KR20070119658A - 활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 - Google Patents

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한스-울리히 페테라이트
로사리오 리지오
헤마 라비샹카르
아쉬위니 사멜
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에보니크 룀 게엠베하
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Abstract

본 발명은 a) 활성 성분 전달에 대한 조절 효과를 가지는 물질, 경우에 따라 코어 및/또는 활성 성분을 포함하는 코어층,
b) 조절 효과를 가지는 물질의 코어층으로부터의 전달, 및 경우에 따라 존재하는 활성 성분의 코어층으로부터의 전달에 영향을 미치는, 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질로 이루어진 내부 조절층,
c) 활성 제약 성분 및, 경우에 따라 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 활성 성분층, 및
d) (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체들 다수의 혼합물 60% 이상, 및, 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하를 포함하는 외부 조절층
을 포함하고; 이때 상기 층들은 추가로, 그 자체로 알려진 방식으로 통상적인 제약학적 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 외부 조절층 d)는 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만의 두께를 가지며 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 것이며; 50 내지 100 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 임의로 0 내지 50 중량%의 추가의 제약학적 부형제로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%와의 혼합물 로 압축되는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 함유하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태에 관한 것이다.
다중 미립자 제약 형태, 활성 성분 방출, 서방형, 테오필린, 터부탈린

Description

활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 {Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release}
본 발명은 활성 성분 방출과 관련된 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태에 관한 것이다.
EP-A 0 463 877은 발수성 염 및 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 수불용성 공중합체를 포함하는 단층 코팅 필름으로서 활성 제약 성분을 가지는 코어로 이루어진, 활성 성분 방출이 지연되는 제약 조성물을 기재한다. 발수성 염은, 예를 들면, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘일 수 있다. S자형 방출 플롯이 얻어진다.
EP-A 0 225 085, EP-A 0 122 077 및 EP-A 0 123 470은 유기 용액의 다양한 코팅이 제공된 의약 코어에 있어서의 유기산의 용도를 기재한다. 본질적으로, S자형 방출 특성이 얻어진다.
EP-A 0 436 370은 활성 제약 성분 및 유기산을 가지는 코어, 및 수성 분무에 의해 도포되고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메 타크릴레이트 클로라이드의 공중합체인 외부 코팅 필름으로 이루어진, 활성 성분 방출이 지연되는 제약 조성물을 기재한다. 이 경우, 마찬가지로 S자형 방출 플롯이 얻어진다.
WO 00/19984는 (a) 활성 성분, 경우에 따라 담체 및 통상적인 제약학적 첨가제, 및 유기산의 염(코어 양의 중량 중의 비율이 2.5 내지 97.5 중량%)을 포함하는 코어, 및 (b) 1종 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 및 경우에 따라 통상적인 제약학적 부형제로 이루어진 외부 코팅 필름으로 이루어진 제약 제제를 기재한다. 이때, 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100 중량%는 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2 중량%로 이루어지며, 경우에 따라, 상기 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와는 상이하며 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유-라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100 중량%, 및 경우에 따라 알킬 라디칼에 염기성 기 또는 산성 기를 가지는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 15 중량% 이하로 이루어진 1종 이상의 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 1 내지 60 중량%와의 혼합물로 존재할 수 있다.
WO 00/74655는 3층 구조에 의해 발생하는 2중 방출 펄스를 가지는 활성 성분 방출 시스템을 기재한다. 코어는 활성 성분 및 물의 존재하에 팽윤하는 물질, 예를 들면, 가교결합된 폴리아크릴산을 포함한다. 내부 코팅은 수불용성 담체 물질, 예를 들면, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어지며, 공극을 형성할 수 있는 수용성 미립자 물질, 예를 들면, 펙틴을 포함한다. 외부 코팅은 동일하거나 상이한 활성 성분을 포함한다. 위장관에서는 외부에 위치한 활성 성분이 초기에 방출되는 반면, 코어에 존재하는 활성 성분은 시간이 지연된 후에 중간층에서 공극을 통해 방출된다. 3층 제약 형태는 또한 임의로 추가의 코팅, 예를 들면, 카르복실기-함유 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 추가의 코팅을 포함할 수 있다.
US 5,508,040은 결합제 내에 함께 보유되는 다수의 펠렛들로 이루어진 다중 미립자 제약 형태를 기재한다. 펠렛은 코어에 활성 성분 및 삼투압 활성 조절제, 예를 들면, NaCl 또는 유기산을 가진다. 펠렛 코어에는 상이한 두께의 코팅, 예를 들면, 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성된 코팅이 제공된다. 투과성을 감소시키기 위해, 코팅은 또한 소수성 물질, 예를 들면, 지방산을 25 중량% 이상의 양으로 포함한다. 다중 미립자 제약 형태는 함유된 활성 성분을 통해 상이한 두께의 코팅을 가지는 펠렛 집단의 수에 상응하는 다수의 펄스로 방출된다.
EP 1 064 938 A1은 활성 성분 및 표면-활성 물질(계면활성제)을 코어 내에 가지는 제약 형태를 기재한다. 코어는 추가로 유기산을 포함할 수 있으며 4차 아미노기를 가지는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅된다. "박동성(pulsatile)" 방출 플롯이 얻어진다. 하나의 제약 형태에서 상이한 코팅들을 갖는 펠렛들을 조합하여 계단 모양의 방출 플롯을 얻을 수 있다.
WO 01/13895는 진정 수면 효과를 가지는 활성 성분에 대한 이정점(bimodal) 방출 시스템을 기재한다. 방출 프로파일은 상이한 펠렛 집단들의 혼합물에 의해 얻어진다.
WO 01/37815는 활성 성분의 조절된 박동성 전달을 위한 다층 방출 시스템을 기재한다. 이 경우, 코어 내에 존재하는 활성 성분 제제에 의해 용해될 수 있는 내부 막이 존재한다. 또한, 공극-형성 물질을 추가로 포함하는 외부 막이 존재한다.
WO 01/58433은 활성 성분의 조절된 박동성 전달을 위한 다층 방출 시스템을 기재한다. 이 경우, 활성 성분은 코어 내에 존재하며 장액에 가용성인 중합체 막에 의해 둘러싸여 있다. 외부 막은 장액에 가용성인 중합체와, 한정된 범위의 양의 수불용성 중합체의 혼합물로 이루어진다. 유기산을 포함하는 중간층이 내부 및 외부 막 사이에 존재할 수 있다.
US 5,292,522는 고체 의약용 수성 필름 코팅제에 관한 것이다. 생성된 제약 투여형이 서로 달라붙는 것을 방지하기 위해, 윤활제 및 이형제로서 3.5 내지 7의 친수성-친지성 비(HLB)를 가지는 수용성 친지성 유화제를 메타크릴형의 중합체를 함유하는 중합체 분산액에 첨가한다.
WO 02/060415 A1은 2 이상의 상이한 코팅된 형태의 펠렛들을 포함하는 의약의 다중 미립자 형태에 관한 것이다. 다른 물질들 중에서도, 특히 글리세롤모노스테아레이트 및 탈크가 일반적으로 이형제로서 언급된다. 실시예에서, 탈크는 펠렛의 외부 코팅 필름에서 이형제로 사용된다.
<과제 및 해결책>
본 발명의 한 가지 목적은 허용가능한 생체 내 약물 흡수를 달성하기 위해 50% 이상의 활성 제약 성분을 8 시간 이내에 방출하는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 EP-A 0 436 370 및 WO 00/19984로부터 시작하여, 0차, 1차, 초기 가속화된 단계를 가지는 1차의 방출 프로파일, 서방-속방, 속방-서방 프로파일이 활성 성분 및 치료학적 필요사항에 따라 개별적으로 조절될 수 있도록, 필름 코팅의 투과성이 내재적 조절에 의해 영향받도록 하는 다중 미립자 제약 형태를 위한 펠렛 시스템을 개발하는 것이다.
이러한 과제는,
a) 활성 성분 전달에 대한 조절 효과를 가지는 물질, 경우에 따라 중성 코어 및/또는 활성 성분을 포함하는 코어층,
b) 조절 효과를 가지는 물질의 코어층으로부터의 전달 및 경우에 따라 존재하는 활성 성분의 코어층으로부터의 전달에 영향을 미치는, 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질로 이루어진 내부 조절층,
c) 활성 제약 성분 및, 경우에 따라, 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 활성 성분층,
d) (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체들 다수의 혼합물 60% 이상, 및, 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하를 포함하는 외부 조절층
을 포함하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태로서, 이때 상기 층들은 추가로, 그 자체로 알려진 방식으로 제약학적으로 통상적인 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 외부 조절층은 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만의 두께를 가지며 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하며, 상기 다중 미립자 제약 형태는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 함유하며, 상기 펠렛은 50 내지 100 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 임의로 0 내지 50 중량%의 추가의 제약학적 부형제로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%를 포함하는 혼합물로 압축되는 것인 다중 미립자 제약 형태
에 의해 해결된다.
<발명의 실시>
본 발명은 본질적으로 코어층 a) 및 층 b), c) 및 d)를 포함하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태에 관한 것이다. 또한, 예를 들면 착색될 수 있는 통상적인 탑코트 층이 추가로 존재할 수도 있다.
코어층 a)
다중 미립자 제약 형태는 활성 성분 전달에 대한 조절 효과를 가지는 물질, 경우에 따라 중성 코어 (농파레이으 (nonpareilles)) 및/또는 활성 성분을 포함하는 코어층 a)를 가진다.
코어층 a)를 제조하는 적합한 방법은 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화 (rounding off), 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화 (예를 들면, 판 상에서) 또는 활성 성분-불포함 비드 또는 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화)이다.
활성 성분, 활성 성분 전달에 대한 조절 효과를 가지는 물질, 및 경우에 따라 존재하는 중성 코어 (농파레이으) 이외에, 코어층 a)는 추가의 제약학적 부형제, 즉, 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 포함할 수 있다.
코어층 a)의 대안적 구조
코어층은 대안적으로는 다음의 성분들을 본질적으로 포함할 수 있다.
I. 예를 들면, 결정질, 과립 또는 공침전물 형태의, 조절 효과를 가지는 물질 (과립 또는 결정의 크기는 예를 들면 0.01 내지 2.5 ㎜일 수 있음),
II. 조절 효과를 가지는 물질, 및 후속 층에 임의의 순서로 또는 혼합물로 존재할 수 있는 활성 성분,
III. 조절 효과를 가지는 물질로 코팅된 중성 코어 (농파레이으),
IV. 조절 효과를 가지는 물질, 및 후속 층에 임의의 순서로 또는 혼합물로 존재할 수 있는 활성 성분으로 코팅된 중성 코어 (농파레이으).
조절 효과를 가지는 물질
본 발명에 따라 사용되는 조절 효과를 가지는 물질은 500 미만의 분자량을 가질 수 있으며, 고체 형태일 수 있으며, 이온성일 수 있다.
조절 효과를 가지는 물질은 바람직하게는 수용성이다.
조절 효과를 가지는 물질은 예를 들면 유기산, 또는 유기산 또는 무기산의 염일 수 있다.
조절 효과를 가지는 물질은, 예를 들면, 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 말레인산, 타르타르산, 라우릴황산, 이들 산들의 염, 또는 타우로콜레이트 및 다른 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 술페이트와 같은 음이온들의 염일 수 있다.
인간 및 동물 위장관에서, 이온의 농도는 어느 정도 변할 수 있고 따라서 조절 물질의 활성에 영향을 끼칠 수 있다. 재현가능한 생체-내 결과를 위하여, 이온 농도의 변화에 의해 영향을 받지 않거나 또는 단지 적게 받는 조절 효과를 가지는 물질이 바람직하다. 놀랍게도, 염화나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨이 시험관 내에서 정제수 및 포스페이트 완충액 pH 6.8 (Pharm. Eur.)에서 거의 동일한 활성을 가지는 것이 밝혀졌다. 따라서, 염화나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨은 재현가능한 생체-내 결과를 얻기 위한 가장 바람직한 조절 물질이다.
성분들이 서로 작용 하는 방식
조절 효과를 가지는 물질이 다중 미립자 제약 형태 내에서 작용하는 방식은 대략 다음과 같이 기술될 수 있다: 숙신산나트륨(숙신산), 아세트산나트륨 및 시트르산은 활성 성분 전달 속도를 증가시킨다. NaCl 및 시트르산나트륨은 활성 성분 전달 속도를 감소시킨다.
내부 코어층 a) 이외에 활성 성분층 c)가 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 경우, 활성 성분 전달은 우선 외부 층인 활성 성분층 c)에 존재하는 조절 효과를 가지는 물질에 의해 결정된다. 이 물질이 실질적으로 소모되면, 내부 층인 내부 코어층 a) 내의 조절 효과를 가지는 물질의 효과가 발현되기 시작하여, 활성 성분의 추가적인 방출을 결정한다.
조절 효과를 갖는 하나의 물질 및/또는 상이한 물질들을 상이한 양으로 2개의 층들에서 배합함으로써, 다양한 활성 성분 전달 프로파일을 활성 성분 및 치료적 목적에 따라 적합하게 할 수 있다. 또한, 코어층 a)로부터의 조절 효과를 가지는 물질의 전달을 자체적으로 다시 조절하는 내부 조절층 b)의 효과도 존재한다.
전달되는 활성 성분의 양은 본질적으로 외부 조절층 d)에 의해 조절된다. 내부 조절층이 추가로 활성 성분을 포함하는 경우, 이 층은 활성 성분 전달 완료를 향하는 활성 성분 전달 프로파일을 조절하는데 사용될 수 있다.
활성 성분 그 자체가 이온성 기를 포함하거나 또는 염 형태로 존재하는 경우, 활성 성분 그 자체는 조절 효과를 가지는 물질 또는 물질들의 효과에 영향을 끼쳐 상기 효과가 감소되거나 증강 되도록 할 수 있다. 이 상호작용은 추가의 조절 요소로서 이용될 수 있다. 이는 예를 들면 활성 성분 메토프롤롤 숙시네이트 및 터부탈린 술페이트의 경우이다.
내부 조절층 b)
내부 조절층 b)는 조절 효과를 가지는 물질의 코어층으로부터의 전달 및 경우에 따라 존재하는 활성 성분의 코어층으로부터의 전달에 영향을 끼친다. 내부 조절층은 본질적으로 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스 및/또는 단백질을 포함한다. 제제화를 돕기 위해, 추가의 제약학적으로 통상적인 부형제, 예컨대 결합제, 예컨대 셀룰로스 및 그의 유도체, 가소제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) , 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 및/또는 가용화제와 혼합할 수 있다.
내부 조절층 b)는 예를 들면 물에 불용성이거나 또는 물에서 단지 팽윤성인 중합체로 이루어질 수 있다.
적합한 중합체의 예들은 다음과 같다:
메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP, 코테릭(Coateric)®) , 폴리비닐 아세테이트 (PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체 (콜리돈(Kollidon)® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체 (VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 1000(g/mol) 초과의 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 20 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 60 내지 80 중량%의 메타크릴산으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교결합된 및/또는 가교결합되지 않은 폴리아크릴산, 알긴산나트륨, 및/또는 펙틴,
셀룰로스 예컨대, 음이온성 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염 (CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카르복시메틸에틸셀룰로스 (CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 히드록시에틸셀룰로스 (HEC, 클루셀(Klucel)), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 히드록시메틸에틸셀룰로스 (HEMC), 에틸셀룰로스 (EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 수릴리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로스 (MC, 비스콘트란, 타이로퍼, 메토셀) , 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF).
내부 조절층은 왁스, 예컨대 카나우바 왁스 및/또는 밀납과 같은 왁스로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다.
내부 조절층은 수지 쉘락을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
내부 조절층은 단백질, 예를 들면, 알부민, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콜라겐 및/또는 렉틴을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 내부 조절층의 단백질은, 단백질 또는 펩타이드 활성 성분의 경우에 그러하듯이, 한편으로 내부 조절층 b)의 기술적 효과와 다른 한편으로 활성 성분층 c) 또는 코어층 a) (당해 층이 활성 성분을 포함하는 경우)의 기술적 효과가 중복되지 않도록 치료학적 기능을 갖지 않는 것이 바람직하다.
활성 성분층 c)
활성 성분층 c)는 코어층의 활성 성분과 동일하거나 상이할 수 있는 활성 제약 성분 및, 경우에 따라, 코어층의 조절 효과를 갖는 물질과 동일하거나 상이할 수 있는 조절 효과를 갖는 물질을 포함한다.
활성 성분
본 발명의 다중 미립자 제약 형태는 원칙상 모든 활성 성분에 적합하다. 사용되는 의약용 물질은 참조 문헌, 예를 들면, 로테 리스트(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)에 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 의약용 물질은 하기의 목적을 위해 인간 또는 동물 신체에서 사용되도록 의도된다.
1. 장애, 상태, 신체적 손상 또는 병리학적 증상을 치료, 완화, 예방 또는 진단하기 위한 목적.
2. 신체 또는 정신 상태의 상태, 상황 또는 기능을 밝혀내기 위한 목적.
3. 인간 또는 동물 신체에 의해 제조되는 활성 물질 또는 체액을 대체하기 위한 목적.
4. 병원체, 기생동물 또는 외인성 물질을 기피, 제거 또는 무해하게 하기 위한 목적.
5. 신체 또는 정신 상태의 상태, 상황 또는 기능에 영향을 미치기 위한 목적.
본 발명의 제제는 원칙적으로 다중 미립자 제약 형태, 펠렛-함유 정제, 소정제, 캡슐, 사셰 (sachet), 재구성용 발포 정제 또는 분말의 성분으로서 바람직하게 투여될 수 있는 모든 활성 제약 성분 또는 생물학적 활성 물질의 투여에 적합하다.
치료학적 부류
이러한 제약 활성 물질은 하나 이상의 활성 성분군, 예를 들면, ACE 억제제, 아드레날린제, 부신피질스테로이드, 여드름 치료제, 알도즈 환원효소 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파 1 길항제, 알콜 남용 치료제, 아미노산, 살아메바제, 동화촉진제, 각성제, 마취성 첨가제, (비흡입식) 마취제, (국소) 마취제, 진통제, 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, 항알레르기제, 예를 들면, PDE 억제제, 천식 치료용 항알레르기제, 추가의 항알레르기제 (예를 들면, 류코트리엔 길항제), 항빈혈제, 항안드로겐, 항불안제, 항관절염제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항생제, 항콜린성제제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병제, 설사약, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 항간질제, 기생충약, 항히스타민제, 항저혈압제, 항고혈압제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, (비스테로이드성) 항에스트로겐제, 항파킨슨제, 항염증제, 항증식 활성 성분, 항원생동물제 활성 성분, 항류마티스제, 항주혈흡충 박멸제, 항진경제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화증 치료제, 정균제, 베타-차단제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산 탈수효소 억제제, 화학요법제, 이담제, 콜린성제제, 콜린성 효능제, 콜린에스테라아제 억제제, 궤양성 대장염 치료제, 사이클로옥시게나제 억제제 이뇨제, 구충제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 효소 억제제, 구토 억제 활성 성분, 섬유소용해제, 정진균제, 통풍 치료제, 녹내장 치료제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 지혈제, 심근 글리코시드, 히스타민　H2 길항제, 호르몬 및 그의 억제제, 면역치료제, 강심제, 콕시듐 예방제, 설사제, 지질 저하제, 위장관 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 치료제, 살균제, 크론병, 전이 억제제, 편두통 치료제, 미네랄 제제, 운동성 증가 활성 성분, 근육 이완제, 신경이완제, 에스트로겐 치료용 활성 성분, 골공극증, 이과약물, 항파키슨제, 식물약효성분, 프로톤 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선비대증 치료용 활성 성분, 소양증 치료용 활성 성분, 건선 활성 성분, 향정신 약물, 자유 라디칼 제거제, 레닌 길항제, 갑상선 치료제, 지루 치료용 활성 성분, 멀미 억제 활성 성분, 진경제, 알파-교감신경흥분제 및 베타-교감신경흥분제, 테나토프라졸, 혈소판 응집 억제제, 신경안정제, 궤양 치료제, 추가의 궤양 치료제, 요석증 치료용 제제, 항바이러스제, 비타민, 사이토카인, 세포 증식 억제제와의 배합 치료용 활성 성분, 세포 증식 억제제에 속할 수 있다.
활성 성분
적합한 활성 성분의 예로는 아카보스, 아세틸살리실산, 아바카비어, 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로버, 악티노마이신, 아달리뮤마브, 아데포비어, 아데포비어디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주마브, 알모트립탄, 알파셉트, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알프로스타딜, 아만타딘, 암브록솔, 아미설프리드, 암로디핀, 아목시실린, 5-아미노살리실산, 아미트리프틸린, 암로디핀, 아목시실린, 암프레나비어, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포모르핀, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아르테메터, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아젤라산, 바르비투르산 유도체, 발살라지드, 바실릭시마브, 벨클라페민, 베클로메타손, 베미파린, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 보센탄, 보툴리누스 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레놀핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 칼슘염, 칸데사탄, 카페시타빈, 캅토프릴, 카르밤아제핀, 카리페나신, 카르베딜롤, 카스포펀진, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신 세팔로스포린, 세프디토렌, 세프로질, 셀렉콕시브, 세페시타빈, 세리바스타팀, 세티리진, 세트로렐릭스, 세투시마브, 케노데옥시콜린산, 융모막생식샘자극호르몬, 시클로스포린, 시도포비르, 시메티딘, 시플로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클래리스로마이신, 클라불란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 클로피도그렐, 코데인, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글릭산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 다베포에틴, 시스테아민, 시스테인, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 사이타라빈, 다클리주마브, 달포프리스틴, 다나파로이드, 다피프라졸, 다베포에틴, 데페프리폰, 데시프라민, 데시루딘, 데스로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소나이드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 술폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다노이, 돌라세트론, 돔페리돈 및 돔페리돈 유도체, 도네프질, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 듀타스테라이드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트리판, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔타카폰, 엔푸르비르타이드, 에페드린, 에피네프린, 에플레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로사탄, 엡티피바티드, 에타페넴, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티네스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노제스트렐, 에토포사이드, 엑세메스탄, 엑세티밉, 팜시클로비어, 파모티딘, 파로페난 달록세이트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테라이드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플루오로우라실, 플루오세틴, 플루비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미비르센, 폰다파리녹스, 포르모테롤, 포스포미신, 프로바트립탄, 푸로세미드, 푸시딘산, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시클로비어, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티니브, 겜피브로질, 겐타마이신, 게피론, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 은행, 글라티라머, 플리벤클라미드, 글리피자이드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세렐린, 그레파플록사신, 기라아제 억제제, 구아네티딘, 기라아제 억제제, 헤민, 할로판트린, 할로페리돌, 경구용 당뇨병제로서 우레아 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 심근 글리코시드, 히알루론산, 히드랄라진, 히드로클로로티아자이드 및 히드로클로로티아자이드 유도체, 히드록시오메프라졸, 히드록시진, 이브리투모마브, 이부프로펜, 이다루비신, 이플릭시마브, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티닙, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시마브, 인슐린, 인슐린 글라진, 인터페론, 이베사탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오드 및 요오드 유도체, 성요한 초목, 칼륨염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노마이드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피신, 레보메타돈, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비르, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리슈라이드, 로페프라민, 로독사미드, 로메플록사신, 로무스틴, 로페라미드, 로피나비르, 로라타딘, 로녹시캄, 로사탄, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘염, 마크로라이드 항생제, 망가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베버린, 메클로진, 메페남산, 메플로카인, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트포르민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 멕티센, 메토클로프라미드, 메토프로롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미글루스타드, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 모로크토코그, 모피난, 모르핀 및 모르핀 유도체, 목시플로사신, 맥각알카로이드, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나타마이신, 나테글리니드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비어, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르고린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리타이드, 니솔디핀, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 옥토트리드, 올란자핀, 올메사탄, 올살라진, 오셀타미비어, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비어, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥카바세핀, 옥시코돈, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 팔리비주마브, 팔라노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파로섹틴, 페가스파르가제, 페그인터페론, 페그필그스트림, 펜시클로버, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티필린, 펜톡시필린, 펩타이드 항생제, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모자이드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피르린돌, 피록시캄, 프라미펙솔, 프람린타이드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 쿠에티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라미프릴, 라니티딘, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 리루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비어, 리툭시마브, 리바스티멘, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로지글리타존, 록사티딘, 록시스로마이신, 루스코게닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레질린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피라이드, 설타마이신, 설티암, 수마트립탄, 염화숙사메토늄, 타크린, 타크로리무스, 타달라필, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테가세로드, 텔리스로마이신, 텔미사탄, 테모포핀, 테모졸로마이드, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포사이드, 테노포비어, 테녹시캄, 테리파라타이드, 테라조신, 테르비나핀, 터부탈린, 테르페나딘, 테리파라타이드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티오테파, 트레오닌 성장인자, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 틸리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로피움, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라미드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨터로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스트주마브, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소테옥시콜릭산, 테오필린 우르소테옥시콜릭산, 발라사이클로비르, 발데콕시브, 발간시클로버, 발프론산, 발사탄, 반코마이신, 바데나필, 염화베쿠로니움, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민　D 및 비타민 D의 유도체, 보리코나졸, 와파린, 잔티놀 니코티네이트, 시멜라가트란, 지파미드, 자퍼루카스트, 잘시타빈, 잘레프론, 자나미버, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조프리콘, 조테핀 등이 있다.
특히 바람직한 활성 성분
특히 바람직한 활성 성분의 예로는 메토프롤롤 숙시네이트 및 터부탈린 술페이트가 있다.
활성 성분은 또한 필요하다면 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수 있고, 키랄 활성 성분의 경우 광학 활성 이성질체 및 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 필요하다면, 본 발명의 조성물은 또한 2종 이상의 활성 제약 성분을 포함할 수도 있다.
외부 조절층 d)
외부 조절층 d)는 (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체 다수의 혼합물 60 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 특히 바람직하게는 90 내지 100 중량%, 및 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하, 특히 0 내지 10 중량%를 포함한다. 그러나, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다. 외부 조절층 d) 내의 상기 언급한 중합체의 중량% 상의 데이터는 또한 추가적으로 존재하는 임의의 통상적인 제약학적 부형제를 고려하지 않고 계산하였다.
본 발명의 한 목적은 50% 이상의 활성 제약 성분을 8시간 이내에 방출하는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 외부 조절층 d)가 비교적 얇아야 한다는 것을 발견하였다. 층 두께는 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만, 특히 25 ㎛ 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 30 ㎛ 내지 45 ㎛의 범위이어야 한다. 층 두께는 예를 들어, 펠렛 구조의 전자 현미경 사진에 의하여 측정될 수 있다.
외부 조절층 d)는 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유한다. 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트의 함량은 20 내지 55 ㎛ 미만의 비교적 얇은 두께의 외부 조절층 d) 및 압축 공정 중 충분한 안정성을 제공하는데 중요하다. 놀랍게도 탈크와 같은 다른 이형제를 이러한 범위의 두께에서 외부 조절층 d)에 사용한 경우, 외부 상 성분을 가지는 펠렛의 압축 공정 중에 코팅이 누출성이 되거나 또는 부분적으로 손상된다는 것이 밝혀졌다. 압축된 펠렛의 활성 성분 방출 프로파일을 압축되지 않은 펠렛의 것과 비교하면, 손상되거나 또는 누출성 코팅이 검출될 수 있다. 압축시 펠렛이 누출성이 되지 않으면, 방출 프로파일은 거의 동일하거나 일치한다. 펠렛이 누출성이 되면, 그의 방출 프로파일은 압축되지 않은 펠렛보다 15% 넘게 빨라진다. 손상되거나 누출성인 코팅을 가지는 펠렛을 사용하면, 생성된 다중 미립자 제약 형태에 의한 조절된 방출을 더이상 기대할 수 없게 된다.
글리세롤 모노스테아레이트
종종, 시판되는 글리세롤 모노스테아레이트 제품의 화학 조성물은 표시된 화학 명칭과 일치하지 않는다. 따라서 글리세롤 모노스테아레이트 제품은 40, 50, 75, 90, 95 또는 99 또는 심지어 99.9 중량% 이상의 순수한 글리세롤 모노스테아레이트를 함유할 수 있지만, 글리세린 또는 유리 지방산 등 뿐만 아니라 그보다 많거나 적은 모노- 또는 디글리세리드를 함유할 수도 있다. 적합한 글리세롤 모노스테아레이트 제품은 예를 들어 3.5 내지 3.8 범위의 친수성-친지성 평형(HLB)을 가질 수 있다. 그러나 청구된 내용의 글리세롤 모노스테아레이트는 예를 들어, 가스 상 크로마토그래피(GPC), HPLC 또는 NMR 또는 다른 적합한 분석 방법에 의하여 다중 미립자 제약 형태의 펠렛의 외부 조절층 d)에 존재하고 검출 가능한 순수한 글리세롤 모노스테아레이트를 의미한다.
친수성-친지성 평형(HLB)은 그리핀(Griffin)에 의하여 1950년에 도입된 비이온성 계면활성제의 친수성 및 친지성 각각에 대한 척도이다. 이는 마르스잘(Marszall) 이후 적정법에 의하여 실험적으로 결정될 수 있게 되었다 (문헌[Parfumerie Kosmetik, vol.60, 1979, pp.1979] 참조, 추가적인 서적으로, 예를 들어 문헌[Roempps Chemie-Lexikon, 8th ed., vol.3 (1983)] 참조).
적절한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 EP-A 181 515 또는 DE 1 617 751에 개시되어 있다. 이들은 pH에 관계없이 가용성 또는 팽윤성이고 의약 코팅에 적합한 중합체이다. 언급되는 가능한 제조 방법은 단량체 혼합물 내에 용해되고 유리 라디칼을 형성하는 개시제의 존재 하에서의 벌크 중합이다. 중합체는 용액 또는 침전 중합에 의하여 유사하게 제조될 수 있다. 중합체는 이러한 방법으로 미세 분말의 형태로 얻을 수 있으며, 벌크 중합의 경우에는 분쇄에 의하여, 용액 및 침전 중합의 경우에는 예를 들어, 분무 건조에 의하여 가능하다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 유리 라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량%로 이루어진다.
바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
특히 바람직한 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.
적절한 공중합체는 예를 들어, 50 내지 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로 이루어질 수 있다.
특히 적합한 공중합체는 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다(유드라지트(EUDRAGIT)® RS).
추가의 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 예를 들어 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 93 중량% 미만 및 알킬 라디칼 중 4차 아미노기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 15 중량%로 구성될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 입수 가능하며 방출-지연 코팅으로 오랫동안 사용되어 왔다.
특히 적합한 공중합체는 예를 들어, 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다(유드라지트® RL).
경우에 따라, 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하, 특히 0 내지 10 중량%의 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체가 외부 조절층 d)에 존재할 수 있다. 적합한 중합체의 예로는 다음을 들 수 있다:
메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1000(g/mol) 초과인 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 20 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 60 내지 80 중량%의 메타크릴산으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 및/또는 비가교 폴리아크릴산, 알긴산나트륨 및/또는 펙틴,
셀룰로스, 예를 들어, 음이온성 카르복시메틸-셀룰로스 및 그의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스, 틸로푸르), 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC, 듀오드셀®), 히드록시에틸셀룰로스(HEC, 클루셀), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트, 메토셀, 세피필름, 비스콘트란, 오파드라이), 히드록시메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀®, 아쿠아코트®, 수릴리즈®), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스, PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF).
층 두께 및 중량비
코어층 a)
코어층 a) (농파레이으 불포함)는 약 100 내지 800 ㎛, 바람직하게는 250 내지 500 ㎛ 범위(약 60 내지 40 메쉬 범위에 상응)의 평균 지름을 가질 수 있다.
내부 조절층 b)
내부 조절층 b)는 코어층 a)를 기준으로 0.5 내지 80 중량%, 바람직하게는 2.5 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 40 중량%의 중량 비율을 가질 수 있다. 층 두께가 약 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 5 내지 50 ㎛, 특히 10 내지 40 ㎛인 것이 바람직하다.
활성 성분층 c)
활성 성분층 c)는 코어층 a) 및 내부 조절층 b)를 기준으로 10 내지 400 중량%, 바람직하게는 50 내지 200 중량%를 차지할 수 있다.
외부 조절층 d)
본 발명의 한 목적은 50% 이상의 활성 제약 성분을 8 시간 이내에 방출시키는 다중 미립자 제약 형태를 개발하는 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위하여 외부 조절층 d)가 비교적 얇은 두께를 가져야 한다는 것이 밝혀졌다. 층 두께는 20 내지 55 ㎛ 미만, 특히 25 내지 50 ㎛, 특히 바람직하게는 30 내지 45 ㎛ 범위이어야 한다. 층 두께는 예를 들어 펠렛 구조의 주사 전자 현미경(SEM) 사진에 의해 측정될 수 있다.
외부 조절층 d)는 코어층 a), 내부 조절층 b) 및 활성 성분층 c)를 기준으로 2.5 내지 100 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 특히 바람직하게는 20 내지 50 중량%의 중량 비율을 가질 수 있다.
제약학에서 통상적인 부형제
a), b), c) 및 d) 층들은 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 제약학에서 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.
제약학에서 통상적인 부형제 (때때로 통상적인 첨가제로 칭함)는 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 중에 본 발명의 제제에 첨가된다. 물론 사용되는 모든 물질은 항상 독물학적으로 허용 가능하고 특히 환자에 대한 위험 없이 의약에 사용가능한 것이어야 한다.
의약 코팅 또는 층 형성을 위한 제약학에서 통상적인 부형제의 용도 및 사용되는 양은 당업자에게 알려져 있다. 제약학에서 통상적인 부형제 또는 첨가제의 가능한 예로는, 방출제, 안료, 안정화제, 항산화제, 공극 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 보조제의 역할을 하며, 신뢰성 있고 재현가능한 제조 방법 및 양호한 장기간 저장 안정성을 보장하기 위한 것이거나, 제약 형태에서 추가적인 유리한 특성을 달성하기 위한 것이다. 이들은 가공 전에 중합체 제형 내에 첨가되어 코팅의 투과성에 영향을 줄 수 있고, 경우에 따라 이를 추가적인 조절 파라미터로 사용할 수 있다.
방출제 :
방출제는 일반적으로 친지성 특성을 갖고, 일반적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 이들은 필름 코팅 중에 코어의 응집을 방지한다. 바람직하게는 3 내지 8의 HLB를 갖는 비이온성 유화제, 탈크, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄된 실리카 또는 카올린이 사용된다. 방출제의 일반적인 사용량은 코어의 양을 기준으로 0.5 내지 100 중량%이다.
안료:
코팅제와 비상용성인 안료는 특히 예를 들어, (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기준으로 20 내지 400 중량%의 통상적인 양으로, 예를 들어 교반에 의하여 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에 직접 첨가된 경우, 분산액의 불안정화, 응고, 불균일성의 현상 또는 유사한 원치 않는 효과를 발생시키는 안료이다. 사용되는 안료는 또한 물론 비독성이고 제약학적으로 목적에 적합한 것이다. 이와 관련하여 또한, 예를 들어 문헌[Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fuer Lebensmittel, Harald, Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌[Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p.156 (1978)]; 문헌[Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조할 수 있다.
코팅제와 비상용성인 안료는 예를 들어, 알루미나 안료일 수 있다. 비상용성 안료의 예로는 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료를 기재로 하는 착색 안료, 술폰산 염료, 오렌지 옐로우 S (E11O, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), 인디고 카르민 (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), 타르트라진 (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), 폰슈(Ponceau) 4R (E125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), 퀴놀린 옐로우 (E104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), 에리트로신 (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), 아조루빈(E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), 아마란트(E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), 애시드 브릴리언트 그린 (E142, C.I. 44090, FD&C Green S)이 있다.
안료에 대하여 표시된 E 번호는 EU의 번호와 관련된 것이다. 이에 관하여, 문헌[Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978)]; 문헌[Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156 (1978)]; 문헌[Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조할 수 있다. FD&C 번호는 문헌[U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82)]에 기재된 미국 식품의약청(FDA)에 의한 식품, 의약 및 화장품에 대한 승인과 관련된 번호이다.
가소제
추가적인 첨가제는 또한 가소제일 수 있다. 통상적인 양은 예를 들어, 외부 층 d)의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이다.
가소제는 종류 (친지성 또는 친수성) 및 첨가된 양에 따라서 중합체층의 관능성에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 첨가되는 양에 따라서 중합체와의 물리적 상호작용을 통하여 유리 전이 온도를 낮출 수 있고 필름 형성을 촉진할 수 있다. 적합한 물질은 일반적으로 100 내지 20000의 분자량을 갖고, 분자 내에 하나 이상의 친수성기, 예를 들어, 히드록실, 에스테르 또는 아미노기를 포함한다.
적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12000을 들 수 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 추가적으로는 일반적으로 실온에서 액체인 에스테르, 예컨대 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유를 들 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 및 세박산의 에스테르가 사용된다.
제제에 가소제를 첨가하는 것은 공지된 방법을 통하여 수용액에서 직접 또는 혼합물을 열 전처리한 후 수행될 수 있다. 또한, 가소제의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다.
다중 미립자 제약 형태
다중 미립자 제약 형태는 20 내지 60 중량%, 바람직하게는 40 내지 55 중량%의 다층 펠렛을 함유한다. 다층 펠렛은 혼합물 중 50 내지 100 중량%, 바람직하게는 70 내지 90 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체를 포함하는 외부 상 80 내지 40 중량%, 바람직하게는 60 내지 45 중량%와의 혼합물로 압축된다. 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체는 높은 압축성을 갖는 장점이 있다. 따라서 이러한 성분은 펠렛 코팅에 손상을 일으키지 않으면서, 외부 상과의 혼합물로서의 펠렛의 압축에 의하여 다중 미립자 제약 형태를 얻는데 기여한다. 압축은 5 내지 40 kN, 특히 10 내지 20 kN의 압력으로 행해질 수 있다.
셀룰로스는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 미세결정 셀룰로스와 같이 분지쇄가 없는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스를 의미한다.
셀룰로스의 유도체는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 히드록실 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록실 에틸 셀룰로스 또는 셀락토스와 같이 분지쇄가 없는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스의 유도체를 의미한다.
셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 이외에, 임의로는 추가적인 제약학적 부형제가 외부 상 내에 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 외부 상 내의 추가적인 제약학적 부형제는 본 발명을 제한하지 않으면서, 예를 들어 붕해제로 작용하는 분지쇄 또는 가교 셀룰로스, 압축 공정 등을 돕기 위한 유동화제로서 탈크 등을 포함할 수 있다.
추가적인 외부 중합체 막 코팅
다중 미립자 제약 형태는 안료를 위한 담체로서, 수분 장벽으로서, 맛 차폐를 위해 또는 위액의 영향에 대한 내성을 제공하기 위해 작용할 수 있는 추가적인 외부 중합체 막 코팅을 가질 수 있다. 이러한 외부 코팅을 위한 중합체의 예로는 안료를 위한 담체로서 히드록시프로필 셀룰로스, 수분 장벽 및/또는 맛 차폐제로서 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체의 잔기를 함유하는 (메트)아크릴 중합체(유드라지트® E 타입 중합체), 및 위액의 영향에 대한 내성을 위한 (메트)아크릴산 잔기를 함유하는 (메트)아크릴 중합체(유드라지트® L, S, L100-55 또는 FS 타입 중합체)를 들 수 있다.
다층 제약 형태( 펠렛 )의 제조 방법
다층 제약 형태는 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화 (예를 들어, 판 상에서)와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식에 의하여 제조될 수 있다. 내부 조절층 b) 및 외부 조절층 c)의 도포는 공지된 통상적인 방법, 예를 들어, 중합체 용액 또는 중합체 분산액의 분무 도포에 의하여 수행될 수 있다.
표준 공정 파라미터의 예
하기 표준 공정 파라미터는 제조 방법에서 가능한 방법의 예를 설명하기 위한 것이다.
단계 1: (코어층 a)의 제제화)
실험을 위하여 400 ㎛ 내지 800 ㎛ 범위의 결정 코어를 선택하였다.
단계 2: (내부 조절층 b)의 도포)
유드라지트® NE (50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트의 공중합체)를 갖는 조절층
20% w/w 유드라지트® NE 30 D 현탁액을 대부분의 실험에서 기본적인 조절층으로 사용하였다. 제제는 5% 글리세롤 모노스테아레이트(GMS-900), 2% 트윈(Tween) 80, 0.5%의 안료 및 20% 중합체를 갖는 분산액 중 15% 고체를 포함한다.
이 층은 유동층 장치를 사용하여 결정 코어에 도포된다.
공정 파라미터:
유입구 공기 온도: 32℃
생성물 온도: 30℃
배출구 공기 온도: 23℃
펌프 rpm: 8 내지 10 (5 내지 10 g/분)
공정 시간: 120 내지 160 분
건조 방법: 40℃ 컨벡션 오븐에서 2 시간
단계 3 (활성 성분층 c)의 도포)
활성 성분은 100 내지 200%의 중량이 증가될 때까지 단순 결정 코어 또는 조절 효과를 갖는 물질로 코팅된 결정 코어에 도포될 수 있다. 활성 성분 도포는 또한 펠렛 내의 염 농도를 증가시키기 위하여 추가적인 염의 삽입과 함께 수행될 수 있다. 활성 성분 도포는, 예를 들어 공지된 "분말 층상화" 방법을 사용하여 코팅 팬에서 수행된다.
활성 성분 도포를 위한 일반적인 공정 파라미터
분무 시간 90 분
총 부피 543 g
중량/분말 15 g 씩
노즐 1.00 mm
분무압 낮음
코팅 팬 속도 24 내지 25 rpm
펌핑 속도 12 rpm(9 g/분)
장치 내 건조 5 분
컨벡션 오븐 내 최종 건조 40℃에서 12 시간
배출구 에어컨디셔닝 있음
이러한 방법으로 수득한 활성 성분-코팅 펠렛은 600 내지 1200 ㎛ 범위의 크기일 수 있고, 유드라지트® RS(65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체)를 이용한 추가적인 코팅에 사용될 수 있다.
단계 4 ( 유드라지트 ® RS 를 포함하는 방출-지연 코팅으로 이루어진 외부 조절층 d)의 도포)
활성 성분-코팅 펠렛은 유동층 장치에서 예를 들어, 유드라지트® RS를 다양한 양으로(10 내지 50%) 도포하여 코팅될 수 있다. 제제는 예를 들어, 50% 탈크, 20% 트리에틸 시트레이트, 0.5% 안료를 포함하는 유드라지트® RS 분산액 중 20% 고체를 포함할 수 있다.
공정 파라미터
유입구 공기 온도: 35℃
생성물 온도: 32℃
배출구 공기 온도 24℃
펌프 rpm: 8 내지 16(4 내지 8 g/분)
가공 시간: 120 내지 180 분
건조 방법: 40℃ 컨벡션 오븐에서 2 시간
다중 미립자 제약 형태의 제조 방법
본 발명에 따른 다중 미립자 제약 형태는 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화, 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화 (예를 들어, 판 상에서)와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식으로 먼저 다층 구조를 갖는 펠렛을 제조한 뒤, 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 50 내지 100 중량% 및 임의로 추가적인 제약학적 부형제 0 내지 50 중량%를 포함하는 외부 상 80 내지 40 중량%과의 혼합물로서, 다층 구조를 갖는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 압축하여 다중 미립자 제약 형태를 제조함으로써 제조될 수 있다.
셀룰로스는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 미세결정 셀룰로스와 같이 분지쇄를 갖지 않는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스를 의미한다.
셀룰로스의 유도체는, 예를 들어 가교 셀룰로스를 제외한 히드록실 프로필 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록실 에틸 셀룰로스 또는 셀락토스와 같이 분지쇄를 갖지 않는 선형 셀룰로스 분자로 본질적으로 이루어진 셀룰로스의 유도체를 의미한다.
셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 이외에, 임의로는 추가적인 제약학적 부형제가 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 외부 상 내에 존재할 수 있다. 외부 상 내의 추가적인 제약학적 부형제는 본 발명을 제한하지 않으면서, 예를 들어 붕해제로 작용하는 분지쇄 또는 가교 셀룰로스, 압축 공정을 돕기 위한 유동화제로서 탈크일 수 있다.
압축 공정은 단일 펀치 프레스 또는 상이한 형상의 펀치들을 갖는 회전 프레스 상에서 5 내지 40 kN, 특히 10 내지 20 kN의 압력에서 수행될 수 있다.
실시예 I
10% w/w 이하의 조절층 농도:
트리소듐 시트레이트 결정을 10% w/w 유드라지트® NE 3OD로 코팅하였다. 중량이 200% 증가할 때까지 테오필린(Theophylline)을 이 층에 도포하였다. 이러한 코팅된 코어를 20 내지 40% w/w 유드라지트® RS30D로 추가로 코팅하였다.
실시예 II
20% w/w 이하의 조절층 농도:
트리소듐 시트레이트 결정을 20% w/w 유드라지트® NE 3OD으로 코팅하였다. 중량이 200% 증가할 때까지 테오필린을 이 층에 도포하였다. 이러한 코팅된 코어 20 내지 40% w/w 유드라지트® RS30D로 추가로 코팅하였다.
실시예 III
완성된 펠렛 내의 염 농도의 증가:
먼저, 염화나트륨 코어를 20% w/w 이하의 유드라지트® NE 3OD의 조절층으로 코팅하였다. 중량이 200% 증가할 때까지 테오필린 및 분쇄된 염화나트륨 결정을 이 층에 도포하였다. 이러한 코팅된 펠렛을 20 내지 40% w/w 유드라지트® RS3OD로 추가로 코팅하였다.
실시예 IV
다양한 염의 효과:
먼저, 염화나트륨 및 아세트산나트륨 결정을 20% w/w 이하의 유드라지트® NE 30 D로 코팅하였다. 중량이 200% 증가할 때까지 테오필린을 이 층에 도포하였다. 이러한 코팅된 펠렛을 20 내지 40% w/w 유드라지트® RS30D로 추가로 코팅하였다.
가능한 방출 특성
다층 제약 형태는 특정 활성 성분 방출 특성을 달성하는데 특히 적합하다. 0차(선형), 1차(가속화), 속방-서방, 서방-속방 방출 특성의 활성 성분 방출 특성을 언급할 수 있다.
활성 성분 메토프롤롤 숙시네이트를 위한 제약 형태
고혈압 및 협심증의 치료에 사용될 수 있는 활성 성분 메토프롤롤 숙시네이트는, 층으로 가기 전에 취할 수 있고, 초기에는 선형 방식으로 활성 성분을 방출하지만 4 내지 6시간 후에는 가속화된 활성 성분 전달로 변하는 제약 형태로 유리하게 제제화될 수 있다. 따라서, 이른 아침에 특히 자주 발생하는 고혈압 및 심근경색의 위험을 낮추는 것이 가능하다.
활성 성분 메토프롤롤 숙시네이트의 원하는 방출 특성을 달성할 수 있는 4 가지의 가능한 변형이 본 발명에 따라서 개시된다.
Figure 112007070110493-PCT00001
유드라지트® RS = 65 중량% 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체.
유드라지트® NE = 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 에틸 아크릴레이트의 공중합체.
실시예 M4의 펠렛의 방출 특성을 USP <711> 용해 시험, 장치 1, pH 6.8의 포스페이트 완충액에서 시험하였다. 이 경우에 약 11%의 함유된 활성 성분이 각 경우에 2시간까지 및 2시간 내지 4시간 사이에 방출된다는 것이 밝혀졌다. 4시간 내지 6시간 사이에 약 15%의 가속화된 활성 성분 전달이 관찰되었고, 각 경우에 6시간 내지 8시간 및 8시간 내지 10시간 사이에 20%의 가속화된 활성 성분 전달이 관찰되었다. 활성 성분 전달은 10시간 이후부터 다시 느려졌다.
Figure 112007070110493-PCT00002
활성 성분 터부탈린 술페이트를 위한 제약 형태
활성 성분 터부탈린 술페이트는 천식의 치료에 사용될 수 있는 베타 2 작용제이다. 본 발명에 따라서 대략 일정한 속도로 활성 성분 전달을 나타내는 제제가 제조된다. 따라서, 급성 천식 증상은 상기 제약 형태를 복용한 후 즉시 완화될 수 있다. 그 후, 추가적인 증상이 재발하는 것을 억제하기 위하여 균일한 양의 활성 성분이 전달된다. 따라서 단일 투여량이 대부분의 공지된 제약 형태의 경우와 같이 반복적으로, 시간을 더욱 또는 덜 준수하면서 1 일 수회로 투여될 필요가 없다. 이는 전체적으로 더욱 편리하고, 더욱 복용하기 쉬우며(환자의 순응도), 많은 경우에 환자에게 더욱 허용되기 쉽다.
활성 성분 터부탈린 술페이트의 원하는 방출 특성을 달성할 수 있는 2 가지의 가능한 변형이 본 발명에 따라서 개시된다.
Figure 112007070110493-PCT00003
유드라지트® RS = 65 중량% 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체.
유드라지트® NE = 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 에틸 아크릴레이트의 공중합체.
실시예 T2의 펠렛의 방출 특성을 USP <711> 용해 시험, 장치 1, pH 6.8의 포스페이트 완충액에서 시험하였다. 이 경우에 활성 성분은 2시간 간격마다 대략 일정한 양으로 방출된다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112007070110493-PCT00004
치료학적인 관점에서, 8시간까지 거의 일정한 방출 프로파일은 중요하다.
투여형/용도
본 발명의 다층 제약 형태는 일단 정제 또는 펠렛의 형태이다. 이들은 다시 다중 미립자 제약 형태, 펠렛-함유 정제, 소정제, 캡슐, 사셰, 재구성용 발포 정제 또는 분말의 성분으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면 다중 미립자 제약 형태는 상이한 활성 성분을 포함하는 제제화된 펠렛의 혼합물을 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 다중 미립자 제약 형태는 하나의 동일한 활성 성분을 가지지만 상이하게 제제화되어 상이한 방출 프로파일을 나타내는 펠렛 집단을 포함할 수도 있다. 이러한 방법으로, 1종 이상의 활성 성분의 혼합된 방출 프로파일이 수득되고, 혼합물을 통해 원하는 치료법에 대하여 더욱 정교한 조정을 실시할 수 있다.
실시예
유드라지트® RS = 65 중량% 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체.
유드라지트® NE = 50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 에틸 아크릴레이트의 공중합체.
실시예 1 내지 5 (본 발명에 따르지 않음)
조절 효과를 가지는 다양한 물질이 외부 조절층 d)에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 내부 조절층 b)를 포함하지 않는 펠렛을 제조하였다. 비교를 위해, 조절 효과를 가지는 물질을 가지지 않으나, 미세결정 셀룰로스를 가지는 펠렛 (실시예 5)을 사용하였다. 이 방법으로, 내부 조절층에 상관없이 가속화되거나 지연되는 활성 성분 전달과 같은 효과를 확인할 수 있다.
테오필린 분말 1290 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g의 혼합물을 코팅 팬에서 코어 물질 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 테오필린 33 g 및 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다. 유드라지트® RS 30 D 400 g (중합체 120 g에 해당), 탈크 60 g, 트리에틸 시트레이트 24 g, 황색 산화철 0.6 g 및 탈염수 538.3 g의 분무 현탁액을 유동층 시스템 내에서, 이러한 방법으로 제조된 지연-방출 조절자 코어를 가지지 않는 테오필린 펠렛 600 g에 도포하였다. 이렇게 도포된 중합체 양은 출발 물질의 20%에 해당한다.
실시예 1 내지 5에서 제조된 펠렛을 USP 용해 시험기 중 pH 6.8의 PhEur 포스페이트 완충액 중에서 활성 성분 전달에 대하여 조사하였다.
Figure 112007070110493-PCT00005
방출값은 확산 과정의 1차 프로파일 특성을 나타낸다. 따라서, 조절자 방출의 조절 없는 경우, 방출 개시시 최종 코팅의 투과성이 분명하게 조정되는 코팅된 펠렛에서는 평형이 매우 빠르게 나타난다.
미세결정 셀룰로스를 포함하는 펠렛 (실시예 5)의 방출 프로파일은 아세트산나트륨과 염화나트륨의 사이이다. 따라서, 아세트산나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨에 대해서는 가속 효과가 나타나며, 염화나트륨에 대해서는 감속 효과가 나타난다.
실시예 6 내지 10 (본 발명에 따름, "선형" 0차 방출 특성)
코어 물질 1000 g을 유동층 시스템 내에서, 유드라지트 NE 30 D 666 g (중합체 200 g에 해당), 폴리소르베이트 80 4 g, 글리세롤 모노스테아레이트 10 g, 황색 산화철 1 g 및 탈염수 720 g의 분무 현탁액으로 코팅하였다. 이렇게 도포된 중합체 양은 출발 물질의 20%에 해당한다.
테오필린 분말 1290 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g의 혼합물을 코팅 팬에서, 이러한 방법으로 제조된 지연-방출 조절자 전달을 가지는 코어 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 테오필린 33 g 및 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라지트® RS 30 D 400 g (중합체 120 g에 해당), 탈크 60 g, 트리에틸 시트레이트 24 g, 황색 산화철 0.6 g 및 탈염수 538.3 g의 분무 현탁액을 유동층 시스템 내에서, 이러한 방법으로 제조된 지연-방출 조절자 코어를 가지는 테오필린 펠렛 600 g에 도포하였다. 이렇게 도포된 중합체 양은 출발 물질의 20%에 해당하였다.
실시예 6 내지 10에서 제조된 펠렛을 USP 용해 시험기 중 pH 6.8의 PhEur 포 스페이트 완충액 중에서 활성 성분 전달에 대하여 조사하였다.
Figure 112007070110493-PCT00006
방출값은 0차 프로파일 특성, 즉, 실질적으로 직선으로 나타난다. 따라서, 코어층 a)로부터의 조절자 방출은 숙신산나트륨 및 시트르산의 경우, 시스템으로부터의 이른 활성 성분 전달을 방지하고, 따라서, 가속 효과가 보다 긴 기간 동안 지속된다. 시트르산나트륨 및 아세트산나트륨의 경우, 조절자 공급을 지연시킴으로써 유드라지트® RS 코팅의 투과성의 가능한 최고 증가치에 도달되지 않았고, 따라서, 연속적인 재공급은 실시예 1 및 3의 조절되지 않은 조절자와 비교하여 더 긴 직선형 방출 그래프를 나타냈다. 염화나트륨 코어의 경우, 감소 효과가 연속적인 재공급 내내 더 오래 지속되었으므로, 더 느린 직선형 방출을 달성하였다.
실시예 11 (본 발명에 따르지 않음)
발견된 조절 가능성이 이온성 코팅 물질의 사용을 필요로 한다는 이론을 검 증하기 위하여, 중성 코팅 물질을 가지는 펠렛을 하기 실시예에서 조사하였다.
테오필린 분말 1290 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g의 혼합물을 코팅 팬에서 아세트산나트륨 결정 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 테오필린 33 g 및 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라지트® NE 30 D 400 g (중합체 120 g에 해당), 폴리소르베이트 80 2.4 g, 글리세롤 모노스테아레이트 6 g, 황색 산화철 0.6 g 및 탈염수 432 g의 분무 현탁액을 유동층 시스템 내에서, 이러한 방법으로 제조된 비-지연-방출 조절자 코어를 가지는 테오필린 펠렛 600 g에 도포하였다.
실시예 12 (본 발명에 따르지 않음)
테오필린 분말 1290 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g의 혼합물을 코팅 팬에서 염화나트륨 결정 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 테오필린 33 g 및 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라지트® NE 30 D 400 g (중합체 120 g에 해당), 폴리소르베이트 80 2.4 g, 글리세롤 모노스테아레이트 6 g, 황색 산화철 0.6 g 및 탈염수 432 g의 분무 현탁액을 유동층 시스템 내에서, 이러한 방법으로 제조된 비-지연-방출 조절자 코어를 가지는 테오필린 펠렛 600 g에 도포하였다.
Figure 112007070110493-PCT00007
- 내부 조절층 b)의 효과는 실시예 1과 6을 비교할 때 명백하였다.
- 실시예 1에서 본 발명의 외부 조절층 d)의 효과는 실시예 1을 11과 비교할 때 명백하였다.
- 내부 조절층 b)의 존재 여부에 상관없이, 본 발명의 외부 조절층 d)의 부재의 효과는 실시예 11과 12를 비교할 때 명백하였다.
실시예 13 (가속화)
아세트산나트륨 결정 1000 g을 유동층 시스템 내에서, 유드라지트® NE 30 D 666 g (중합체 200 g에 해당), 폴리소르베이트 80 4 g, 글리세롤 모노스테아레이트 10 g, 황색 산화철 1 g 및 탈염수 720 g의 분무 현탁액으로 코팅하였다. 이렇게 도포된 중합체 양은 출발 물질의 20%에 해당하였다.
테오필린 분말 760 g, 염화나트륨 560 g, 콜리돈 25 65 g 및 에어로실 200 6.5 g을 코팅 팬에서, 이러한 방법으로 제조된 지연-방출 조절자 전달을 가지는 코어 700 g 상에 뿌리고, 탈염수 500 g 중 콜리돈 25 10 g의 용액을 동시적으로 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라지트® RS 30 D 400 g (중합체 120 g에 해당), 탈크 60 g, 트리에틸 시트레이트 24 g, 황색 산화철 0.6 g 및 탈염수 538.3 g의 분무 현탁액을 유동층 시스템 내에서, 이러한 방법으로 제조된 코어층 a)에 지연-방출 조절자를 포함하는 테오필린 펠렛 600 g에 도포하였다. 이렇게 도포된 중합체 양은 출발 물질의 20%에 해당한다.
실시예 13에서 제조된 펠렛을 USP 용해 시험기 중 pH 6.8의 PhEur 포스페이트 완충액 중에서 활성 성분 전달에 대하여 조사할 수 있다. 하기 지연-방출 원리는 이러한 방법으로 확인할 수 있을 것이다:
활성 성분은 매우 적은 양의 초기 방출로, 10시간 기간 이내에 방출된다. 조사 기간에 걸쳐 방출의 연속적인 가속화가 관찰될 것이다.
표준 공정 파라미터의 예
하기 표준 공정 파라미터는 제조 방법에서 가능한 과정의 예를 설명하기 위한 것이다.
단계 1: ( 코어층 a)의 제제화)
실험을 위하여 400 ㎛ 내지 800 ㎛ 범위의 염화나트륨 결정 코어를 선택한다.
단계 2: (내부 조절층 b)의 도포)
유드라지트® NE (50 중량% 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량% 에틸 아크릴레이트의 공중합체)를 포함하는 조절층
실험을 위한 기본 조절층으로서 유드라지트® NE 30 D 코팅 현탁액을 사용한다. 제제는 수성 분산액에 14% 중합체, 0.3% 글리세롤 모노스테아레이트 (= 약 45% 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 0,7% 임위터(IMWITOR)™-900) 및 0.3% 폴리소르베이트 80을 포함한다. 코어 (단계 1)에 도포된 중합체 양은 20 중량%이다.
폴리소르베이트 80 및 글리세롤 모노스테아레이트를 65℃ 내지 7O℃로 가열된 물에 분산시키고, 에멀젼을 실온으로 냉각시키고, 이를 유드라지트® NE 30 D에 붓고 온화하게 교반하여 코팅 현탁액을 제조한다. 보관 및 분무 중에 교반을 계속한다.
유동층 장치를 이용하여 상기 층을 결정 코어에 도포한다 (GLATT 3.1, 상부 스프레이).
공정 파라미터 ( 근사됨 ):
유입구 공기 온도: 30-32℃
생성물 온도: 24-27℃
배출구 공기 온도: 25-30℃
분무 속도: 2-4 g/kg*분
건조 공정: 40℃ 컨벡션 오븐에서 2시간
단계 3 (활성 성분층 c)의 도포)
단계 2에서 언급된 코팅된 입자의 수성 현탁액으로부터의 400 내지 lOOO ㎛의 입자 크기를 가지는 단계 2의 코팅된 염화나트륨 코어 위에 활성 성분을 층상화하였다. 33 중량% 메토프롤롤 숙시네이트, 1.6 중량% 포비돈 K-30 및 0.2 중량% 에어로실™ 200을 함유하는 수성 현탁액으로부터 100% 중량 증가를 달성하였다. GLATT 3.1 저부 스프레이 모드에서 활성 성분 도포를 실시한 뒤, "현탁 층상화" 법으로 알려진 방법을 실시하였다.
활성 성분 도포를 위한 근사된 공정 파라미터
노즐 1.5 mm
분무압 3 bars
분무 속도 1-15 g/kg*분
유입구 공기 온도 40-60℃
생성물 온도 35-45℃
배출구 공기 온도 50-55℃
장치 내 건조 5 분
컨벡션 오븐에서의 최종 건조 40℃에서 12시간
배출구 에어컨디셔닝 있음
이러한 방법으로 수득한 활성 성분-코팅된 펠렛은 600-1700 ㎛ 범위의 크기일 수 있으며, 유드라지트® RS(65 중량% 메틸 메타크릴레이트, 30 중량% 에틸 아크릴레이트 및 5 중량% 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합 체)를 이용한 추가의 코팅에 사용될 수 있다.
단계 4 ( 유드라지트 ® RS 를 포함하는 방출-지연 코팅으로 이루어진 외부 조 절층 d)의 도포)
단계 3의 활성 성분-코팅된 펠렛을 유동층 장치에서 상이한 두께 (20 내지 80 ㎛)의 코팅을 제공하는 다양한 양의 중합체를 도포하여 유드라지트® RS 30 D로 코팅하고 (GLATT 3.1, 상부 스프레이), SEM으로 조사하였다. 2종의 제제를 도포하였다:
제제 4A:
분산액에 8.5 중량% 고체 중합체, 4.2 중량% 탈크 및 1.7 중량% 트리에틸 시트레이트를 포함하는 수성 코팅 현탁액 제제.
트리에틸 시트레이트 및 탈크를 물에 별도로 분산시키고, 이를 유드라지트® RS 30 D에 붓고 온화하게 교반하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 보관 및 분무 중에 교반을 계속하였다.
제제 4B:
분산액에 8.5 중량% 고체 중합체, 0.21 중량% 글리세롤 모노스테아레이트 (= 약 45%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 0.43% 임비토트(IMVITOT)™ 900) 및 1.7 중량% 트리에틸 시트레이트를 포함하는 수성 코팅 현탁액 제제.
트리에틸 시트레이트 및 글리세롤 모노스테아레이트를 65℃-70℃의 가열된 물에 분산시키고, 에멀젼을 실온으로 냉각시키고, 이를 유드라지트® RS 30 D에 붓고 온화하게 교반하여 코팅 현탁액을 제조하였다. 보관 및 분무 중에 교반을 계속 하였다.
근사된 공정 파라미터
유입구 공기 온도: 30-40℃
생성물 온도: 24-27℃
배출구 공기 온도: 24-30℃
분무 속도: 10 g/kg*분
건조 공정: 40℃에서 유동화 60분, 40℃ 컨벡션 오븐에서 24시간
단계 5: 붕해성 다중 미립자 정제의 제조
단계 4의 코팅된 펠렛 50 중량%, 미세결정 셀룰로스 (비바푸르™ 102) 43.5 중량%, Ac-Di-Sol 5 중량%, 에어로실™ 200 0.5 중량%, 탈크 2 중량% 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량%를 포함하는 혼합물 1 kg을, 성분들 (마그네슘 스테아레이트 제외)을 20분간 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 가하고 추가로 1분간 혼합하여 제조하였다. 2개의 타원형 펀치 (9 x 12 mm, 표준 오목면)를 시용하여 회전 프레스 상에서 16 rpm에서 혼합물을 압축하였다. 경도 100 N 초과, 유약성(friability) 1% 미만인 415 mg 내지 450 mg의 정제를 수득하였다.
용해 방법
바스켓 장치 (USP 타입 I), 100 rpm에서 EP 포스페이트 완충액 6.8 (유럽 약전)을 시험 매질로 사용하여 용해 연구를 수행하였다. 상이한 기간 후 샘플을 취하고, 용해된 메토프롤롤을 275 nm에서 UV 분광 측정기 또는 HPLC에 의해 검출하였다.
구체적 실시예:
실시예 I (본 발명에 따르지 않음)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4A를 75-80 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00008
실시예 II (본 발명에 따르지 않음)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4A를 55-60 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00009
실시예 III (본 발명에 따르지 않음)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4A를 30-35 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00010
실시예 IV (본 발명에 따름)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4B를 20-25 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00011
실시예 V (본 발명에 따름)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4B를 30-35 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00012
실시예 VI (본 발명에 따름)
단계 1 내지 4에 따라, 외부 코팅 제제 4B를 45-50 ㎛ 두께로 도포하여 펠렛을 제조하였다. 단계 5에 따라 정제를 제조하였다. 하기 용해일자는 펠렛 (단계 4) 및 정제 (단계 5)로부터 수득한 것이다:
Figure 112007070110493-PCT00013

Claims (15)

  1. a) 활성 성분 전달에 대한 조절 효과를 가지는 물질, 경우에 따라 코어 및/또는 활성 성분을 포함하는 코어층,
    b) 조절 효과를 가지는 물질의 코어층으로부터의 전달, 및 경우에 따라 존재하는 활성 성분의 코어층으로부터의 전달에 영향을 미치는, 제약학적으로 사용가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질로 이루어진 내부 조절층,
    c) 활성 제약 성분 및, 경우에 따라 조절 효과를 가지는 물질을 포함하는 활성 성분층, 및
    d) (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 아미노기를 가지는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 이들 (메트)아크릴레이트 공중합체들 다수의 혼합물 60 중량% 이상, 및 경우에 따라, 추가의 제약학적으로 사용가능한 중합체 40 중량% 이하를 포함하는 외부 조절층
    을 포함하고; 이때 상기 층들은 추가로, 그 자체로 알려진 방식으로 통상적인 제약학적 부형제를 포함할 수 있으며, 상기 외부 조절층 d)는 20 ㎛ 내지 55 ㎛ 미만의 두께를 가지며 0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 모노스테아레이트를 함유하는 것이며; 50 내지 100 중량%의 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체 및 임의로 0 내지 50 중량%의 추가의 제약학적 부형제로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%와의 혼합물로 압축되는 20 내지 60 중량%의 펠렛을 함유하는, 조절된 활성 성분 방출을 위한 다층 구조를 가지는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태.
  2. 제1항에 있어서, 코어층 a)가 다르게는 본질적으로 하기 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
    I. 예를 들면, 결정질, 과립 또는 공침전물 형태의, 조절 효과를 가지는 물질,
    II. 조절 효과를 가지는 물질, 및 후속 층에 임의의 순서로 또는 혼합물로 존재할 수 있는 활성 성분,
    III. 조절 효과를 가지는 물질로 코팅된 중성 코어 (농파레이으; nonpareilles), 및
    IV. 조절 효과를 가지는 물질, 및 후속 층에 임의의 순서로 또는 혼합물로 존재할 수 있는 활성 성분으로 코팅된 중성 코어 (농파레이으).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 조절층 b)가 물에 불용성이거나 물에서 단지 팽윤성인 중합체로 이루어진 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중합체가
    메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크 릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
    폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 그의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코테릭(Coateric)®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidone)® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1000(g/mol) 초과인 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 메타크릴산 60 내지 80 중량%으로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교 및/또는 비가교 폴리아크릴산, 알긴산나트륨 및/또는 펙틴,
    셀룰로스, 예를 들어, 음이온성 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노스(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카르복시메틸에틸셀룰로스(CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 히드록시에틸셀룰로스(HEC, 클루셀(Klucel)), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 히드록시메틸에틸셀룰로스(HEMC), 에틸셀룰로스(EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 수릴리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로스(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 글리콜레이 트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF)
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 조절층 b)가 예를 들어, 카나우바 왁스 및/또는 밀납과 같은 왁스로 이루어진 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 조절층 b)의 매트릭스가 수지 쉘락을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 내부 조절층 b)가 예를 들어, 알부민, 젤라틴, 글루텐, 콜라겐 및/또는 제인(zein)과 같은 단백질로 이루어진 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 분자량 500 미만이고, 고체 형태이며, 이온발생성인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  9. 제8항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 물에 가용성인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 유기산, 또는 유기산 또는 무기산의 염인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  11. 제10항에 있어서, 조절 효과를 가지는 물질이 숙신산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 말레인산, 타르타르산, 라우릴황산, 이들 산의 염, 또는 타우로콜레이트 및 다른 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 술페이트 음이온의 염인 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분층 c)가 메토프롤롤 숙시네이트를 포함하고, USP, 100 rpm, pH 6.8에 따라 측정한 활성 성분 방출이 4 내지 10시간까지의 2시간 간격에서보다, 4시간까지의 2시간 간격에서 더 느린 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분층 c)가 터부탈린 술페이트를 포함하고, USP, 100 rpm, pH 6.8에 따라 측정한 활성 성분 방출이 8시간까지의 2시간 간격마다 대략 일정한 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 안료를 위한 담체로서, 수분 장벽으로서, 맛 차폐를 위해 또는 위액의 영향에 대한 내성을 제공하기 위해 작용할 수 있는 추가의 외부 중합체 필름 코팅을 가지는 것을 특징으로 하는 다중 미립자 제약 형태.
  15. 직접 압축, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압축, 압출 및 후속적 구형화 (rounding off), 습식 또는 건식 과립화, 또는 직접 펠렛화와 같은 제약업계의 통상적인 방법; 활성 성분-불포함 비드 또는 중성 코어 (농파레이으) 또는 활성 성분-함유 입자 상에의 분말의 결합 (분말 층상화); 또는 분무 공정 또는 유동층 과립화와 같은, 그 자체로 알려진 방식으로 다층 구조를 가지는 펠렛을 제조한 뒤,
    셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체 50 내지 100 중량% 및 임의로 추가의 제약학적 부형제 0 내지 50 중량%로 이루어진 외부 상 80 내지 40 중량%와 혼합된, 다층 구조를 가진 펠렛 20 내지 60 중량%를 압축하여 다중 미립자 제약 형태를 제조하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 다중 미립자 제약 형태의 제조 방법.
KR1020077022257A 2005-03-29 2006-03-03 활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 KR20070119658A (ko)

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