MX2015002582A - Composicion farmaceutica o nutraceutica con liberacion sostenida caracteristica y con resistencia conta la influencia del etanol. - Google Patents

Composicion farmaceutica o nutraceutica con liberacion sostenida caracteristica y con resistencia conta la influencia del etanol.

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Abstract

La invención se refiere a una composición farmacéutica o nutracéutica que comprende, a) un núcleo, que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico y b) una capa de recubrimiento interna que comprende una o más sales de ácido algínico y c) una capa de recubrimiento externa que comprende uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde la proporción de la cantidad de esa una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna es por lo menos de 2.5 : 1 en peso a la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA O NUTRACÉUTICA CON LIBERACIÓN SOSTENIDA CARACTERÍSTICA Y CON RESISTENCIA CONTRA LA INFLUENCIA DEL ETANOL Antecedentes Téenicos La US 2007/0104789 Al describe formulaciones gastro resistentes y etanol resistentes de liberación controlada que contienen hidromorfona. La resistencia gástrica y al etanol puede ser usada en una matriz así como el recubrimiento de las formulaciones. El ácido algínico es mencionado entre los ejemplos de sustancias adecuadas gastro resistentes y etanol resistentes. Los núcleos de los pellets o gránulos pueden: prepararse por granulación anhidra, recubrirse con las sustancias de resistencia gástrica y resistencia al etanol para después llenar cápsulas o bolsas, o ser comprimidos en tabletas con la adición de sustancias auxiliares secas farmacéutica o nutracéuticamente aceptables.
La WO 2012/0224998 describe una composición farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica, que comprende un núcleo que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico y una capa de recubrimiento de resistencia gástrica sobre el núcleo, en donde la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico es no mayor del 15% en condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en un medio amortiguado acorde a la Farmacopea de Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) con y sin la adición del 40% de etanol (v/v) en la que la capa de recubrimiento de resistencia gástrica comprende del 10 al 100% en peso de una o más sales de ácido algínico con una viscosidad de 30 a 720 cP de una solución acuosa al 1%. El sistema de una capa, como se describe, resuelve el problema de protección contra la influencia del etanol. Sin embargo, excepto por los recubrimientos que incluyen alginato de amonio, aquellos recubrimientos que emplean otras sales de alginato, como el alginato de sodio o de potasio, no muestran resistencia contra la influencia de iones de calcio al mismo tiempo.
Objetivo de la invención Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas están designadas para liberar el principio activo en forma de curvas de liberación reproducibles. Esto tendrá como resultado un nivel de perfiles en sangre deseable y confiable que proporcionará un efecto terapéutico óptimo. Si las concentraciones de nivel de sangre son demasiado bajas, el principio activo no causará un efecto terapéutico suficiente. Si las concentraciones de nivel de sangre son demasiado altas, esto puede ocasionar efectos tóxicos. En ambos casos, un nivel no óptimo de las concentraciones de un principio activo en sangre puede ser peligroso para el paciente y deberá por lo tanto ser evitado. Un problema radica en que las proporciones ideales asumidas para la liberación del principio activo durante el diseño de una composición farmacéutica o nutracéutica pueden ser alteradas por los hábitos de vida en general, la falta de consideración o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o de bebidas que contienen etanol. En estos casos la forma farmacéutica o nutracéutica, que propiamente está diseñada exclusivamente para un medio acuoso, está expuesta además a un medio que contiene etanol de mayor o menor fuerza. A partir de que autoridades de salud, como por ejemplo la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), se enfoca cada vez má· en el problema del etanol, la resistencia al etanol pueda ser, en el futuro cercano, un requerimiento importante de registro.
Dado que no todos los pacientes están conscientes del riesgo por tomar simultáneamente una forma farmacéutica o nutracéutica de liberación controlada y bebidas conteniendo etanol, o bien no siguen o no son capaces de seguir las advertencias, consejos o recomendaciones apropiadas, existe una demanda de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación controlada, especialmente de composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación extendida o sostenida, de tal manera que su modo de acción sea afectado lo menos posible por la presencia del etanol.
Las composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación extendida o sostenida convencionales, estén recubiertas o no, generalmente no son resistentes al alcohol en lo absoluto. Por consiguiente un problema de la presente invención era el proporcionar composiciones farmacéuticas o nutracéuticas de liberación extendida o sostenida que sean resistentes contra la influencia del etanol.
Hay un problema en especial para las composiciones formuladas para la liberación sostenida. Este tipo de formulaciones usualmente están recubiertas con polímeros o copolímeros insolubles en agua sobre un núcleo que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico. La liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico es sostenida lo que significa que es más o menos constante durante el tiempo (liberación de orden cero) e independiente del pH del entorno. La liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado acorde a la USP (por ejemplo la USP 32) y el cambio subsecuente del medio a un medio amortiguado con un pH de 6.8 acorde a la USP puede, por ejemplo, estar en el rango del 30 al 90%, o del 40 al 80% del tiempo total de 4 a 12 horas o de 4 a 8 horas, que incluye las 2 horas de la fase con un pH de 1.2.
Sin embargo la presencia de concentraciones de etanol en un 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) en el jugo gástrico usualmente conduce a un aumento en las tasas de liberación ya existentes en el estómago. De este modo una protección efectiva contra la influencia del etanol debe prevenir ese aumento indeseado del principio activo farmacéutico o nutracéutico en el estómago pero también en el intestino.
Así la presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado acorde a la USP (por ejemplo la USP 32) no influirá severamente las tasas pretendidas de liberación extendida o sostenida a un pH de 1.2.
Además la presencia de etanol en concentraciones de 5, 10, 20 o 40% (volumen/volumen) bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado acorde a la USP (por ejemplo la USP 32) y el subsecuente cambio del medio a un medio amortiguado con pH de 6.8 acorde a la USP con o sin etanol no influirá severamente las tasas pretendidas de liberación sostenida o extendida a un pH de 6.8.
Generalmente las sales de alginatos son capaces de ser entrecruzadas vía iones de calcio en medios acuosos y pueden acumular estructuras tipo hidrogel. De este modo el perfil de liberación del principio activo de una composición farmacéutica o nutracéutica la cual comprende sales de alginatos puede estar influenciado de una manera negativa en la presencia de iones de calcio. Un objetivo adicional de la presente invención es el proporcionar una composición farmacéutica o nutracéutica con un perfil de liberación que, en situaciones donde cantidades considerables de iones de calcio estén presentes en los alimentos y que sean consumidas junto con la composición farmacéutica o nutracéutica, no esté o esté solo ligeramente influenciado. Esto puede pasar, por ejemplo, cuando se consumen simultáneamente productos lácteos tales como leche o yogurt. Se ha encontrado, sorprendentemente, que la presencia de iones de calcio en fluido entérico USP y en Amortiguador a un pH de 6.8 casi no tiene influencia en la tasa de liberación de los recubrimientos en los que se usa la composición farmacéutica o nutracéutica inventiva.
Por lo tanto otro objetivo de la presente invención era proporcionar una composición farmacéutica o nutracéutica para la liberación sostenida o extendida con un perfil de liberación que sea resistente contra la influencia del etanol y también de los iones de calcio.
Así la presencia de iones de calcio en una concentración de 1.25 mM bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP (por ejemplo la USP 32) no deberá influir severamente en las tasas pretendidas de liberación sostenida o extendida a un pH de 1.2.
Por otra parte la presencia de iones de calcio en una concentración de 1 mM bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado acorde a la USP (por ejemplo a la USP 32) y el cambio subsecuente del medio a un medio amortiguado con pH de 6.8 acorde a la USP con o sin 1.25mM de iones de calcio no deberá influir de forma severa en las tasas pretendidas de liberación sostenidas o extendidas a un pH de 6.8.
Los objetivos se resuelven mediante una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende, que comprende esencialmente o que consta de: a) un núcleo, que comprende un principio activo farmacéutico o uno nutracéutico, b) una capa de recubrimiento interna constando de una o más sales de ácido algínico y c) una capa de recubrimiento externa constando de uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde hay una proporción de por lo menos 2.5:1, en peso, entre la cantidad de esa una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna y la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa.
Descripción detallada de la invención La invención se relaciona con una composición farmacéutica o nutracéutica, que comprende: a) un núcleo, que incluye un principio activo farmacéutico o nutracéutico, b) una capa de recubrimiento interna que incluye una o más sales de ácido algínico y c) una capa de recubrimiento externa que comprende uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde la proporción, en peso, de la cantidad de esa una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna y la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa puede ser de: al menos 2.5:1, al menos 3:1, al menos 4:1, al menos 5:1, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, o al menos 10:1.
El rango de la proporción de la cantidad de esa una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna en peso con la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa en peso puede ser de 2.5 a 15:1, preferiblemente de 3 a 12:1 o, más preferible, de 4 a 12:1.
La liberación sostenida o extendida de la composición farmacéutica o nutracéutica La composición farmacéutica o nutracéutica tal como se divulga en el presente documento es una composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida o de liberación extendida.
La liberación (sostenida o extendida) del principio activo farmacéutico o nutracéutico en condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP (por ejemplo la USP 32) y el cambio subsecuente del medio a un medio amortiguado con un pH de 6.8 de conformidad con la USP puede estar, por ejemplo, en el rango del 30 al 100%, o del 40 al 80% del tiempo total de 4 a 12 horas o de 4 a 8 horas, que incluye las 2 horas de la fase a un pH de 1.2.
Composición farmacéutica o nutracéutica etanol resistente La composición farmacéutica o nutracéutica tal como se divulga en el presente documento es una composición farmacéutica o nutracéutica resistente al etanol (EtOH).
Se entenderá con resistente al etanol que la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro durante 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP y el subsecuente amortiguador a un pH de 6.8 sin la adición de etanol no difiere por más del (más/menos) 20%, preferentemente más/menos 10% (en porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición del 5, 10, 20 o 40% (v/v) de etanol.
Para dar un ejemplo si la tasa de liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en el medio sin etanol es de, por ejemplo, el 60% entonces la liberación del principio activo en ese mismo medio con etanol debe ser en el rango desde el 40 hasta el 80% (+/- 20% desviación).
Composición farmacéutica o nutracéutica resistente al calcio La composición farmacéutica o nutracéutica tal como es divulgada, es una composición farmacéutica o nutracéutica resistente al calcio.
Se entenderá por resistente al calcio que la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en % a un determinado tiempo de liberación, bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado acorde a la USP (por ejemplo la USP 32) y el cambio subsecuente a medio amortiguado con un pH de 6.8 sin la adición de iones de calcio, no difiere por más del más/menos 20%, preferiblemente del más/menos 10% (porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición de 1.25mM de iones de calcio (Ca++).
Para dar un ejemplo, si la tasa de liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico es en determinado tiempo de, por ejemplo, el 60% en el medio sin iones de calcio, entonces la liberación del principio activo en el mismo medio con la adición de 1.25mM de iones de calcio deberá estar en el mismo tiempo, dentro del rango del 40 hasta el 80% (+/- 20% de desviación).
Núcleo El núcleo está que comprende, que comprende esencialmente o constando de un principio activo farmacéutico o uno nutracéutico.
El núcleo puede comprender o puede contener un pellet neutro de transporte, por ejemplo una esfera de azúcar o una gragea de azúcar, encima del cual el principio activo puede estar unido a un aglutinante, tal como lactosa, celulosas como la celulosa micro cristalina (MCC, por sus siglas en inglés), o polivinil pirrolidona (PVP, por sus siglas en inglés). En este caso el principio activo puede localizarse unido o solo colocado en la superficie del núcleo (formando parte del núcleo). La unión del principio activo en la superficie del núcleo, en una capa de unión tal, usualmente no tiene efecto o influencia en el sentido de una función de control de la liberación.
De manera alternativa, el núcleo puede comprender un pellet en la forma de una matriz polimérica a la cual está unido el principio activo. El núcleo puede comprender un pellet o gránulo sin recubrir constando de un principio activo cristalizado. El núcleo también puede ser una tableta, una mini tableta o una cápsula que contiene un principio activo. En estos casos el principio activo puede colocarse en una distribución más o menos aleatoria en todo el núcleo como un todo.
Capas de recubrimiento La composición farmacéutica o nutracéutica está que comprende, que comprende esencialmente o constando del núcleo, la capa de recubrimiento interna sobre el núcleo y la capa de recubrimiento externa sobre la capa de recubrimiento interna.
Las capas de recubrimiento tienen la función de controlar la liberación del principio activo, el cual está localizado en el núcleo o en la superficie del núcleo. Las capas de recubrimiento también tienen la función de proveer la resistencia de los índices de liberación en contra de la presencia de etanol o en contra de la presencia de iones de calcio.
Preferiblemente la composición farmacéutica o nutracéutica está que comprende, que comprende esencialmente o constando del núcleo, la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa y no hay presentes otras capas de recubrimiento, las que además controlarían la liberación del principio activo.
La capa de recubrimiento interna La capa de recubrimiento interna está ubicada sobre el núcleo. Una subcapa puede estar localizada entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. Una subcapa puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles una con la otra. La subcapa esencialmente no tiene influencia en las características de liberación del principio activo. Preferiblemente no hay subcapa entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. En este caso la capa de recubrimiento interna está en contacto directo con el núcleo.
La capa de recubrimiento interna comprende por lo menos el 30%, por lo menos el 40%, por lo menos el 50%, por lo menos el 60%, por lo menos el 70%, por lo menos el 80%, o por lo menos el 90% en peso de una o más sales de ácido algínico.
Las sales de ácido algínico pueden ser seleccionadas de entre: alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio, alginato de amonio o mezclas de los mismos.
Las sales de ácido algínico usadas para la capa de recubrimiento interna pueden tener, preferentemente, una viscosidad de 30 a 720cP de una solución acuosa al 1% (peso/peso).
Preferiblemente la cantidad de la capa de recubrimiento interna calculada en el peso del núcleo es al menos igual o mayor que la cantidad de la capa de recubrimiento externa.
La cantidad total de la capa de recubrimiento interna puede estar dentro del rango del 10 al 100%, del 15 al 80%, del 20 al 70% o del 30 al 60% en peso en relación al peso del núcleo.
En el caso de los pellets o gránulos con un tamaño dentro del rango de las 50 a las IOOOmm (diámetro promedio), la cantidad absoluta del polímero en la capa de recubrimiento interna puede estar en el rango de los 2 a los 50mg/cm2, y preferiblemente de los 5 a los 40mg/cm2.
La cantidad absoluta de polímero en la capa de recubrimiento interna puede estar, en el caso de tabletas con un tamaño dentro del rango de más de 1 y hasta 25mm (diámetro promedio o longitud), en el rango de 0.5 a 10mg/cm2, y preferiblemente de 1 a 6 mg/cm2.
Cuando la capa de recubrimiento interna y externa se calculan juntas como un 100%, la cantidad de la capa de recubrimiento interna puede ser, en peso, por lo menos el o más del: 50%, 60%, 70%, 80%, o 90%, en relación a ambas capas de recubrimiento.
La capa de recubrimiento interna puede comprender, en peso, hasta el 70, el 60, el 50, el 40, el 30, el 20, el 10% o cualquier (0%) de excipientes aceptables farmacéutica o nutracéuticamente. Los excipientes aceptables farmacéutica o nutraeéuticamente en la capa de recubrimiento interna son diferentes de las sales de ácido algínico. Preferiblemente la capa de recubrimiento interna comprende menos del 10% en peso, menos del 5% en peso, menos del 1% en peso o cualquier (0%) polímeros o copolímeros insolubles en agua.
Un recubrimiento interno típico puede, por ejemplo, comprender o contener del 40 al 60% en peso de una o más sales de ácido algínico y del 40 al 60% en peso de un deslizante, como por ejemplo talco.
La capa de recubrimiento externa La capa de recubrimiento externa está localizada sobre la capa de recubrimiento interna.
Una subcapa puede estar localizada entre la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa. La subcapa esencialmente no tiene influencia sobre las características de liberación del principio activo. Preferiblemente no hay una subcapa entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. En este caso la capa de recubrimiento externa está en contacto directo con la capa de recubrimiento interna.
Un recubrimiento superior puede estar ubicado encima de la capa de recubrimiento externa. El recubrimiento superior puede ser, preferiblemente soluble en agua, esencialmente soluble en agua o dispersable. Un recubrimiento superior puede tener la función darle color a la forma farmacéutica o nutracéutica o de darle protección de la influencia del medio como por ejemplo de la humedad durante el almacenaje. El recubrimiento superior puede constar de un aglutinante, por ejemplo un polímero soluble en agua como un polisacárido o la hidroxipropil metil celulosa (HPMC, por sus siglas en inglés), o un compuesto de azúcar como la sacarosa.
El recubrimiento superior puede contener además, en altas cantidades, excipientes frmacéuticos o nutracéuticos como pigmentos o deslizantes. Esencialmente el recubrimiento superior no influye en las características de liberación. Preferiblemente no hay recubrimiento superior sobre la capa de recubrimiento externa.
La composición farmacéutica o nutracéutica se puede caracterizar en que, excepto por la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa, no hay otras capas de control presentes que controlen la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico.
La capa de recubrimiento externa puede comprender por lo menos el: 12, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o el 100% en peso de uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua.
La capa de recubrimiento externa puede comprender hasta el 88, el 70, el 60, el 50, el 40, el 30, el 20, el 10% o cualquier (0%) en peso de excipientes aceptables farmacéutica o nutracéuticamente. Los excipientes aceptables farmacéutica o nutracéuticamente en la capa de recubrimiento externa son diferentes de los polímeros o copolímeros insolubles en agua. Preferiblemente la capa de recubrimiento externa comprende, en peso, menos del 10%, del 5%, del 1% o de cualquier (0%) de sales de ácido algínico.
La cantidad total de la capa de recubrimiento externa puede estar en el rango del 10 al 100%, del 15 al 80%, del 20 al 70% o del 30 al 60% en peso en relación con el peso del núcleo.
En el caso de los pellets o gránulos con un tamaño dentro del rango de las 50 a las lOOOpm (diámetro promedio), la cantidad absoluta del polímero en la capa de recubrimiento externa puede estar en el rango de 1 a 25mg/cm2, y preferiblemente de 2.5 a 40mg/cm2.
La cantidad absoluta de polímero en la capa de recubrimiento externa puede estar, en el caso de las tabletas con un tamaño dentro del rango de más de 1 y hasta 25mm (diámetro promedio o longitud), dentro del rango de 0.25 a 5mg/cm2, y preferiblemente de 0.5 a 3mg/cm2.
Polímeros o copolimeros insolubles en agua Los polímeros insolubles en agua, en el sentido de la invención son polímeros o copolímeros que no se disuelven en agua o que solo se pueden hinchar en agua en todo el rango de pH de 1 a 14. Los polímeros insolubles en agua pueden ser, al mismo tiempo, polímeros que no contienen más del 12% de residuos de monó eros con grupos laterales iónicos, como por ejemplo los polímeros EUDRAGIT® NE/NM o EUDRAGIT® RL/RS.
Los polímeros insolubles en agua pueden, de preferencia, pertenecer al grupo de los copolímeros de metacrilato.
Otros tipos de polímeros insolubles en agua en el sentido de la invención pueden ser copolímeros de vinilo como el acetato de polivinilo, que incluye sus derivados. El acetato de polivinilo puede estar presente en la forma de una dispersión. Un ejemplo es la dispersión de acetato de polivinilo tipo Kollicoat® SR 30D (BASF), estabilizada con povidona y lauril sulfato de sodio.
Polímeros tipo EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® NM 30D La capa de recubrimiento externa puede comprender un copolímero insoluble en agua compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres, en peso, de más del 95%, en particular hasta el punto de por lo menos el 98%, prefiriendo hasta un punto de por lo menos el 99%, en particular hasta un punto de por lo menos el 99% y, de manera más preferible, hasta un punto del 100%, de monómeros de metacrilato o de acrilato con radicales neutros, especialmente radicales alquilo de Oc a C4. Estos tipos de polímeros no se disuelven en agua o solo se pueden hinchar en agua en el rango completo de pH de 1 a 14.
Los monómeros adecuados de metacrilato o de acrilato con radicales neutros son, por ejemplo, metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato, y butil acrilato. Dándole preferencia al metil metacrilato, el etil metacrilato, el etil acrilato y el metil acrilato.
Los monómeros de metacrilato con radicales aniónicos, por ejemplo el ácido acrílico y/o el ácido metacrílico, pueden estar presentes en pequeñas cantidades de menos del 5% en peso, preferiblemente que no sea más del 2%, y de manera más preferible que no sea más del 1%, del 0.05 al 1% o del 0 al 0.5% en peso.
Los ejemplos adecuados son copolímeros de metacrilato o de acrilato neutros o virtualmente neutros compuestos del 20 al 40% en peso de etil acrilato, del 60 al 80% en peso de metil metacrilato y del 0 a menos del 5% en peso, preferiblemente del 0 al 2%, del 0.05 al 1% o del 0 al 0.5% en peso, de ácido metacrílico o cualquier ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D).
El EUDRAGIT® NE 30D y el Eudragit® NM 30D son dispersiones que contienen el 30% en peso de copolímeros compuestos de unidades polimerizadas por radicales libres de 30% en peso de etil acrilato y 70% en peso de metil metacrilato.
Se da preferencia a los copolímeros de metil acrilato neutros o esencialmente neutros que, de acuerdo con la WO 01/68767, han sido preparados a manera de dispersiones usando del 1 al 10% en peso de un emulsionante no iónico que tiene un valor HLB de 15.2 a 17.3. Este último ofrece la ventaja de que no hay separación de fases con la formación de estructuras cristalinas por el emulsionante (tipo Eudragit® NM 30D).
De acuerdo con la EP 1571 164 A2, los copolímeros correspondientes de metacrilato o de acrilato virtualmente neutros con pequeñas proporciones que van del 0.05 al 1% en peso de C3-C8-ácidos carboxílicos mono olefínicamente insaturados, también pueden, sin embargo, ser preparados mediante la polimerización por emulsión en presencia de, comparativamente, pequeñas cantidades de emulsionantes aniónicos, por ejemplo del 0.001 al 1% en peso.
Polímeros tipo EUDRAGIT® RL/RS La capa de recubrimiento externa puede comprender un copolímero insoluble en agua el cual es un copolímero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres del 85 al 98% en peso de Ci a C4-alquil ésteres, polimerizados por radicales libres, de ácido acrílico o metacrílico y del 15 al 2% en peso de monómeros de metacrilato o de acrilato con un grupo cuaternario amonio en el radical alquilo. Estos tipos de polímeros no se disuelven en agua o solo se hinchan en agua en todo el rango de pH de 1 a 14.
Polímeros celulósicos Los polímeros o copolímeros insolubles en agua adecuados también pueden pertenecer al grupo de los polímeros celulósicos, preferiblemente al grupo de las celulosas insolubles en agua. Un polímero celulósico insoluble en agua adecuado es la etilcelulosa (EC, por sus siglas en inglés).
Copolímeros de vinilo Otros tipos de polímeros insolubles en agua en el sentido de la invención pueden ser copolímeros de vinilo como el acetato de polivinilo, que incluye sus derivados. El acetato de polivinilo puede estar presente en la forma de una dispersión. Un ejemplo es la dispersión de acetato de polivinilo tipo Kollicoat® SR 30D (BASF), estabilizada con povidona y lauril sulfato de sodio.
Propiedades de la composición farmacéutica o nutracéutica La composición farmacéutica o nutracéutica puede caracterizarse en que el % de liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP (por ejemplo la USP 32) o en medio Amortiguador a un pH de 6.8 acorde a la USP sin la adición de etanol no difiere por más del, más/menos (+/-) 20%, +/- 15% o +/- 10% (% absoluto) que en el mismo medio con la adición del 5, 10, 20 o del 40% (v/v) de etanol. Si, por ejemplo, la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en el medio (a pH de 1.2 o pH de 6.8) sin etanol es del 40%, entonces la liberación en el medio con el 5, 10, 20 o 40% (v/v) de etanol deberá estar dentro del rango del 20 al 60% (40 +/- 20%) para ser aceptable.
La liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en % bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado acorde a la USP y el cambio subsecuente a medio Amortiguador a un pH de 6.8 sin la adición de etanol preferiblemente no difiere por más del más/menos 20% (porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición del 40% (v/v) de etanol.
La composición farmacéutica o nutracéutica puede caracterizarse en que el % de liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado acorde a la USP o en medio Amortiguador a pH de 6.8 acorde a la USP sin la adición de iones de calcio no difiere por más del más/menos (+/-) 20%, +/- 15% o +/- 10% (% absoluto) que en el mismo medio con la adición de 1.25mM de iones de calcio.
La liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado acorde a la USP y el cambio subsecuente a medio Amortiguador a un pH de 6.8 sin la adición de iones de calcio preferiblemente no difiere por más del más/menos 20% (porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición de 1.25mM de iones de calcio.
La composición farmacéutica o nutracéutica puede caracterizarse en que la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado y el subsecuente cambio del medio a medio Amortiguador con un pH de 6.8 de conformidad con la USP es del 30 al 90% o del 40 al 80% en un tiempo total de 4 a 16 horas, de 4 a 12 horas o de 4 a 8 horas. El termino "tiempo total" en este caso incluirá la fase de 2 horas a un pH de 1.2. Así un "tiempo total" de 4 horas significarán 2 horas a un pH de 1.2 más 2 horas a un pH de 6.8.
Sales de ácido algínico Las sales de ácido algínico pueden seleccionarse de entre el alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de magnesio, alginato de litio o alginato de amonio o cualquier clase de mezclas de los mismos.
La cantidad de una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna es, de al menos: dos, tres, cuatro, o cinco veces en peso la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa.
Viscosidad Las sales de ácido algínico pueden tener una viscosidad en centipoises (cP): de 30 a 720, preferiblemente de 40 a 450, de 40 a 400 o 50 a 300 de una solución acuosa al 1% (peso/peso).
La metodología para determinar la viscosidad de una solución de polímeros, por ejemplo la solución de una sal de ácido algínico, es bien conocida para una persona capacitada. Preferiblemente la viscosidad se determina de conformidad con la 7a edición de la Farmacopea Europea, 2° capítulo general, métodos de análisis 2.2.8 y 2.2.10, página 27ff. La prueba se realiza usando un viscosímetro de cabezal.
La viscosidad de una solución de alginato al 1% puede ser determinada mediante la adición de 3g de producto a 250ml de agua destilada en un vaso de precipitados mientras se mezcla a 800rpm usando un agitador de hélice. Después se añadieron 47ml de agua adicionales al enjuagar las paredes del vaso de precipitados. Después de mezclar durante 2 horas y de obtener una solución completa, se mide la viscosidad usando un viscosímetro Brookfield modelo LV a una temperatura de 25°C (77°F) a 60rpm con el cabezal No.2 para muestras con una viscosidad mayor de lOOcP y a 60rpm con el cabezal No.1 para muestras con viscosidad menor de lOOcP. Ya que el peso del agua es casi exactamente lg/ml incluso a 25°C se considera "peso/peso" como igual o idéntico a "peso/volumen" en el sentido de la invención. Teóricamente las posibles diferencias marginales se consideran como insignificantes.
Adición de polímeros adicionales a la capa de recubrimiento interna o externa La capa de recubrimiento interna o la externa de la composición farmacéutica o nutracéutica puede comprender, además uno o más polímeros o copolímeros con grupos laterales neutros o iónicos diferentes de las una o más sales de ácido algínico respectivamente diferentes de los uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua. Por ejemplo, uno o más de tales polímeros o copolímeros adicionales o extras con grupos laterales neutros o iónicos respectivamente, pueden estar comprendidos o contenidos en la capa de recubrimiento interna o en la capa de recubrimiento externa respectivamente, siempre y cuando las propiedades de la composición farmacéutica o nutracéutica como se describe en el presente documento no sea influenciada negativamente.
Los polímeros o copolímeros adicionales con grupos laterales neutros o iónicos los cuales pueden estar comprendidos o contenidos adicionalmente en la capa de recubrimiento interna o en la externa, pueden pertenecer a los grupos de las celulosas, las celulosas aniónicas, los polímeros de vinilo aniónicos o a los copolímeros de acrilato o de metacrilato aniónicos.
Usualmente la capa de recubrimiento interna o la externa puede comprender o contener menos del: 10, 5, 2, o del 1% en peso de estos polímeros o copolímeros adicionales con grupos laterales neutros o iónicos, respectivamente calculados ya sea en el contenido las una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna o en el contenido de los uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa. Como regla general se prefiere que la capa de recubrimiento interna y/o la externa de la composición farmacéutica o nutracéutica no comprenda o contenga ninguno de dichos polímeros o copolímeros adicionales.
Celulosas neutras como polímeros adicionales Ejemplos de celulosas neutrales adecuadas son la celulosa microcristalina, la hidroxietil celulosa (HEC, por sus siglas en inglés), la hidroxipropil celulosa (HPC, por sus siglas en inglés) o la hidroxipropil metil celulosa (HPMC).
Celulosas aniónicas como polímeros adicionales Los polímeros o copolímeros aniónicos adecuados pueden ser la carboxietil celulosa (CMC, por sus siglas en inglés) y sus sales (Na-CMC siglas de carboximetil celulosa sódica, Blanose®; y Tylopur®), la carboximetiletil celulosa y sus sales, el ftalato acetato de celulosa (CAP, por sus siglas en inglés), el succinato acetato de celulosa (CAS, por sus siglas en inglés), el trimeliato acetato de celulosa (CAT, por sus siglas en inglés), el ftalato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP, por sus siglas en inglés; y sus derivados HP50, HP55) o el succinato acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS, por sus siglas en inglés; y sus grados finos -LF, -MF, -HF).
Polímeros aniónicos de polivinilo como polímeros adicionales Los polímeros o copolímeros de polivinilo adecuados pueden comprender unidades estructurales que se derivan de ácidos carboxílicos insaturados distintos del ácido acrílico o del ácido metacrílico como se ejemplifica por el ftalato acetato de polivinilo, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico en una proporción de 9:1 o succinato acetato de polivinilo.
Copolímeros aniónicos de metacrilato o de acrilato como polímeros adicionales Los copolímeros aniónicos de metacrilato o de acrilato adecuados pueden comprender del 25 al 95%, preferiblemente del 40 al 95%, y en particular del 40 al 60% en peso de Ci- a CiB-alquil ásteres polimerizados por radicales libres, prefiriendo de Cx- a C8- o de Cx- a C-alquil ásteres, alquil ásteres de ácido acrílico o metacrílico y del 5 al 75%, preferiblemente del 5 al 60%, y en particular del 40 al 60% en peso de monómeros de acrilato o de metacrilato que tienen un grupo aniónico.
Normalmente, las proporciones de los monómeros mencionados suman el 100% en peso. Sin embargo también es posible, además, y sin que esto conduzca a un deterioro o alteración de las propiedades esenciales, que estén presentes otros monómeros capaces de la copolimerización vinílica tales como, por ejemplo, el hidroxietil metacrilato o el hidroxietil acrilato en pequeñas cantidades, en el rango del 0 al 10%, por ejemplo del 1 al 5% en peso. Es preferible que no estén presentes monómeros adicionales capaces de la copolimerización vinílica.
Los Ci- a C4-alquil ásteres del ácido acrílico o metacrílico son, en particular: metil metacrilato, etil metacrilato, butil metacrilato, metil acrilato, etil acrilato y butil acrilato.
Principio activo farmacéutico o nutracéutico Nutracéuticos La invención es preferentemente útil para las formas de dosificación nutracéuticas.
Los nutracéuticos pueden ser definidos como extractos de alimentos que se afirma tienen efectos médicos en la salud humana. Usualmente el nutracéutico está contenido en un formato médico tal como una cápsula, tableta o polvo en una dosis prescrita. Ejemplos de nutracéuticos son: el resveratrol a partir de productos de la uva como un antioxidante, los productos de fibra dietética tales como cáscara de semilla de psyllum para la reducción de la hipercolesterolemia, el brócoli (sulfano) como un preventivo de cáncer, y la soya o el trébol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de nutracéuticos son: flavonoides, antioxidantes, el ácido alfa linoleico a partir de semillas de linaza, los beta carotenos a partir de pétalos de caléndula o las antocianinas de las bayas. En ocasiones la expresión neutracéuticos es usada como sinónimo de nutracéuticos.
La composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida o extendida comprende un núcleo que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico. El principio activo farmacéutico o nutracéutico puede ser inactivado bajo la influencia de jugos gástricos a un pH de 1.2 o un principio activo farmacéutico o nutracéutico que puede irritar la mucosa gástrica al ser liberado en el estómago.
Principios activos farmacéuticos La invención es preferiblemente útil para las formas de dosificación farmacéutica formuladas para una liberación sostenida.
Las clases terapéuticas y químicas de los fármacos usados en formas de dosificación farmacéutica recubiertas formuladas para una liberación sostenida son, por ejemplo: analgésicos, antibióticos o anti infecciosos, anticuerpos, antiepilépticos, antígenos de plantas, antirreumáticos, beta bloqueadores, derivados del benzimidazol, fármacos cardiovasculares, quimioterapéuticos, fármacos del Sistema Nervioso Central (CNS, por sus siglas en inglés), glucósidos digitálicos, fármacos gastrointestinales como por ejemplo inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales líquidos o sólidos, oligonucleótidos, proteínas de hormonas peptídicas, bacterias terapéuticas, péptidos, proteínas, inhibidores de la bomba de protones, (metal)sal por ejemplo aspartatos, cloruros, ortatos, fármacos de urología, y vacunas.
Otros ejemplos de fármacos para el control de la liberación sostenida pueden ser: acamprosato, escina, amilasa ácido acetilsalicílico, adrenalina, ácido 5 amino salicílico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta caroteno, bicalutamida, bisacodilo, bromelina, budesonida, calcitonina, carbamazepina, carboplatino, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromolina, l-deaminocisteina-8-D-arginina-vasopresina, deramcielano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucósidos digitálicos, dihidroestreptomicina, dieticona, divalproex, drosperinona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrógenos, etopósidos, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagón, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, por sus siglas en inglés), heparina, hidrocortisona, hormona de crecimiento humana (hGH, por sus siglas en inglés), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferón, interleucina, intron A (interferón alfa-2b), ketoprofeno, lansoprazol, lipasa, acetato de leuprolide, ácido lipóico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantoina, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, paroxetina, hormona paratiroidea, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, progabida, proglumetacina, pro-somatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutósido, somatostatina, estreptomicina, subtilisina, sulfasalazina, salfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, tripsina, ácido valpróico, vasopresina, vitaminas, zinc, que incluye sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos, o cualquier tipo de mezclas o combinaciones de ellos.
Composición farmacéutica o nutracéutica La composición farmacéutica o nutracéutica tal como es divulgada en el presente documento puede ser una tableta recubierta, una minitableta recubierta, un pellet recubierto, un gránulo recubierto, un sachet, una cápsula, llena con pellets recubiertos, con polvo o con gránulos, o una cápsula recubierta llena con pellets recubiertos, con polvo o con gránulos.
El término tableta recubierta incluye a las tabletas que contienen pellets o a las tabletas comprimidas y es bien conocido por una persona capacitada. Una tableta tal puede tener un tamaño de alrededor de 5 a 25mm por ejemplo. Usualmente, pluralidades definidas de pellets pequeños que contienen principio activo son comprimidas con excipientes aglutinantes para dar la bien conocida forma de la tableta.
Después de la ingestión oral y del contacto con el fluido corporal, la forma de la tableta se altera y los pellets se liberan. La tableta comprimida combina la ventaja de la ingestión en forma de dosis única con las ventajas de una de formas múltiples, por ejemplo la precisión de dosificación.
El término minitableta recubierta es bien conocido para la persona capacitada. Una minitableta es más pequeña que la tableta tradicional y puede tener un tamaño de alrededor de 1 a 4mm. La minitableta es, como un pellet, una forma de dosificación única para ser usada en múltiples dosis. En comparación con los pellets, que pueden ser del mismo tamaño, las minitabletas usualmente tienen la ventaja de tener superficies más regulares que pueden ser recubiertas con mayor precisión y más uniformemente. Las minitabletas pueden ser proporcionadas contenidas en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina. Dichas cápsulas se alteran después de la ingestión oral y del contacto con los fluidos gástrico o intestinal y las minitabletas son liberadas. Otra aplicación de las minitabletas es que permite el fino ajuste individual de la dosificación del principio activo. En este caso el paciente puede ingerir un número definido de minitabletas directamente que coincida con la severidad de la enfermedad a curar y, también, con su peso corporal. Una minitableta es diferente de una tableta que contiene pellets comprimidos como se mencionó anteriormente.
El término sachet es bien conocido para una persona capacitada. Se refiere a un paquete pequeño sellado que contiene el principio activo a menudo en pellets que contienen la forma líquida o también la forma de pellets secos o de polvo. Propiamente el sachet es solo el empaque, no está destinado a ser ingerido. El contenido del sachet puede ser disuelto en agua o, como una característica ventajosa, puede ser remojado o ingerido directamente sin más líquido. Esto último es una característica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificación debe ser ingerida en una situación donde no hay disponibilidad de agua. El sachet es una forma de dosificación alternativa para las tabletas, minitabletas o cápsulas.
Las grageas recubiertas pueden ser usadas para llenar una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina o de HPMC. Una cápsula que contenga a las grageas también puede ser recubierta con la capa entérica de conformidad con la invención.
La composición del recubrimiento farmacéutico o nutracéutico de liberación extendida o sostenida presente es, preferiblemente, en la forma de: una solución acuosa, una suspensión o una dispersión. El contenido de la solución, la suspensión o la dispersión, en peso seco, puede estar en el rango del 10 al 50%, preferiblemente del 15 al 35%.
Excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables La composición farmacéutica o nutracéutica puede comprender excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables seleccionados de entre el grupo de los antioxidantes, abrillantadores, aglutinantes, saborizantes, auxiliares de flujo, fragancias, deslizantes, promotores de penetración, pigmentos, plastificadores, polímeros distintos de las sales de ácido algínico y distintos de los polímeros insolubles en agua o de los polímeros celulósicos, agentes formadores de poros, estabilizadores, o las combinaciones de los mismos. Los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables pueden estar comprendidos en el núcleo y/o en la capa de recubrimiento interna y/o en la capa de recubrimiento externa.
La capa de recubrimiento interna y/o la externa comprende hasta el: 70, 60, 50, o hasta el 40% en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables.
Los excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables pueden ser seleccionados de entre el grupo de los antioxidantes, abrillantadores, aglutinantes, saborizantes, auxiliares de flujo, fragancias, deslizantes, promotores de penetración, polímeros (diferentes de las sales de ácido algínico y de los polímeros o copolímeros que comprenden grupos aniónicos laterales; los polímeros excipientes pueden ser por ejemplo desintegradores como la polivinil pirrolidona entrecruzada), pigmentos, plastificadores, agentes formadores de poros, estabilizadores o combinaciones de los mismos.
Proceso para producir una forma farmacéutica o nutracéutica Un proceso adecuado para producir la composición famrcéutica o nutracéutica como se divulga en el presente documento puede ser mediante la formación del núcleo que comprende el principio activo por compresión directa, por compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y el redondeo subsecuente, por granulación húmeda o seca, por peletizado directo o uniendo polvos sobre perlas libres de principio activo o núcleos neutros o partículas que contienen principio activo y mediante la aplicación de la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o de soluciones orgánicas en procesos de rocío o mediante la granulación por rocío en lecho fluido.
Capa superior y subcapas La composición farmacéutica o nutracéutica como es divulgada en el presente documento puede ser recubierta adicionalmente con una subcapa, o una capa superior o ambas.
Una subcapa puede estar ubicada entre el núcleo y la capa de recubrimiento interna. Una subcapa puede tener la función de separar sustancias del núcleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles unas con las otras. La subcapa esencialmente no tiene influencia en las características de liberación del principio activo. Preferiblemente una subcapa es esencialmente soluble en agua, por ejemplo puede constar de sustancias como la hidroxipropil metil celulosa (HPMC) como un formador de película. El grosor promedio de la subcapa de recubrimiento es muy delgado, por ejemplo no es mayor de 15mm, prefiriendo que no sea más de IOmm.
Una capa superior puede estar ubicada encima de la capa de recubrimiento externa. Preferiblemente una capa superior también es esencialmente soluble en agua. Una capa superior puede tener la función de colorear la forma farmacéutica o nutracéutica o de proteger de las influencias ambientales por ejemplo de la humedad durante el almacenaje. La capa superior puede constar de un aglutinante, por ejemplo un polímero soluble en agua como un polisacárido o la HPMC, o un compuesto de azúcar como la sacarosa. La capa superior puede, además, contener excipientes farmacéuticos o nutracéuticos como pigmentos o deslizantes en altas cantidades. La capa superior esencialmente no tiene influencia en las características de liberación.
Las expresiones subcapa y capa superior son bien conocidas para la persona capacitada en la materia.
Pellet / Granulo / Tableta / Mintableta / Sachet / Cápsula La composición farmacéutica o nutracéutica puede ser una tableta recubierta, una minitableta recubierta, un pellet recubierto, un gránulo recubierto, un sachet, una cápsula llena con pellets recubiertos, con polvo o con gránulos, o una cápsula recubierta.
Los pellets o gránulos pueden ser usados como núcleos, o en tabletas comprimidas. Como una estimación aproximada los pellets pueden tener un tamaño dentro del rango de las 50 a las lOOOpm (diámetro promedio), mientras que las tabletas recubiertas pueden tener un tamaño dentro de un rango de más de IOOOmm hasta 25mm (diámetro o longitud). Como regla general se puede decir que a medida que el tamaño del núcleo del pellet sea menor, será necesaria una mayor ganancia de peso del recubrimiento de los pellets. Esto es debido a la mayor área superficial de los pellets comparativamente con las tabletas.
El término tableta que contiene pellets o tableta comprimida es bien conocido para una persona capacitada. Una tableta tal puede tener un tamaño de alrededor de 5 a 25mm por ejemplo. Usualmente, pluralidades definidas de pellets pequeños conteniendo principio activo son comprimidas junto con excipientes aglutinantes para darles la bien conocida forma de tableta. Después de la ingestión oral y el contacto con el fluido corporal, la forma de la tableta es alterada y los pellets son liberados. La tableta comprimida combina la ventaja para la ingestión de la forma de dosis única con las ventajas de una de formas múltiples, por ejemplo la precisión en la dosificación. Comparativamente, en los recubrimientos de las tabletas se pueden usar pequeñas cantidades de excipientes, de preferencia talco pero también pueden ser otros excipientes, en contraste a con los pellets.
El término minitableta es bien conocido para una persona capacitada. Una minitableta es más pequeña que la tableta tradicional y puede tener un tamaño de alrededor de 1 a 4mm. La minitableta es, como un pellet, una forma de dosificación única para ser usada en dosis múltiples. En comparación a los pellets, que pueden ser del mismo tamaño, las minitabletas usualmente tienen la ventaja de tener superficies más regulares que pueden ser recubiertas más precisamente y uniformemente. Las minitabletas pueden ser proporcionadas contenidas en cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina. Dichas cápsulas se alteran después de la ingestión oral y el contacto con los fluidos gástricos o intestinales y las minitabletas son liberadas. Otra aplicación de las minitabletas es que permiten el fino ajuste individual de la dosificación del principio activo. En este caso el paciente podría ingerir, directamente, un número definido de minitabletas que coincida con la severidad de la enfermedad a curar pero también con su peso corporal. Una minitableta es diferente de una tableta conteniendo pellets comprimidos como se discutió anteriormente.
El término sachet es bien conocido para una persona capacitada. Hace referencia a un pequeño paquete sellado que contiene el principio activo a menudo en pellets conteniendo la forma líquida o también en pellets secos o en forma de polvo. El sachet por sí mismo es solo el empaque, no está destinado a ser ingerido. El contenido del sachet puede ser disuelto en agua o, como una característica ventajosa, puede ser remojado o ingerido directamente sin más líquido. Esto último es una característica ventajosa para el paciente cuando la forma de dosificación debe ser ingerida en una situación donde no hay disponibilidad de agua. El sachet es una forma de dosificación alternativa para las tabletas, las minitabletas o las cápsulas.
El término cápsula es bien conocido para una persona capacitada. Una cápsula es como el sachet un contenedor para grageas conteniendo líquidos o también pellets secos o polvos. Sin embargo en contraste con el sachet, la cápsula consta de excipientes farmacéuticamente aceptables tales como la gelatina o la hidroxipropil metil celulosa (HPMC) y está destinada a ser ingerida como una tableta. Las cápsulas se alteran después de su ingestión oral y el contacto con los fluidos gástricos o intestinales y las múltiples unidades contenidas son liberadas. Las cápsulas con propósitos farmacéuticos están disponibles comercialmente en diferentes tamaños estandarizados.
Usos La composición farmacéutica o nutracéutica como se describe en el presente documento puede ser usada como una de liberación sostenida o extendida con resistencia contra la influencia del etanol y de los iones de calcio.
Ejemplos PREPARACIÓN DE LOS NÚCLEOS DE CAFEÍNA DE LOS PELLETS Estratificación de fármacos Núcleo usado : grageas (tamaño 707-841 micrones) Cantidad empleada: 600.0 gr Fórmula: Contenido sólido total: 8% peso/peso Procedimiento para la preparación de la suspensión en la estratificación de fármacos: 1. Se pasó la cafeína a través de un tamiz de 149 micrones (100#) 2. La hidroxipropil metil celulosa se pesó exactamente y se disolvió en 7000g de agua usando un agitador de hélice. 3. La cafeína del paso 1 se añadió a la solución del paso 2 bajo homogeneización. 4. La homogeneización del paso 2 se continuó durante 60 minutos. 5. Se aplicó un lavado al homogeneizador con el agua restante y se añadió a la suspensión final. 6. La suspensión final preparada fue pasada a través de un tamiz de 420 micrones (40#). 7. Esta suspensión se roció posteriormente sobre pellets en un procesador de lecho fluido. 8. Posterior a que se completó el rocío, los pellets fueron secados en un procesador de lecho fluido hasta que la pérdida por secado fue menor al 2% p/p.
Equipo y parámetros en el proceso de recubrimiento: Parámetros de la máquina: GPCG 3.1 Altura de la columna: 20 - 30 mm Boquilla calibre: 0 .8 mm Modo del flujo de aire: Auto Temperatura de entrada: 62 - 66°C Temperatura del producto: 38 - 43°C Presión de atomización: 1.0 - 1.1 bar Velocidad de rocío: 17-31 gm/min Tubo de Silicon: 5 mm diámetro interno Agitación del filtro: Asincrónico Tiempo de agitación del filtro: 5 segundos Pausa en la agitación del filtro: 50 segundos Flujo de aire: 130 - 142 m3/h Liberación del fármaco de los pellets no recubiertos: 96' de liberación de cafeína obtenida después de 10 minutos en Amortiguador a un pH de 6.8.
PROCESO DE RECUBRIMIENTO ÁCIDO ALGÍNICO Y SALES USADAS EN LOS EJEMPLOS METODOLOGÍA ANALÍTICA 1 . Pellets y tabletas de cafeína A) Condiciones de disolución 1) Parámetros de disolución Aparato: USP Tipo II Medio de disolución: etapa en medio ácido durante 2 horas seguida por etapa en medio Amortiguador (hasta 24 horas) Volumen del medio: 900 mi para etapa ácida, 900 mi para etapa Amortiguador Velocidad: 50 rpm Temperatura: 37°C ± 0.5°C Volumen de extracción: 10 mi Punto de uestreo: etapa ácida: 2 horas; etapa Amortiguador: 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 horas (hrs) 2) Medios de disolución I. Etapa en medio ácido- 0.1 N HCl pH 1.2 seguida por la etapa en medio Amortiguador- pH de 6.8 Amortiguador P04 II. Etapa en medio ácido- 0.1 N HC1 etanólico (5%, 10%, 20%, 40%) seguida por la etapa en medio Amortiguador- pH de 6.8 Amortiguador P04 III. Etapa en medio ácido- 0.1 N HC1 con 1.25 mM calcio (Ca++) seguida por la etapa en medio Amortiguador- pH de 6.8 Amortiguador P04 con 1.25 mM Ca++ IV. Etapa en medio ácido- 0.1 N HC1 con Ca++ seguida por la etapa en medio Amortiguador- pH de 6.8 Amortiguador P04 (sin Ca++) 3) Composición de los medios de disolución 1) Medio en etapa Amortiguador pH de 6.8 Se pesaron 6.8gr de fosfato de potasio di hidrogenado y se transfirieron a un vaso de precipitados de 1 litro. A esto. se le añadieron 500ml de agua y 0.89gr de pellets de hidróxido de sodio completando un volumen de 1000ml con agua. El pH fue ajustado a 6.8 + 0.05 usando 2N NaOH o 2N HCl. 2) Amortiguadores con calcio Se pesaron y mezclaron 0.185gr de cloruro de calcio dihidratado con 1 litro de soluciones Amortiguador. 4) Procedimiento de disolución: Etapa Acida: pellets o tabletas de cafeína pesados precisamente fueron transferidos en seis diferentes jarras de disolución y posteriormente la prueba de disolución fue realizada conforme a los parámetros dados en el método anterior (Etapa Acida). Después de 2 horas, se extrajeron 10ml de alícuota y se analizaron como solución de muestra de la etapa acida.
Etapa Amortiguador: los pellets o las tabletas después de la etapa ácida fueron transferidos a la etapa en medio Amortiguador a pH de 6.8. La prueba de disolución se continuó conforme a los parámetros dados en el método anterior (Etapa Amortiguador). Las alícuotas de cada intervalo fueron filtradas a través de un filtro de membrana de nailon en jeringa de 0.45pm descartando los primeros pocos mi del filtrado y analizándolos como solución de muestra de la etapa Amortiguador.
B) Condiciones Cromatográficas Columna : columna C8 Agilent Zorbax Eclipse XDB C8, 150 x 4.6mm, 5mitio equivalente Fase móvil: agua: acetonitrilo (80:20) Longitud de onda: 273 nm Temperatura de columna: Volumen de inyección: 10 mL Velocidad de flujo: 1 mi/minuto Tiempo de corrida: 5 minutos C) Criterios de aceptacióun o Menos del +/- 20% desviació On absoluta de la liberación del fármaco en medios II, III y IV a partir de los valores de liberación en el medio I (sin etanol y sin Ca++).
PELLETS DE CAFEÍNA Ejemplo 1C (comparativo): EUDRAGIT NE 30D simple Recubrimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 5% Fórmula para el recubrimiento p/p con polímero al 15% de lOOgr de pellets.
Contenido sólido de la suspensión de recubrimiento: 15% p/p Para un recubrimiento con EUDRAGIT® NE 30D al 5% en 50g de pellets, se rociaron 25g de suspensión de recubrimiento Parámetro de curado: secado a 50°C durante 24 horas en bandeja de secado Procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento: 1 . El talco fue homogeneizado en agua durante 30 minutos. 2 . EUDRAGIT® NE 30D se pesó con precisión y se mantuvo para revolver usando un agitador de hélice 3 . La suspensión de talco homogeneizado se añadió a la dispersión de EUDRAGIT® NE 30D y se continuó revolviendo por otros 15 minutos. 4 . La suspensión final preparada se pasó a través de un tamiz de 250 micrones (60#). 5 . La suspensión final se roció posteriormente sobre pellets en un procesador de lecho fluido.
Equipo y parámetros en el proceso de recubrimiento de pellets: Instrumento usado: Huttlin Mycrolab Tubo de Silicon: 2.0 mm diámetro interno Boquilla calibre: 0.8 mm Modo de flujo de aire: Auto Presión de atomización: 0.9 - 1.0 bar Temperatura de entrada: 23 - 26°C Temperatura del producto: 22°C - 23°C Presión de microclima: 0.5 bar Velocidad de rocío: 0.4 - 0.8 g/min Resultados del ei Dio 1C: (continúa) Ejemplo 2C (comparativo): EUDRAGIT NE 30D simple Recubrimiento de EUDRAGIT* NE 30D al 10% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Para el recubrimiento de 50 gr de pellets, se rociaron 50gr de suspensión de recubrimiento 10% EUDRAGIT* NE 30D al 10%.
Resultados ejemplo 2C: (continúa) Liberación del principio activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés) Liberación etapa ácida Liberación etapa Amortiguador Ejemplo 3C (comparativo): EUDRAGIT¾ NE 30D simple Recubrimiento de EUDRAGIT* NE 30D al 15% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Para el recubrimiento de 50gr de pellets, se rociaron 75gr de suspensión de recubrimiento EUDRAGIT* NE 30D al 15%.
Resultados ejemplo 3C: (continúa) Liberación del principio activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés) Liberación etapa ácida Liberación etapa Amortiguador Ejemplo 4C (comparativo); recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 10% Capa externa: 10% EUDRAGIT NE 30D Proporción (p/p) polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 1:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 10% Fórmula para el recubrimiento con polímero al 20% p/p de 400gr de pellets Contenido sólido de la suspensión de recubrimiento: 4% p/p Para el recubrimiento de 400gr de pellets, se rociaron 1500gr de suspensión de recubrimiento KELTONE® LVCR al 10%.
Procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento: 1. Se pesó el alginato de sodio y se mantuvo en agitación con agua durante 60 minutos en un agitador de hélice para preparar una solución al 4%. 2. Se homogeneizó talco con la cantidad restante de agua durante 30 minutos. 3. Se añadió la suspensión de talco homogeneizado a la solución de alginato y se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales. 4. La suspensión final preparada se pasó a través de un tamiz de 420 micrones (40#). 5. Posteriormente esta suspensión se roció sobre los pellets en un procesador de lecho fluido.
Equipo y parámetros en el proceso de recubrimiento de pellets: Instrumento usado: GPCG 1.1 Tubo de Silicon: 3.Omm diámetro interno Alto de la columna: 20 - 40 mm Boquilla calibre: 0.8 mm Modo de agitación del filtro: Asincrónico Agitación del filtro: 4 segundos Pausa de agitación del filtro: 50 segundos Modo del flujo de aire: Auto Flujo de aire: 70 - 84 CFM Presión de atomización: 1.2 - 1.4 bar Temperatura de entrada: 61 - 65°C Temperatura del producto 47°C - 56°C Velocidad de rocío: 4 - 13.5 g/min Capa Externa Recubrimiento de EUDRAGIT* NE 30D al 10% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 4C: (continúa) Liberación del principio activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés) Liberación etapa Amortiguador Ejemplo 5C (comparativo): recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 20% (% en peso calculado al peso del núcleo) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 10% Proporción (p/p) polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 2:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 20% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Para el recubrimiento de 400gr de pellets, se rociaron 3000gr de suspensión de recubrimiento KELTONE* LVCR al 20% Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT* NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT* NE 30D al 10% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 5C: (continúa) Liberación del principio activo farmacéutico (API por sus siglas en inglés) Liberación etapa ácida Liberación etapa Amortiguador Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT®NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 20% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 15% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 1.3:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 20% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Para el recubrimiento de 400gr de pellets, se rociaron 3000gr de suspensión de recubrimiento KELTONE LVCR al 20%.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT8 NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 15% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 6C: (continúa) Ejemplo 7C (comparativo): recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 20% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 12% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 1.67:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 20% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Para el recubrimiento de 400gr de pellets, se rociaron 3000gr de suspensión de recubrimiento KELTONE LVCR al 20%.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 12% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Para el recubrimiento de 50gr de pellets, se rociaron 60gr de suspensión de recubrimiento EUDRAGIT* NE 30D al 12%.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado Resultados ejemplo 7C: (continúa) Ejemplo 8 (inventivo): recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT®NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 55% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 5% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 11:1 Capa Interna Recubrimiento Keltone LVCR Recubrimiento de alginato de sodio al 55% Fórmula para el recubrimiento con polímero al 55% p/p de 400gr de pellets Contenido sólido de la suspensión de recubrimientos 4% p/p El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 5% Fórmula para el recubrimiento con EUDRAGIT NE 30D al 5% p/p de 400gr de pellets Contenido sólido = 15% El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento para (de) la capa externa es el mismo que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Equipo y parámetros en el proceso de recubrimiento de pellets: Instrumento usado: GPCG 1.1 Tubo de Silicon: 3 .0 mm diámetro interno Alto de columna: 20 - 30 mm Boquilla calibre: 0.8 mm Modo de agitación del filtro: Asincrónico Agitación del filtro: 5 segundos Pausa de agitación del filtro: 300 segundos Modo del flujo de aire: Auto Flujo de aire: 85 - 115 CFM Presión de atomización: 1.0 - 1.1 bar Temperatura de entrada: 26 - 30°C Temperatura del producto: 25°C - 27°C Tasa de rocío: 2 -7 g/min Resultados ejemplo 8: (continúa) Ejemplo 9 (inventivo): recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT®NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 75% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 15% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 5:1 Capa Interna Recubrimiento Keltone LVCR Recubrimiento de alginato de sodio al 75% Fórmula para el recubrimiento con polímero al 75% p/p de 400gr de pellets Contenido sólido de la suspensión de recubrimiento: 4% p/p El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT* NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 15% La fórmula de recubrimiento, el procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 9: (continúa) Ejemplo 10 (Inventivo): recubrimiento bicapa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 75% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 20% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 3.8:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 75% (Keltone® LVCR) La fórmula para la suspensión de recubrimiento es la misma que en el ejemplo 9.
El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Capa Externa Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 20% Fórmula para el recubrimiento con EUDRAGIT NE 30D al 20% p/p de lOOgr de pellets.
Contenido sólido = 15%.
El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para los pellets son los mismos que en el ejemplo 1C.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 10: (continúa) Ejemplo 11 (Inventivo): recubrimiento bicapa con formador de poros en la capa externa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 55% Capa externa: EUDRAGIT NE 30D al 10% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 5.5:1 Capa Interna Recubrimiento de alginato de sodio al 55% (Keltone LVCR) La fórmula para la preparación de la suspensión de recubrimiento es la misma que en el ejemplo 8.
El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT NE 30D al 10% Fórmula para el recubrimiento con EUDRAGIT NE 30D al 10% p/p de 400gr de pellets Contenido Sólido = 15% Procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento: 1. Se añadió HPC-LM lentamente en el vórtice de 1/3 de agua y se mantuvo en agitación durante 30 minutos. 2. Se homogeneizó talco en el agua restante durante 30 minutos. 3. La solución del paso 1 y del paso 2 se añadió lentamente a la dispersión de EUDRAGIT® NE 30D mientras se mezclaba con un agitador de hélice. 4. La suspensión resultante se mezcló por 15 minutos y posteriormente se pasó a traves de un tamiz #60, después se roció sobre los pellets en un procesador de lecho fluido.
Parametro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Equipo y parámetros en proceso de recubrimiento para pellets: Instrumento usado: GPCG 1.1 Tubo de Silicon: 3.0 mm diámetro interno Alto de columna: 20 - 30 mm Boquilla calibre: 0.8 mm Modo de agitación del filtro: Asincrónico Agitación del filtro: 5 segundos Pausa de agitación del filtro: 300 segundos Modo del flujo de aire: Auto Flujo de aire: 85 - 105 CFM Presión de atomización: 1 .1 bar Temperatura de entrada: 27 - 32°C Temperatura del producto: 25°C - 27°C Tasa de rociado: 2 -7 g/min Resultados ejemplo 11 (continúa) Ejemplo 12 (Inventivo): recubrimiento bicapa con formador de poros en la capa externa Capa interna: alginato de sodio (100-300cP para una solución al 2% p/p) Capa externa: EUDRAGIT®NE 30D Capa interna: alginato de sodio al 55% Capa externa: EUDRAGIT® NE 30D al 15% Proporción (p/p) del polímero de la capa interna: polímero de la capa externa: 3.8:1 Capa Interna Recubrimiento Keltone LVCR Recubrimiento de alginato de sodio al 55% La fórmula para la preparación de la suspensión de recubrimiento es la misma que en el ejemplo 8.
El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para la capa interna son los mismos que en el ejemplo 4C.
Capa Externa Recubrimiento EUDRAGIT® NE 30D Recubrimiento de EUDRAGIT® NE 30D al 15% Fórmula para el recubrimiento con EUDRAGIT® NE30D al 15% p/p de 400gr de pellets Contenido sólido = 15% El procedimiento para la preparación de la suspensión de recubrimiento, el equipo y los parámetros en el proceso de recubrimiento para los pellets son los mismos que en el ejemplo 11.
Parámetro de curado: secado a 50°C por 24 horas en bandeja de secado.
Resultados ejemplo 12: (continúa)

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica o nutracéutica, caracterizada porque comprende a) un núcleo, que comprende un principio activo farmacéutico o nutracéutico y b) una capa de recubrimiento interna que comprende una o más sales de ácido algínico y c) una capa de recubrimiento externa que comprende uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua, en donde la proporción en peso de la cantidad de esa una o más sales de ácido algínico en la capa de recubrimiento interna con la cantidad de ese uno o más polímeros o copolímeros insolubles en agua en la capa de recubrimiento externa es de por lo menos 2.5 : 1.
2. La composición farmacéutica o nutracéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de la capa de recubrimiento interna podría estar dentro del rango del 10 al 100% en peso en relación al peso del núcleo.
3. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque excepto por la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa, no hay otras capas de control presentes que controlen la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico.
4. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la una o más sales de ácido algínico usadas para la capa de recubrimiento interna tiene una viscosidad de 30 a 72OcP de una solución acuosa al 1% (peso/peso).
5. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizada porque la capa de recubrimiento interna comprende hasta el 70% en peso de excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables.
6. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizada porque la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en % bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP y el amortiguador subsecuente a pH de 6.8 sin la adición de etanol no difiere por más del más/menos 20% (porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición del 40% (v/v) de etanol.
7. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizada porque la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico en % bajo condiciones in vitro a un pH de 1.2 durante 2 horas en jugo gástrico simulado de conformidad con la USP y el amortiguador subsecuente a pH de 6.8 sin la adición de iones de calcio no difiere por más del más/menos 20% (porcentaje absoluto) que en el mismo medio con la adición de 1.25mM de iones de calcio.
8. La composición farmaceutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 6, caracterizada porque la liberación del principio activo farmacéutico o nutracéutico bajo condiciones in vitro después de 2 horas a un pH de 1.2 en jugo gástrico simulado y el cambio subsecuente del medio a un medio amortiguado con pH de 6.8 acorde a la USP es del 30 al 100% en un tiempo total de 4 a 16 horas.
9. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizada porque el núcleo, la capa de recubrimiento interna o la capa de recubrimiento externa comprende excipientes farmacéuticos o nutracéuticos aceptables seleccionados de entre el grupo de antioxidantes, abrillantadores, aglutinantes, saborizantes, auxiliares de flujo, fragancias, deslizantes, promotores de penetración, pigmentos, plastificadores, polímeros distintos de las sales de ácido algínico y distintos de los polímeros insolubles en agua o de los polímeros celulósicos, agentes formadores de poros, estabilizadores, o las combinaciones de los mismos.
10. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizada porque el uno o más polímeros insolubles en agua pertenecen al grupo de los copolímeros de metacrilato o de acrilato.
11. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizada porque el copolímero insoluble en agua es un copolímero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres de más del 95 y hasta el 100% en peso de Ci-a C4-alquil ásteres de ácido acrílico o de ácido metacrílico y menos del 5% en peso de ácido acrílico o de ácido metacrílico.
12. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizada porque ese uno o más polímeros insolubles en agua pertenecen al grupo de los polímeros o copolímeros de vinilo o al grupo de las celulosas insolubles en agua.
13. La composición farmacéutica o nutracéutica, de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizada porque la composición farmacéutica o nutracéutica de resistencia gástrica es una tableta recubierta, una minitableta recubierta, un pellet recubierto, un gránulo recubierto, un sachet, una cápsula llena con pellets recubiertos, con polvo o con granulos, o una cápsula recubierta.
14. El procedimiento para producir la composición farmacéutica o nutracéutica de conformidad con una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 12 mediante la formación del núcleo que comprende el principio activo por compresión directa, por compresión de granulos secos, húmedos o sinterizados, por extrusión y el redondeo subsecuente, por granulación húmeda o seca, por peletizado directo o uniendo polvos sobre perlas libres de principio activo o núcleos neutros o partículas conteniendo principio activo y mediante la aplicación de la capa de recubrimiento interna y la capa de recubrimiento externa en forma de dispersiones acuosas o de soluciones orgánicas en procesos de rocío o mediante la granulación por rocío en lecho fluido.
15. El uso de una composición farmacéutica o nutracéutica acorde a una o más de las reivindicaciones de la 1 a la 12 como una composición farmacéutica o nutracéutica de liberación sostenida con resistencia contra la influencia del etanol y de los iones de calcio.
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