KR20130099944A - 하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 제제 - Google Patents

하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며, 여기서 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출은, 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 매질 내에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하이고, 위 내성 코팅 층은 1% 수용액에 대해 30 내지 720 cP의 점도를 갖는 하나 이상의 알긴산 염 10 내지 100 중량%를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 알긴산 염을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 제제 {GASTRIC RESISTANT PHARMACEUTICAL OR NUTRACEUTICAL FORMULATION COMPRISING ONE OR MORE SALTS OF ALGINIC ACID}
문헌 [Guersoy A. and Cevik S., J.Microencapsulation, 2000, vol. 17, no.5, 565 - 575]의 연구는, 다양한 중합체를 첨가제로서 사용하는 디클로페낙 나트륨 (DNa) 알기네이트 미세구 및 정제화된 DNa 알기네이트 미세구의 특성에 초점을 둔 것이다. DNa 알기네이트 미세구는, 유화 방법, 및 약물의 방출 속도를 조절하기 위해 알기네이트 겔 내에 혼입된 유드라지트(EUDRAGIT)® NE 30 D, 유드라지트® RS 30 D 등의 다양한 중합체 또는 다양한 종류의 셀룰로스에 의해 제조되었다.
US 2007/053698에는, 수성 알콜과의 공동-섭취에 대하여 개선된 특성을 나타내는, 히드로모르폰 및 옥시코돈을 포함하나 이에 제한되지는 않는 오피오이드의 지속 방출 투여 방법이 개시되어 있다. 에탄올 내성 매트릭스 정제 조성물은 활성 성분으로서 히드로모르폰 또는 옥시코돈, 및 유드라지트® RS, 락토스, Mg-스테아레이트, 스테아릴 알콜, 카르나우바 왁스 등과 같은 물질의 혼합물을 포함할 수 있다.
US 2007/0104789 A1에는, 히드로모르폰을 포함하는 위-내성 및 에탄올-내성 조절-방출형 제제가 기재되어 있다. 위-내성 및 에탄올-내성은 매트릭스 뿐만 아니라 제제의 코팅에도 이용될 수 있다. 적합한 위-내성 및 에탄올-내성 물질에 대한 예 중 알긴산이 언급되어 있다. 펠릿 코어 또는 과립은 무수 과립화에 의해 제조될 수 있고, 이는 위-내성 및 에탄올-내성 물질로 코팅될 수 있고, 이어서 건조된 제약상 또는 건강기능식품(nutraceutical)상 허용가능한 보조 물질의 첨가 하에 캡슐 또는 백 내에 충전되거나 정제로 압축될 수 있다.
문제 및 해결
제약 또는 건강기능식품 조성물은 재현가능한 방출 곡선 방식으로 활성 성분을 방출하도록 설계된다. 이는 최적의 치료 효과를 제공하는 바람직한 또한 신뢰성 있는 혈중 수준 프로파일을 제공할 것이다. 혈중 수준 농도가 지나치게 낮은 경우, 활성 성분은 충분한 치료 효과를 제공하지 않는다. 혈중 수준 농도가 지나치게 높은 경우, 이는 독성 효과를 일으킬 수 있다. 두 경우 모두에서, 활성 성분의 비-최적 혈중 수준 농도는 환자에게 위험할 수 있고, 따라서 이는 회피된다. 제약 또는 건강기능식품 조성물의 설계 동안 활성 성분의 방출에 대해 고려되는 이상적인 비율은 일반적인 생활 습관, 부주의 또는 에탄올 또는 에탄올-함유 음료의 사용에 대한 환자의 중독성 행동에 의해 변경될 수 있다. 이들 경우에, 실제로 오로지 수성 매질만에 대해 설계된 제약 또는 건강기능식품 형태는 보다 높거나 낮은 농도의 에탄올 함유 매질에 대해 추가로 노출된다. 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA)과 같은 보건 당국은 에탄올 문제에 대해 더욱 더 초점을 두고 있기 때문에, 에탄올 내성이 가까운 장래에 중요한 등록 요건이 될 수 있다.
모든 환자들이 조절 방출형 제약 또는 건강기능식품 형태 및 에탄올-함유 음료의 동시 섭취의 위험성을 인지하고 있거나 또는 적절한 경고, 권고 또는 권장을 따를 수 있지는 않기 때문에, 그 작용 방식이 에탄올의 존재에 의해 가능한 한 적게 영향받도록 하는, 조절 방출형 제약 또는 건강기능식품 조성물, 특히 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물에 대한 요구가 존재한다.
통상의 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은 (코팅되거나 코팅되지 않은 경우) 통상적으로 알콜에 대해 전혀 내성을 갖지 않는다. 따라서, 본 발명의 한가지 문제는, 에탄올의 영향에 대해 내성을 갖는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이었다.
특히, 위 내성 또는 장용(enteric) 제제화된 조성물에 대한 문제점이 존재한다. 이들 종류의 제제는 통상적으로 코어 상에 위 내성 코팅 층 (장용 코팅 층)이 코팅되고, 이는 각각 USP에 따라 2시간 동안 pH 1.2에서의, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 위 내에서의 방출이 10%를 초과하지 않는, 바람직하게는 5% 미만인 기능을 갖는다. 이러한 기능은, 산-민감성 제약 또는 건강기능식품 활성 성분이 불활성화에 대해 보호되도록, 또한 위 점막을 자극할 수 있는 제약 또는 건강기능식품 활성 성분이 지나치게 다량으로 방출되지 않도록 보장한다. 반면, 많은 경우에, 각각 USP 방법에 따라 1시간 이하 동안 pH 6.8에서의, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 장 내에서의 방출은, 적어도 70, 75% 또는 그것을 초과하도록 설계된다. 위액 내 5, 10, 20 또는 40% (부피/부피) 농도의 에탄올의 존재는 통상적으로 위에서의 방출 속도에 대한 증가를 초래한다. 분배 효과로 인해, 섭취된 에탄올의 효과는 위 내에서와 같은 중요성을 장 내에서는 갖지 않는다. 따라서, 에탄올 영향에 대한 효과적인 보호는 우선 이러한 위 내에서의 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 원치않는 증가를 막아야 한다. 또한, 에탄올 영향에 대한 보호가 에탄올이 없는 매질에서 pH 6.8에서의 동등하게 빠른 방출 속도에 적어도 영향을 주지 않을 것이 요망될 수 있다.
문제는, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며, 여기서 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출은, 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 매질 내에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하이고, 위 내성 코팅 층은 1% 수용액에 대해 30 내지 720 cP, 바람직하게는 40 내지 450 cp의 점도를 갖는 하나 이상의 알긴산 염 10 내지 100 중량%를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물에 의해 해결된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
코어
코어는, 그 최상부에 활성 성분이 결합제, 예컨대 락토스 또는 폴리비닐피롤리돈 중에서 결합되어 있는, 중성 캐리어 펠릿, 예를 들어 슈가 스피어 또는 논-퍼렐을 포함할 수 있거나 함유할 수 있다. 다르게는 코어는, 활성 성분이 결합되어 있는 중합체 매트릭스 형태의 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 결정화된 활성 성분으로 이루어진 코팅되지 않은 펠릿을 포함할 수 있다. 코어는 또한 정제, 미니정제 또는 캡슐일 수 있다.
코어 상의 위 내성 코팅 층 (장용 코팅 층)은, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출이, 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 매질 내에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하, 10% 이하, 8% 이하, 5% 이하인 기능을 갖는다. 바람직하게 이용될 수 있는 USP (USP = 미국 약전)는 USP32 / NF27 (NF = 국가 의약품집(National Formulary)), 장치 II, 패들 방법, 50 rpm (정제의 경우) 또는 패들 또는 바스켓 방법 50 내지 100 rpm (모노그래피에 따름) (펠릿의 경우)이다.
위 내성 코팅 층
위 내성 코팅 층은 적어도 하나 이상의 알긴산 염을 포함하고, 본원에 기재된 바와 같은 수-불용성 중합체 및/또는 제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
코어 상의 위 내성 코팅 층은 바람직하게는, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출이, 5, 10, 20 또는 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 매질 내에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하, 10% 이하, 8% 이하, 5% 이하인 기능을 추가로 가질 수 있다.
pH 6.8에서의 방출 속도
제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출은 40% (v/v) 에탄올의 첨가 없이 USP에 따른 완충 매질 내에서 1시간 동안, 바람직하게는 45분 동안 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 50% 이상, 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상일 수 있다.
코팅 층의 양
코팅 층의 중합체 건조 중량 증가는 표면적 1 ㎠ 당 2.5 mg 이상, 3.5 mg 이상, 4 mg 이상, 바람직하게는 4 내지 30 mg, 바람직하게는 4 내지 20 mg, 보다 바람직하게는 5 내지 18 mg, 또는 가장 바람직하게는 10 내지 18 mg일 수 있다. 이는 코어 중량에 대하여 2 내지 60%의 중합체 건조 중량 증가와 상관될 수 있다. 코팅된 정제의 경우, 코어 (정제 코어: 약 1 내지 25 또는 1 내지 10 mm의 직경 또는 길이) 중량에 대한 중합체 건조 중량 증가는 2 내지 30%일 수 있다. 코팅된 펠릿의 경우, 코어 (펠릿 코어: 0.1 내지 1.5 mm의 직경) 중량에 대한 중합체 건조 중량 증가는 10 내지 60%일 수 있다.
4 mg/㎠ 미만의 중합체 중량 증가를 갖는 매우 얇은 코팅이 가능하지만, 이는 때때로 실현되기 어렵고 재현되기 어려울 수 있다. 이 경우의 가능성 있는 결과는 특히, 알긴산 염으로서 알긴산칼륨이 사용되는 경우에 달성될 수 있다. 그러나, 일반적으로 4 mg/㎠ 이상의 중합체 중량 증가를 갖는 코팅이 본 발명자들에 의해 권장되고, 이는 모든 종류의 알긴산 염을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
알긴산 염
위 내성 코팅 층은 10 내지 100, 20 내지 100, 30 내지 100, 40 내지 100, 50 내지 100, 바람직하게는 60 내지 95, 보다 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 하나 이상의 알긴산 염을 포함할 수 있거나, 주성분으로 포함할 수 있거나, 또는 함유할 수 있다.
알긴산 염은 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
점도
알긴산 염은 1% 수용액 (중량 /중량)에 대해 30 내지 720, 바람직하게는 40 내지 450, 바람직하게는 40 내지 400 또는 바람직하게는 50 내지 300 센티포아즈 (cp)의 점도를 가질 수 있다.
중합체 용액, 예를 들어 알긴산 염의 용액의 점도 측정 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 점도는 바람직하게는 유럽 약전 [European Pharmacopeia 7th edition, general chapter 2, methods of analysis, 2.2.8 and 2.2.10, page 27ff]에 따라 측정된다. 시험은 스핀들 점도계를 사용하여 수행된다.
1% 알기네이트 용액의 점도는, 비커 내 250 mL의 증류수에 오버헤드 교반기를 사용하여 800 rpm으로 교반하면서 3 g의 생성물을 첨가함으로써 측정될 수 있다. 이어서, 추가의 47 mL의 물을 비커의 벽을 헹구면서 첨가한다. 2시간 동안 교반하고 완전한 용액을 얻은 후, 100 cP 초과의 점도를 갖는 샘플에 대해 2번 스핀들을 사용하여 60 rpm으로, 또한 100 cP 미만의 점도를 갖는 샘플에 대해 1번 스핀들을 사용하여 60 rpm으로, 25℃ (77℉)에서 브룩필드(Brookfield) 점도계의 LV 모델을 사용하여 점도를 측정한다. 25℃에서도 물의 중량은 거의 정확히 1 g/mL이기 때문에, 본 발명의 의미 내에서 "중량/중량"은 "중량/부피"와 동등하거나 동일한 것으로 간주된다. 이론적으로 가능한 최저 차이는 무의미한 것으로 간주된다.
위 내성 코팅 층으로의 추가의 중합체의 첨가
위 내성 코팅 층은, 함유된 하나 이상의 알긴산 염의 중량을 기준으로, 0 내지 400, 0 내지 300, 0 내지 200, 0 내지 100, 0 내지 70, 0 내지 50, 바람직하게는 5 내지 80, 5 내지 40 또는 가장 바람직하게는 15 내지 60 또는 15 내지 30 중량%의 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하거나, 주성분으로 포함하거나, 또는 임의로 함유할 수 있다.
하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체는 바람직하게는 12 중량% 이하의 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기, 바람직하게는 12 중량% 이하의 양이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유할 수 있다.
하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체는 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 음이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유할 수 있다.
수-불용성 중합체
본 발명의 의미 내에서 수-불용성 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능한 중합체이다. 수-불용성 중합체는 동시에 12% 이하의 이온성 측기를 갖는 단량체 잔기를 함유하는 중합체, 예를 들어 유드라지트® NE/NM 또는 유드라지트® RL/RS 중합체일 수 있다.
본 발명의 의미 내에서 다른 종류의 수-불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트 (폴리비닐아세테이트의 유도체 포함) 등의 비닐 공중합체일 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 분산액 형태로 존재할 수 있다. 일례는, 포비돈 및 Na-라우릴술페이트로 안정화된 폴리비닐아세테이트 분산액인 콜리코트(Kollicoat)® SR 30 D (바스프(BASF)) 유형이다.
수-불용성 중합체는 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속할 수 있다.
유드라지트 ® NE 30D/ 유드라지트 ® NM 30D - 유형 중합체
위 내성 코팅 층은, 95 중량% 초과의, 특히 98 중량% 이상의 범위, 바람직하게는 99 중량% 이상의 범위, 특히 99 중량% 이상의 범위, 보다 바람직하게는 100 중량%의 범위까지의 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수-불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
적합한 중성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.
음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.
적합한 예는, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 임의의 메타크릴산으로 구성된 중성인 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라지트® NE 30D 또는 유드라지트® NM 30D 유형)이다.
유드라지트® NE 30D 및 유드라지트® NM 30D는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체 30 중량%를 함유하는 분산액이다.
WO 01/68767에 따라, 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비이온성 유화제 1 내지 10 중량%를 사용하여 분산액으로서 제조된, 중성인 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는, 유화제에 의해 결정 구조의 형성과 함께 상 분리가 없다는 이점을 제공한다 (유드라지트® NM 30D 유형).
그러나, EP 1 571 164 A2에 따라, 상응하는, 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산을 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 갖는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 비교적 소량, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재 하에 유화 중합에 의해 제조할 수도 있다.
유드라지트 ® RL / RS -유형 중합체
위 내성 코팅 층은, 85 내지 98 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 15 내지 2 중량%의 알킬 라디칼 내에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 수-불용성 공중합체를 포함할 수 있다. 이들 종류의 중합체는 pH 1 내지 14의 전 범위에 걸쳐 물 중에 용해되지 않거나 물 중에서 단지 팽윤가능하다.
셀룰로스 중합체
적합한 중합체는 또한 셀룰로스 중합체의 군, 바람직하게는 수용성 셀룰로스의 군에 속할 수 있다. 셀룰로스 중합체는 바람직하게는 수용성 셀룰로스이다. 적합한 셀룰로스 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)이다.
제약 또는 건강기능식품 활성 성분
건강기능식품
본 발명은 바람직하게는 건강기능식품 제형에 유용하다.
건강기능식품은 인간 건강에 대해 의료 효과를 갖는다고 주장되는 식품의 추출물로서 정의될 수 있다. 건강기능식품은 통상적으로 소정의 용량으로 캡슐, 정제 또는 분말 등의 의약 형태 내에 함유된다. 건강기능식품의 예는, 항산화제로서의 포도 생성물로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증 감소를 위한 가용성 식이 섬유 생성물, 예컨대 차전자피(psyllium seed husk), 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 증진시키기 위한 콩 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 건강기능식품의 예는, 플보노이드, 항산화제, 아마인으로부터의 알파-리놀레산, 금잔화 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 베리로부터의 안토시아닌이다. 때때로 뉴트라슈티칼(neutraceutical)이라는 표현이 건강기능식품의 동의어로서 사용된다.
위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어를 포함한다. 제약 또는 건강기능식품 활성 성분은, pH 1.2에서 위액의 영향 하에 불활성화될 수 있는 제약 또는 건강기능식품 활성 성분 또는 위에서 방출시 위 점막을 자극할 수 있는 제약 또는 건강기능식품 활성 성분일 수 있다.
제약 활성 성분
본 발명은 또한 바람직하게는 장용 코팅된 제약 제형에 유용하다.
장용 코팅된 제약 제형에 사용되는 약물의 치료학적 및 화학적 부류는, 예를 들어 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물로부터의 항원, 항류마티스제, 베타블로커, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-블로커, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디지탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드호르몬 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질, 양성자 펌프 억제제, (금속)염 f.e. 아스파르테이트, 클로라이드, 오르테이트, 비뇨기과 약물, 백신이다.
산-불안정성인, 자극성인 또는 조절 방출을 필요로 하는 약물의 예는, 아캄프로세이트, 아에신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드, 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디지톡신 및 기타 디지탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘로섹틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오리드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터루킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드아세테트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페라프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신, 프로가바이드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴, 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연 (이들의 염, 유도체, 다형체, 동형체(isomorph) 포함), 또는 임의의 종류의 이들의 혼합물 또는 조합일 수 있다.
위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물
위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 코팅된 캡슐일 수 있다.
용어 코팅된 정제는 펠릿-함유 정제 또는 압축 정제를 포함하며, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 정제는 예를 들어 약 5 내지 25 mm의 크기를 가질 수 있다. 통상적으로, 소정의 다수의 소량 활성 성분 함유 펠릿을 그 안에 결합 부형제와 함께 압축시켜 널리 공지된 정제 형태를 얻는다. 경구 섭취 및 체액과의 접촉 후, 정제 형태는 파괴되고, 펠릿이 방출된다. 압축 정제는 섭취를 위한 단일 용량 형태의 이점과 다중 형태의 이점 (예를 들어, 투여량 정확성)을 조합한다.
용어 코팅된 미니정제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 미니정제는 전형적인 정제보다 작은 크기를 갖고, 약 1 내지 4 mm의 크기를 가질 수 있다. 미니정제는, 펠릿과 마찬가지로, 다중 투여량으로 사용하기 위한 단일 제형이다. 동일한 크기일 수 있는 펠릿과 비교하여, 미니정제는 통상적으로, 보다 정확하고 보다 균일하게 코팅될 수 있는 보다 규칙적인 표면을 갖는다는 이점을 갖는다. 미니정제는 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 내에 봉입되어 제공될 수 있다. 이러한 캡슐은 경구 섭취 및 위액 또는 장액과의 접촉 후 파괴되고, 미니정제가 방출된다. 미니정제의 또 다른 적용은 활성 성분 투여량의 개별적인 미세 조정이다. 이 경우, 환자는, 사망에서 치유에 이르는 중증도 뿐만 아니라 환자의 개인 체중에 맞는 소정 개수의 미니정제를 직접 섭취할 수 있다. 미니정제는 상기에서 논의된 바와 같은 펠릿-함유 압축 정제와 상이하다.
용어 사셰는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이는, 흔히 펠릿 함유 액체 형태로 또는 또한 건조 펠릿 또는 분말 형태로 활성 성분을 함유하는 소형의 밀봉된 패키지를 지칭한다. 사셰 자체는 단지 섭취되도록 의도되지 않은 패키지 형태이다. 사셰의 내용물은 물 중에 용해될 수 있거나, 또는 유리한 특징으로서는 침지되거나 추가의 액체 없이 직접 섭취될 수 있다. 후자는, 물이 이용가능하지 않은 상황에 제형이 섭취되는 경우에 환자에게 유리한 특징이다. 사셰는 정제, 미니정제 또는 캡슐에 대한 대안적인 제형이다.
코팅된 펠릿은 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC 캡슐 내에 충전될 수 있다. 펠릿을 함유하는 캡슐은 본 발명에 따른 장용 코팅 층으로 코팅될 수도 있다.
위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은 바람직하게는 수성 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 존재한다. 용액, 현탁액 또는 분산액의 건조 중량 함량은 10 내지 50, 바람직하게는 15 내지 35%의 범위일 수 있다.
제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제
위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은 위 내성 코팅 층 내에 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제는 알긴산 염과 상이하고, 상기 언급된 수-불용성 중합체 또는 셀룰로스 중합체와 상이하고, 이는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 중합체 (알긴산 염과 상이하고, 상기 언급된 수-불용성 중합체 또는 셀룰로스 중합체와 상이함; 부형제 중합체는 예를 들어 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈일 수 있음), 안료, 가소제, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택될 수 있다.
제약 또는 건강기능식품 형태의 제조 방법
본 발명은 또한, 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축, 압출 및 이후 마무리처리(rounding off), 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 (논-퍼렐) 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말 (분말 층)을 결합시킴으로써 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 상기 코어 상에 분무 공정으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 수성 분산액 형태의 중합체 코팅을 적용함으로써, 본 발명에 따른 제약 또는 건강기능식품 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
탑 코트 및 서브 코트
본 발명에 따른 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물은 서브 코트 또는 탑 코트 또는 이들 둘 다로 추가로 코팅될 수 있다.
서브 코트는 코어와 위 내성 (장용) 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 코어의 물질을 조절 층의 물질 (이들은 서로 비상용성일 수 있음)로부터 분리하는 기능을 가질 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특징에 본질적으로 영향을 주지 않는다. 서브코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이고, 예를 들어 이는 필름 형성제로서 히드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC)와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브코트 층의 평균 두께는 매우 얇고, 예를 들어 15 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
탑 코트 또한 바람직하게는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 또는 건강기능식품 형태를 착색하거나, 또는 저장 동안 환경적 영향으로부터, 예를 들어 수분으로부터 보호하는 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체, 예컨대 다당류 또는 HPMC, 또는 당 화합물, 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 제약 또는 건강기능식품 부형제, 예컨대 안료 또는 활택제를 다량으로 추가로 함유할 수 있다. 탑코트는 방출 특징에 본질적으로 영향을 주지 않는다.
서브 코트 및 탑 코트라는 표현은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
펠릿 / 정제
개략적 추산시, 코팅된 펠릿은 50 내지 1000 ㎛ (평균 직경) 범위의 크기를 가질 수 있으며, 코팅된 정제는 1000 ㎛ 초과 25 mm 이하 (직경 또는 길이) 범위의 크기를 가질 수 있다. 일반적으로, 펠릿 코어의 크기가 작을수록 필요한 펠릿 코팅 중량 증가가 더 높다고 할 수 있다. 이는 정제에 비해 펠릿의 표면적이 비교적 큰 것에 기인한다.
정제의 코팅과 달리, 펠릿의 코팅에는, 또한 비교적 다량의 부형제, 바람직하게는 활석이 사용될 수 있다. 알긴산 염의 양에 대해 50 중량% 초과 내지 250 중량% 이하의 양이 사용될 수 있고, 이는 코팅 층의 50 중량% 초과 내지 90 중량% 이하에 상응할 수 있다.
펠릿과 달리, 정제 코팅에서는, 비교적 소량의 부형제, 바람직하게는 활석 뿐만 아니라 다른 부형제가 사용될 수 있다. 알긴산 염의 양에 대해 50 중량% 초과 내지 100 중량%의 양이 사용될 수 있고, 이는 코팅 층의 50 중량% 이하의 양에 상응할 수 있다.
알긴산암모늄 ( NH 4 - 알기네이트 )
본 발명의 하나의 추가의 실시양태는, 본 발명의 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물과 함께 섭취된 식품 중에 상당량의 칼슘 이온이 존재하는 상황에서 알긴산나트륨에 대한 대체물로서의 또는 그와 조합되는 알긴산암모늄의 사용이다. 이는, 우유 또는 요구르트 등의 유제품이 소비되는 경우에 발생할 수 있다. 놀랍게도, USP 완충제 pH 6.8 중의 칼슘 이온의 존재는 알긴산암모늄이 알기네이트 염으로서 사용되는 코팅의 방출 속도에 거의 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 알긴산나트륨이 알기네이트 염으로서 사용되는 코팅의 pH 6.8에서의 방출 속도는 거의 전체적으로 감소된다 (예를 들어, 32 - 37).
코팅
코팅 현탁액은 공지된 방법에 따라 분무 코팅 방법에 의해 적용된다. 일반적으로, 코팅된 조성물은, 재현가능한 또한 안정한 기능성을 제공하기 위해, 분무 코팅 후에 승온에서, 예를 들어 40℃ 또는 60℃에서 24시간 동안 경화된다. 놀랍게도, 순수한 알기네이트 코팅은 재현가능한 또한 안정한 기능성을 달성하기 위해 임의의 경화를 필요로 하지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 실시예에서 순수한 알기네이트 코팅은 경화시키지 않았다. 그러나, 알기네이트가 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체와 혼합되는 경우, 코팅된 제제는 분무 공정 후에 경화시켜야 했다.
하나 초과의 위 내성 코팅 층 (이중 또는 다층 코팅)
특정 실시양태에서는, 둘 이상의 상이한 위 내성 코팅 층을 갖는 것이 유용할 수 있다. 실시예 40에서, 펠릿 코팅은 고함량의 활석 및 붕해제를 갖는 내부 코팅 층을 나타낸다. 외부 코팅은 고함량의 활석을 갖지만 붕해제는 갖지 않는다. 이 경우, 내부 코팅은 pH 1.2에서 장용 특성에 영향을 주지 않으면서 pH 6.8에서 약물 방출을 가속화시킨다. 외부 코팅 단독은 이들 특성의 조합을 나타내지 않는다.
실시예 1C 내지 29C 개요
Figure pct00001
Figure pct00002
표 "실시예 개요"에 대한 설명
+ = HCl pH 1.2 중에서의 방출이 5, 10, 20 및 40% EtOH 함유 및 비함유 하에 2시간 후 15% 이하임.
++ = HCl pH 1.2 중에서의 방출이 5, 10, 20 및 40% EtOH 함유 및 비함유 하에 2시간 후 5% 이하임.
장용 아님: HCl pH 1.2, 2시간에서의 방출이 EtOH 비함유 하에 15% 초과임
내성 아님: HCl pH 1.2, 2시간에서의 방출이 EtOH 함유 하에 15% 초과임
+ 알콜 완충제 = 5, 10, 20 및 40% EtOH 함유 하에 HCl pH 1.2에서의 2시간 시험 후 방출 데이터가 완충제 pH 6.8에서 1시간 후에 70% 이상임
C가 기재된 실시예 번호 = 비교 실시예
실시예
모든 부형제는 약전 또는 등가의 규격을 충족하였다.
정제 코어의 제조
정제 제조를 위한 배합:
1) 모든 성분을 40 메쉬 체 (425 마이크론)를 통해 체질하고 정확히 칭량하였다.
2) 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel)®101 및 아비셀®200) 및 포비돈 K-30을 폴리백 내에서 함께 혼합하였다.
3) 체질된 약물을 상기 블렌드와 점차 혼합하였다.
4) 활석을 상기 블렌드에 첨가하고, 원뿔형 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다.
5) 블렌드에 대한 건조시 손실을 수분측정 저울에서 검사하였다. (LOD가 2% w/w 초과이면, 블렌드는 LOD가 2% w/w 미만이 될 때까지 40℃에서 트레이 건조기에서 건조되어야 함.)
6) 단계 4로부터의 블렌드를 2분 동안 원뿔형 블렌더에서 스테아르산마그네슘으로 윤활제 처리하였다.
7) 블렌드를 11 mm 원형 표준 오목 펀치를 사용하여 16개소 회전 압축 기계에서 압축시켰다.
정제 파라미터:
Figure pct00003
코팅 방법
정제에 대한 장비 및 코팅 파라미터:
3개의 배플을 갖는 코팅 팬 12": 회전 16 내지 23 rpm
실리콘 튜브: 3.0 mm 내경
분무 속도: 1.5 gm/분 내지 3 gm/분
분무 공기 압력: 1 bar
유입구 공기 온도: 50℃
생성물 온도: 30℃ 내지 35℃
펠릿에 대한 장비 및 코팅 파라미터:
사용된 기기: GPCG 3.1
실리콘 튜브: 3.0 mm 내경
칼럼 높이: 10 내지 15 mm
노즐 보어: 0.8 bar
필터 진탕: 10초
필터 진탕 중단: 120초
공기 유동 방식: 자동
공기 유동: 150 ㎥/h
미립화 압력: 1.2 내지 1.5 bar
유입구 온도: 60 내지 65℃
생성물 온도: 50℃ 내지 55℃
분무 속도: 3 내지 5 g/분
실시예에서 사용된 알긴산 및 염
Figure pct00004
정제에 대한 분석 방법
1. 용해 시험:
a) 산 단계
장치: USP 유형 II
용해 매질: 0.1 N HCl
매질의 부피: 750 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
회수 부피: 10 mL
시간: 120분
b) 완충제 단계
장치: USP 유형 II
용해 매질: 완충제 단계 매질 pH 6.8
매질의 부피: 1000 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
회수 부피: 10 mL
시간 포인트: 60분 (30, 45, 60분)
완충제 단계 매질:
제3인산나트륨 19.01 g 및 농축 염산 6.37 mL를 물 1000 mL로 정확히 칭량 전달하였다. 용해시키고, 부피를 1 리터까지 보충하고, 충분히 혼합하였다. 2 N NaOH 또는 2 N HCl을 사용하여 pH를 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
2. 검출 방법 - HPLC
크로마토그래피 조건
칼럼: 애질런트 조르박스 이클립스(Agilent Zorbax Eclipse) XDB C8 칼럼, 150 x 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 등가물
이동상: 물:아세토니트릴: (80:20)
파장: 273 nm
칼럼 온도: 30℃
주입 부피: 10 ㎕
유량: 1 mL/분
실행 시간: 5분
표준물 제조:
표준물 모액 제조 - 카페인 표준물 약 50 mg을 100 mL 용량 플라스크로 정확히 칭량 전달하였다. 용해시키고, 부피를 물로 보충하였다.
산 단계 표준물: 모액 5 mL를 0.1 N HCl로 50 mL로 희석하였다.
완충제 단계 표준물: 모액 5 mL를 완충제 단계 매질로 50 mL로 희석하였다.
절차:
산 단계: 6종의 상이한 용해 용기 내에서 카페인의 정제를 칭량 전달하고, 이어서 상기 방법 (산 단계)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후 10 mL의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 정제를 완충제 단계 매질 pH 6.8로 전달하였다. 상기 방법 (완충제 단계)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각각의 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터로 여과하여 첫번째 몇 mL의 여액을 제거하였다. 완충제 단계 샘플 용액을 분석하였다.
3. 붕해 방법:
1) 산 단계
장치: 붕해 시험기
용해 매질: 펩신 함유 SGF, USP/NF
매질의 부피: 900 mL
온도: 37℃ ± 0.5℃
시간: 60분
2) 완충제 단계
장치: 붕해 시험기
용해 매질: 판크레아틴 함유 SIF, USP/NF
매질의 부피: 900 mL
온도: 37℃ ± 0.5℃
시간: 60분
펩신 함유 인공 위액 (SGF)의 제조, USP/NF
염화나트륨 2.0 g 및 정제된 펩신 (돼지 위 점막으로부터 유래됨, 단백질 1 mg 당 3000 단위의 활성을 가짐) 2.67 g을 물 500 mL로 정확히 칭량 전달하였다. 염을 용해시키고, 여기에 염산 7.0 mL를 첨가하고, 부피를 물로 1000 mL까지 보충하였다. 이 시험 용액은 약 1.2의 pH를 가졌다.
판크레아틴 함유 인공 장액 (SIF)의 제조, USP/NF
일염기성 인산칼륨 6.8 g 및 수산화나트륨 0.61 g을 정확히 칭량 전달하고, 물 500 mL 중에 용해시켰다. 여기에 판크레아틴 10 g을 첨가하고, 혼합하고, 생성된 용액을 0.2 N 수산화나트륨 또는 0.2 N 염산으로 6.8 ± 0.1의 pH로 조정하였다. 물로 1000 mL로 희석하였다.
알콜 (에탄올) 연구:
1) 용해 파라미터
장치: USP 유형 II
용해 매질: 0.1 N HCl 중 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 (에탄올)
매질의 부피: 750 mL
속도: 50 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
회수 부피: 10 mL
시간: 2시간
검출 방법 - HPLC: 용해에 대해 기재된 것과 동일함.
표준물 제조:
표준물 모액 제조 - 카페인 표준물 약 50 mg을 100 mL 용량 플라스크로 정확히 칭량 전달하였다. 용해시키고, 부피를 물로 보충하였다.
알콜 표준물: 모액 5 mL를 각각의 알콜 매질로 50 mL로 희석하였다.
절차:
6종의 상이한 용해 용기 내에서 카페인의 정제를 칭량 전달하고, 이어서 상기 방법 (알콜)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후 10 mL의 분취량을 제거하고, 알콜 샘플 용액으로서 분석하였다. 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터로 여과하여 첫번째 몇 mL의 여액을 제거하였다. 알콜 샘플 용액을 분석하였다.
란소프라졸 펠릿에 대한 분석 방법
1. 용해 시험:
a) 산 단계
장치: USP 유형 II
용해 매질: 0.1 N HCl
매질의 부피: 500 mL
속도: 75 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
회수 부피: 25 mL
시간: 60분
검출 파장: 306 nm
b) 완충제 단계
장치: USP 유형 II
용해 매질: 완충제 단계 매질 pH 6.8 (하기 기재 참조)
매질의 부피: 900 mL
속도: 75 rpm
온도: 37℃ ± 0.5℃
회수 부피: 10 mL
시간 포인트: 75분 (30, 45, 60, 75분)
검출 파장: 286 nm 및 650 nm에서의 흡광도 차이
완충제 단계 매질:
완충제 단계 매질은 pH가 6.8로 조정된 인산염 완충제 농축물 (425 mL)과 산 단계 매질 (475 mL)의 혼합물이었다.
인산염 완충제 농축물의 제조
일염기성 인산나트륨 16.3 g, 수산화나트륨 7.05 g, 나트륨 도데실 술페이트 3.0 g을 정확히 칭량하고, 이를 물 중에 용해시키고, 부피를 1 리터까지 보충하고, 충분히 혼합하였다.
절차:
산 단계: 6종의 상이한 용해 용기 내에서 란소프라졸의 펠릿 (30 mg과 등량)을 칭량 전달하고, 이어서 상기 방법 (산 단계)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 1시간 후 25 mL의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 인산염 완충제 농축물 425 mL를 산 단계 매질에 첨가하였다 (완충제 단계 - 이는 총 900 mL의 pH 6.8 매질을 제공할 것임). 상기 방법에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각각의 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터로 여과하여 첫번째 몇 mL의 여액을 제거하였다. 완충제 단계 샘플 용액을 분석하였다.
카페인 펠릿에 대한 분석 방법
정제에 대한 분석 방법을 카페인 펠릿에서 사용하였다.
실시예 1C (비교 실시예): 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 10 cP 미만)
8 mg/㎠ 중합체, 전적으로 알긴산나트륨의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00005
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 7% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 8 mg/㎠ 중합체까지 계속하였다.
적용된 현탁액: 639.8 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 94% 약물 방출로 8 mg/㎠ 코팅 수준까지 장용 보호(enteric protection)가 달성되지 않았다.
실시예 2C (비교 실시예): 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 10 cP 미만)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 g/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00006
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 10% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 25 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 32 mg/㎠ 중합체까지 계속하였다. 적용된 현탁액: 956.76 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 96.1% 약물 방출로 32 mg/㎠ 코팅 수준까지 장용 보호가 달성되지 않았다.
실시예 3: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
6 mg/㎠ 중합체, 전적으로 알긴산나트륨의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00007
코팅 현탁액 제조 절차:
알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 6 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 564.5 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 6.1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 6.4% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 82%, 89% 및 91% 약물 방출이 나타났다.
* 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 82%, 90% 및 92% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 5 mg/㎠ 뿐만 아니라 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출(dose dumping)에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00008
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 4.1 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태(intact)였고, SIF에서 각각 5 mg/㎠ 및 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 7 및 10분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 4: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (HPMC 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00009
코팅 현탁액 제조 절차:
알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
칭량된 양의 HPMC를 물 135 g에 첨가학고, 오버헤드 교반기를 사용하여 60분 동안 교반하였다.
PEG 6000을 고온수 (70 내지 75℃) 15 g 중에 용해시키고, 단계 2에 첨가하였다.
활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
단계 2의 현탁액을 단계 1의 용액에 첨가하였다.
균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 16 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1223 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 36%, 88% 및 92% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00010
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 4.5 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 30분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 5: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 2.7 mg/㎠ + 알긴산나트륨 13.3 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00011
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 50 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 16 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1151.94 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4.3% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 5.3%, 85% 및 90% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00012
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 20분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 6: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 3.2 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12.8 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00013
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 50 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 16 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1187.55 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5.8% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 44.6%, 89.7% 및 93.8 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00014
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 17분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 7: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00015
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 25 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 1196 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4.2% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 73.7%, 92.9% 및 94.5 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00016
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 36분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 8: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NE 30 D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅의 배합
Figure pct00017
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 25 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 1196 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 7%, 81% 및 89% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00018
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 25분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 9: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (콜리코트® SR 30 D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅의 배합
Figure pct00019
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 프로필렌 글리콜을 콜리코트® SR 30 D에 첨가하고, 자기 교반기 상에서 30분 동안 혼합하였다.
* 단계 3의 현탁액을 단계 1의 용액에 첨가하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 16 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1470 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 82%, 89% 및 91% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00020
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 20분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 10: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® RS 30 D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00021
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® RS 30 D를 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 16 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1470 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관: 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 7%, 84% 및 91% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00022
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 25분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 11: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 40 내지 90 cP) 펠릿 제제
유드라지트® NM 30D:마누콜® DH: 1:3 코팅
600 g 란소프라졸 펠릿 (크기 1 내지 1.4 mm, 11.7 내지 14.3% w/w 약물 로딩)에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00023
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 90 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 FBP에서 펠릿 상에 추가로 분무하였다 (GPCG 3.1)
코팅:
코팅을 50% 중합체 수준까지 수행하였다
적용된 현탁액: 6750 g
경화 파라미터: 50℃에서 2시간 동안 유동화
결과:
* 외관 - 크림색 착색된 펠릿
* 40% 및 45% 중합체 코팅 수준에서 60분 후 0.1 N HCl 중에서 17.5% 및 10.1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되지 않았다.
* 50% w/w 중합체 코팅 수준에서 60분 후 0.1 N HCl 중에서 8.9% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 50% w/w 중합체 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 60분 내에 71.6% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 (에탄올) 수준에서 50% w/w 중합체 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났다.
Figure pct00024
* 50% 중합체 코팅 수준에서 USP pH 5.5 완충제 중에서 60분 내에 장 내성 후 89% 약물 방출이 나타났다.
실시예 12: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 45 cP 이상)
4 mg/㎠ 중합체, 전적으로 알기네이트의 코팅
300 g 정제에 대한 알긴산나트륨 (식품 등급)의 배합
Figure pct00025
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 1시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 10% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
3 mg/㎠ 코팅 수준에 대해 적용된 현탁액: 300 g
4 mg/㎠ 코팅 수준에 대해 적용된 현탁액: 400 g
결과:
* 외관: 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 3 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 8.2% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 3 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 88.9%, 91.6% 및 92.2% 약물 방출이 나타났다.
* 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 7.0% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 86.2%, 87.8% 및 88.7% 약물 방출이 나타났다.
* 5% 및 20% 알콜에서는 3 mg/㎠에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났으나, 10% 및 40% 알콜에서는 알콜 내성이 나타나지 않았다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났다.
Figure pct00026
* 3 mg/㎠ 코팅된 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 18분 내에 붕해가 나타났다.
* 4 mg/㎠ 코팅된 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 20분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 13: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 45 cP 이상)
6 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 2 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00027
코팅 현탁액 제조 절차:
알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 1시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 10% 용액을 제조하였다.
활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅
적용된 현탁액: 239.6 g
경화: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 3.8% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 11.8%, 30.5% 및 67% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00028
정제는 붕해 시험 후에 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 60분 내에 팽윤이 나타났다.
실시예 14C (비교 실시예): 알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP)
2 mg/㎠, 알긴산칼륨의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00029
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 3% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알긴산칼륨 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
2 mg/㎠에 대해 적용된 현탁액: 199.22 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 2 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 34.5% 약물 방출로 장용 보호가 달성되지 않았다.
실시예 15: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 50 내지 150 cP)
4 mg/㎠ 중합체, 순수 알긴산나트륨의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00030
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 3시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 319.8 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 7.7% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45 및 60분 내에 65.1%, 82.6% 및 88.2% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00031
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 15분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 16: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 50 내지 150 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00032
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D 30D를 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 1196 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 20.6%, 85.8% 및 92.0 약물 방출이 나타났다
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00033
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 25분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 17: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 70 내지 200 cP)
4 mg/㎠ 중합체 (전적으로 알긴산나트륨)의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00034
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 4 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 399.75 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 6.6% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45 및 60분 내에 59.5%, 86.8% 및 91% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00035
* 장 내성 후 급속 약물 방출이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 25분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 18C (비교 실시예): 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 70 내지 200 cP)
3 mg/㎠ 중합체 (전적으로 알긴산나트륨)의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00036
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 3 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 300 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 25% 약물 방출로 장용 보호가 달성되지 않았다.
실시예 19: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 70 내지 200 cP)
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 20% w/w 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00037
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 30 mL를 첨가하여 알긴산나트륨의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 1196 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4.1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 66.2%, 92.5% 및 94.0 약물 방출이 나타났다
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00038
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 25분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 20: 알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP)
3 mg/㎠ 및 4 mg/㎠, 알긴산칼륨의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00039
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 3% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알긴산칼륨 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
3 mg/㎠에 대해 적용된 현탁액: 677.4 g
4 mg/㎠에 대해 적용된 현탁액: 903.2 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 13.1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 3 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 85.0%, 91.3% 및 92.9% 약물 방출이 나타났다.
* 0.1 N HCl 중에서 5.2% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 47.9%, 85.5% 및 90.6% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 3 mg/㎠ 및 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00040
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.1 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 3 mg/㎠ 코팅된 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 17분 내에 붕해가 나타났다.
* 4 mg/㎠ 코팅된 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 24분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 21: 알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP)
7 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 1.75 mg/㎠ + 알긴산칼륨 5.25 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00041
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 3% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 7 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1047.21 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 24시간 동안 60℃
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 7.3% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다. 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 66%, 91.8% 및 94.9% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 7 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00042
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.1 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 15분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 22: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 480 내지 720 cP)
6 mg/㎠, 전적으로 알긴산나트륨의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액 용액의 배합
Figure pct00043
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 3시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 6 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1199.25 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 7.2% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45 및 60분 내에 46.3%, 78.3% 및 88.7% 약물 방출이 나타났다.
* 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 6 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00044
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 13분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 23: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 480 내지 720 cP)
8 mg/㎠ 중합체, 순수 알긴산나트륨의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00045
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 3시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 8 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 1599 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5.7% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 8 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45 및 60분 내에 35.3%, 89.5% 및 93.9% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 (에탄올) 수준에서 8 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00046
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 20분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 24: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 480 내지 720 cP)
12 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 3 mg/㎠ + 알긴산나트륨 9 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00047
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 3% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D 30D를 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 1794.38 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 4.5% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 12 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 5.3%, 86.9% 및 94.9 약물 방출이 나타났다.
* 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 12 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00048
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 20분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 25C (비교 실시예) 카라기난
10 mg/㎠ 카라기난의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00049
코팅 현탁액 제조 절차:
* 카라기난을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 2시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 1.5% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 카라기난 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
적용된 현탁액: 2258 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 10 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 92.7% 약물 방출로 장용 보호가 달성되지 않았다.
실시예 26C (비교 실시예): 알긴산
4 mg/㎠, 전적으로 알긴산의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00050
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 6% 용액을 제조하였다.
* 활석, 트리에틸시트레이트 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 2의 알긴산 현탁액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
* 결과:
* 필름 형성이 나타나지 않았다.
실시예 27C (비교 실시예): 알긴산
16 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산 12 mg/㎠)의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00051
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 30분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 5% 용액을 제조하였다.
* 0.1 N NaOH 150 mL를 첨가하여 알긴산의 pH를 10까지 상승시켰다.
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 2의 알긴산 현탁액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
분무된 현탁액: 796 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 약간 거친 표면을 갖는 갈색 착색된 정제
* 16 mg/㎠ 코팅 수준에서 0.1 N HCl 중에서 96.3% w/w 약물 방출로 장용 보호가 달성되지 않았다.
실시예 28C (비교 실시예): 유드라지트® L30 D-55
5 mg/㎠, 유드라지트® L 30 D-55 건조 중합체의 코팅
300 g 정제에 대한 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00052
코팅 현탁액 제조 절차:
* 활석 및 색소를 물 202.85 g으로 30분 동안 균질화하였다.
* 트리에틸 시트레이트를 균질화된 활석 분산액에 첨가하고, 추가의 10분 동안 균질화를 계속하였다.
* 유드라지트® L30 D-55 분산액을 정확히 칭량하고, 자기 교반기 상에서 교반하며 유지하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 유드라지트® L30 D-55 분산액에 첨가하고, 추가의 10분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 150 마이크론의 체 (100#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 5 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 142.1 g
경화 파라미터: 경화 수행하지 않음
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 0% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45 및 60분 내에 93%, 94% 및 95% 약물 방출이 나타났다.
* 보다 높은 알콜에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타나지 않았다.
Figure pct00053
* 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 5.5 완충제 중에서 장 내성 후 느린 약물 방출이 나타났으며, 각각 30, 45 및 60분 내에 단지 46%, 59% 및 66% 약물 방출이 나타났다.
실시예 29C (비교 실시예): 유드라지트® NM 30D
5 mg/㎠, 유드라지트® NM 30D 건조 중합체의 코팅
300 g 정제에 대한 유드라지트® NM 30D 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00054
코팅 현탁액 제조 절차:
* 활석 및 색소를 물 185.15 g으로 30분 동안 균질화하였다.
* 유드라지트® NM 30D 분산액을 정확히 칭량하고, 자기 교반기 상에서 교반하며 유지하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 유드라지트® NM 30D 분산액에 첨가하고, 추가의 10분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 150 마이크론의 체 (100#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 4 mg/㎠ 코팅 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 106.5 g
경화 파라미터: 트레이 건조기에서 60℃에서 24시간
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 0.1% 약물 방출로 장 내성, 그 후 4 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 45 및 60분 내에 단지 0.6% 및 0.9% 약물 방출이 나타났다.
Figure pct00055
실시예 30 내지 37 개요
Figure pct00056
실시예 38 내지 40 개요
Figure pct00057
실시예 30: 카페인 정제에 대한 전적으로 알긴산암모늄 코팅
제제화 및 가공 방법
배치 크기: 300 g
정제 형상: 원형
정제 크기: 11 mm
중합체 코팅 수준: 5 mg/㎠
사용된 기계: 12 인치 간손 코팅 팬(Ganson Coating Pan)
300 g에 대한 5% 중량 증가를 위한 배합
Figure pct00058
절차:
* 활석 및 색소를 물 136 gm 중에서 30분 동안 균질화하였다.
* 알긴산암모늄을 30분 동안 오버헤드 교반기를 사용하여 물 405 gm 중에 용해시켰다.
* 활석 현탁액을 알긴산암모늄 용액에 첨가하고, 10분 동안 오버헤드 교반기 하에 교반하였다.
* 생성된 현탁액을 60# 체로 통과시켰다.
최종 현탁액의 pH: 7.15
300 gm 정제에 필요한 양
5 mg/㎠ 코팅에 대해 663.47 현탁액
기계 파라미터:
코팅 팬: 12 인치
배플: 존재함
실리콘 튜브 (od/id): 5/3 mm
유입구 온도: 50℃ 내지 55℃
생성물 온도: 29℃ 내지 32℃
배기: 온(ON)
블로어: 온
분무 공기 압력: 1.2 bar
20개 정제의 초기 중량: 8.04 gm
필요한 중량 증가: 8.57 gm
제조 과정 중 파라미터:
Figure pct00059
최종 중량 증가: 8.57 gm
팬 rpm 범위: 22
펌프 rpm 범위: 2
분무 속도 범위: 3.31 gm/분/2 RPM
경화: 24시간 동안 60℃
관찰:
* 공정은 임의의 기술적 문제 없이 원활하였다.
결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5.4% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었고, 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 82.0%, 86.1% 및 87.8% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 (에탄올)에서 5 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00060
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 4.5 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 23분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 31: 카페인 정제에 대한 유드라지트® NM 30D:알긴산암모늄 (1:3) 코팅
제제화 및 가공 방법
배치 크기: 300 gm
정제 형상: 원형
정제 크기: 11 mm
중합체 코팅 수준: 7 mg/㎠
사용된 기계: 12 인치 팬
300 gm에 대한 16% 중량 증가를 위한 배합
Figure pct00061
절차:
1. 알긴산암모늄을 30분 동안 오버헤드 교반기를 사용하여 교반하며 물 1400 gm 중에 서서히 용해시켰다.
2. 활석 및 색소를 나머지 양의 물 중에서 30분 동안 균질화하였다.
3. 알긴산암모늄 용액을 교반 하에 유드라지트® NM 30D 분산액에 첨가하였다.
4. 활석 현탁액을 단계 3의 현탁액에 첨가하고, 최종 현탁액을 10분 동안 교반하였다.
5. 생성된 현탁액을 60# 체로 통과시키고, 이를 분무에 사용하였다.
최종 현탁액의 pH: 7.18
300 gm 정제에 필요한 양
7 mg/㎠ 코팅에 대해 694.95 gm 현탁액
기계 파라미터:
코팅 팬: 12 인치
배플: 존재함
실리콘 튜브 (od/id): 5/3 mm
유입구 온도: 50℃ 내지 65℃
생성물 온도: 30℃ 내지 37℃
배기: 온
블로어: 온
분무 공기 압력: 1.0 bar
20개 정제의 초기 중량: 8.0 gm
필요한 중량 증가: 8.57 gm
제조 과정 중 파라미터:
Figure pct00062
최종 중량 증가: 8.56 gm
팬 rpm 범위: 20
펌프 rpm 범위: 2 내지 3
분무 속도 범위: 3.42 gm/분/2 RPM 내지 5.04 gm/분/3 RPM
경화: 24시간 동안 60℃
관찰:
* 공정은 임의의 기술적 문제 없이 원활하였다.
실시예 31에 대한 결과:
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
* 0.1 N HCl 중에서 5.1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었고, 7 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 86.8%, 88.7% 및 89.9 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜에서 7 mg/㎠ 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 또한 나타났다.
Figure pct00063
* 장 내성 후 급속 약물 방출 거동이 USP pH 4.5 내지 5.5 완충제 중에서 유지되었다.
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 15분 내에 붕해가 나타났다.
실시예 32 내지 37에서의 완충제 및 절차
매질의 제조:
1) 산 단계 매질: (0.1 N HCl)
1 L에 대해, 증류수 900 mL 중에 농축 염산 85 mL를 첨가하였다. 1 리터까지 부피를 보충하고, 충분히 혼합하였다.
2) 완충제 단계 매질: (전적으로 pH 6.8)
제3인산나트륨 19.01 g 및 농축 염산 6.37 mL를 물 990 mL로 정확히 칭량 전달하였다. 용해시키고, 부피를 1 리터까지 보충하고, 충분히 혼합하였다. 2 N NaOH 또는 2 N HCl을 사용하여 pH를 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
3) 산 단계 매질: (Ca++ 이온을 갖는 0.1 N HCl)
1 L에 대해, 증류수 900 mL 중에 농축 염산 85 mL를 첨가하였다. CaCl2·2H2O 0.185 g을 첨가하여 1 리터까지 부피를 보충하고, 충분히 혼합하였다.
4) 완충제 단계 매질: (Ca++ 이온을 갖는 완충제 pH 6.8)
제3인산나트륨 19.01 g 및 농축 염산 6.37 mL를 물 1000 mL로 정확히 칭량 전달하였다. CaCl2·2H2O 0.185 g을 첨가하고, 용해시키고, 1 리터까지 부피를 보충하고, 충분히 혼합하였다. 2 N NaOH 또는 2 N HCl을 사용하여 pH를 6.8 ± 0.05로 조정하였다.
절차:
산 단계: 6종의 상이한 용해 용기 내에서 카페인의 정제를 칭량 전달하고, 이어서 상기 방법 (산 단계)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 수행하였다. 2시간 후 10 mL의 분취량을 제거하고, 산 단계 샘플 용액으로서 분석하였다.
완충제 단계: 정제를 완충제 단계 매질 pH 6.8로 전달하였다. 상기 방법 (완충제 단계)에 기재된 파라미터에 따라 용해 시험을 계속하였다. 각각의 간격의 분취량을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인 시린지 필터로 여과하여 첫번째 몇 mL의 여액을 제거하였다. 완충제 단계 샘플 용액을 분석하였다.
연구를 하기와 같이 수행하였다:
1) 0.1 N, 그 후 pH 6.8 완충제 (전적으로) 중에 용해
2) HCl 중 1 mM Ca++, 그 후 pH 6.8 완충제 중 1 mM Ca++ 중에 용해
3) HCl, 그 후 pH 6.8 완충제 (칼슘 없음) 중의 1 mM Ca++ 첨가
실시예 32 내지 34: 칼슘 이온의 존재 하에서의 알긴산나트륨 및 알긴산암모늄의 비교
Figure pct00064
결과: 알긴산나트륨 코팅은 pH 6.8 완충제 중에서 칼슘 존재에 대해 민감하였으나, 알긴산암모늄 코팅은 그렇지 않았다.
실시예 35 내지 37: 칼슘 이온의 존재 하에서의 유드라지트® NM의 첨가시 알긴산나트륨 및 알긴산암모늄의 비교
Figure pct00065
결과: 알긴산나트륨 + 유드라지트® NM 코팅은 pH 6.8 완충제 중에서 칼슘 존재에 대해 민감하였으나, 알긴산암모늄 + 유드라지트® NM 코팅은 그렇지 않았다.
실시예 38: 200% 활석을 갖는 알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP) 펠릿 제제
유드라지트® NM 30D:알긴산칼륨: 1:3 코팅
600 g 카페인 펠릿 (크기 1.0 내지 1.4 mm, - 약물 로드 대략 25%)에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00066
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 60분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 2% 용액을 제조하였다
* 활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 단계 1의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 유동층 프로세서에서 펠릿 상에 추가로 분무하였다.
코팅:
코팅을 25% 중합체 수준까지 수행하였다.
트레이 건조기에서 60℃에서 24시간 동안 경화
결과:
* 외관 - 크림색 착색된 펠릿
* 25% w/w 중합체 코팅 수준에서 120분 후에 0.1 N HCl 중에서 13.9% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 25% w/w 중합체 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 60분 내에 50.8% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 25% w/w 중합체 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났다.
Figure pct00067
실시예 39: 알긴산나트륨 (1% 수용액에서 45 cP 이상)
5.2 mg/㎠ 중합체 (유드라지트® NM 30D 4 mg/㎠ + 알긴산나트륨 1.2 mg/㎠)의 코팅
500 g 정제에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00068
코팅 현탁액 제조 절차:
알긴산나트륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 1시간 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 10% 용액을 제조하였다.
활석 및 색소를 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
균질화된 활석 현탁액 및 유드라지트® NM 30D를 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
이 현탁액을 코팅 팬에서 정제 상에 추가로 분무하였다.
코팅
적용된 현탁액: 284.08 g
* 외관 - 평활한 표면을 갖는 황색 착색된 정제
용해 결과
* 0.1 N HCl 중에서 1% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 5.2 mg/㎠ 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 각각 30, 45분 및 60분 내에 5.4%, 12.1% 및 29% 약물 방출이 나타났다.
붕해 결과
* 정제는 SGF에서 무손상 상태였고, SIF에서 50분 내에 붕해가 나타났다.
Figure pct00069
5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 5.2 mg/㎠ 중합체 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났다.
실시예 40: 초붕해제 크로스포비돈(Crospovidone) (폴리플라스돈(Polyplasdone) XL)을 갖는 펠릿 제제
코어 배합:
1600 g 카페인 펠릿의 배합
Figure pct00070
펠릿 크기: 1 mm 내지 1.4 mm
내부 코트에 대한 제제화
25% 알긴산칼륨의 코팅
알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP) 펠릿 제제화
500 g 펠릿에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00071
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 60분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 2% 용액을 제조하였다.
* 활석 및 폴리플라스돈 XL을 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 1의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 FBP에서 펠릿 상에 추가로 분무하였다 (GPCG 3.1)
코팅:
코팅을 25% 중합체 수준까지 수행하였다.
적용된 현탁액: 10468.75 g
외부 코트에 대한 제제화
10% 알긴산칼륨의 코팅
알긴산칼륨 (1% 수용액에서 200 내지 400 cP) 펠릿 제제화
500 g 펠릿에 대한 중합체 코팅 현탁액의 배합
Figure pct00072
코팅 현탁액 제조 절차:
* 알긴산칼륨을 칭량하고, 오버헤드 교반기 상에서 60분 동안 물과 함께 교반 하에 유지하여 2% 용액을 제조하였다.
* 활석을 나머지 양의 물로 30분 동안 균질화하였다.
* 균질화된 활석 현탁액을 단계 1의 알기네이트 용액에 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다.
* 최종 제조 현탁액을 300 마이크론의 체 (60#)로 통과시켰다.
* 이 현탁액을 FBP에서 펠릿 상에 추가로 분무하였다 (GPCG 3.1)
코팅:
코팅을 10% 중합체 수준까지 수행하였다
적용된 현탁액: 3750 g
수행된 총 코팅: 25% 내부 코트 + 10% 외부 코트 = 총 35% 코팅
결과:
* 외관 - 크림색 착색된 펠릿
* 35% w/w 중합체 코팅 수준에서 120분 후에 0.1 N HCl 중에서 13% 약물 방출로 장용 보호가 달성되었다.
* 35% w/w 중합체 코팅 수준에서 USP pH 6.8 완충제 중에서 45 및 60분 내에 59% 및 70% 약물 방출이 나타났다.
* 5%, 10%, 20% 및 40% 알콜 수준에서 35% w/w 중합체 코팅 수준에서 알콜 용량 급방출에 대한 내성이 나타났다.
Figure pct00073

Claims (15)

  1. 제약 또는 건강기능식품 활성 성분을 포함하는 코어, 및 코어 상의 위 내성 코팅 층을 포함하며, 여기서 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출은, 40% (v/v) 에탄올의 첨가 하에 또한 그의 첨가 없이 USP에 따른 매질 내에서 2시간 동안 pH 1.2에서의 시험관내 조건 하에 15% 이하이고, 위 내성 코팅 층은 1% 수용액에 대해 30 내지 720 cP의 점도를 갖는 하나 이상의 알긴산 염 10 내지 100 중량%를 포함하는 것인, 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 코팅 층의 중량 증가가 2.5 mg/㎠ 이상인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅 층이 90 중량% 이하의 제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 또는 건강기능식품 활성 성분의 방출이 USP에 따른 완충 매질 내에서 1시간 동안 pH 6.8에서의 시험관내 조건 하에 50% 이상인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알긴산 염이 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산마그네슘, 알긴산리튬 또는 알긴산암모늄 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 위 내성 코팅 층이, 함유된 하나 이상의 알긴산 염의 중량을 기준으로 0 내지 400 중량%의 하나 이상의 수-불용성 중합체 또는 하나 이상의 셀룰로스 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 하나 이상의 수-불용성 중합체가 (메트)아크릴레이트 공중합체의 군에 속하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 수-불용성 공중합체가 95 중량% 초과 100 중량% 이하의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 5 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 단위로 구성된 공중합체인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 수-불용성 중합체가 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만의 메타크릴산으로 구성된 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  10. 제6항 또는 제7항에 있어서, 수-불용성 중합체가 85 내지 98 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 15 내지 2 중량%의 알킬 라디칼 내에 4급 아미노 기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트 단량체로 구성된 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 셀룰로스 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 또는 위 내성 코팅 층이, 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 조제, 향료, 활택제, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 알긴산 염과 상이하고 수-불용성 중합체 또는 셀룰로스 중합체와 상이한 중합체, 기공-형성제 또는 안정화제 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택된 제약상 또는 건강기능식품상 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅된 정제, 코팅된 미니정제, 코팅된 펠릿, 코팅된 과립, 사셰, 코팅된 펠릿으로 또는 분말로 또는 과립으로 충전된 캡슐, 또는 코팅된 캡슐인 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액 형태로 존재하는 위 내성 제약 또는 건강기능식품 조성물.
  15. 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축, 압출 및 이후 마무리처리(rounding off), 습윤 또는 건조 과립화 또는 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-비함유 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 상에 분말을 결합시킴으로써 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 상기 코어 상에 분무 공정으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 수성 분산액 형태의 중합체 코팅을 적용함으로써, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 제약 또는 건강기능식품 형태를 제조하는 방법.
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