의 중합된 단량체를 함유하지 않는다.
용어 "단량체 (a1)" 및 "단량체 (b1)"은 1종 이상의 단량체 (a1) 및 1종 이상의 단량체 (b1)의 의미로 이해될 것이고, 단량체 (a1)의 임의의 종류의 혼합물 및 단량체 (b1)의 임의의 종류의 혼합물을 포함할 것이다.
단량체 (a1)
단량체 (a1)은 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, 바람직하게는 C1-C12 또는 C2-C10 또는 가장 바람직하게는 C2-C8 알킬 에스테르의 군으로부터 선택될 수 있다.
아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬 에스테르는 예를 들어: 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 이소-프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 펜틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 데실 아크릴레이트 또는 도데실 아크릴레이트 (라우릴 아크릴레이트), 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 이소-프로필 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 메타크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 노닐 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트이다.
아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬 에스테르 (a1)은 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)로부터 선택되며, 이는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 이들 둘 다를 의미한다.
2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)는 단량체 (a1) 및 (a2)로서 포함될 수 있다. 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) : 에틸 메타크릴레이트 (EMA)의 중량비는 바람직하게는 5 : 1 내지 1 : 1, 4 : 1 내지 1 : 1의 범위일 수 있다.
단량체 (b1)
알킬 기에 4급 양이온성 기, 바람직하게는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르 (c)는 바람직하게는 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC)일 수 있다. 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC)가 가장 바람직하다.
중합체 2
중합체 2는 하기 단량체를 포함하거나, 하기 단량체를 본질적으로 98 중량% 이상까지 포함하거나, 또는 하기 단량체로 100%까지 이루어진 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이다:
(a2) 70 - 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬에스테르, 및
(c2) 5 - 30 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 또는 C2-C4 히드록시-알킬에스테르.
단량체 (a2) 및 (c2)는 합쳐서 98 중량% 이상 또는 100%일 수 있다.
가장 바람직한 중합체 2는 단량체 (a2) 및 (c2)를 제외한, 임의의 추가의 중합된 단량체를 함유하지 않는다.
용어 "단량체 (a2)" 및 "단량체 (c2)"는 1종 이상의 단량체 (a2) 및 1종 이상의 단량체 (c2)의 의미로 이해될 것이고, 단량체 (a2)의 임의의 혼합물 및 단량체 (c2)의 임의의 혼합물을 포함할 것이다.
단량체 (a2)
중합체 2의 단량체(들) (a2)는 중합체 1의 단량체(들) (a1)과 동일하거나 상이할 수 있다.
단량체 (a2)는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, 바람직하게는 C1-C12, C2-C10 또는 가장 바람직하게는 C2-C8 알킬 에스테르의 군으로부터 선택될 수 있다.
아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬 에스테르는 예를 들어 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 이소-프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 펜틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 헵틸 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 노닐 아크릴레이트, 데실 아크릴레이트 또는 도데실 아크릴레이트 (라우릴 아크릴레이트), 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 이소-프로필 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 헵틸 메타크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 노닐 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트 또는 라우릴 메타크릴레이트이다.
아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12, C1-C12, C2-C10 또는 C2-C8 알킬 에스테르 (a)는 가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)로부터 선택되며, 이는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 이들 둘 다를 의미한다.
가장 바람직하게는 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)는 단량체 (a2)로서 포함된다. 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA):에틸 메타크릴레이트 (EMA)의 중량비는 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 4:1 내지 1:1의 범위일 수 있다.
단량체 (c2)
단량체 (a2)는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 또는 C2 - C4 히드록시-알킬에스테르의 군으로부터 선택될 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 또는 C2-C4 히드록시-알킬에스테르는 예를 들어 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물이다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 또는 C2-C4 히드록시-알킬에스테르 (b)는 바람직하게는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA)이다.
추가의 단량체
중합체 1 및 2는, 서로 독립적으로, 2 중량% 이하, 0 - 2 중량%의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 임의적으로 포함할 수 있거나 또는 가장 바람직하게는 임의의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 전혀 포함하지 않는다.
최소 필름 형성 온도 (MFFT)
바람직하게는 여기서 중합체 1 또는 중합체 2의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)는 35℃ 이하, 30℃ 이하, 25℃ 이하, 20℃ 이하 또는 15℃ 이하이다.
바람직하게는 중합체 1 또는 중합체 2는 5 내지 35, 8 내지 30, 9 내지 25 또는 10 내지 20℃의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)를 제시한다.
일반적으로, 동일하거나 상이한 최소 필름 형성 온도 (MFFT)를 갖는 중합체 1 및 중합체 2가 서로 독립적으로 선택될 수 있으며 제약 없이 자유롭게 조합될 수 있다.
MFFT는 가장 먼 측정 포인트의 최대 차이가 50℃로 설정된다는 점에서 항목 6.1을 제외하고는, 국제 표준화 기구의 표준법 DIN ISO 2115에 따라 결정될 수 있다.
중간점 유리 전이 온도 (Tmg)
바람직하게는, 중합체 1의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)는 -10 내지 30, 바람직하게는 0 내지 20℃의 범위이다.
바람직하게는, 중합체 2의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)는 0 내지 50, 바람직하게는 20 내지 45℃의 범위이다.
일반적으로, 동일하거나 상이한 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)를 갖는 중합체 1 및 중합체 2가 서로 독립적으로 선택될 수 있으며 제약 없이 자유롭게 조합될 수 있다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정은 DIN EN ISO 11357-2에 따라 20℃/min의 가열 속도로 수행되었다. 중간점 유리 전이 온도 Tmg는 DIN EN ISO 11357-2의 섹션 10.1.2에 기재된 바와 같은 절반 구간 높이 방법에 의해 결정되었다.
분자량 Mw - 다분산 지수
바람직하게는, 중합체 1 또는 중합체 2의 중량 평균 분자량 Mw는 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 60,000 내지 120,000 달톤이다.
다분산 지수는 Mw/Mn 비 (중량 평균 분자량/수 평균 분자량 (GPC에 의해 결정됨))의 계산에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 중합체의 다분산 지수는 1.2 내지 4.0, 1.3 내지 3.0, 1.5 내지 2.5 또는 1.6 내지 2.3의 범위일 수 있다.
개시된 바와 같은 본 발명의 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산도 (D)를 결정하기 위해 DIN 55672-1에 따라 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)가 사용된다. 장비는 4개의 PSS SDV 칼럼 (독일 마인츠 소재) + 동일한 유형의 전치-칼럼, 35℃에서 작동하는 칼럼 오븐, 애질런트(Agilent) (시리즈 1100, 미국 산타 클라라 소재) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA)의 0.02 M 용액이 1 mL/min의 유량으로 용리액으로서 사용되었다. 샘플은 2 mg/ml의 농도로 용리액 중에 용해되었다. 각각의 측정을 위해 100 μL 중합체 용액이 주입되었다. Mn 및 Mw의 값은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준물에 의해 생성된 보정 곡선에 기초하여 계산되었다.
유드라짓® 참조 샘플은 용리액 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc)를 사용하여 측정되었다. 유드라짓® RL/RS를 위한 방법은 애들러 엠.(Adler M.) 등에 의해 보다 상세히 기재되었다 (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). 유드라짓® NM을 위한 방법은 애들러 엠. 등에 의해 보다 상세히 기재되었다 (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608).
바람직한 실시양태
바람직한 실시양태에서, 중합체 혼합물은 하기의 혼합물일 수 있으며:
하기 단량체로 이루어진 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체 1:
(a1) 70 내지 95, 바람직하게는 85 내지 95 중량%의, 3:1 내지 1:1 비의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및 2-에틸 메타크릴레이트
(b1) 5 내지 30, 바람직하게는 5 - 15 중량%의 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드
및
하기 단량체로 이루어진 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체 2:
(a2) 70 내지 95, 바람직하게는 85 내지 95 중량%의, 3:1 내지 1:1 비의 2-에틸헥실 메타크릴레이트 및 2-에틸 메타크릴레이트
(c2) 5 - 30, 바람직하게는 5 - 15 중량%의 2-히드록시에틸 메타크릴레이트,
여기서 중합체 혼합물은 2:1 내지 1:2의 중량비로 중합체 1 및 중합체 2를 포함하고, 여기서 중합체 1 및 중합체 2는 합쳐서 100%이다.
바람직하게는, 바람직한 실시양태의 중합체 1 및/또는 2는 하기 특성 중 1, 2 또는 3가지를 임의의 가능한 조합으로 가질 수 있다:
Figure pct00018
중합체 1의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)는 -10 내지 30, 바람직하게는 0 내지 20℃의 범위이다.
Figure pct00019
중합체 2의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)는 0 내지 50, 바람직하게는 20 내지 45℃의 범위이다.
Figure pct00020
중합체 1 또는 중합체 2의 중량 평균 분자량 Mw는 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 60,000 내지 120,000 달톤이다.
Figure pct00021
중합체 1 또는 중합체 2의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)는 5 내지 35℃일 수 있다.
중합체를 제조하는 방법
중합체 혼합물을 제조하는 방법은 중합체 1 및 중합체 2가 서로 독립적으로 그의 단량체로부터 중합-개시제 및 임의적으로 쇄-전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁 중합 또는 유화 중합에 의해 중합되고, 후속적으로 혼합되는 것을 특징으로 할 수 있다.
중합체 1 및 중합체 2는 중합 개시제 예컨대 암모늄-퍼옥소디술페이트의 존재 하에 상응하는 단량체의 라디칼 중합에 의해 제조될 수 있다.
공정 안정성 및 분자량 (Mw)의 재현성을 개선시키기 위해 쇄 전달제가 첨가될 수 있다. 그러나 쇄-전달제는 다수의 경우에서, 본 발명에 따른 특성에 영향을 미치지 않으면서 생략될 수 있다.
중합체의 제조 방법은 관련 분야의 전문가에게 공지되어 있다. 전형적으로 유화 중합, 용액 중합 또는 벌크 중합이 적용될 것이고; 중합체의 바람직한 제조법은 유화 중합에 의한 것이다.
유화 중합이 사용되는 경우에, 작업은 각각 단량체 유화액 공급 공정 또는 단량체 공급 공정에 의해 유리하게 수행될 수 있다. 이러한 경우에, 물은 중합 반응기에서 반응 온도로 가열된다. 계면활성제/유화제 및/또는 개시제가 이 스테이지에서 첨가될 수 있다. 이어서, 작업 방식에 따라, 단량체, 단량체 혼합물 또는 이들 중 어느 하나의 유화액이 반응기에 공급된다. 이와 같이 투입되는 액체는 개시제 및/또는 계면활성제를 함유할 수 있거나 또는 개시제 및/또는 계면활성제가 동시에 투입될 수 있다.
대안적으로, 모든 단량체는 개시제를 첨가하기 전에 반응기로 충전될 수 있다. 이러한 방법은 종종 회분식 공정이라 지칭된다.
단량체의 일부를 회분식 공정의 방식으로 중합시키고, 그 후에 나머지 부분을 공급함으로써 두 공정을 조합하는 것이 또한 가능하다.
관련 분야의 전문가에게 공지된 바와 같이, 공정의 유형 및 작업 방식은 목적하는 입자 크기, 충분한 분산액 안정성, 안정적인 제조 공정 등을 달성하도록 선택될 수 있다.
유화제
사용될 수 있는 유화제는 특히 음이온성 및 비-이온성 계면활성제이다. 사용되는 유화제의 양은, 단량체 혼합물의 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 5 중량% 이하, 바람직하게는 0.1 내지 4 중량%의 범위이다.
전형적인 유화제는 예를 들어 알킬 술페이트 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트 (노녹시놀-9) 등이다.
중합 개시제
유화 중합에 통상적으로 사용되는 개시제 (예를 들어 과-화합물, 예컨대 암모늄 퍼옥소디술페이트 (APS)) 이외에도, 산화환원 시스템, 예컨대 나트륨 디술파이트-APS-철이 적용될 수 있다. 또한 수용성 아조-개시제가 적용될 수 있고/거나 개시제의 혼합물이 사용될 수 있다. 중합체 1 또는 중합체 2의 중합을 위한 중합 개시제, 가장 바람직하게는 암모늄 퍼옥소디술페이트 (APS)의 양은, 상응하는 단량체의 총 중량을 기준으로 하여, 대략 0.005 내지 0.5, 0.05 내지 0.2, 0.01 내지 0.1 중량%일 수 있다.
쇄-전달제
쇄-전달제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 중합 공정에서 분자량 및 중량 분포를 제어하기 위해 사용된다.
쇄-전달제는 중합 전에 또는 중합 동안에 중합체 1 또는 중합체 2의 단량체 혼합물에 첨가될 수 있다. 단량체의 총 중량 (100%)을 기준으로 계산 시, 최대 5, 최대 4, 최대 3, 최대 2, 최대 1 중량% 또는 0.05 내지 5, 0.1 내지 4, 0.2 내지 3, 0.25 내지 2, 0.1 내지 1, 0.05 내지 0.5, 0.1 내지 0.4 중량%의 쇄 전달제가 단량체 혼합물에 첨가될 수 있다. 임의의 쇄-전달제를 전혀 첨가하지 않는 것이 또한 가능하다 (0%).
적합한 쇄-전달제는 2-에틸헥실티오글리콜레이트 (TGEH) 또는 n-부틸메르캅탄, n-도데실메르캅탄 또는 2-메르캅토에탄올 또는 그의 임의의 혼합물일 수 있다. 2-에틸헥실티오글리콜레이트 (TGEH)가 가장 바람직하다.
중합 온도
적합한 중합 온도는 25 내지 120, 30 내지 100, 50 내지 95℃의 범위일 수 있다.
중합 온도는 특정 한계치 내에서 개시제에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, APS가 사용되는 경우에는 60 내지 90℃의 범위에서 작업하는 것이 유리하고; 산화환원 시스템이 사용되는 경우에는 보다 낮은 온도에서, 예를 들어 25 내지 45℃의 범위에서, 예를 들어 30℃에서 중합시키는 것이 또한 가능하다.
유화 중합으로 제조된 중합체 입자의 평균 입자 크기는 10 내지 1000, 20 내지 500 또는 50 내지 250 nm의 범위일 수 있다. 중합체 입자의 평균 입자 크기는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 예를 들어 레이저 회절 방법에 의해 결정될 수 있다. 입자 크기는 마스터사이저 2000 (말번(Malvern))을 사용하여, 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다. 값은 입자 반경 rMS [nm]로 표시될 수 있으며, 이는 부피 기반 입자 크기 분포의 중앙값 d(v,50)의 절반이다.
수득된 분산액은 코팅 현탁액을 제조하는데 직접 사용될 수 있거나, 또는 - 드문 경우에 - 추가의 성분 첨가 없이도 코팅 현탁액으로서 사용될 수 있다.
분산액은 또한 바람직하게는 분무 건조, 동결 건조 또는 응고에 의해 건조될 수 있다. 이와 같이 하여 고체가 수득될 수 있으며, 이는 취급 및 로지스틱스와 관련하여 특정 이점을 제공한다.
이어서, 건조된 중합체는, 예를 들어 고전단 혼합기를 사용하여 (필요한 경우에) 고체를 물 중에 재분산시킴으로써 코팅 현탁액으로 전환될 수 있다.
건조된 중합체는 또한 용매, 예를 들어 유기 용매 중에 용해되어 코팅 용액을 제조할 수 있다.
코팅 용액으로의 코팅이 바람직한 경우에, 용액 중합 또는 벌크 중합에 의한 중합체의 제조가 또한 좋은 선택일 수 있다.
지속 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 조성물
본원에 개시된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 제약 또는 기능식품 투여 형태, 바람직하게는 지속 방출 또는 연장 방출 제약 또는 기능식품 투여 형태이다.
제약 또는 기능식품 활성 성분의 지속 또는 연장 방출은, USP에 따른 인공 위액 (예를 들어 USP 32) 중 pH 1.2에서 2시간 후 및 USP에 따른 pH 6.8의 완충 매질로의 매질의 후속 변화의 시험관내 조건 하에서의 활성 성분 방출이 예를 들어 pH 1.2 상의 2시간을 포함한, 4 내지 12 또는 4 내지 8 또는 6 내지 10시간의 총 시간 내에 20 내지 98, 30 내지 90, 40 내지 80%의 범위일 수 있는 것으로 정의될 수 있다.
에탄올 내성 조성물
본원에 개시된 바와 같은 조성물은 에탄올 (EtOH) 내성 조성물, 바람직하게는 에탄올 (EtOH) 내성 제약 또는 기능식품 조성물이다.
에탄올 내성은 에탄올의 무첨가 하에 USP에 따른 인공 위액 중 pH 1.2에서 2시간 동안 및 후속 완충제 pH 6.8의 시험관내 조건 하에서의 생물학적 활성 성분, 바람직하게는 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출이, 단지 pH 1.2 매질에 5, 10, 20 또는 40% (w/w) 에탄올이 첨가된 것을 제외하고는 동일한 매질과 +/- 20, 바람직하게는 +/- 10% (절대 백분율) 초과의 차이가 나지 않는 것을 의미할 것이다.
한 예를 들어, 에탄올 부재 하의 매질 중에서의 제약 또는 기능식품 활성 성분의 방출 속도가 예를 들어 60%라면, 에탄올 존재 하의 동일한 매질 중에서의 활성 성분 방출이 40 내지 80% (+/- 20% 편차)의 범위에 있을 것이다.
본원에 정의된 바와 같은 에탄올 내성 투여 형태는 pH 1.2 매질 중 에탄올의 존재에 의해 유의하게 영향을 받지 않는 pH 1.2 매질 및 후속 pH 6.8 매질에서의 방출 동력학을 갖는 제제이다. 에탄올 내성은 가까운 미래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다. 통상적인 제약 조성물은, 코팅되든 또는 코팅되지 않든, 보통 알콜에 전혀 내성을 갖지 않는다. 에탄올 내성 제제는 때때로 또한 러기드(rugged) 제제라 칭해진다.
에탄올의 영향에 대한 내성 (에탄올 내성 투여 형태)은, 40% (w/w) 에탄올이 첨가된 USP에 따른 완충 매질 중 pH 1.2 및/또는 pH 6.8의 시험관내 조건 하에 결정된 방출 프로파일이 에탄올 부재 하의 동일한 매질에서 결정된 방출 프로파일과 비교하여 40% 에탄올 함유 매질의 영향 하에 20% 이하로, 바람직하게는 10% 이하로 가속되고, 20% 이하로, 바람직하게는 10% 이하로 지연되는 것으로 정의될 수 있다. 일반적으로, 방출 프로파일의 가속이 지연보다 더 결정적이다. 따라서, 방출 프로파일의 가속에 대한 상한치는 바람직하게는 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하이며, 보다 더 바람직하게는 방출 프로파일이 전혀 가속되지 않는다.
특정 투여 형태에 따라 USP 시험의 적용가능한 조건, 예를 들어 패들법이 사용되어야 하는지 또는 바스켓법이 사용되어야 하는지 또는 교반이 50 rpm이어야 하는지, 100 rpm이어야 하는지 또는 150 rpm이어야 하는지 달라질 수 있다. 에탄올 내성의 결정에 있어서, USP 시험이 특정 제약 (또는 기능식품) 조성물에 대해 적절한 시험이고 에탄올 존재 및 부재 하의 시험 조건이 동일하기만 하면, 특정 제약 조성물에 대해 어느 USP 시험이 적용되는지는 중요하지 않다.
본 발명의 관점에서, 에탄올의 영향에 대한 내성은 유의미한 결과가 예상될 수 있는, 활성 성분의 적절한 방출 기간에 시험되어야 한다. 유의미하게 선택되는 기간은 에탄올 부재 하의 매질에서 총 투여량의 10 내지 80%가 방출되는 기간이다. 상기 기간에, 에탄올의 영향에 대한 내성은 적어도 n=3회이지만, 바람직하게는 3회 초과이며, 예를 들어 n=4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회인 균일하게 분포된 시험 포인트 n회로 결정되어야 한다. 유의미하게 선택되는 시험 포인트의 횟수는 총 투여량의 10 내지 80%가 방출되는 방출 프로파일의 총 기간에 따라 달라진다. 기간이 길수록 보다 균일하게 분포된 시험 포인트가 유의미한 것으로 선택될 수 있다. 제1 시험 포인트는 10% 방출 포인트의 또는 그 후의 처음 1시간 또는 30분 시점이어야 한다. 마지막 시험 포인트는 80% 방출 포인트의 또는 그 전의 마지막 1시간 또는 30분 시점이어야 한다. 다른 시험 포인트 또는 시험 포인트들은 10 및 80% 방출 기간의 또는 그 사이의 중간 (n=3) 또는 균일하게 분포된 (n>3) 1시간 또는 30분 시점이어야 한다. 가속 또는 지연의 백분율은 n회 값의 산술 중간값 (산술 평균)으로 계산되어 산술 중간값 방출을 제공한다.
"pH 1.2 및/또는 pH 6.8의 시험관내 조건 하에"에서의 용어 "및/또는"은 상이한 제약 (또는 기능식품) 조성물에 대해 상이한 유의미한 조건이 있을 수 있음을 의미한다. 에탄올의 영향에 대한 내성은 활성 성분의 적절한 방출 기간에서만 결정되어야 한다.
지속 방출 제약 조성물은 예를 들어 6 내지 12시간 또는 그 초과의 활성 성분의 방출 기간을 가지며, 통상적으로 pH 1.2에서의 처음 2시간 이내에 10% 초과의 방출을 갖는다. 이러한 경우에, pH 1.2 및 pH 6.8의 시험관내 조건 하에 시험하는 것이 유의미하다.
5, 10, 20 또는 40% 에탄올을 함유하는 pH 1.2 매질의 영향 하에서의 가속 또는 지연의 백분율은 상응하는 단일 방출 값을 뺄셈하여 그의 산술 평균의 계산에 의해 계산된다. pH 1.2 매질에 에탄올을 갖는 매질 (pH 1.2 및 후속 pH 6.8)로부터 취한 n회 방출 값에서 pH 1.2 매질에 에탄올을 갖지 않는 매질로부터의 상응하는 n회 방출 값을 뺄셈하고, 그 차이의 산술 평균이 계산된다. 양수의 결과는 방출의 가속을 의미하고; 음수의 결과는 지연 방출을 의미한다.
이들 조건을 충족시키는 투여 형태는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 섭취와 관련된 환자의 무분별함 또는 중독 행동에 의한 활성 화합물의 임계적 가속 방출 또는 지연에 대해 내성을 갖는 것으로 간주될 수 있다. 이러한 상황은 본질적으로 제어 방출 제약 형태의 복용과 함께 알콜성 음료를 동시에 또는 후속적으로 소비하여, 위 또는 장에서 제약 형태가 강력한 에탄올-함유 매질에 노출되는 것과 관련된다.
그러나, 본 발명의 목적은 분명하게 지연-방출 제약 형태와 함께 에탄올-함유 음료를 소비하는 것을 장려하거나, 촉진하거나 또는 가능하게 하려는 것이 아니라, 의도적인 또는 의도치 않은 오용 또는 남용의 가능한 치명적인 결과를 완화하거나 또는 피하고자 하는 것이다.
계산예 1:
에탄올 존재 및 에탄올 부재 하의 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 8% (= 플러스 8%)라면, 에탄올의 영향에 의해 8%의 가속이 유발된 것이다. 이러한 경우에, 20% 이하의 가속 한계치 내에 있기 때문에, 제어 방출 제약 조성물은 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 것으로 간주된다.
계산예 2:
에탄올 존재 및 에탄올 부재 하의 매질에서의 활성 성분 방출로부터 계산된 산술 평균이 마이너스 23% (- 23%)라면, 에탄올의 영향에 의해 23%의 지연이 유발된 것이다. 이러한 경우에, 20% 이하의 지연 한계치 밖에 있기 때문에, 제어 방출 제약 조성물은 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖지 않는 것으로 간주된다.
생물학적 활성 성분
생물학적 활성 성분은 바람직하게는 제약 활성 성분 및/또는 기능식품 활성 성분일 수 있다.
제약 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 제약 투여 형태, 바람직하게는 지속 방출 제제화된 제약 투여 형태에 유용하다.
지속 방출 제제화된 코팅 제약 투여 형태에 사용되는 활성 성분의 치료학적 및 화학적 부류는 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타차단제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오로테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
지속 제어 방출을 위한 약물의 추가의 예는 그의 염, 유도체, 다형체, 동형체를 포함한, 아캄프로세이트, 에스신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드아세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 또는 그의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합일 수 있다.
제약 활성 성분의 추가의 예는 카페인 시트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트 및 테오필린일 수 있다.
기능식품 활성 성분
본 발명은 바람직하게는 기능식품 투여 형태, 바람직하게는 지속 방출 제제화된 기능식품 투여 형태에 유용하다.
기능식품은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 기능식품은 종종 인간 건강에 의학적 효과가 있는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서 기능식품 활성 성분은 또한 제약 활성도 나타낼 수 있고: 기능식품 활성 성분의 예는 항산화제로서의 포도 산물로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증 감소를 위한 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 차전자피, 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 증진시키기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)일 수 있다. 따라서, 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약 활성 성분으로도 사용될 수 있다는 것은 분명하다.
지역, 특정한 용도, 지방 당국의 법령 및 분류법에 따라, 동일한 물질이 각각 제약 활성 성분으로서 또는 기능식품 활성 성분으로서, 제약 조성물 또는 기능식품 조성물로서, 또는 심지어 둘 다로서 등재될 수 있다. 따라서, 용어 제약 활성 성분 또는 기능식품 활성 성분과 제약 조성물 또는 기능식품 조성물 사이에는 각각 공통부분이 상당히 존재한다는 것이 통상의 기술자에게 명백하다.
본 발명은 바람직하게는 기능식품 투여 형태에 유용하다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 때때로 인간 건강에 의학적 효과가 있는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다.
기능식품 또는 기능식품 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 소비 시 인간 또는 동물 건강에 도움이 되는 것으로 생각되는 살아있는 미생물, 예를 들어 락토바실루스(Lactobacillus) 또는 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속의 특정 균주이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물 장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도하거나 또는 촉진하는 기능식품 또는 기능식품 활성 성분이다.
기능식품 활성 성분은 통상적으로 처방된 용량으로 캡슐, 정제 또는 분말과 같은 의약 형태에 함유될 수 있다. 기능식품의 예는 항산화제로서의 포도 산물로부터의 레스베라트롤 또는 블루베리로부터의 프로-안토시아닌, 고콜레스테롤혈증 감소를 위한 가용성 식이 섬유 제품, 예컨대 차전자피, 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 증진시키기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리놀레산, 매리골드 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 베리류로부터의 안토시아닌이다. 때로는 기능성 식품 또는 영양보조제라는 표현이 기능식품과 동의어로 사용된다.
투여 형태
생물학적 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 코팅 층을 포함하며, 여기서 코팅 층은 본원에 개시된 바와 같은 중합체 혼합물 및 임의적으로 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하는 것인 투여 형태가 개시된다.
개시된 바와 같은 투여 형태의 코팅 층은 25 - 100, 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 중합체 혼합물 및 0 내지 75, 바람직하게는 20 내지 70 중량%의 제약 또는 기능식품 부형제를 포함할 수 있다. 투여 형태는 또한 중합체 혼합물 및 임의의 제약 또는 기능식품 부형제만을 포함할 수 있다.
제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 셀룰로스성 중합체, 세공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 임의의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
투여 형태는 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 제약 및/또는 기능식품 분야에서 의도된 용도에 따라, 생물학적 활성 성분은 제약 활성 성분 및/또는 기능식품 활성 성분일 수 있다. 제약 활성 성분 또는 기능식품 활성 성분은 제약 및/또는 기능식품 분야에서 의도된 적용 또는 용도를 갖는 경구 투여 형태에 포함된 생물학적 활성 성분이다.
제약 분야에서의 투여 형태의 적용 의도는 통상적으로 인간 또는 동물의 질환에 대한 요법이다. 기능식품 분야에서의 투여 형태의 적용 의도는 통상적으로 질환의 예방 및 인간 또는 동물의 활력 및 건강에 대한 전반적 도움이다.
투여 형태는 바람직하게는 경구 투여 형태이고, 의도된 용도에 따라 제약 또는 기능식품 투여 형태이다. 투여 형태는 코어 및 코팅 층을 포함하거나, 그를 본질적으로 포함하거나 또는 그로 이루어진다. 코어는 생물학적 활성 성분을 포함한다. 코팅은 코어 상에 직접적으로 또는 간접적으로 위치하고, 본원에 개시된 바와 같은 중합체 및 임의적으로 부형제, 예컨대 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함한다. 투여 형태, 각각 제약 또는 기능식품 투여 형태는 제약 및/또는 기능식품 분야에서 경구 투여 형태로 사용되도록 의도된다.
투여 형태는 정제, 미니정제, 펠릿, 과립, 사쉐, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 캡슐일 수 있다.
펠릿 또는 과립은 코어로서 또는 압축 정제에 사용될 수 있다. 대략적인 추정치로서, 펠릿은 50 내지 1500, 250 내지 1250 μm (평균 직경) 범위의 크기를 가질 수 있는 반면, 코팅된 정제는 1000 μm 초과 내지 25 mm 이하 (직경 또는 길이) 범위의 크기를 가질 수 있다. 일반적으로 펠릿 코어의 크기가 작을수록, 보다 높은 펠릿 코팅 중량 증가가 필요하다. 이는 정제와 비교하여 펠릿의 비교적 더 큰 표면적 때문이다.
펠릿-함유 정제 또는 압축 정제라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 정제는 예를 들어 대략 5 내지 25 mm의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 정의된 복수의 소형 활성 성분 함유 펠릿이 그 안에서 결합 부형제와 함께 압축되어 널리 공지된 정제 형태를 제공한다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후에, 정제 형태는 붕괴되고, 펠릿이 유리된다. 압축 정제는 섭취에 있어서의 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점, 예를 들어 투여량 정확도를 조합한다. 펠릿과 달리, 정제 코팅에서는 비교적 소량의 부형제, 바람직하게는 활석 뿐만 아니라 다른 부형제가 사용될 수 있다.
미니정제라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 미니정제는 통상적인 정제보다 작고, 대략 1 내지 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는, 펠릿과 마찬가지로, 다중 투여량으로 사용되는 단일 투여 형태이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 통상적으로, 보다 정확하고 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐에 봉입되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 붕괴되고, 미니정제가 유리된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이러한 경우에, 환자는 치유하려는 질환의 중증도 뿐만 아니라 환자의 개별 체중에 맞는 정의된 수의 미니정제를 직접 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기 논의된 바와 같은 펠릿-함유 압축 정제와는 상이하다.
사쉐라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이는 활성 성분을 종종 펠릿 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태로 함유하는 소형의 밀봉된 패키지를 지칭한다. 사쉐 자체는 단지 패키지 형태일 뿐이며 섭취되도록 의도되지는 않는다. 사쉐의 내용물은 물 중에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특색으로서 추가의 액체 없이 직접 침지되거나 또는 섭취될 수 있다. 후자는 물이 이용가능하지 않은 상황에서 투여 형태를 섭취해야 할 때 환자에게 유리한 특색이다. 사쉐는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 투여 형태이다.
캡슐이라는 용어는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 캡슐은, 사쉐와 마찬가지로, 펠릿 함유 액체, 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말을 위한 용기이다. 그러나, 사쉐와 달리, 캡슐은 제약상 허용되는 부형제 예컨대 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 이루어지며, 정제와 같이 섭취되도록 의도된다. 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후에 붕괴되고, 함유되어 있는 다중 단위가 유리된다. 제약 목적의 캡슐은 다양한 표준화된 크기로 상업적으로 입수가능하다.
코어
코어는 펠릿, 과립, 정제 또는 캡슐일 수 있다. 코어는 개시된 바와 같은 중합체 및 임의적으로 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함하는 코팅 층으로 코팅된다. 코어는 활성 성분 함유 정제, 펠릿 함유 압축 정제, 미니 정제 또는 펠릿으로 충전될 수 있는 캡슐일 수 있다.
코어는 비코팅된 펠릿, 중성 담체 펠릿, 예를 들어 당 구체 또는 논파레일을 포함할 수 있으며, 그 위에 생물학적 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토스 또는 폴리비닐피롤리돈으로 결합되어 있다. 생물학적 활성 성분을 갖는 층은 본원에서 코어의 일부로서 간주된다. 코어는 또한 결정화된 생물학적 활성 성분으로 이루어진 비코팅된 펠릿을 포함할 수 있다.
코어는 1 내지 100, 2 내지 90, 5 내지 85, 10 내지 70, 15 내지 50 중량%의 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 코어는 0 내지 99, 10 내지 98, 15 내지 95, 30 내지 90 또는 50 내지 85 중량%의 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 성분 및 부형제는 합쳐서 100%일 수 있다.
코어가 비코팅된 펠릿인 경우에, 에탄올 내성을 부여하는 코팅 층으로의 코팅은 첫째로 제약 조성물에 목적하는 방출 특성 기능을 제공하고, 둘째로 에탄올의 영향에 대한 내성을 제공하는 기능을 갖는다.
코팅 층
투여 형태의 코어는 개시된 바와 같은 중합체 및 임의적으로 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함하는 코팅 층으로 코팅된다.
코팅 층은 적어도 2, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 100 중량%의 본원에 개시되고 청구된 바와 같은 중합체를 포함할 수 있다. 코팅 층은 2 내지 100, 5 내지 98, 10 내지 90, 12 내지 80, 15 내지 70, 18 내지 60 또는 20 내지 50 중량%의 본원에 개시된 바와 같은 중합체 혼합물을 포함할 수 있다.
코팅 층은 최대 10, 최대 20, 최대 30, 최대 40, 최대 50, 최대 60, 최대 70, 최대 80, 최대 90, 최대 95, 최대 98 중량%의 부형제, 바람직하게는 제약 또는 기능식품 부형제 (제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제)를 포함할 수 있다. 코팅 층은 98, 2 내지 95, 10 내지 90, 20 내지 88, 30 내지 85, 40 내지 82 또는 50 내지 80 중량%의 부형제를 포함할 수 있다. 중합체 및 임의적으로 포함된 제약 또는 기능식품 부형제는 합쳐서 100%일 수 있다.
투여 형태 또는 투여 형태의 코팅 층은 임의적으로, 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체가 함유되지 않는 것에 의해 추가로 정의될 수 있다:
(a) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르,
(b) 2.5 내지 15 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2-C6 히드록시-알킬에스테르,
(c) 2.5 내지 15 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르.
부형제
부형제는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 생물학적 활성 성분 및/또는 본원에 개시된 바와 같은 중합체 혼합물과 함께 제제화된다. 사용되는 모든 부형제는 독성학적으로 안전해야 하며 환자 또는 소비자에게 위험성 없이 제약 또는 기능식품에 사용되어야 한다. 부형제는 실용적인 이유로, 예를 들어 가공 보조제로서, 점착성을 피하기 위해 또는 색상을 부가하기 위해 첨가될 수 있다. 부형제의 첨가는 개시된 바와 같은 에탄올 내성 특성에 부정적인 영향을 미치거나 그를 변경시키지 않아야 한다.
투여 형태는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체 1 및 중합체 2와는 상이한 중합체, 예를 들어 셀룰로스성 중합체 또는 다른 중성 중합체 또는 공중합체, 세공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택될 수 있는 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제는 코어에 및/또는 개시된 바와 같은 중합체 혼합물을 포함하는 코팅 층에 포함될 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제는 제약 또는 기능식품 분야에서의 적용에 사용되도록 허용된 부형제이다.
코팅 층은 최대 98, 최대 95, 최대 90, 최대 80, 최대 70, 최대 50, 최대 60, 최대 50, 최대 40, 최대 30, 최대 20, 최대 10 중량%의 부형제, 각각 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제를 포함할 수 있거나 또는 그를 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0%). 바람직하게는, 본 발명의 중합체 혼합물을 제외한, 추가의 중합체가 코팅 층에 존재하지 않는다.
가소제
가소제는, 첨가된 양에 따라, 중합체와의 물리적 상호 작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20000의 분자량을 가지며, 분자 내에 1개 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.
적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트 (DBS)이다. 통상적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자 오일이 추가적으로 언급될 것이다. 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 바람직하게 사용된다.
배합물에 대한 가소제의 첨가는 공지된 방식으로, 직접적으로, 수용액으로 또는 혼합물의 열 전처리 후에 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 이용하는 것이 또한 가능하다. 그러나, 본원에 개시된 바와 같은 중합체는 35℃ 이하의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)를 제시하기 때문에, 가소제를 첨가하지 않고서, 예를 들어 수성 중합체 분산액으로부터 중합체 코팅을 적용하는 것이 가능하다. 따라서, 코팅 층은, 중합체를 기준으로 계산 시, 최대 25, 최대 20, 최대 15, 최대 10, 최대 5, 그러나 바람직하게는 5 중량% 미만의 가소제를 포함할 수 있거나 또는 임의의 가소제를 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0%).
충전제
표준 충전제가 통상적으로 코팅제 및 결합제로의 가공 동안에 본 발명의 배합물에 첨가된다. 제약 코팅 또는 오버레이에서의 표준 충전제의 도입량 및 사용법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다. 표준 충전제의 예는 이형제, 안료, 안정화제, 항산화제, 세공-형성제, 침투-촉진제, 증백제, 향료 또는 향미제이다. 이들은 가공 아주반트로서 사용되며, 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 방법 뿐만 아니라 우수한 장기 저장 안정성을 보장하도록 의도되거나, 또는 이들은 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전에 중합체 배합물에 첨가되고 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은 필요한 경우에 추가의 제어 파라미터로서 사용될 수 있다.
활택제 (이형제):
활택제 또는 이형제는 통상적으로 친지성 특성을 가지며, 통상적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 이들은 필름 형성 동안에 코어의 응집을 방지한다. 적합한 활택제는 활석, Mg- 또는 Ca-스테아레이트, 분쇄 실리카, 카올린 또는 2 내지 8의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제이다. 본 발명의 코팅제 및 결합제에서의 이형제의 표준 사용 비율은 중합체에 대해 0.5 내지 100 중량%의 범위이다.
특히 유리한 실시양태에서, 활택제 또는 이형제는 농축된 형태로 외부 층으로서 첨가된다. 적용은 분말의 형태로 또는 5 내지 30% (중량/중량 (w/w))의 고체 함량을 갖는 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 이루어진다. 필요한 농도는 중합체 층으로의 혼입의 경우보다 낮고 투여 형태의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량%에 이른다.
투여 형태의 코팅 층은 예를 들어 20 - 80, 바람직하게는 30 - 70 중량%의 개시된 바와 같은 중합체 혼합물 및 20 - 80, 30 - 70 중량%의 활석을 포함할 수 있다. 중합체 혼합물 및 활석은 합쳐서 100 중량%일 수 있다.
안료:
일반적으로 안료, 예를 들어 산화알루미늄 또는 산화철 안료는 분산된 형태로, 드물게는 용질 형태로 사용된다. 이산화티타늄은 백색화 안료로서 사용될 수 있다. 안료의 표준 사용 비율 범위는 중합체 혼합물에 대해 대략 10 내지 200, 20 내지 200 중량%이다. 중합체 혼합물의 안료-결합 능력이 크기 때문에, 중합체 혼합물을 기준으로 계산 시 최대 200 중량%의 비율이 용이하게 가공될 수 있다.
특히 유리한 실시양태에서, 안료는 농축된 형태로 외부 탑 코트 층으로서 직접 사용될 수 있다. 적용은 분말의 형태로 또는 5 내지 35% (w/w)의 고체 함량을 갖는 수성 현탁액으로부터의 분무에 의해 이루어진다. 필요한 농도는 중합체 층으로의 혼입의 경우보다 낮고 투여 형태의 중량에 대해 약 0.1 내지 2 중량%에 이른다.
투여 형태를 제조하는 방법
본원에 개시된 바와 같은 투여 형태를 제조하는 적합한 방법은 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축인 직접 압축에 의해, 압출 및 후속되는 라운딩에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접적인 펠릿화에 의해, 또는 분말을 활성 성분-무함유 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 또는 펠릿에 결합시킴으로써 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 분무 공정으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 코팅 층을 적용하는 것에 의한 것일 수 있다. 중합체 혼합물 및 임의적으로 부형제를 포함하는 수성 분산액의 물 함량은 50 내지 95, 60 내지 85 또는 65 내지 80 중량%의 범위일 수 있다. 수성 분산액의 중합체 함량은 5 내지 50, 15 내지 40 또는 20 내지 35 중량%의 범위일 수 있다.
용도
지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 투여 형태를 제조하기 위한 개시된 바와 같은 중합체 혼합물의 용도, 사용 방법이 각각 또한 개시된다.
탑 코트 및 서브 코트
본 발명에 따른 투여 형태는 서브 코트 또는 탑 코트 또는 이들 둘 다로 추가로 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어와, 개시된 바와 같은 중합체를 포함하는 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 서로 비상용성일 수 있는, 코어의 물질을 제어 층의 물질로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 서브코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어 이는 필름 형성제로서의 히드록시프로필-메틸-셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브 코트 층의 평균 두께는 매우 얇으며, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
탑 코트도 또한 바람직하게는 수용성이거나 또는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체 예컨대 폴리사카라이드 또는 HPMC, 또는 당 화합물 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑코트는 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않는다.
항목
본 발명은 하기 항목에 관한 것이다:
1. 10 내지 90 중량%의 중합체 1 및 10 내지 90 중량%의 중합체 2를 포함하는 중합체 혼합물로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2의 중량 백분율은 합쳐서 100%이고,
여기서 중합체 1은 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고:
(a1) 70-95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 또는 바람직하게는 C2-C8 알킬에스테르, 및
(b1) 5-30 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르,
여기서 중합체 2는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체인:
(a2) 70 - 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1 - C12 또는 바람직하게는 C2-C8 알킬에스테르, 및
(c2) 5 - 30 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C6 히드록시-알킬에스테르,
중합체 혼합물.
2. 항목 1에 있어서, 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1 - C12 또는 C2-C8 알킬 에스테르 (a1) 또는 (a2)가 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 또는 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 그의 혼합물인 중합체 혼합물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)가 5:1 내지 1:1, 바람직하게는 4:1 내지 1:1의 중량비로 (a1)에 또는 (a2)에 또는 이들 둘 다에 포함되는 것인 중합체 혼합물.
4. 항목 1 내지 3 중 하나 이상에 있어서, 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르 (b1)이 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC)인 중합체 혼합물.
5. 항목 1 내지 4 중 하나 이상에 있어서, 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2 - C6 히드록시-알킬에스테르 (c2)가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 중합체.
6. 항목 1 내지 5 중 하나 이상에 있어서, 중합체 1에서의 단량체 (a1) 및 (b1)이 합쳐서 97.5 중량% 이상, 바람직하게는 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%이고, 중합체 1과 독립적으로, 중합체 2에서의 단량체 (a2) 및 (c2)가 합쳐서 97.5 중량% 초과, 바람직하게는 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%인 중합체 혼합물.
7. 항목 1 내지 6 중 하나 이상에 있어서, 중합체 1 및 2가, 서로 독립적으로, 0 - 2 중량%의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 임의적으로 포함하거나 또는 가장 바람직하게는 임의의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 전혀 포함하지 않는 것인 중합체 혼합물.
8. 항목 1 내지 7 중 하나 이상에 있어서, 중합체 1 또는 중합체 2 또는 이들 둘 다의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)가 35℃ 이하, 5 내지 35, 8 내지 30, 9 내지 25 또는 10 내지 20℃인 중합체 혼합물.
9. 항목 1 내지 8 중 하나 이상에 있어서, 중합체 1의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)가 -10 내지 30, 바람직하게는 0 내지 20℃의 범위인 중합체 혼합물.
10. 항목 1 내지 9 중 하나 이상에 있어서, 중합체 2의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)가 0 내지 50, 바람직하게는 20 내지 45℃의 범위인 중합체 혼합물.
11. 항목 1 내지 10 중 하나 이상에 있어서, 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 중합체 1 대 중합체 2의 중량비를 포함하는 중합체 혼합물.
12. 항목 1 내지 11 중 하나 이상에 있어서, 중합체 1 또는 중합체 2의 중량 평균 분자량 Mw가 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 60,000 내지 120,000 달톤인 중합체 혼합물.
13. 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 코팅 층을 포함하며, 여기서 코팅 층은 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 중합체 혼합물 및 임의적으로 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하는 것인 투여 형태.
14. 항목 13에 있어서, 코팅 층이 25 내지 100, 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 중합체 혼합물 및 0 내지 75, 바람직하게는 20 내지 70 중량%의 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하거나 또는 임의의 제약 또는 기능식품 부형제를 전혀 포함하지 않는 것인 투여 형태.
15. 항목 13 또는 14에 있어서, 제약상 또는 기능식품상 허용되는 부형제가 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 중합체 1 및 중합체 2와는 상이한 중합체, 예를 들어 셀룰로스성 중합체 또는 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 세공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 임의의 조합의 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.
16. 항목 13 내지 15 중 하나 이상에 있어서, 하기를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체를 함유하지 않는 투여 형태:
(a) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1 - C12 알킬에스테르,
(b) 2.5 내지 15 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C6 히드록시-알킬에스테르, 및
(c) 2.5 내지 15 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2 - C8 알킬 에스테르.
17. 항목 1 내지 12 중 하나 이상에 따른 중합체 혼합물을 제조하는 방법으로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2를 서로 독립적으로 그의 단량체로부터 중합-개시제 및 임의적으로 쇄-전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁 중합 또는 유화 중합에 의해 중합시키고, 후속적으로 혼합하여 중합체 혼합물을 제공하는 방법.
18. 항목 17에 있어서, 중합체 1 또는 중합체 2의 단량체의 총 중량에 대해 최대 5 중량%의 쇄-전달제가 단량체에 첨가되는 것인 방법.
19. 항목 17 또는 18에 있어서, 쇄-전달제가 에틸헥실티오글리콜레이트 또는 n-부틸메르캅탄, n-도데실메르캅탄 또는 2-메르캅토에탄올 또는 그의 임의의 혼합물인 방법.
20. 지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 항목 13 내지 16 중 어느 하나에 따른 투여 형태의 코팅 층을 제조하기 위한 항목 1 내지 12 중 하나 이상에 따른 중합체 혼합물의 용도.
실시예
약어
TGEH = 2-에틸헥실 티오글리콜레이트
EHMA = 에틸헥실 메타크릴레이트
EMA = 에틸 메타크릴레이트
HEMA = 히드록시에틸 메타크릴레이트
TMAEMC = 트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드
MMA = 메틸 메타크릴레이트
SDS = 나트륨 도데실 술페이트
TEC = 트리에틸 시트레이트
NM = 유드라짓® NM, 70 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터의 중합된 단위를 포함하는 공중합체
RL = 유드라짓® RL, 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 중합된 단위를 포함하는 공중합체.
RS = 유드라짓® RS, 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터의 중합된 단위를 포함하는 공중합체.
측정 방법
방출된 활성 성분의 백분율 양의 측정은, 예를 들어, 온-라인 UV 분광분석법에 의해 각각의 활성 화합물에 대해 적합한 파장에서 수행될 수 있다. HPLC 결정이 또한 가능하다. 방법론은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다.
활성 성분의 방출은 하기와 같이 변형하여, USP, 특히 USP 32-NF27, 일반 챕터 <711>, 용해, 장치 2 (바스켓), 방법 <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General, General Drug Release Standard", 방법 B (100 rpm, 37℃), 타입 I 바스켓에 따라 결정될 수 있다: 제약 형태는 처음 2시간 동안 0.1 N HCl 매질을 사용하여 pH 1.2에서 또는 인공 장액에 상응하는, 포스페이트 완충제 (유럽 약전 (EP))를 사용하여 pH 6.8에서 시험된다.
에탄올 함유 수성 pH 1.2 매질에서의 측정은 매질 중 40% 에탄올 (w/w)을 사용하여 수행된다. 포함된 활성 성분 및 방출 형태의 유형 및 크기 (소형 또는 대형 펠릿 또는 소형 또는 대형 정제)에 따라, 특정 제어 방출 제약 조성물에 대해 적절하거나 또는 요구되는 경우에, 바스켓법 대신에 패들법이 50, 100 또는 150 rpm으로 사용될 수 있다.
실시예 2로부터의 코팅된 펠릿의 시험관내 약물 방출을 삼중으로 USP I (바스켓) 장치를 사용하여 시험하였다. 측정은 900 mL 용해 용기에서 150 RPM으로 수행하였다. 용해를 2 h 동안 40%(w/w) EtOH 존재 및 부재 하의 0.1 N HCl (pH 1.2) 중에서 시험하였다. 후속적으로, 매질을 pH 6.8 EP 완충제로 완전히 대체하고, 약물 방출을 추가로 8 h 동안 모니터링하였다. API 농도를 UV/VIS 분광분석법을 통해 정량화하였다. 결과는 균질화 후에 각각의 용기 내 총 약물 농도에 대해, 중간값 평균 ± 표준 편차로서 제시된다.
MFFT는 가장 먼 측정 포인트의 최대 차이가 50℃로 설정된다는 점에서 항목 6.1을 제외하고는, 국제 표준화 기구의 표준법 DIN ISO 2115에 따라 결정하였다.
DIN 55672-1에 따라 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)를 사용하여 실시예의 본 발명의 중합체의 수- 및 중량-평균 분자량 (Mn, Mw) 및 다분산도 (D)를 결정하였다. 장비는 4개의 PSS SDV 칼럼 (독일 마인츠 소재) + 동일한 유형의 전치-칼럼, 35℃에서 작동하는 칼럼 오븐, 애질런트 (시리즈 1100, 미국 산타 클라라 소재) 펌프 + 동일한 시리즈의 RI-검출기로 이루어졌다. 테트라히드로푸란 (THF) 중 2-(디에틸아미노)에틸아민 (DEAEA)의 0.02 M 용액을 1 mL/min의 유량으로 용리액으로서 사용하였다. 샘플을 2 mg/mL의 농도로 용리액 중에 용해시켰다. 각각의 측정을 위해 100 μL 중합체 용액을 주입하였다. Mn 및 Mw의 값은 폴리(메틸 메타크릴레이트) 표준물에 의해 생성된 보정 곡선에 기초하여 계산되었다.
유드라짓® 참조 샘플은 용리액 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc)를 사용하여 측정하였다. 유드라짓® RL/RS를 위한 방법은 애들러 엠. 등에 의해 보다 상세히 기재되었다 (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2005.5.1.602). 유드라짓® NM을 위한 방법은 애들러 엠. 등에 의해 보다 상세히 기재되었다 (e-Polymers, ISSN (Online) 1618-7229, ISSN (Print) 2197-4586, DOI: https://doi.org/10.1515/epoly.2004.4.1.608).
건조 중합체 물질의 DSC 측정은 DIN EN ISO 11357-2에 따라 20℃/min의 가열 속도로 수행하였다. 중간점 유리 전이 온도 Tmg는 DIN EN ISO 11357-2의 섹션 10.1.2에 기재된 바와 같은 절반 구간 높이 방법에 의해 결정하였다.
실시예 1: 유화 중합
표 1에 중합체 1 및 2 (본 발명에 따른 것), 및 지속 방출 특징을 갖는 상업적으로 입수가능한 중합체 유드라짓® RL, 유드라짓® RS 및 유드라짓® NM (본 발명에 따르지 않는 비교예)의 조성이 요약되어 있다.
표 1에서의 약어: (% = 중량%, Da = 달톤, Mw = 중량-평균 분자량, Tmg = 중간점 유리 전이 온도, MFFT = 최소 필름 형성 온도, D = 분산 지수)
절차가 중합체 1 (표 1 참조)에 대해 예시적으로 기재된다. 중합체 2도 동일한 방식으로 제조되었다. 장비는 뚜껑, 교반기, 응축기, 질소 유입구 및 열 센서가 장착된 1 L 반응 용기로 이루어졌다. 온도조절장치 제어되는 수조에 의해 가열을 수행하였다. 실리콘 튜브를 갖는 투입 펌프를 사용하여 단량체 유화액을 반응 혼합물로 투입하였다. 제1 단계에서, 534.0 g의 물 및 6.6 g의 나트륨 도데실 술페이트 (SDS 15, 15.0% (w/w) 수용액)를 반응기에 투입하고, 질소로 퍼징하고, 이어서 혼합물을 80℃로 가열하였다. 동시에, 별도의 플라스크에서, 21.3 g의 SDS 15, 0.8 g의 쇄 전달제 (2-에틸헥실티오글리콜레이트, TGEH), 187.0 g (66.8%(w/w))의 EHMA, 67.8 g (22.4%(w/w))의 EMA, 및 30.2 g (10.8%(w/w))의 TMAEMC를 76.0 g의 물과 혼합함으로써 단량체 유화액을 제조하였다. 20 min 동안 교반하여 안정한 유화액을 형성하였다. 반응 혼합물이 표적 온도 (80℃)에 도달하자마자, 6.0 mL의 APS 개시제 (과황산암모늄, 10% (w/w) 수용액)를 반응기에 피펫팅하고, 이어서 사전에 제조된 단량체-유화액을 공급하였다. 공급은 2개의 상이한 속도 (1.5 g/min으로 10 min, 이어서 3.0 mg/min으로 120 min)로 단계적으로 수행되었다. 투입 동안, 반응 온도는 80 내지 82℃에서 일정하게 유지하였다. 단량체 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 30 min 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. 총 28.0 g의 SDS 15 용액을 사용하였다 (4.2 g SDS, 중합체 중량을 기준으로 하여 1.5% (w/w)). 생성된 중합체 분산액의 이론적 고체 함량은 30% (w/w)이다. 분산액을 최종적으로 250 um 거즈를 통해 여과하였다. 여과물 및 반응기 내 중합체 응고물을 중량측정 분석을 위해 수집하여 건조시켰다. 최종 분산액의 실험적 고체 함량은 29.2% (w/w)였고, 응고물은 <0.1%였다.
MFFT는 가장 먼 측정 포인트의 최대 차이가 50℃로 설정된다는 점에서 항목 6.1을 제외하고는, 국제 표준화 기구의 표준법 DIN ISO 2115에 따라 결정하였다.
건조 중합체 물질의 DSC 측정은 DIN EN ISO 11357-2에 따라 20℃/min의 가열 속도로 수행하였다. 중간점 유리 전이 온도 Tmg는 DIN EN ISO 11357-2의 섹션 10.1.2에 기재된 바와 같은 절반 구간 높이 방법에 의해 결정하였다.
Figure pct00022
실시예 2: 메토프롤롤 숙시네이트 펠릿 상의 중합체 분산액의 코팅
메토프롤롤 숙시네이트 펠릿을 리 파마 리미티드 (Lee Pharma Limited; 인도 텔랑가나주 소재)로부터 입수하였다. 약물 함량은 40%이다. 입자 크기 (체 분석에 의해 결정됨)는 하기와 같이 규정된다: 10% 이하가 체 #16 ASTM 상에 보유되고, 10% 이하가 체 #25 ASTM을 통과한다 (이는 대략 1 mm의 중간값 펠릿 직경과 관련됨).
실시예 1로부터의 중합체 1 및 중합체 2의 분산액 (30% (w/w) 중합체 고체 함량)을 그대로 또는 1 : 1 비로 혼합하여 사용하였다. 36 g의 활석 (건조 중합체 질량 대비 100% (w/w))을 204 g의 물 중에 현탁시키고 15분 동안 울트라 투락스를 사용하여 균질화하였다. 후속적으로, 제조된 현탁액을 120 g의 중합체 분산액 (또는 분산액 혼합물)과 혼합하고, 1시간 동안 교반하였다. 활석의 현탁액을 위한 물의 양은 20% (w/w) 고체 함량의 최종 분무 현탁액을 생성하도록 계산되었다. 코팅 실험을 이즈마텍 (ISMATEC; 독일 베르트하임 소재) MCP 가요성-튜브 펌프 (실리콘 튜브, 내부 직경 2 mm) 및 유입-공기 감습기가 장착된 휘틀린 (Huettlin; 독일 쇼프하임 소재) 마이크로랩 (H00263) 상에서 수행하였다. 0.8 mm 분무 노즐을 사용하였다. 원자화 공기-압력 및 미기후 공기-압력은 각각 0.6 및 0.4 bar로 설정하였다. 생성물-층 온도는 ~30℃로, 공기-유량은 ~20 m3/h로, 분무 속도는 10 내지 15 g/min/kg으로 일정하게 유지하였다. 목적하는 중합체 중량 증가 시 공정을 중단하였다. 60℃의 개방 트레이에서 24 h 동안 경화를 수행하였다.
유드라짓® NM, 유드라짓® RL 및 유드라짓® RS를 비교를 위해 사용하며, 동일한 방식으로 필름-코팅을 제조하였다. 그러나, 유드라짓® RL/유드라짓® RS의 경우에는, 적용된 분무 조건에서 필름 형성을 가능하게 하기 위해 가소제가 요구된다. 따라서, 트리에틸 시트레이트 (TEC, 건조 중합체 질량 대비 20% (w/w))를 유드라짓® RL/유드라짓® RS-활석 혼합물에 첨가하고, 분무 공정 전 1시간 동안 교반하였다. 모든 유드라짓® 코팅된 투여 형태의 경화를 40℃의 개방 트레이에서 24시간 동안 수행하였다 (문헌 [Evonik standard recommendations/Application Guidelines 12th ed.]을 따름).
실시예 3: 순수 매질 및 히드로알콜성 매질에서의 용해 시험
실시예 2로부터의 코팅된 펠릿의 시험관내 약물 방출을 삼중으로 USP I (바스켓) 장치를 사용하여 시험하였다. 측정은 900 mL 용해 용기에서 150 RPM으로 수행하였다. 용해를 2 h 동안 40%(w/w) 에탄올 (EtOH) 존재 및 부재 하의 0.1 N HCl (pH 1.2) 중에서 시험하였다. 후속적으로, 매질을 pH 6.8 EP 완충제 (에탄올 부재)로 완전히 대체하고, 약물 방출을 추가로 8 h 동안 모니터링하였다. API 농도를 UV/VIS 분광분석법을 통해 정량화하였다. 결과는 균질화 후에 각각의 용기 내 총 약물 농도에 대해, 중간값 평균 ± 표준 편차로서 제시된다.
Figure pct00023
Figure pct00024

Claims (14)

10 내지 90 중량%의 중합체 1 및 10 내지 90 중량%의 중합체 2를 포함하는 중합체 혼합물로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2의 중량 백분율은 합쳐서 100%이고,
여기서 중합체 1은 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고:
(a1) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬에스테르, 및
(b1) 5 내지 30 중량%의 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르,
여기서 중합체 2는 하기 단량체를 포함하는 단량체 혼합물로부터 중합된 중합체이고:
(a2) 70 내지 95 중량%의 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1 - C12 알킬에스테르, 및
(c2) 5 내지 30 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C2 - C6 히드록시-알킬에스테르,
여기서 중합체 1에서의 단량체 (a1) 및 (b1)은 합쳐서 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%이고, 여기서 중합체 1과 독립적으로, 중합체 2에서의 단량체 (a2) 및 (c2)는 합쳐서 98 내지 100 중량%, 가장 바람직하게는 100%인
중합체 혼합물.
제1항에 있어서, 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C1-C12 알킬 에스테르 (a1) 또는 (a2)가 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 또는 에틸 메타크릴레이트 (EMA) 또는 그의 혼합물인 중합체 혼합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 2-에틸헥실 메타크릴레이트 (EHMA) 및 에틸 메타크릴레이트 (EMA)가 5:1 내지 1:1, 바람직하게는 4:1 내지 1:1의 중량비로 (a1)에 또는 (a2)에 또는 이들 둘 다에 포함되는 것인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬 기에 4급 양이온성 기를 갖는 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C8 알킬 에스테르 (b1)이 2-트리메틸암모늄-에틸-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAEMC) 또는 2-트리메틸암모늄-프로필-메타크릴레이트-클로라이드 (TMAPMC)인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴산의 또는 메타크릴산의 C2-C6 히드록시-알킬에스테르 (c2)가 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA), 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, 3-히드록시프로필 메타크릴레이트, 2,3-디히드록시프로필 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시프로필 아크릴레이트, 3-히드록시프로필 아크릴레이트 및 2,3-디히드록시프로필 아크릴레이트 또는 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 것인 중합체.
제1항에 있어서, 중합체 1 및 2가, 서로 독립적으로, 0 내지 2 중량%의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 임의적으로 포함하거나 또는 가장 바람직하게는 임의의 추가의 비닐계 공중합성 단량체를 전혀 포함하지 않는 것인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 1 또는 중합체 2 또는 이들 둘 다의 최소 필름 형성 온도 (MFFT)가 35℃ 이하, 5 내지 35, 8 내지 30, 9 내지 25 또는 10 내지 20℃인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 1의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)가 -10 내지 30, 바람직하게는 0 내지 20℃의 범위인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 2의 중간점 유리 전이 온도 (Tmg)가 0 내지 50, 바람직하게는 20 내지 45℃의 범위인 중합체 혼합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 5:1 내지 1:5, 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 중합체 1 대 중합체 2의 비를 포함하는 중합체 혼합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 1 또는 중합체 2의 중량 평균 분자량 Mw가 50,000 내지 200,000, 바람직하게는 60,000 내지 120,000 달톤인 중합체 혼합물.
생물학적 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 코팅 층을 포함하며, 여기서 코팅 층은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 중합체 혼합물 및 임의적으로 제약 또는 기능식품 부형제를 포함하는 것인 투여 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 중합체 혼합물을 제조하는 방법으로서, 여기서 중합체 1 및 중합체 2를 서로 독립적으로 그의 단량체로부터 중합-개시제 및 임의적으로 쇄-전달제의 존재 하에 벌크 중합, 현탁 중합 또는 유화 중합에 의해 중합시키고, 후속적으로 혼합하는 방법.
지속 방출 프로파일 및 에탄올의 영향에 대한 내성을 갖는 제12항에 청구된 바와 같은 투여 형태의 코팅 층을 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 중합체 혼합물의 용도.
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