CN104519876A - 具有持续释放特征的和具有对乙醇影响的抗性的药物或保健品组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物或保健品组合物，包含a)核心，包含药物或保健品活性成分和b)内包衣层，包含藻酸的一种或多种盐和c)外包衣层，包含一种或多种水不溶的聚合物或共聚物,其中内包衣层中的藻酸的一种或多种盐的量与外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的比例是至少2.5:1重量。

Description

具有持续释放特征的和具有对乙醇影响的抗性的药物或保健品组合物
技术背景
US 2007/0104789 A1描述了抗胃酸的和抗乙醇的控释配制剂，包含氢吗啡酮。抗胃酸的和抗乙醇的配制剂能够在配制剂的基质以及包衣中使用。在适用于抗胃酸的和抗乙醇物质的实例中尤其提及藻酸。微丸核或颗粒剂可以通过干法造粒制备，可以用抗胃酸的和抗乙醇的物质包衣，然后可以在加入干燥的药物或保健品上可接受的辅剂物质的情况下充入胶囊或药袋中或压缩为片剂。
WO 2012/0224998描述抗胃酸药物或保健品(nutraceutical)组合物，包含核心，包含药物或保健品活性成分和核心上的抗胃酸包衣层，其中药物或保健品活性成分的释放在体外条件下根据USP在缓冲介质中在pH 1.2持续2小时，加或不加40％(v/v)乙醇，不超过15％，其中抗胃酸包衣层包含10至100％重量的藻酸的一种或多种盐，其1％水溶液具有30至720cP粘度。如描述的单层系统解决抗乙醇影响的问题。然而，除了包括藻酸铵的包衣外，采用其它藻酸盐比如藻酸钠或藻酸钾的包衣不同时显示对钙离子影响的抗性。
发明目的
设计药物或保健品组合物用来以可重现的释放曲线的模式释放活性成分。这应引起希望和可靠的血液水平特征曲线，其应提供最佳的治疗效果。如果血液水平浓度过低，则活性成分不会带来充足的治疗效果。如果血液水平浓度过高，则其可以导致毒性效果。在两种情况中，活性成分的非最佳的血液水平浓度都可以对患者是危险的并因此应加以避免。存在的问题是，在药物或保健品组合物设计期间对释放活性成分假定的理想比率能够被一般生活习惯、粗心或患者对使用乙醇或含乙醇饮料的成瘾行为而改变。在这些情况中，实际上设计用于绝对水媒介的药物或保健品形式额外地暴露于更高或更少浓度的含乙醇媒介。由于健康管理部门例如美国食品和药物局(FDA)越来越多地关注乙醇问题，在不远的未来抗乙醇性可以是重要的注册要求。
由于并不是全部患者都清楚同时服用受控释放药物或保健品形式和含乙醇饮料的风险或不遵守或无法遵守适当的警告、建议或推荐，对于受控释放药物或保健品组合物、特别是对于延长或持续释放药物或保健品组合物存在要求，使得它们的作用模式尽可能少地受乙醇存在的影响。
常规的延长或持续释放药物或保健品组合物，无论包衣或未经包衣，通常均完全不抗酒精。因此本发明的一个问题是，提供延长或持续释放药物或保健品组合物，其抗乙醇影响。
特别是，存在有关配制用于持续释放的组合物的问题。这些类型配制剂通常在包含药物或保健品活性成分的核心上的包衣了水不溶的聚合物或共聚物。药物或保健品活性成分的释放持续意味着或多或少随时间恒定(零级释放)并且独立于环境pH。药物或保健品活性成分在体外条件下根据USP(例如USP 32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后根据USP将媒介变为pH 6.8的缓冲媒介的释放可以例如在4至12或4至8小时、包括2小时的pH 1.2阶段的总时间是30至90，40至80％。
然而，乙醇以浓度5、10、20或40％(体积/体积)存在于胃液中通常导致在胃中就已经增加释放率。因此，对乙醇影响的有效保护应预防药物或保健品活性成分这种不希望的在胃中同时在肠中的增加。
从而，乙醇以浓度5、10、20或40％(体积/体积)存在在体外条件下根据USP(例如USP 32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后不应严重影响期望的pH 1.2的持续或延长释放率。
另外，乙醇以5、10、20或40％(体积/体积)浓度存在在体外条件下根据USP(例如USP 32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后根据USP将媒介变为pH 6.8的含或不含乙醇的缓冲媒介不应严重影响期望的pH 6.8的持续或延长释放率。
藻酸的盐一般能够经由水性媒介中的钙离子交联和能够构造水凝胶类的结构。从而，含藻酸盐的药物或保健品组合物的活性成分释放特征可以在钙离子存在下受到负面影响。本发明的又一目的是提供药物或保健品组合物，其释放特征在大量钙离子存在食品中且与药物或保健品组合物一起摄取的情况下不受或仅稍受影响。这能够例如发生在奶产品如牛奶或酸奶同时摄取的情况下。令人惊讶地已发现钙离子在USP肠液和pH 6.8缓冲液的存在几乎不影响本发明药物或保健品组合物所用包衣的释放率。
因此本发明的又一目的是提供用于持续或延长释放的药物或保健品组合物，其具有抗乙醇影响以及抗钙离子影响的释放特征。
从而，钙离子以浓度1.25mM存在在体外条件下根据USP(例如USP 32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后不应严重影响期望的在pH 1.2的持续释放或延长速率。
另外，根据钙离子以浓度1mM存在在体外条件下USP(例如USP32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后将媒介变为根据USP的pH 6.8的含或不含1.25mM钙离子的缓冲媒介，不应严重影响期望的在pH 6.8的持续或延长释放率。
这些目的通过药物或保健品组合物解决，其包含、基本包含或由下述组成：
a)核心，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含藻酸的一种或多种盐和
c)外包衣层，包含一种或多种水不溶的聚合物或共聚物,
其中内包衣层中的藻酸的一种或多种盐的量与外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的重量比是至少2.5:1。
发明详述
本发明涉及药物或保健品组合物，包含
a)核心，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含藻酸的一种或多种盐和
c)外包衣层，包含一种或多种水不溶的聚合物或共聚物,
其中内包衣层中的藻酸的一种或多种盐的量与外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的重量比可以是至少2.5：1，至少3：1，至少4：1，至少5：1，至少6：1，至少7：1，至少8：1，至少9：1，至少10：1。
内包衣层中的藻酸的一种或多种盐的量重量与外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的重量比范围可以是(2.5至15)：1，优选(3至12)：1或更优选(4至12)：1重量。
持续或延长释放药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是持续释放或延长释放药物或保健品组合物。
药物或保健品活性成分在体外条件下根据USP(例如USP 32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后将媒介变为根据USP的pH 6.8的缓冲媒介的(持续或延长)释放，例如在包括2小时pH 1.2阶段的4至12或4至8小时总时间中是30至100，在40至80％。
抗乙醇性的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是抗乙醇(EtOH)的药物或保健品组合物。
抗乙醇性意味着，在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后在不加乙醇的pH 6.8缓冲液中药物或保健品活性成分的释放与在加入5、10、20或40％(v/v)乙醇的相同媒介的区别不超过正/负20，优选正/负10％(绝对百分比)。
比如说，如果药物或保健品活性成分在不含乙醇的媒介中的释放率例如是60％，那么在含乙醇的相同媒介中的活性成分释放的范围则是40至80％(+/-20％偏差)。
抗钙的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是抗钙的药物或保健品组合物。
抗钙意味着在一定释放时间，在体外条件下根据USP(例如USP32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后变为不加钙离子的pH 6.8缓冲液，药物或保健品活性成分的释放按％计与在加入1.25mM钙离子(Ca++)的相同媒介中的区别不超过正/负20，优选正/负10％(绝对百分比)。
比如说，如果药物或保健品活性成分在不含钙离子的媒介中的释放率在某一时间是例如60％，那么在加入1.25mM钙离子的相同媒介中的活性成分释放应同时是40至80％(+/-20％偏差)。
核心
核心包含药物或保健品活性成分、基本上包含药物或保健品活性成分或由药物或保健品活性成分组成。
核心可以包含或可以含有中性载体微丸，例如糖球或糖珠；在其上面活性成分可以在粘合剂比如乳糖、纤维素如微晶纤维素(MCC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中粘合。在该情况下，活性成分可以局部粘合或置于核心的表面(作为核心的一部分)。在上述粘合层中活性成分粘合于核心的表面通常对释放控制功能并无效果或影响。
核心可以另选地包含聚合物基质形式的微丸，活性成分粘合在其中。核心可以包含由结晶活性成分组成的未经包衣微丸或颗粒剂。核心还可以是含有活性成分的片剂、小片剂或胶囊。在这些情况下，活性成分可以或多或少随机分布地位于整个核心中。
包衣层
药物或保健品组合物包含核心、核心上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层，基本上包含核心、核心上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层或由核心、核心上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层组成。
包衣层具有控制位于核心当中或在核心表面的活性成分释放的功能。包衣层还具有提供释放率抗乙醇存在或抗钙离子存在的功能。
优选，药物或保健品组合物包含核心、内包衣层和外包衣层，基本上包含核心、内包衣层和外包衣层或由核心、内包衣层和外包衣层组成并且不存在进一步的会额外控制活性成分释放的包衣层。
内包衣层
内包衣层位于核心上。底层可以位于核心与内包衣层之间。底层可以具有将核心物质与控制层物质分离的功能，上述两种物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征没有影响。优选，在核心与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，内包衣层与核心直接接触。
内包衣层包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％重量的藻酸的一种或多种盐。
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
用于内包衣层的藻酸的盐可以优选具有1％水溶液(重量/重量)的30至720cP的粘度。
按核心重量计算的内包衣层的量优选至少等于或高于外包衣层的量。
内包衣层的总量可以是核心重量的10至100，15至80，20至70或30至60％重量。
内包衣层聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂尺寸为50至1000μm(平均直径)尺寸的情况中是2至50，优选5至40mg/cm2。
内包衣层中聚合物的绝对量可以在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长度)的尺寸的情况下是0.5至10，优选1至6mg/cm2。
在内包衣层和外包衣层一起计算为100％时，内包衣层的量可以相对两种包衣层是至少50％重量或更多，至少60％重量或更多，至少70％重量或更多，至少80％重量或更多，至少90％重量或更多。
内包衣层可以包含多至70，多至60，多至50，多至40，多至30，多至20，多至10％或任意(0％)重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。内包衣层中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于藻酸的盐。优选，内包衣层包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任意(0％)水不溶的聚合物或共聚物。
典型内包衣可以例如包含或含有40-60％重量的藻酸的一种或多种盐和40至60％重量的助流剂例如滑石。
外包衣层
外包衣层位于内包衣层上。
底层可以位于内包衣层与外包衣层之间。底层基本上对活性成分释放特征没有影响。优选在核心与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，外包衣层与内包衣层直接接触。
顶层可以位于外包衣层顶部。顶层可以优选是水可溶的，基本上水可溶的或可分散的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层可以进一步含有以大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征没有影响。优选，在外包衣层上不存在顶层。
药物或保健品组合物的特征可以是，除了内包衣层和外包衣层外不存在控制药物或保健品活性成分释放的进一步的控制层。
外包衣层可以包含至少12，至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％或100％重量的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物。
外包衣层可以包含多至88，多至70，多至60，多至50，多至40，多至30，多至20，多至10％或任意(0％)重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。外包衣层中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于水不溶的聚合物或共聚物。优选，外包衣层包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任何(0％)藻酸的盐。
外包衣层的总量可以是核心重量的10至100，15至80，20至70或30至60％重量。
外包衣层中聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂具有50至1000μm(平均直径)尺寸的情况下是1至25，优选2,5至20mg/cm2。
外包衣层中聚合物的绝对量可以在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长度)尺寸的情况下是0.25至5，优选0.5至3mg/cm2。
水不溶的聚合物或共聚物
水不溶的聚合物在本发明意义中是聚合物或共聚物，其在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。水不溶的聚合物可以同时是含有不超过12％的具有离子侧基的单体残基的聚合物，例如NE/NM或RL/RS聚合物。
水不溶的聚合物可以优选属于(甲基)丙烯酸酯共聚物类。
其它类型的水不溶的聚合物在本发明意义中可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液形式存在。一种实例是类型SR 30D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定化的。
NE 30D/NM 30D-类型聚合物
外包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括大于95％重量，尤其是达到至少98％重量的程度，优选达到至少99％重量的程度，尤其是达到至少99％重量的程度，更优选达到100％重量的程度的自由基聚合单元的具有中性残基特别是C1-至C4-烷基残基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
具有中性残基的适宜的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子残基的甲基丙烯酸酯单体例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸可以以小于5％重量，优选不大于2％重量，更优选不大于1或0.05至1或0至0.5％重量的少量存在。
适宜的实例是中性或基本上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其包括20至40％重量的丙烯酸乙酯，60至80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5％重量，优选0至2或0.05至1％或0至0.5％重量的甲基丙烯酸或任意甲基丙烯酸(NE 30D或NM 30D类型)。
NE 30D和NM 30D是含有30％重量的共聚物的分散液，所述共聚物包括自由基聚合的30％重量的丙烯酸乙酯和70％重量的甲基丙烯酸甲酯单元。
优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，其已根据WO01/68767用1-10％重量的具有15.2至17.3的HLB值的非离子型乳化剂制备为分散液。后者提供的优势是，在通过乳化剂(NM 30D类型)形成晶体结构的情况下不存在相分离。
然而相应地，根据EP 1571164A2，具有小比例0.05至1％重量的单烯式不饱和的C3-C8-羧酸的基本上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物也能够制备如下：在相对地小量的阴离子乳化剂例如0.001至1％重量存在下，进行乳液聚合。
RL/RS-类型聚合物
外包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括85至98％重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2％重量的具有烷基残基中的季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
纤维素聚合物
适宜的水不溶的聚合物或共聚物还可以属于纤维素聚合物类，优选水不溶的纤维素类。适宜的水不溶纤维素聚合物是乙基纤维素(EC)。
乙烯基共聚物
其它类型的水不溶的聚合物在本发明意义中可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液形式存在。一种实例是类型SR 30D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定化的。
药物或保健品组合物的特性
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下根据USP(例如USP32)在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时或在不加乙醇的根据USP的pH 6.8缓冲液媒介中的药物或保健品活性成分的释放％与在加入5、10、20或40％(v/v)乙醇的相同媒介中的区别不大于正/负(+/-)20，+/-15或+/-10％(绝对％)。如果例如药物或保健品活性成分在不含乙醇的媒介(pH 1.2或pH 6.8)中的释放是40％，那么可接受的是在具有5、10、20或40％(v/v)乙醇的媒介中的释放是20至60％(40+/-20％)。
在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后在不加乙醇的pH 6.8缓冲液中的药物或保健品活性成分的释放％与在加入40％(v/v)乙醇的相同媒介中的区别优选不大于正/负20％(绝对百分比)。
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时或在不加钙离子的根据USP的pH 6.8缓冲液媒介中药物或保健品活性成分的释放％与在加入1.25mM钙离子的相同媒介中的区别不大于正/负(+/-)20、+/-15或+/-10％(绝对％)。
在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后在不加钙离子的pH 6.8缓冲液中的药物或保健品活性成分的释放与在加入1.25mM钙离子的相同媒介中的区别优选不超过正/负20(绝对百分比)。
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后将媒介变为pH 6.8的缓冲媒介的药物或保健品活性成分的释放在4至16或4至12或4至8小时的总时间中是30至90或40至80％。术语"总时间"在该情况中应包括2小时的pH 1.2阶段。从而4小时"总时间"表示pH 1.2的2小时+pH 6.8的2小时。
藻酸的盐
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意类型的混合物。
内包衣层中藻酸的一种或多种盐的量是外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的至少两倍、至少三倍、至少四倍、至少五倍重量。
粘度
藻酸的盐的1％水溶液(重量/重量)可以具有30至720，优选40至450，优选40至400或优选50至300厘泊(cp)的粘度。
确定聚合物溶液例如藻酸的盐溶液的粘度的方法是技术人员熟知的。粘度优选根据欧洲药典7th版，第2章，分析方法，2.2.8和2.2.10，第27ff页测定。试验用纺锤体粘度计进行。
1％藻酸盐溶液的粘度可以测定如下：在烧杯中，用顶置式搅拌器于800rpm搅拌，将3g产品加至250ml蒸馏水。然后，加入额外的47ml水并冲洗烧杯壁。在搅拌2小时和获得完整溶液之后，用Brookfield粘度计的LV模式在25℃(77°F)测量粘度，于60rpm对粘度大于100cP的样品用2号纺锤体和于60rpm对粘度小于100cP的样品用1号纺锤体。由于水的重量几乎等于1g/ml，甚至在25℃也是如此，因此在本发明意义中"重量/重量"视为相当于或等于"重量/体积"。理论上可能边际差异被视为非显著的。
向内包衣层或向外包衣层加入进一步的聚合物
药物或保健品组合物的内包衣层或外包衣层可以进一步额外地包含一种或多种具有中性或离子侧基的聚合物或共聚物，其不同于藻酸的一种或多种盐并且不同于一种或多种水不溶的聚合物或共聚物。例如，这种具有中性或离子的侧基的额外或进一步的聚合物或共聚物中的一种或多种分别可以包括于或包含于内包衣层或外包衣层中，只要本文公开的药物或保健品组合物的特性不受负面影响。
可以额外地包括于或包含于内包衣层或外包衣层的具有中性或离子侧基的额外聚合物或共聚物可以属于纤维素，阴离子纤维素，阴离子乙烯基聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物类别。
通常，内包衣层或外包衣层可以包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1％重量的这些具有中性或离子侧基的额外聚合物或共聚物，分别按内包衣层中藻酸的一种或多种盐的含量计或按外包衣层中一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的含量计。原则上优选的是，药物或保健品组合物的内包衣层和/或外包衣层不包含或含有任意所述额外的进一步聚合物或共聚物。
作为进一步聚合物的中性纤维素
适宜中性纤维素的实例是微晶纤维素，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
作为进一步聚合物的阴离子纤维素
适宜的阴离子聚合物或共聚物可以是羧基甲基纤维素及其盐(CMC，Na-CMC，)，羧基甲基乙基纤维素及其盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)或羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。
作为进一步聚合物的阴离子聚乙烯聚合物
适宜的聚乙烯聚合物或共聚物可以包含衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸的结构单元，诸如聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸9:1的共聚物或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯
作为进一步聚合物的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以包含25至95，优选40至95，尤其是60至40％重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯，优选C1-至C8-或C1-至C4-烷基酯和75至5，优选60至5，尤其是40至60％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
提及的单体比例通常加至100％重量。然而，此外在不导致必需特性的损害或改变时，还可以存在0至10例如1至5％重量范围的小量的能够乙烯式共聚化的进一步单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟基乙基酯。优选的是，不存在能够乙烯式共聚化的进一步单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
药物或保健品活性成分
保健品
本发明优选用于保健品剂型。
保健品能够定义为声称对人类健康具有医学效果的食品的提取物。保健品通常包含于指定剂量的医学剂型比如胶囊、片剂或粉末中。保健品的实例是来自葡萄产品作为抗氧化剂的白藜芦醇，可溶的膳食纤维产品，比如用于减少高胆固醇血症的欧车前籽壳，作为防癌剂的花椰菜(硫烷)，和改善动脉健康的大豆或三叶草(异类黄酮)。其它保健品实例是类黄酮，抗氧化剂，来自亚麻种子的α-亚油酸，来自金盏花花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青甙。有时措辞营养制品用作保健品的同义词。
持续或延长释放药物或保健品组合物包含核心，其包含药物或保健品活性成分。药物或保健品活性成分可以是在pH 1.2胃液影响下可以失活的药物或保健品活性成分或在胃中释放时可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分。
药物活性成分
本发明优选用于持续释放配制的药物剂型。
用于持续释放配制的包衣药物剂型中的治疗和化学类别的药物是例如止痛剂，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，来自植物的抗原，抗风湿药，β阻断剂，苯并咪唑衍生物，β-阻断剂，心血管药，化疗药，CNS药，洋地黄糖苷，胃肠道药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗性细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，(金属)盐即天冬氨酸盐、氯化物、orthates，泌尿学药物，疫苗。
用于持续受控释放的药物的进一步实例可以是：阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，卡马西平(carbamacipine)，卡铂，头孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯胺苯醇，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮，色甘酸，1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，双氢链霉素，二甲硅油，divalproex，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒性白细胞,粒细胞群落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人类生长激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，乙酸亮丙立德脂酶，硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物，米诺拉唑(minoprazole)，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，副甲状腺激素，帕罗西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin氟柳双胺，前-生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，磺胺，坦洛新，替那拉唑，胰蛋白酶，丙戊酸，加压素，维生素，锌，包括它们的盐，衍生物，多晶型，同形体，或任意类型的混合物或其组合。
药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的包衣胶囊。
术语包衣片剂包括含微丸的片剂或压制片剂并且是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和与体液流体接触之后，片剂形式被破坏并释放微丸。压制的片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多次形式的优势例如剂量精度结合起来。
术语包衣小片是技术人员熟知的。小片(minitablet)小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是多剂量使用的单一剂型。与可以为相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和均匀地包衣。小片可以包封在胶囊比如明胶胶囊中提供。所述胶囊在口服摄食和接触胃液或肠液之后破坏和释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接咽下经定义的数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下咽下剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
包衣微丸可以充入胶囊例如明胶或HPMC胶囊。根据本发明，含有微丸的胶囊还可以用肠衣层包衣。
延长或持续释放药物或保健品包衣组合物优选以包衣水溶液、悬浮液或分散液形式存在。溶液、悬浮液或分散液的干重含量可以是10至50，优选15至35％。
药物或保健品上可接受的赋形剂
药物或保健品组合物可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂，选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，聚合物，不同于藻酸的盐和不同于水不溶的聚合物或纤维素聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。药物或保健品上可接受的赋形剂可以包括于核心中和/或内包衣层中和/或外包衣层中。
内包衣层和/或外包衣层包含多至70，多至60，多至50，多至40％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
药物或保健品上可接受的赋形剂可以选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，聚合物(不同于藻酸的盐和不同于包含阴离子侧基的聚合物或共聚物；赋形剂聚合物能够是例如崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮)，色素，增塑剂，成孔剂或稳定剂或其组合。
用于产生药物或保健品形式的方法
本文公开的用于产生药物或保健品组合物的适宜方法可以是：由直接压制、压制干燥、润湿式熔融的颗粒剂，挤出和随后圆整化、湿法或干法造粒、直接制粒或将粉末粘合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒，形成包含活性成分的核心，并且在喷雾过程以水性分散液或有机溶液形式或由流化床喷雾造粒来涂覆内包衣层和外包衣层。
顶层和底层
本文公开的药物或保健品组合物可以进一步用底层或顶层或两者包衣。
底层可以位于核心与内包衣层之间。底层可以具有将核心物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。底层优选是基本上水可溶的，例如其可以由物质如羟基丙基甲基-纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。底层的平均厚度很薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm。
顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层也优选是基本上水可溶的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。
措辞底层和顶层是本领域技术人员熟知的。
微丸/颗粒剂/片剂/小片/小袋/胶囊
药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
微丸或颗粒剂可以用作核或用于压制的片剂中。粗略估计微丸可以具有50至1000μm(平均直径)的尺寸，而包衣片剂可以具有大于1000μm多至25mm(直径或长度)的尺寸。原则上，可以说微丸核尺寸越小，则需要的微丸包衣重量增加越高。这是由于与片剂相比的较高的微丸表面积。
术语含微丸的片剂或压制片剂是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄食和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放微丸。压制片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。与微丸相对，在片剂包衣中可以使用较低量的赋形剂优选滑石还可以是其它赋形剂。
术语小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接咽下定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被咽下。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接咽下。在无法获得水的情况下咽下剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
术语胶囊是技术人员熟知的。胶囊类似小袋是含液体的微丸或是无水微丸或粉末的容器。然而与小袋相对，胶囊包括药学上可接受的赋形剂比如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)且期望如片剂般被咽下。胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并且释放所含的多个单元。用于药物意图的胶囊是以不同标准化尺寸可商购的。
用途
如本文描述的药物或保健品组合物可以用作持续释放或延长释放药物或保健品组合物，其抗乙醇影响和抗钙离子影响。
实施例
制备核心咖啡因微丸
药物层积
所用核心：无药微丸种子(尺寸707-841微米)
用量：600.0g
配方：
总固体含量：8％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.将咖啡因通过149微米(100#)的筛网
2.精确称量羟基丙基甲基纤维素和用顶置式搅拌器溶于7000g水。
3.在匀化下将步骤1的咖啡因加至步骤2的溶液。
4.步骤2的匀化继续60分钟。
5.用剩余水洗涤匀化器和加至最终悬浮液。
6.将最终制备的悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
7.在流化床处理器中将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
8.在完成喷雾之后，在流化床处理器中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 3.1
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
入口温度：62-66℃
产品温度：38-43℃
雾化压力：1.0-1.1巴
喷雾速率：17-31gm/min
硅管内径：5mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：50秒
空气流：130-142m3/h
未经包衣微丸的药物释放：在pH 6.8缓冲液中10分钟后获得96％的咖啡因释放
包衣方法
用于实施例中的藻酸和盐
分析方法
1.咖啡因微丸和片剂
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型II
溶出媒介：酸阶段媒介持续2小时，随后缓冲液阶段媒介(直至24小时)
媒介体积：900mL酸阶段，900mL缓冲液阶段
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-4，6，8，12，16，20，24小时(hr)
2)溶出媒介
I.酸阶段媒介-0.1N HCl pH 1.2，随后缓冲液阶段媒介-pH 6.8PO4缓冲液
II.酸阶段媒介-乙醇的0.1N HCl(5％，10％，20％，40％)，随后缓冲液阶段媒介-pH 6.8PO4缓冲液
III.酸阶段媒介-0.1N HCl，含1.25mM钙(Ca++)，随后缓冲液阶段媒介-pH 6.8PO4缓冲液，含1.25mM Ca++。
IV.酸阶段媒介-0.1N HCl，含Ca++，随后缓冲液阶段媒介-pH 6.8PO4缓冲液(不含Ca++)
3)溶出媒介的组合物
1)缓冲液阶段媒介pH 6.8
称量6.8g的磷酸二氢钾并转移至1升烧杯。向其加入500mL水和0.89g的氢氧化钠微丸，和用水补充体积多至1000mL。用2N NaOH或2N HCl将pH调节至6.8±0.05。
2)含钙缓冲液
称量0.185g的氯化钙二水合物和与1升缓冲溶液混合。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的咖啡因的微丸或片剂转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移去10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将微丸或片剂转移至缓冲液阶段媒介pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价物
流动相：水：乙腈：(80:20)
波长：273nm
柱温：25℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分
运行时间：5分钟
C)接受标准
媒介II、III和IV中的药物释放与媒介I(不含乙醇和不含Ca++)的释放值的绝对偏差小于+/-20％
咖啡因微丸
实施例1C(比较)：普通NE 30D
5％NE 30D的包衣
100g微丸上的15％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
对于50g微丸上的5％NE 30D包衣，喷雾25g包衣悬浮液
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
用于包衣悬浮液制备的程序：
1.滑石匀化在水中，持续30分钟。
2.称量精确NE 30D和保持用顶置式搅拌器搅拌
3.将匀化的滑石悬浮液加至NE 30D分散液和再继续搅拌15分钟。
4.将最终制备的悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
5.在流化床处理器中将最终悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
雾化压力：0.9-1.0巴
入口温度：23-26℃
产品温度：22℃-23℃
微气候压力：0.5巴
喷雾速率：0.4-0.8g/min
结果实施例1C：
实施例2C(比较)：普通NE 30D
10％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
对于50g微丸上的10％包衣NE 30D包衣，喷雾50g包衣悬浮液
结果实施例2C：
实施例3C(比较)：普通NE 30D
15％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
对于50g微丸上的15％包衣NE 30D包衣，喷雾75g包衣悬浮液
结果实施例3C：
实施例4C(比较)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：10％藻酸钠
外层：10％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层比率(w/w)：1:1
内层
10％藻酸钠的包衣
400g微丸上的20％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
对于400g微丸上的10％LVCR包衣，喷雾1500g包衣悬浮液
用于制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上与水搅拌保持60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液和再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床处理器中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：4秒
滤器振摇暂停：50秒
空气流模式：自动
空气流：70-84CFM
雾化压力：1.2-1.4巴
入口温度：61-65℃
产品温度：47℃-56℃
喷雾速率：4-13.5g/min
外层：10％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例4C：
实施例5C(比较)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：20％藻酸钠(按核心重量计算的％重量)
外层：10％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：2:1
内层
20％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
对于400g微丸上的20％LVCR包衣，喷雾3000g包衣悬浮液
外层：NE 30D包衣
10％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例5C：
实施例6C(比较)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：20％藻酸钠
外层：15％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：1.3：1
内层
20％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
对于400g微丸上的20％LVCR包衣，喷雾3000g包衣悬浮液
外层
NE 30D包衣
15％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例6C：
实施例7C(比较)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：20％藻酸钠
外层：12％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：1.67：1
内层
20％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
对于400g微丸上的20％LVCR包衣，喷雾3000g包衣悬浮液
外层
NE 30D包衣
12％NE 30D的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
对于50g微丸上的12％包衣NE 30D包衣，喷雾60g包衣悬浮液
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果：
实施例8(本发明)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：55％藻酸钠
外层：5％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：11：1
内层
Keltone LVCR包衣
55％藻酸钠的包衣
400g微丸上的55％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
外层
NE 30D包衣
5％NE 30D的包衣
400g微丸上的5％NE 30D包衣的配方
固体含量＝15％
用于外层的包衣悬浮液制剂的程序与实施例1C相同。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：85-115CFM
雾化压力：1.0-1.1巴
入口温度：26-30℃
产品温度：25℃-27℃
喷雾速率：2-7g/min
结果实施例8：
实施例9(本发明)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：75％藻酸钠
外层：15％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：5：1
内层
Keltone LVCR包衣
75％藻酸钠的包衣
400g微丸上的75％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
外层
NE 30D包衣
15％NE 30D包衣的包衣
包衣配方，制备包衣悬浮液的程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例1C相同。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例9：
实施例10(本发明)：双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：75％藻酸钠
外层：20％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：3.8：1
内层
75％藻酸钠(Keltone LVCR)的包衣
包衣悬浮液的配方与实施例9相同
制备包衣悬浮液的程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
外层
20％NE 30D包衣的包衣
100g微丸上的20％NE 30D包衣的配方
固体含量＝15％。制备包衣悬浮液的程序，微丸的设备和过程包衣参数与实施例1C相同。固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例10：
实施例11(本发明)：外层中有成孔剂的双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：55％藻酸钠
外层：10％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：5.5：1
内层
55％藻酸钠(Keltone LVCR)的包衣
包衣悬浮液制剂的配方与实施例8相同。
制备包衣悬浮液的程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
外层
NE 30D包衣
10％NE 30D包衣的包衣
400g微丸上的10％NE 30D包衣的配方
固体含量＝15％
制备包衣悬浮液的程序：
1.将HPC-LM缓慢加入1/3rd水的涡旋器中且保持搅拌30分钟。
2.在剩余水中匀化滑石30分钟。
3.将步骤1和步骤2的溶液缓慢地加入NE 30 D分散液，同时用顶置式搅拌器搅拌。
4.搅拌所得的悬浮液15分钟，然后通过60#筛网，然后在流化床处理器中喷雾至微丸上。
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 1.1
有机硅管：3.0mm内径
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：85-105CFM
雾化压力：1.1巴
入口温度：27-32℃
产品温度：25℃-27℃
喷雾速率：2-7g/min
结果实施例11：
实施例12(本发明)：在外层中具有成孔剂的双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：NE 30D
内层：55％藻酸钠
外层：15％NE 30D
聚合物内层：聚合物外层的比率(w/w)：3.8：1
内层
Keltone LVCR包衣
55％藻酸钠的包衣
包衣悬浮液制备的配方与实施例8相同。
包衣悬浮液制剂的配方，设备和内层的过程包衣参数与实施例4C相同。
外层
NE 30D包衣
15％NE 30D包衣的包衣
400g微丸上的15％NE 30D包衣的配方
固体含量＝15％
包衣悬浮液制剂的程序，微丸的设备和过程包衣参数与实施例11相同
固化参数：在盘式干燥器中，在50℃干燥24小时
结果实施例12：

Claims (15)

1.药物或保健品组合物，包含
a)核心，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含藻酸的一种或多种盐和
c)外包衣层，包含一种或多种水不溶的聚合物或共聚物,
其中内包衣层中的藻酸的一种或多种盐的量与外包衣层中的一种或多种水不溶的聚合物或共聚物的量的重量比是至少2.5：1。
2.根据权利要求1的药物或保健品组合物，其中内包衣层的总量可以是核心重量的10至100％重量。
3.根据权利要求1的药物或保健品组合物，其中除内包衣层和外包衣层外不存在控制药物或保健品活性成分的释放的进一步的控制层。
4.根据权利要求1或2的药物或保健品组合物，其中用于内包衣层的藻酸的一种或多种盐具有1％水溶液(重量/重量)的30至720cP的粘度。
5.根据权利要求1至3中一项或多项的药物或保健品组合物，其中内包衣层包含多至70％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1至4中一项或多项的药物或保健品组合物，其中药物或保健品活性成分的释放按％计在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后在不加入乙醇的pH 6.8缓冲液中，与在加入40％(v/v)乙醇的相同媒介中的区别不超过正/负20％(绝对百分比)。
7.根据权利要求1至4中一项或多项的药物或保健品组合物，其中按％计的药物或保健品活性成分释放在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时和随后在不加钙离子的pH 6.8缓冲液中，与在加入1.25mM钙离子的相同媒介中的区别不超过正/负20(绝对百分比)。
8.根据权利要求1至6中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下根据USP在模拟胃液中于pH 1.2持续2小时之后和随后将媒介变为pH 6.8的缓冲媒介，药物或保健品活性成分的释放在4至16小时的总时间中是30至100％。
9.根据权利要求1至7中一项或多项的药物或保健品组合物，其中核心或内包衣层或外包衣层包含药物或保健品上可接受的选自下述的赋形剂：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，聚合物，不同于藻酸的盐和不同于水不溶的聚合物或纤维素聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。
10.根据权利要求1至8中一项或多项的药物或保健品组合物，其中一种或多种水不溶的聚合物属于(甲基)丙烯酸酯共聚物组。
11.根据权利要求1至9中一项或多项的药物或保健品组合物，其中水不溶的共聚物是由大于95多至100％重量丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和小于5％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
12.根据权利要求1至10中一项或多项的药物或保健品组合物，其中一种或多种水不溶的聚合物属于乙烯基聚合物或共聚物组或属于水不溶的纤维素组。
13.根据权利要求1至11中一项或多项的药物或保健品组合物，其中抗胃酸药物或保健品组合物是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或粉末或颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
14.用于通过下述步骤产生根据权利要求1至12中一项或多项的药物或保健品组合物的方法：由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂、挤出和随后圆整化、湿法或干法造粒、直接制粒或将粘合粉末粘合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上，形成包含活性成分的核心，并且在喷雾过程中以水性分散液或有机溶液的形式或通过流化床喷雾造粒来涂覆内包衣层和外包衣层。
15.根据权利要求1至12中一项或多项的药物或保健品组合物用作持续释放药物或保健品组合物的用途，所述持续释放药物或保健品组合物具有对乙醇影响的抗性和对钙离子影响的抗性。
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