CN103068376B - 包含一种或多种藻酸盐的抗胃液的药物或营养制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中在添加和不添加40％（v/v）乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时药物或营养活性成分释放不超过15％，其中抗胃液包衣层包含10－100％重量的一种或多种藻酸盐的粘度为30至720cP的1％水溶液。
Description
技术背景
GürsoyA.和CevikS.,J.Microencapsulation，2000，vol.17，no.5，565-575的研究聚焦于使用不同的聚合物作为添加剂的双氯芬酸钠（DNa）藻酸盐微球和制成片剂的DNa藻酸盐微球的性质。DNa藻酸盐微球通过乳化法和不同的聚合物如NE30D、RS30D或各种纤维素来制备，将其掺入藻酸盐凝胶以控制药物的释放速度。
US2007/053698公开了阿片样物质，包括不限于氢吗啡酮和羟考酮，缓释给药的方法，其在与含水酒精共同摄取方面显示出改进性能。抗乙醇骨架片组合物可包含作为活性成分的氢吗啡酮或羟考酮和物质如乳糖、硬脂酸镁、硬脂醇、巴西棕榈蜡及其类似物的混合物。
US2007/0104789A1描述了包含氢吗啡酮的抗胃液和抗乙醇的控释制剂。抗胃液和抗乙醇可用在制剂的基质以及包衣中。藻酸在适宜的抗胃液和抗乙醇物质的实例中被提及。丸芯或颗粒可通过无水制粒来制备，可用抗胃液和抗乙醇物质包衣，然后在加入干燥过的制药或营养品可接受的辅助物质下可填充胶囊或袋或压制成片剂。
技术问题和技术方案
将药物或营养组合物设计成以可重现释放曲线的方式释放活性成分。这应导致期望的和可靠的应能提供最佳的治疗效果的血药水平特性。如果血药水平浓度太低，活性成分将不会产生充分的治疗效果。如果血药水平浓度过高，这可能产生毒性作用。在这两种情况下活性成分的非最佳血药水平浓度可能对患者有危险，因此要避免。在设计药物或营养组合物过程中，问题存在于针对活性成分释放假设的理想比例，可被患者的一般生活习惯、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的饮料方面的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上排他性地为水介质而设计的药物或营养制品形式被额外地暴露于强度或大或小的含乙醇的介质中。由于卫生部门之类例如美国美国食品药品监督管理局（FDA）越来越关注乙醇问题，在不久的将来乙醇抗性可能是重要的注册要求。
由于不是所有患者都知道同时服用控释药物或营养制品形式和含乙醇饮料的风险或不遵照或不能遵照适宜的警告、建议或推荐，因而要求控释药物或营养组合物，尤其是抗胃液药物或营养组合物，使得其作用方式受乙醇存在的影响尽可能小。
常规的抗胃液药物或营养组合物，不管是包衣还是不包衣，通常根本不耐乙醇。因此本发明的问题是提供抵抗乙醇影响的抗胃液药物或营养组合物。
尤其是抗胃液或肠溶制剂组合物存在问题。此类制剂通常用抗胃液包衣层（肠溶包衣层）在芯上包衣，其具有如下的功能：在胃内药物或营养活性成分的释放分别根据USP在pH1.2下2小时将不会超过10％，优选低于5％。该功能确保防止酸敏感的药物或营养活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分不以过高的量释放。另一方面在许多情况下药物或营养活性成分分别在pH6.8下一小时或更少时间内根据USP方法在肠道中的释放被设计成超过至少70、75％或更多。乙醇在胃液内以5、10、20或40％（体积/体积）的浓度存在通常导致在胃内的释放速度增加。由于分配效应，受所摄取乙醇的影响在肠道内不象在胃内那样重要。因此有效的防止乙醇的影响应当首先阻止药物或营养活性成分在胃内此种不期望的增加。此外防止乙醇的影响要至少不影响于pH6.8在不含乙醇的介质中快的释放速度可能是期望的。
问题的解决方法
一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中药物或营养活性成分在添加和不添加40％（v/v）乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时释放不超过15％，优选不超过10％，其中抗胃液包衣层包含10－100％重量的一种或多种藻酸盐的粘度为30至720cP、优选40至450cp的1％水溶液。
发明详述
本发明涉及一种抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和芯上的抗胃液包衣层。
芯
芯可包含或可含有中性载体丸粒，例如糖球或惰性珠（non-pareilles），在其顶部活性成分受粘合剂如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮的约束。可选地，芯可包含聚合物基质形式的丸粒，其中活性成分被束缚。芯可包含由结晶活性成分构成的无包衣的丸粒。芯可以是片剂、微片或胶囊。
在芯上的抗胃液包衣层（肠溶包衣层）具有如下的功能：药物或营养活性成分在添加和不添加40％（v/v）乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时的释放不超过15％、不超过10％、不超过8％、不超过5％。可优选使用USP（USP＝美国药典）：对于片剂，USP32/NF27（NF＝国家处方集），仪器II，桨法，50rpm，或者，对于丸剂，桨法或篮法50-100rpm，取决于专题论文。
抗胃液包衣层
抗胃液包衣层包含至少一种或多种藻酸盐且可进一步包含本文中描述的水不溶性聚合物和/或制药或营养品可接受的赋形剂。
加至芯上的抗胃液包衣层可优选地进一步具有如下的功能：药物或营养活性成分在添加和不添加5、10、20或40％（v/v）乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时释放不超过15％、不超过10％、不超过8％、不超过5％。
在pH6.8下的释放速度
药物或营养活性成分在不添加40％（v/v）乙醇的根据USP的缓冲介质中在pH6.8体外条件下一小时、优选45分钟的释放可以是至少50、至少70、优选地至少75％、最优选至少80％。
包衣层的量
包衣层的聚合物干增重可以具有至少2.5、至少3.5、至少4、优选4至30、优选4至20、更优选5至18或最优选10至18mg/cm2表面积。相对于芯的重量，这可相当于2-60％聚合物干增重。在包衣片剂的情况下，相对于芯（片芯：直径或长度大约1-25或1-10mm）的重量，聚合物干增重可以是2-30％。在包衣丸的情况下，相对于芯（丸芯：直径0.1至1.5mm）的重量，聚合物干增重可以是10-60％。
聚合物增重低于4mg/cm2的非常薄的包衣是可能的，但有时候难以实现和再现。在这种情况下希望的结果尤其当使用藻酸钾作为藻酸盐时可实现。然而通常至少4mg/cm2聚合物增重的包衣是本发明人所推荐的，并且是用所有类型的藻酸盐可容易地实现的。
藻酸盐
抗胃液包衣层可包含、可基本上包含或可含有10至100、20至100、30至100、40至100、50至100、优选60至95、更优选70至90％重量的一种或多种藻酸盐。
藻酸盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或它们的混合物。
粘度
藻酸盐可具有30至720、优选40至450、优选40至400或优选50至300厘泊（cp）粘度的1％水溶液（重量/重量）。
测定聚合物溶液（例如藻酸盐溶液）的粘度的方法是技术人员熟知的。优选地根据欧洲药典第7版，总第2章，分析方法，2.2.8和2.2.10，第27ff页测量粘度。使用主轴粘度计（spindleviscometer）进行测试。
可通过将3g产物添加至大口杯中的250ml蒸馏水，同时使用顶置式搅拌器以800rpm搅拌来测量1％藻酸盐溶液的粘度。然后加入另外的47ml水冲洗大口杯的壁。在搅拌2小时并完全溶解之后，对于粘度为100cP以上的样品，使用LV型布氏粘度计于25℃（77℉）在60rpm下使用2号轴（spindle）测量粘度，对于粘度低于100cP的样品，在60rpm下使用1号轴（spindle）测量粘度。由于水的重量甚至在25℃下几乎精确为1g/ml，“重量/重量”被认为等于或一致于本发明意义上的“重量/体积”。理论上可能的边际差异（marginaldifferences）被认为是不重要的。
进一步添加聚合物至抗胃液包衣层
抗胃液包衣层可任选地包含、基本上包含或含有0至400、0至300、0至200、0至100、0至70、0至50，优选5至80、5至40或最优选15至60或15至30％重量的一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物或它们的混合物，基于所含的一种或多种藻酸盐的重量。
一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有不超过12％重量的具有离子侧基的单体残基，优选地含有不超过12％重量的具有阳离子侧基的单体残基。
一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有低于5％重量、优选不超过2％重量、更优选不超过1或0.05至1％重量的具有阴离子侧基的单体残基。
水不溶性聚合物
本发明意义上的水不溶性聚合物为不溶于水或在pH1-14的整个范围内的水中只可膨胀的聚合物。水不溶性聚合物可以同时是含不超过12％的具有离子侧基的单体残基的聚合物，象例如NE/NM或RL/RS聚合物。
本发明意义上其它类型的水不溶性聚合物可以是乙烯系共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一个实例为SR30D型（BASF），用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯分散液。
水不溶性聚合物可优选属于（甲基）丙烯酸酯共聚物类。
30D-型聚合物
抗胃液包衣层可包含水不溶性共聚物，其为由95％重量以上、特别是至少98％重量、优选至少99％重量的自由基聚合单元组成的共聚物，特别是由至少99％重量、更优选100％重量的具有中性基团尤其是C1-至C4烷基的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成的共聚物。这些类型的聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内的水中仅可膨胀。
适宜的具有中性基团的（甲基）丙烯酸酯单体是，例如，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子基团的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以低于5％重量、优选不超过2％重量、更优选不超过1或0.05至1％重量少量存在。
适宜的实例为中性或实际上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物，其由20至40％重量的丙烯酸乙酯、60至80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5％重量、优选0至2或0.05至1％重量的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸（NE30D或NM30D型）组成。
NE30D和NM30D为含30％重量的由30％重量的丙烯酸乙酯和70％重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成的共聚物的分散液。
优选中性或基本上中性的甲基丙烯酸酯共聚物，其按照WO01/68767的描述，使用1-10％重量的HLB值为15.2至17.3的非离子乳化剂制备成分散液。后者提供如下的优点：通过所述乳化剂（NM30D型）晶体结构的形成不存在相分离。
然而，按照EP1571164A2，相应的，实际上中性的具有小比例0.05至1％重量的单烯烃不饱和C3-C8-羧酸的（甲基）丙烯酸酯共聚物，还可在相对少量的阴离子乳化剂，例如0.001至1％重量的存在下通过乳液聚合来制备。
RL/RS-型聚合物
抗胃液包衣层可包含如下的水不溶性共聚物：该共聚物由85至98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15至2％重量的在烷基中含季氨基基团的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元组成。此类聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内的水中仅可膨胀。
纤维素聚合物
适宜的聚合物还可属于纤维素聚合物的类别，优选水溶性纤维素类。所述纤维素聚合物优选为水溶性纤维素。适宜的纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素（HPMC）。
药物或营养活性成分
营养制品
本发明优选用于营养制品剂型。
营养制品可定义为要求保护的对人体健康有医疗作用的食品提取物剂。营养制品通常以处方的剂量包含于医药形式如胶囊、片剂或粉末中。营养制品的实例是作为抗氧化剂的来自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维制品，如用于降低高胆固醇血症的车前籽壳、作为癌症预防剂的西兰花（硫烷）、以及改善动脉健康的大豆或三叶草（异黄酮类）。其它营养制品实例是：黄酮类，抗氧化剂，得自亚麻籽的α-亚油酸，得自万寿菊翼瓣的β胡萝卜素或得自浆果类的花色苷。有时候表述营养素（neutraceuticals）作为营养制品（nutraceuticals）的同义词使用。
抗胃液的药物或营养组合物包含含有药物或营养活性成分的芯。药物或营养活性成分可以是可能受胃液的影响在pH1.2下失活的药物或营养活性成分或在胃内释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。
药物活性成分
本发明还优选用于肠溶包衣的药物剂型。
用于肠溶包衣药物剂型中的治疗和化学类药物为例如镇痛药，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，源自植物的抗原，抗风湿药，β阻断药，苯并咪唑衍生物，β阻断药，心血管药，化学治疗剂，中枢神经系统药，洋地黄糖苷，消化系统药物，例如质子泵抑制剂，酶类，激素类，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗用的细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，天冬氨酸的（金属）盐，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗。
药物的实例，为酸不稳定的、刺激性的或需要控制释放的药物，可以是：阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，carbamacipine，卡铂，头孢菌素类，西曲瑞克，克拉霉素，氯霉素，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮cromalyn，1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-升压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，二氢链霉素，二甲聚硅氧烷，双丙戊酸钠，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，大蒜油，胰高血糖素，粒细胞集落刺激因子（G-CSF），肝素，氢化可的松，人生长激素（hGH），布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，醋酸亮丙瑞林脂肪酶（leuprolidacetatlipase），硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物质，minoprazole，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉嗪，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，甲状旁腺激素，帕罗西丁，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin普罗加胺，原生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺胺吡啶，氨苯磺胺，坦洛新，替那拉唑，thrypsine，丙戊酸，加压素，维生素类，锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型、同形体或其任何种类的混合物或组合。
抗胃液的药物或营养组合物
抗胃液的药物或营养组合物可以是包衣片剂、包衣微片、包衣丸剂、包衣颗粒、囊剂（sachet）、填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊或填充有包衣丸或粉末或颗粒的包衣胶囊。
术语包衣的片剂包括含丸剂的片剂或压制片且为技术人员所公知。例如此种片剂的尺寸可为大约5至25mm。通常，所定义的多种含活性成分的小丸剂与粘合性赋形剂一起压缩在其中，得到公知的片剂形式。在口服摄取并与体液接触之后片剂形式破裂而丸剂被释放。压制片组合了对于摄取的单剂量形式的优点与多剂型（multipleforms）的优点，例如剂量准确性结合起来。
术语包衣微片为技术人员熟知。微片比传统片剂小且尺寸可以是大约1至4mm。微片，如丸剂一样，是一种用于多剂量的单剂量形式。与相同尺寸的丸剂相比，微片通常具有如下优势：具有更规则的表面，其可被更准确和更均一地包衣。微片可以以装入胶囊如明胶胶囊中的形式提供。此种胶囊在口服摄取之后破裂并与胃液或肠液接触，然后微片被释放。微片的另一应用是活性成分剂量个别地微调。在这种情况下患者可直接摄取规定数量的微片，既与要治疗的死亡严重程度相配又与其个体体重相配。微片不同于上面讨论的含丸剂的压制片。
术语囊剂（sachet）为技术人员熟知。它指含活性成分的小密封包，其包含通常以含有丸剂的液体形式或也以干丸剂或粉末形式的活性成分。囊剂本身只是包装形式，不被摄取。囊剂的内容物可溶于水或作为有利的特征可被浸透或不借助其它液体就可直接摄取。当没有水的情况下应当摄取剂型时，后者对于患者是有利的特征。囊剂是一种可替代片剂、微片或胶囊的剂型。
包衣丸可填充于胶囊例如明胶或HPMC胶囊中。根据本发明含丸剂的胶囊还可用肠溶包衣层包衣。
抗胃液的药物或营养组合物，优选以水性包衣溶液、混悬液或分散液的形式存在。溶液、混悬液或分散液的干重含量可在10至50、优选15至35％的范围之内。
制药或营养品可接受的赋形剂
抗胃液的药物或营养组合物可任选地在抗胃液包衣层中包含最高90、最高80、最高70、最高60、最高50、最高40、最高30、最高20或最高10％重量的制药或营养品可接受的赋形剂。制药或营养品可接受的赋形剂不同于藻酸盐且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纤维素聚合物，并可以选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、调味剂、流动助剂（flowaids）、香料、助流剂（glidants）、促渗剂、聚合物（不同酸藻酸盐且不同于上面提及的水不溶性聚合物或纤维素聚合物的聚合物；赋形剂聚合物可以是例如崩解剂如交联的聚乙烯基吡咯烷酮），颜料、增塑剂、致孔剂或稳定剂或它们的组合。
制备药物或营养制品形式的方法
本发明还涉及通过形成含活性成分的芯制备本发明的药物或营养制品形式的方法，其通过直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后整圆，湿法或干法制粒或直接丸粒化或通过将粉末粘合到无活性成分的珠粒或中性芯（nonpareilles）或含活性成分的颗粒上和通过以喷雾法涂覆水性分散体形式的聚合物包衣或通过流化床喷雾粒化到芯上。
外层包衣（TopCoat）和底衣（SubCoat）
本发明的抗胃液的药物或营养制品组合物可进一步用底衣层或外包衣层或兼用二者进行包衣。
底衣层可位于芯和抗胃液（肠溶）包衣层之间。底衣层可具有将可能互不相容的芯物质与控制层的物质隔开的功能。底衣层基本上对活性成分的释放特性基本上没有影响。底衣层优选地基本上是水溶性的，例如它可由如作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素（HPMC）的物质组成。底衣层的平均厚度非常薄，例如不超过15μm，优选不超过10μm。
外层包衣也优选是基本上水溶性的。外层包衣可具有将药物或营养制品形式着色或在贮存期间避免环境例如湿气影响的功能。外层包衣可由粘合剂，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC或糖化合物如蔗糖组成。外层包衣可进一步包含高量的药物或营养制品赋形剂如颜料或助流剂。外层包衣基本上对释放特性没有影响。
表述底衣和外层包衣为本领域技术人员熟知。
丸剂/片剂
作为粗略估算包衣丸的尺寸可在50至1000μm（平均直径）的范围内，而包衣片剂的尺寸可在1000μm以上直至25mm（直径或长度）的范围内。一般来说，可以说丸芯的尺寸越小，所需要的丸剂包衣增重越高。这是由于与片剂相比丸剂具有较高的表面积。
与片剂的包衣相比，在丸剂的包衣中，也可以使用同等高量的赋形剂，优选滑石粉。关于藻酸盐的量可使用大于50且直至250％重量的量，这可能相当于包衣层的大于50且直至90％重量。
与丸剂相比，在片剂包衣中，可使用同等低量的赋形剂，优选滑石粉，但也可使用其它赋形剂。关于藻酸盐的量可使用大于50至100％重量的量，这可能相当于包衣层的直至50％重量。
藻酸铵（NH4-藻酸盐）
本发明的一个其它实施方案是在相当量的钙离子存在于与本发明的抗胃液的药物或营养组合物一起被摄取的食物之中的情形下，藻酸铵作为藻酸钠的替代品或与藻酸钠组合的用途。这种情形发生在消费如乳或酸奶这类日用品时。已经令人惊奇地发现在USPpH6.8的缓冲液中钙离子的存在几乎对其中藻酸铵作为藻酸盐使用的包衣的释放速度没有影响。然而在pH6.8下其中藻酸钠作为藻酸盐使用的包衣的释放速度几乎全部下降（参见实施例32-37）。
包衣
包衣混悬液通过喷雾包衣法按已知的方法涂覆。一般来说包衣组合物在升高的温度下固化，例如在喷雾包衣之后于40℃或60℃固化24小时以提供可重现的和稳定的功能。令人惊奇地发现纯藻酸盐包衣不需要任何固化以达到可重现的和稳定的功能。因此实施例中的纯藻酸盐包衣没有固化。然而当藻酸盐与一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物混合时，包衣制剂必须在喷雾处理之后进行固化。
一种以上的抗胃液包衣层（双层或多层包衣）
在某些实施方案中具有两层或更多的抗胃液包衣层可能是有用的。在实施例40中丸剂包衣显示具有高含量滑石粉和崩解剂的内包衣层。外层包衣具有高含量的滑石粉但不含崩解剂。在这种情况下内层包衣加速药物在pH6.8缓冲液中的释放，而不影响在pH1.2下的肠溶性质。单独的外层包衣不能显示这些性质的组合。
实施例1C至29C概要
表“实施例概要”中的符号
+＝含和不含5、10、20和40％EtOH，在HClpH1.2中2h之后释放15％或更少
++＝含和不含5、10、20和40％EtOH，在HClpH1.2中2h之后释放5％或更少
非肠溶：不含EtOH，在HClpH1.2中，2h，释放15％以上
不耐：含EtOH，在HClpH1.2中，2h，释放15％以上
+乙醇缓冲液＝含5、10、20和40％EtOH，在HClpH1.2中2h试验之后的释放数据，在pH6.8的缓冲液中1h之后释放70％或更多
含C的实施例编号＝比较实施例
实施例
所有的赋形剂都满足药典或同等规格。
片芯的制备
片剂制备的配方
1)所有成分通过40目网筛（425微米）且准确称取。
2)将微晶纤维素（和）和聚维酮K-30在塑料袋（polybag）中一起混合。
3)将过筛了的药物与上述混合物逐渐混合。
4)将滑石粉加入到上述混合物中并在锥形混合器内混合5分钟。
5)在测湿度天平上检查混合物的干燥失重。（如果LOD为大于2％w/w，则应当将混合物在盘式干燥机中于40℃干燥直到LOD低于2％w/w。）
6)将步骤4得到的混合物在锥形混合器内用硬脂酸镁润滑2分钟。
7)将混合物在16工位旋转式压缩机上使用11mm圆形标准凹面冲孔压制
片剂参数：
| 系列编号 | 试验 | 值 |
| 1. | 片重（单位mg） | 400±3％ |
| 2. | 硬度 | 8-9Kg/cm2 |
| 3. | 脆度（在500rpm下） | <1％ |
| 4. | 片厚 | 4.75±0.1mm |
| 5. | 崩解时间 | <1分钟 |
包衣方法
片剂的设备和包衣参数
带3个折流板的包衣锅12"：旋转16-23rpm
硅橡胶管：3.0mm内径
喷雾速率：1.5gm/min-3gm/min
喷雾气压：1巴
入口气温：50℃
产品温度：30℃-35℃
丸剂的设备和包衣参数
使用的仪器：GPCG3.1
硅橡胶管：3.0mm内径
柱高：10-15mm
喷嘴孔：0.8巴
过滤器振动：10sec
过滤器振动暂停：120sec
气流模式：自动
气流：150m3/h
雾化压力：1.2-1.5巴
入口温度：60-65℃
产品温度：50℃-55℃
喷雾速率：3-5g/min
实施例中使用的藻酸及其盐
片剂的分析方法
1．溶出试验：
a）酸阶段
仪器：USPII型
溶出介质：0.1NHCl
介质的体积：750ml
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
提取体积：10ml
时间：120分钟
b）缓冲阶段
仪器：USPII型
溶出介质：缓冲阶段介质pH6.8
介质的体积：1000ml
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
提取体积：10ml
时间点：60分钟（30、45、60分钟）
缓冲阶段介质：
准确称取19.01g的磷酸三钠和6.37mL的浓盐酸并转移至1000mL水中。溶解并补充体积至1升然后充分混合。用2NNaOH或2NHCl调pH至6.8±0.05。
2.检测方法-HPLC
色谱条件
柱：AgilentZorbaxEclipseXDBC8柱，150x4.6mm,5μm或等效物
流动相：水:乙腈：（80:20）
波长：273nm
柱温：30℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分钟
运行时间：5分钟
标准品制备：
标准储备制剂－准确称取约50mg的咖啡因标准品并将其转移到100mL容量瓶中。溶解并用水补充体积。
酸阶段标准品：将5mL的储备溶液用0.1NHCl稀释至50mL。
缓冲阶段标准品：将5mL的储备溶液用缓冲阶段介质稀释至50mL。
步骤：
酸阶段：称取咖啡因片并转移至六个不同溶出缸中，然后按照上面方法中给出的参数（酸阶段）进行溶出试验。2小时后移出10mL的等分试样并作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲阶段：将片剂转移至pH6.8的缓冲阶段介质中。按照上面的方法（缓冲阶段）中给出的参数继续进行溶出试验。通过0.45μm尼龙膜的针筒式滤器过滤每个时间间隔的等分试样，弃去最初几mL的滤液。分析缓冲阶段的样品溶液。
3.崩解方法：
1）酸阶段
仪器：崩解试验仪
溶出介质：含胃蛋白酶的SGF，USP/NF
介质的体积：900ml
温度：37℃±0.5℃
时间：60分钟
2）缓冲阶段
仪器：崩解试验仪
溶出介质：含胰酶的SIF，USP/NF
介质的体积：900ml
温度：37℃±0.5℃
时间：60分钟
含胃蛋白酶的模拟胃液（SGF）的制备，USP/NF
准确称取2.0g的氯化钠和2.67g的纯化的胃蛋白酶（即来源于猪的胃粘膜，每mg蛋白质具有3000单元的活性）并转移至500mL水中。将该盐溶解，向其中加入7.0mL的盐酸并用水补充体积至1000mL。此试验溶液的pH为约1.2。
含胰酶的模拟肠液（SIF）的制备，USP/NF：
准确称取和转移6.8g的磷酸二氢钾和0.61g的氢氧化钠并溶解于500mL的水中。向此溶液中加入10g胰酶，混合并用0.2N氢氧化钠或0.2N盐酸二者之一将产生的溶液调pH至6.8±0.1。用水稀释至1000mL。
酒精（乙醇）研究：
1）溶出参数
仪器：USPII型
溶出介质：在0.1NHCl中的5％、10％、20％和40％乙醇。
介质的体积：750ml
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
提取体积：10ml
时间：2小时
检测方法－HPLC：与溶出试验中给出的方法相同。
标准品制备：
标准储备制剂－准确称取约50mg的咖啡因标准品并将其转移到100mL容量瓶中。溶解并用水补充体积。
醇标准品：将5mL的储备溶液用各自的醇介质稀释至50mL。
步骤：
称取咖啡因片剂并转移至六个不同溶出缸中，然后按照上面方法中给出的参数（醇研究）进行溶出试验。2小时后移出10mL的等分试样并作为乙醇样品溶液进行分析用0.45μm尼龙膜的针筒式滤器过滤等分样品液，弃去最初几mL的滤液。分析乙醇样品溶液
兰索拉唑丸剂的分析方法
1.溶出度试验：
a）酸阶段
仪器：USPII型
溶出介质：0.1NHCl
介质的体积：500ml
速度：75rpm
温度：37℃±0.5℃
提取体积：25ml
时间：60分钟
检测波长：306nm
b）缓冲阶段
仪器：USPII型
溶出介质：缓冲阶段介质pH6.8（参考下面的注释）
介质的体积：900ml
速度：75rpm
温度：37℃±0.5℃
提取体积：10ml
时间点：75分钟（30、45、60、75分钟）
检测波长：在286nm和650nm下吸收度之间的差别
缓冲阶段介质：
缓冲阶段介质为酸阶段介质（475mL）和pH被调至6.8的磷酸盐缓冲液浓缩液（425mL）的混合物。
磷酸盐缓冲液浓缩液的制备-
准确称取16.3g的磷酸二氢钠、7.05g的氢氧化钠、3.0g的十二烷基硫酸钠，将其溶解于水中、补充体积直至一升并充分混合。
步骤：
酸阶段：称取兰索拉唑丸粒（相当于30mg）并转移至六个不同溶出缸中，然后按照上面方法中给出的参数（酸阶段）进行溶出试验。1小时之后移出25mL的等分试样并作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲阶段：将425mL的磷酸盐缓冲液浓缩液加入酸阶段介质（缓冲阶段-这将提供总计900mLpH6.8介质）。依照上面方法给出的参数继续进行溶出试验。通过0.45μm尼龙膜的针筒式滤器过滤每个时间间隔的等分试样，弃去最初几mL的滤液。分析缓冲阶段的样品溶液。
咖啡因丸剂的分析方法
将用于片剂的分析方法用于分析咖啡因丸剂
实施例1C（比较例）：藻酸钠（低于10cP，1％水溶液）
8mg/cm2聚合物普通藻酸钠的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备7％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制备的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●在包衣锅内将该混悬液进一步喷雾到片剂上。
包衣：
继续包衣直至8mg/cm2聚合物
涂覆的混悬液：639.8g
固化参数：没有固化
结果：
■表面光滑的着黄色的片剂
■直到8mg/cm2的包衣水平也没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为94％。
实施例2C（比较例）：藻酸钠（低于10cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸钠12g/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备10％溶液。
●通过添加25ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制备的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
继续包衣直至32mg/cm2聚合物，涂覆的混悬液：956.76g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■表面光滑的着黄色的片剂
■直到32mg/cm2的包衣水平也没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为96.1％。
实施例3：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
6mg/cm2聚合物普通藻酸钠的包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
将最终制备的混悬液通过300微米（60#）的筛。
将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至6mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：564.5g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■5mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为6.1％
■6mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为6.4％
■观察到5mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为82％、89％和91％。
■观察到6mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为82％、90％和92％。
■还观察到5mg/cm2以及6mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇水平下能抵抗乙醇剂量倾卸（dosedumping）。
■在USPpH4.1-5.5缓冲液中抗肠溶之后，维持快速的药物释放行为。
■对于5mg/cm2和6mg/cm2的包衣水平，在SGF中片剂完整并观察到在SIF中分别在7和10分钟内崩解。
实施例4：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（HPMC4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备5％溶液。
将称取量的HPMC加入到135g水中并使用顶置式搅拌器搅拌60分钟。
将PEG6000溶解于15g的热水（70-75℃）中并加入到步骤2
将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
将步骤2的混悬液加入到步骤1的溶液中
将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至16mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1223g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■16mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为4％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为36％、88％和92％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH4.1-5.5缓冲液中抗肠溶之后，维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整并观察到在SIF中30分钟内崩解。
实施例5：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D2.7mg/cm2+藻酸钠13.3mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加50ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至16mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1151.94g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■16mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为4.3％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为5.3％、85％和90％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中抗肠溶之后，维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中20分钟内观察到崩解
实施例6：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D3.2mg/cm2+藻酸钠12.8mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加50ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至16mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1187.55g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■16mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为5.8％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为44.6％、89.7％和93.8。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中抗肠溶之后，维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中17分钟内观察到崩解
实施例7：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加25ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：1196g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■16mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为4.2％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为73.7％、92.9％和94.5％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中抗肠溶之后，维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中36分钟内观察到崩解
实施例8：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NE30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加25ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：1196g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■16mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为5％
■观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为7％、81％和89％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
●在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
●片剂在SGF中保持完整而在SIF中25分钟内观察到崩解。
实施例9：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（SR30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备5％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将丙二醇加入到SR30D中并在磁力搅拌器上混合30分钟。
●将步骤3的混悬液加入到步骤1的溶液中
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至16mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1470g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为5％
■观察到16mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为82％、89％和91％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中20分钟内观察到崩解
实施例10：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（RS30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备5％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和RS30D加入到藻酸盐溶液中再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至16mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1470g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观：表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为4％
■观察到16mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为7％、84％和91％。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中25分钟内观察到崩解。
实施例11：藻酸钠（40-90cP，1％水溶液）丸剂制剂
NM30D:DH：1:3包衣
用于在600g兰索拉唑丸剂（尺寸1-1.4mm，11.7-14.3％w/w药物载量）上的聚合物包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加90ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●在FBP内将该混悬液进一步喷雾到丸剂上（GPCG3.1）
包衣：
进行包衣直至50％的聚合物水平
涂覆的混悬液：6750g
固化参数：在50℃下流化2小时
结果：
■外观－膏状有色丸
■40％和45％的聚合物包衣水平，没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中60分钟之后药物释放为17.5％和10.1％。
■50％w/w的聚合物包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中60分钟之后药物释放为8.9％
■观察到：50％w/w聚合物包衣水平，分别在USPpH6.8缓冲液中在60分钟内药物释放为71.6％。
■观察到50％w/w的聚合物包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇水平下能抵抗乙醇剂量倾卸。
●观察到：50％聚合物包衣水平，在USPpH5.5缓冲液中在60分钟内，肠溶抵抗之后药物释放为89％。
实施例12：藻酸钠（不低于45cP，1％水溶液）
4mg/cm2聚合物普通藻酸盐的包衣
用于300g片剂上的藻酸钠（食品级）包衣的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌1小时以制备10％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●在包衣锅内将该混悬液进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆3mg/cm2包衣水平的混悬液：300g
涂覆4mg/cm2包衣水平的混悬液：400g
结果：
■外观：表面光滑的黄色片剂
■3mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为8.2％。
■观察到3mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为88.9％、91.6％和92.2％。
■4mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为7.0％。
■观察到4mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为86.2％、87.8％和88.7％。
■没有观察到3mg/cm2的包衣水平在5％和20％乙醇下抵抗乙醇剂量倾卸，但观察到在10％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■观察到4mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
●3mg/cm2包衣片剂在SGF中保持完整而在SIF中18分钟内观察到崩解
●4mg/cm2包衣片剂在SGF中保持完整而在SIF中20分钟内观察到崩解
实施例13：藻酸钠（不低于45cP，1％水溶液）
6mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸钠2mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌1小时以制备10％溶液。
将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到藻酸盐溶液中再继续搅拌30分钟。
将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
在包衣锅内将该混悬液进一步喷雾到片剂上。
包衣
涂覆的混悬液：239.6g
固化：在盘式干燥机中，60℃，24h
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为3.8％
■观察到6mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为11.8％、30.5％和67％。
■还观察到6mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
片剂在SGF中进行崩解试验后保持完整，而在SIF中60分钟内观察到膨胀。
实施例14C（比较例）：藻酸钾（200-400cP，1％水溶液）
2mg/cm2藻酸钾的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
| 成分 | 制造商 | 量/批[g] | 固体含量[g] |
| 藻酸钾（PROTANAL KF200FTS） | FMC Biopolymers | 500 | 15 |
| 滑石粉 | Luznac | 7.5 | 7.5 |
| 黄色氧化铁 | BASF | 0.075 | 0.075 |
| 净化水 | 621.42 | ||
| 总计 | 1129 | 22.58 |
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备3％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸钾溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
2mg/cm2涂覆的混悬液：199.22g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■2mg/cm2的包衣水平，没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为34.5％。
实施例15：藻酸钠（50-150cP，1％水溶液）
4mg/cm2聚合物纯藻酸钠的包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌3小时以制备6％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：319.8g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为7.7％
■4mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分内的药物释放分别为65.1％、82.6％和88.2％。
■还观察到4mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇层次剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中15分钟内观察到崩解
实施例16：藻酸钠（50-150cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备5％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到藻酸盐溶液中再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：1196g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为4％
■观察到16mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为20.6％、85.8％和92.0。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
●在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
●片剂在SGF中保持完整而在SIF中25分钟内观察到崩解
实施例17：藻酸钠（70-200cP，1％水溶液）
4mg/cm2聚合物普通藻酸钠包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备6％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至4mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：399.75g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为6.6％
■观察到4mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为59.5％、86.8％和91％。
■还观察到4mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇层次剂量倾卸
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中25分钟内观察到崩解
实施例18C（比较例）：藻酸钠（70-200cP，1％水溶液）
3mg/cm2聚合物普通藻酸钠的包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备6％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至3mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：300g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放25％
实施例19：藻酸钠（70-200cP，1％水溶液）
16mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸钠12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的20％w/w聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备5％溶液。
●通过添加30ml的0.1NNaOH将藻酸钠的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：1196g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为4.1％
■观察到16mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为66.2％、92.5％和94.0。
■还观察到16mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中25分钟内观察到崩解
实施例20：藻酸钾（200-400cP，1％水溶液）
3mg/cm2和4mg/cm2藻酸钾包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备3％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸钾溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
3mg/cm2涂覆的混悬液：677.4g
4mg/cm2涂覆的混悬液：903.2g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为13.1％。观察到3mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为85.0％、91.3％和92.9％。
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放为5.2％。观察到4mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为47.9％、85.5％和90.6％。
■还观察到3mg/cm2和4mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下对乙醇剂量倾卸的抵抗。
■在USPpH5.1-5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■3mg/cm2的包衣片剂在SGF中保持完整而在SIF中17分钟内观察到崩解
■4mg/cm2的包衣片剂在SGF中保持完整而在SIF中24分钟内观察到崩解
实施例21：藻酸钾藻酸盐（200-400cP，1％水溶液）
7mg/cm2聚合物（NM30D1.75mg/cm2+藻酸钾5.25mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备3％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至7mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1047.21g
固化参数：在盘式干燥机中60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放7.3％观察到4mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为66％、91.8％和94.9％。
■还观察到7mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.1-5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中15分钟内观察到崩解
实施例22：藻酸钠（480-720cP，1％水溶液）
6mg/cm2普通藻酸钠包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌3小时以制备6％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至6mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1199.25g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放7.2％
■观察到6mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60钟内的药物释放分别为46.3％、78.3％和88.7％。
■还观察到6mg/cm2的包衣水平在10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇层次剂量倾卸。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中13分钟内观察到崩解
实施例23：藻酸钠（480-720cP，1％水溶液）
8mg/cm2聚合物纯藻酸钠包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌3小时以制备6％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至8mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：1599g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放5.7％
■观察到8mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60钟内的药物释放分别为35.3％、89.5％和93.9％。
■还观察到8mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中20分钟内观察到崩解
实施例24：藻酸钠（480-720cP，1％水溶液）
12mg/cm2聚合物（NM30D3mg/cm2+藻酸钠9mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备3％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到藻酸盐溶液中再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：1794.38g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■表面光滑的着黄色的片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放4.5％
■观察到12mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为5.3％、86.9％和94.9。
■还观察到12mg/cm2的包衣水平在10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中20分钟内观察到崩解
实例25C（比较例）角叉菜胶
10mg/cm2角叉菜胶包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取角叉菜胶并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌2小时以制备1.5％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤2的角叉菜胶溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
涂覆的混悬液：2258g
固化参数：没有固化
结果：
■表面光滑的着黄色的片剂
■10mg/cm2的包衣水平，没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放92.7％
实例26C（比较例）：藻酸
4mg/cm2普通藻酸包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
| 成分 | 制造商 | 量/批[g] | 固体含量[g] |
| 藻酸（6％水溶液） | FMC Biopolymers | 250 | 15 |
| 滑石粉 | Luznac | 7.5 | 7.5 |
| 黄色氧化铁 | BASF | 0.075 | 0.075 |
| 枸橼酸三乙酯 | 1.5 | 1.5 | |
| 净化水 | 215.08 | ||
| 总计 | 481.6 | 24.08 |
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备6％溶液。
●将滑石粉、枸橼酸三乙酯和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化混悬液的滑石粉混悬液加入到步骤2的藻酸中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
结果：
■没有观察到形成膜。
实例27C（比较例）：藻酸
16mg/cm2聚合物（NM30D4mg/cm2+藻酸12mg/cm2）的包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌30分钟以制备5％溶液。
●通过添加150ml的0.1NNaOH将藻酸的pH升至10。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化混悬液的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤2的藻酸中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
喷雾的混悬液：796g
固化参数：没有固化
结果：
■棕色着色的片剂，略微粗糙的表面
■16mg/cm2在下包衣水平，没有取得肠溶保护，在0.1NHCl中w/w药物释放96.3％w/w
实例28C（比较例）：L30D-55
5mg/cm2 L30D-55干聚合物的包衣
用于300g片剂上的包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●将滑石粉和色素与202.85g的水一起匀化30分钟。
●将枸橼酸三乙酯加入到匀化的滑石粉分散液中，并再继续匀化10分钟。
●准确称取L30D-55分散液并保持在磁力搅拌器上搅拌。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到L30D-55分散液中，再继续搅拌10分钟。
●将最终制备的混悬液通过150微米（100#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至5mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：142.1g
固化参数：没有固化
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放0％
■观察到5mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60钟内的药物释放分别为93％、94％和95％。
■没有观察到在较高的乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
●5mg/cm2包衣水平，观察到在USPpH5.5缓冲液中肠溶抵抗之后药物释放缓慢，观察到在30、45和60分钟内药物释放分别仅为46％、59％和66％。
实例29C（比较例）：NM30D
5mg/cm2 NM30D干聚合物的包衣
用于300g片剂上的NM30D包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●将滑石粉和色素与185.15g的水一起匀化30分钟。
●准确称取NM30D分散液并保持在磁力搅拌器上搅拌。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到NM30D分散液中，再继续搅拌10分钟。
●将最终制备的混悬液通过150微米（100#）的筛。
●将该混悬液在包衣锅内进一步喷雾到片剂上。
包衣：
进行包衣直至4mg/cm2的包衣水平
涂覆的混悬液：106.5g
固化参数：在盘式干燥机中，60℃，24小时
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■4mg/cm2的包衣水平，观察到肠溶抵抗，在0.1NHCl中药物释放0.1％，在USPpH6.8缓冲液中45和60分钟内的药物释放分别仅为0.6％和0.9％。
实施例30-37概要
实施例38-40概要
实施例30：在咖啡因片剂上的普通藻酸铵包衣
配方和加工方法
批尺寸：300g
片形：圆形
片剂尺寸：11mm
聚合物包衣水平：5mg/cm2
所用机器：12英寸Ganson包衣锅
用于300g片剂上的5％增重的配方
步骤：
●将滑石粉和色素在136gm水中匀化30分钟
●使用顶置式搅拌器将藻酸铵溶解于405gm的水中30分钟
●将滑石粉混悬液加入到藻酸铵溶液中并在顶置式搅拌器下搅拌10分钟。
●将产生的混悬液通过60#筛子。
最终混悬液的pH：7.15
300gm片剂需要的量
5mg/cm2包衣需要663.47混悬液
机器参数：
包衣锅：12英寸
折流板：存在
硅橡胶管（od/id）：5/3mm
入口温度：50℃-55℃
产品温度：29℃-32℃
排气：开
吹风机：开
喷雾空气压力：1.2巴
20片的初重：8.04gm
所需增重：8.57gm
工艺参数
最终增重：8.57gm
包衣锅rpm范围：22
泵rpm范围：2
喷雾速率范围：3.31gm/min/2RPM
固化：60℃，24小时
观测：
●工艺平稳，没有任何技术问题
结果：
■外观－表面光滑的黄色片剂
■5mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中的药物释放为5.4％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为82.0％、86.1％和87.8％。
■还观察到5mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸
■在USPpH4.5-5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中23分钟内观察到崩解
实施例31：在咖啡因片上进行NM30D：藻酸铵（1:3）包衣
配方和加工方法
批尺寸：300gm
片形：圆形
片剂尺寸：11mm
聚合物包衣水平：7mg/cm2
所用机器：12英寸包衣锅
用于300gm片剂上的16％增重的配方
步骤：
1.将藻酸铵溶解于1400gm的水中同时使用顶置式搅拌器搅拌30分钟。
2.将滑石粉和色素在剩余的水中匀化30分钟
3.在搅拌下将藻酸铵溶液加入到NM30D分散液中。
4.将滑石粉混悬液加入到步骤3的混悬液中并将最终的混悬液搅拌10分钟
5.将产生的混悬液通过60#筛子并用于喷雾。
最终混悬液的pH：7.18
300gm片剂需要的量
7mg/cm2包衣需要694.95克混悬液
机器参数：
包衣锅：12英寸
折流板：存在
硅橡胶管（od/id）：5/3mm
入口温度：50℃-65℃
产品温度：30℃-37℃
排气：开
吹风机：开
喷雾空气压力：1.0巴
20片的初重：8.0gm
所需增重：8.57gm
工艺参数
最终增重：8.56gm
包衣锅rpm范围：20
泵rpm范围：2-3
喷雾速率范围：3.42gm/min/2RPM-5.04gm/min/3RPM
固化：60℃，24小时
观测：
●工艺平稳，没有任何技术问题
实施例31的结果
■外观－表面光滑的黄色片剂
■7mg/cm2的包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放5.1％，观察到在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为86.8％、88.7％和89.9。
■还观察到7mg/cm2的包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
■在USPpH4.5-5.5缓冲液中，抗肠溶之后维持快速的药物释放行为。
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中15分钟内观察到崩解
实施例32至37的缓冲剂和步骤
介质的制备
1）酸阶段介质：（0.1NHCl）
对于1L介质，在900mL蒸馏水中加入85mL浓缩的盐酸盐。补充体积直到一升并充分混合。
2）缓冲阶段介质：（普通的pH6.8）
准确称取19.01g的磷酸三钠和6.37mL的浓盐酸并转移至990mL水中。溶解并补充体积直至1升然后充分混合。用2NNaOH或2NHCl调pH至6.8±0.05。
3）酸阶段介质：（0.1NHCl含Ca++离子）
对于1L介质，在900mL蒸馏水中加入85mL浓缩的盐酸盐。加入0.185g的CaCl2·2H2O，补充体积直至一升并充分混合。
4）缓冲阶段介质：（含钙++离子的pH6.8的缓冲液）
准确称取19.01g的磷酸三钠和6.37mL的浓盐酸并转移至1000mL水中。加入0.185g的CaCl2·2H2O并溶解，补充体积直至一升并充分混合。用2NNaOH或2NHCl调pH至6.8±0.05。
步骤：
酸阶段：称取咖啡因片并转移至六个不同溶出缸中，然后按照上面方法中给出的参数（酸阶段）进行溶出试验。2小时后移出10mL的等分试样并作为酸阶段样品溶液进行分析。
缓冲阶段：将片剂转移至pH6.8的缓冲阶段介质中。按照上面的方法（缓冲阶段）中给出的参数继续进行溶出试验。通过0.45μm尼龙膜的针筒式滤器过滤每个时间间隔的等分试样，弃去最初几mL的滤液。分析缓冲阶段的样品溶液
研究如下：
1）先在0.1N中进行溶出试验，之后在pH6.8缓冲液（普通）中进行
2）先在HCl中的1mMCa++中进行溶出试验，之后在pH6.8缓冲液中的1mMCa++中进行
3）添加在HCl中的1mMCa++，之后添加pH6.8缓冲液（不含钙）实施例32至34：在钙离子的存在下藻酸钠和藻酸铵的比较
结果：藻酸钠包衣对在pH6.8缓冲液中的钙的存在敏感，而藻酸
铵包衣不敏感。
实施例35至37：在钙离子的存在下添加NM，藻酸钠和藻酸铵的比较
结果：包衣对在pH6.8缓冲液中的钙的存在敏感，而包衣不敏感。
实施例38：含200％滑石粉的藻酸钾（200-400cP，1％水溶液）丸剂制剂
30D:藻酸钾：1:3包衣
用于在600g咖啡因丸剂（尺寸1.0至1.4mm，-药物负荷大约25％）上的聚合物包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌60分钟以制备2％溶液。
●将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到步骤1的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●将该混悬液在流化床加工装置中进一步喷雾到丸剂上
包衣：
进行包衣直至25％的聚合物水平
在盘式干燥机中于60℃固化24小时
结果：
■外观－膏状有色丸
■25％w/w的聚合物包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中120分钟之后药物释放13.9％
■观察到：25％w/w聚合物包衣水平，在USPpH6.8缓冲液中在60分钟内药物释放50.8％。
■观察到25％w/w的聚合物包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇水平下能抵抗乙醇剂量倾卸。
实施例39：藻酸钠（不低于45cP，1％水溶液）
5.2mg/cm2聚合物的包衣（NM30D4mg/cm2+藻酸钠1.2mg/cm2）
用于500g片剂上的聚合物包衣混悬液的配方。
制备包衣混悬液的方法：
称取藻酸钠并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌1小时以制备10％溶液。
将滑石粉和色素与余量的水一起匀化30分钟。
将匀化的滑石粉混悬液和NM30D加入到藻酸盐溶液中再继续搅拌30分钟。
将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
在包衣锅内将该混悬液进一步喷雾到片剂上。
包衣
涂覆的混悬液：284.08g
■外观－表面光滑的黄色片剂
溶出试验结果
■取得肠溶保护，在0.1NHCl中药物释放1％
■观察到5.2mg/cm2的包衣水平在USPpH6.8缓冲液中30、45和60分钟内的药物释放分别为5.4％、12.1％和29％。
崩解试验结果
■片剂在SGF中保持完整而在SIF中50分钟内观察到崩解
观察到5.2mg/cm2的聚合物包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇下能抵抗乙醇剂量倾卸。
实施例40：含超崩解剂交聚维酮（PolyplasdoneXL）丸剂制剂芯的配方：
1600g咖啡因丸剂的配方
丸剂尺寸：1mm-1.4mm
内层包衣制剂
25％藻酸钾的包衣
藻酸钾（200-400cP，1％水溶液）丸剂制剂
用于500g丸剂上的聚合物包衣混悬液的配方
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌60分钟以制备2％溶液。
●将滑石粉和PolyplasdoneXL与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤1的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●在FBP内将该混悬液进一步喷雾到丸剂上（GPCG3.1）
包衣：
进行包衣直至25％的聚合物水平
涂覆的混悬液：10468.75g
外层包衣制剂
10％藻酸钾的包衣
藻酸钾（200-400cP，1％水溶液）丸剂制剂
用于500g丸剂上的聚合物包衣混悬液的配方
| 成分 | 制造商 | 量/批[g] | 固体含量[g] |
| 藻酸钾 | FMC Biopolymers | 100 | 100 |
| 滑石粉 | Luznac | 200 | 200 |
| 净化水 | 7200 | ||
| 总计 | 7500 | 300 |
制备包衣混悬液的方法：
●称取藻酸钾并在顶置式搅拌器上与水一起搅拌60分钟以制备2％溶液。
●将滑石粉与余量的水一起匀化30分钟。
●将匀化的滑石粉混悬液加入到步骤1的藻酸盐溶液中，再继续搅拌30分钟。
●将最终制得的混悬液通过300微米（60#）的筛。
●在FBP内将该混悬液进一步喷雾到丸剂上（GPCG3.1）
包衣：
进行包衣直至10％的聚合物水平
涂覆的混悬液：3750g
所进行的总的包衣：25％内层包衣+10％外层包衣＝35％总包衣
结果：
■外观－膏状有色丸
■35％w/w的聚合物包衣水平，取得肠溶保护，在0.1NHCl中120分钟之后药物释放13％
■在45和60分钟观察到：对于35％w/w聚合物包衣水平，在USPpH6.8缓冲液中药物释放59％和70％。
■观察到35％w/w的聚合物包衣水平在5％、10％、20％和40％乙醇水平下能抵抗乙醇剂量倾卸。
Claims (13)
1.抗胃液的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃液包衣层，其中药物或营养活性成分在添加和不添加40％(v/v)乙醇的根据USP的介质中在pH1.2的体外条件下2小时的释放不超过15％，且药物或营养活性成分在根据USP的缓冲介质中在pH6.8的体外条件下一小时释放至少70％，其中抗胃液包衣层包含10－100％重量的一种或多种藻酸盐粘度为40－720cP的1％水溶液，其中包衣层的增重为至少3.5mg/cm2，且基于所含的一种或多种藻酸盐的重量，抗胃液包衣层包含0－70％重量的一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种水溶性纤维素聚合物或它们的混合物，所述一种或多种水不溶性聚合物选自(甲基)丙烯酸酯共聚物类和聚乙酸乙烯酯。
2.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中包衣层包含最高90％重量的制药或营养品可接受的赋形剂。
3.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中藻酸盐选自藻酸钠、藻酸钾、藻酸镁、藻酸锂或藻酸铵或它们的混合物。
4.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中一种或多种水不溶性聚合物属于(甲基)丙烯酸酯共聚物类。
5.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中所述水不溶性聚合物是由大于95％直至100％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和低于5％重量丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元组成的共聚物。
6.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中水不溶性聚合物由20－40％重量的丙烯酸乙酯、60－80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5％重量的甲基丙烯酸组成。
7.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中水不溶性聚合物由85－98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4烷基酯和15－2％重量的在烷基中含季氨基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体组成。
8.根据权利要求1的抗胃液的药物或营养组合物，其中水溶性纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素。
9.根据权利要求1至8中任一项的抗胃液的药物或营养组合物，其中芯或抗胃液包衣层包含制药或营养品可接受的赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、调味剂、香料、助流剂、促渗剂、颜料、增塑剂、不同于藻酸盐且不同于水不溶性聚合物或纤维素聚合物的聚合物、致孔剂或稳定剂或它们的组合。
10.根据权利要求1至8中任一项的抗胃液的药物或营养组合物，其中抗胃液的药物或营养组合物为包衣片剂、包衣微片、包衣丸剂、包衣颗粒、囊剂、填充有包衣丸或粉末或颗粒的胶囊。
11.根据权利要求10的抗胃液的药物或营养组合物，其中抗胃液的药物或营养组合物为包衣胶囊。
12.根据权利要求1至8中任一项的抗胃液的药物或营养组合物，其中所述组合物以水性包衣溶液、混悬液或分散液的形式存在。
13.制备权利要求1至8中任一项的药物或营养制品形式的方法，其通过直接压制，干、湿或烧结颗粒的压制，挤出和随后整圆，湿法或干法制粒或直接丸粒化或通过将粉末粘合到无活性成分的珠粒或中性芯或含活性成分的颗粒上形成含活性成分的芯和通过以喷雾法涂覆水性分散体形式的聚合物包衣或通过流化床喷雾粒化到芯上。
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