KR20060113728A - 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 갖는 다층약제학적 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은
임의로 중성 코어(a)(nonpareilles),
조절 물질의 전달에 영향을 미치고 약제학적으로 사용 가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질 및, 경우에 따라, 활성 성분을 포함하는 매트릭스 내에 봉입된 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 내부 제어 층(b),
약제학적 활성 성분 및, 경우에 따라, 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 활성 성분 층(c) 및
(메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85중량% 및 알킬 라디칼에서 4급 암모늄 그룹을 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15중량%로 이루어진 하나의 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 다수의 (메트)아크릴레이트 공중합체들의 혼합물 60중량% 이상 및, 경우에 따라, 추가로 수불용성 약제학적으로 사용 가능한 중합체를 포함하는 외부 제어 층(d)을 필수적으로 포함하고,
당해 층들이 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 약제학적으로 일반적인 부형제를 포함할 수 있는 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태에 관한 것이다.
조절 물질, 코어, 매트릭스

Description

조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 갖는 다층 약제학적 형태{Multilayer dosage form comprising a matrix that influences release of a modulatory substance}
본 발명은 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 갖는 다층 약제학적 형태에 관한 것이다.
유럽 공개특허공보 제0 463 877A호에는 약제학적 활성 성분을 갖는 코어, 및 발수성 염과, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 수불용성 공중합체를 포함하는 단일층 코팅 필름으로 이루어진, 활성 성분이 지연 방출되는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 당해 발수성 염은, 예를 들면, Ca 스테아레이트 또는 Mg 스테아레이트일 수 있다. S자형 방출 플룻이 수득된다.
유럽 공개특허공보 제0 225 085A호, 유럽 공개특허공보 제0 122 077A호 및 유럽 공개특허공보 제0 123 470A호에는 유기 용액으로부터 다양한 코팅제가 제공된 약제 코어 속의 유기산의 용도가 기재되어 있다. 본질적으로 S자형 방출 성질이 수득된다.
유럽 공개특허공보 제0 436 370A호에는 약제학적 활성 성분 및 유기산을 갖는 코어 및 수성 분무로 도포되고 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트와 트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 공중합체인 외부 코팅 필름으로 이루어진, 활성 성분이 지연 방출되는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 상기한 경우, 유사하게 S자형 방출 플룻이 수득된다.
국제 공개공보 제00/19984호에는 활성 성분, 경우에 따라, 담체 및 통상적인 약제학적 첨가제 및 코어 양의 중량비가 2.5 내지 97.5중량%인 유기산의 염을 포함하는 코어(a) 및 하나 이상의 (메트)아크릴레이트 공중합체 및, 경우에 따라, 통상적인 약제학적 부형제로 이루어진 외부 코팅 필름(b)으로 이루어진 약제학적 제제가 기재되어 있고, 여기서 (메트)아크릴레이트 공중합체의 40 내지 100중량%가 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 93 내지 98중량% 및 알킬 라디칼에서 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 내지 2중량%로 이루어지고, 경우에 따라, 상기 언급한 (메트)아크릴레이트 공중합체와 상이하고 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 100중량% 및, 경우에 따라, 알킬 라디칼에서 염기성 그룹 또는 산성 그룹을 갖는 추가의 (메트)아크릴레이트 단량체 15중량% 이하로 이루어진 하나 이상의 추가의 (메트)아크릴레이트 공중합체 1 내지 60중량%를 갖는 혼합물로 존재할 수 있다.
국제 공개공보 제00/74655호에는 3층 구조에 의해 발생되는 2중 방출 펄스를 갖는 활성 성분 방출 시스템이 기재되어 있다. 코어는 활성 성분 및 물의 존재하에 팽윤되는 물질, 예를 들면, 가교된 폴리아크릴산을 포함한다. 내부 코팅은 수불용성 담체 물질, 예를 들면, 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어지고, 기공 형성을 성취할 수 있는 수용성 미립자 물질, 예를 들면, 펙틴을 형성한다. 외부 코팅은 동일하거나 상이한 활성 성분을 포함한다. 위장관에서, 외부에 위치한 활성 성분이 초기 방출되는 반면, 코어에 존재하는 활성 성분은 중간 층에서 기공을 통해 시간 지연(time lag) 후에 방출된다. 또한, 3층 약제학적 형태는 임의로, 예를 들면, 카복실 그룹 함유 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 코팅을 추가로 가질 수 있다.
미국 특허공보 제5,508,040호에는 결합제 속에 함께 결속된 많은 펠렛들로 이루어진 다미립자 약제학적 형태가 기재되어 있다. 펠렛은 코어에서 활성 성분 및 삼투적 활성 조절제, 예를 들면, NaCl 또는 유기산을 갖는다. 펠렛 코어는, 예를 들면, 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 두께가 상이한 코팅들이 제공된다. 또한, 투과성을 감소시키기 위해, 코팅은 소수성 물질, 예를 들면, 지방산을 25중량% 이상의 양으로 포함한다. 다미립자 약제학적 형태는 두께가 상이한 코팅들을 갖는 펠렛 개체군의 수에 상응하는 많은 펄스 속에 포함된 활성 성분을 통해 방출된다.
유럽 공개특허공보 제1　064　938A1호에는 코어에서 활성 성분 및 표면-활성 물질(계면활성제)을 갖는 약제학적 형태가 기재되어 있다. 코어는 유기산을 추가로 포함할 수 있고, 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체로 코팅 된다. "풀사틸(Pulsatile)" 방출 곡선이 수득된다. 계단형 방출 곡선을, 하나의 약제학적 형태에서 상이한 코팅들을 갖는 펠렛들을 조합하여 수득할 수 있다.
국제 공개공보 제01/13895호에는 진정 수면 효과를 갖는 활성 성분에 대한 이정 방출 시스템(bimodal release system)이 기재되어 있다. 당해 방출 프로파일은 펠렛 개체군이 상이한 혼합물들에 의해 수득된다.
국제 공개공보 제01/37815호에는 활성 성분의 제어 풀사틸 전달에 대한 다층 방출 시스템이 기재되어 있다. 이 경우, 코어 속에 존재하는 활성 성분 제제에 의해 용해될 수 있는 내부 막이 존재한다. 또한, 기공 형성 물질을 추가로 갖는 외부 막이 존재한다.
국제 공개공보 제01/58433호에는 활성 성분의 제어 풀사틸 전달을 위한 다층 방출 시스템이 기재되어 있다. 이 경우, 활성 성분은 코어 속에 존재하고 장액에 가용성인 중합체 막에 의해 에워 싸인다. 외부 막은 장액에 가용성인 중합체와 한정된 범위의 양의 수불용성 중합체와의 혼합물로 이루어진다. 유기산을 포함하는 중간층이 내부 막과 외부 막 사이에 존재할 수 있다.
과제 및 해결책
유럽 공개특허공보 제0　436　370A호 및 국제 공개공보 제00/19984호로부터 시작하여, 0차, 1차, 초기 가속화된 단계(phase), 서방형-속방형, 속방형-서방형 프로파일을 갖는 1차의 방출 프로파일이, 활성 성분 및 치료학적 필요사항에 따라 개별적으로 조절될 수 있도록, 필름 코팅의 투과성이 자체 조절(intrinsic modulation)에 의해 영향받도록 하는 약제학적 형태를 개발하기 위한 시도가 있었다.
당해 과제는 본 발명에 따라
임의로 중성 코어(a)(nonpareilles),
조절 물질의 전달에 영향을 미치고 약제학적으로 사용 가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질 및, 경우에 따라, 활성 성분을 포함하는 매트릭스 내에 봉입된 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 내부 제어 층(b),
약제학적 활성 성분 및, 경우에 따라, 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 활성 성분 층(c) 및
(메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85중량% 및 알킬 라디칼에서 4급 암모늄 그룹을 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15중량%로 이루어진 하나의 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 다수의 (메트)아크릴레이트 공중합체들의 혼합물 60중량% 이상 및, 경우에 따라, 추가의 약제학적으로 사용 가능한 중합체 40중량% 이하를 포함하는 외부 제어 층(d)을 필수적으로 포함하고,
당해 층들이 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 약제학적으로 일반적인 부형제를 포함할 수 있는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태로 해결되었다.
본 발명의 실행
본 발명은 임의의 코어(a) 및 층(b), 층(c) 및 층(d)을 필수적으로 포함하는 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태에 관한 것이다. 또한, 예를 들면, 착색될 수 있는 일반적인 탑코트 층이 추가로 존재할 수 있다.
임의의 코어(a)
중성 코어(nonpareilles)가 존재할 수 있다.
내부 제어 층(b)
내부 제어 층은 매트릭스 내에 봉입된 조절 물질의 전달에 영향을 미치고, 약제학적으로 사용 가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질을 포함하거나 이들로 이루어지고, 추가로, 경우에 따라, 활성 성분을 포함할 수 있는 조절 효과를 갖는 물질을 포함한다. 제제화를 돕기 위해, 약제학적으로 통상적인 부형제, 예를 들면, 결합제, 예를 들면, 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 가소제, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 습윤제, 분해 촉진제, 윤활제, 붕괴제, 전분 및 이의 유도체, 설탕 및/또는 가용화제를 추가로 혼합할 수 있다.
내부 제어 층(b)을 제조하기 위한 적합한 공정은 직접 압착, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압착, 압출 및 후속적인 라운딩 오프, 습식 또는 건식 과립화 또는 (예를 들면, 판 위에서) 직접 펠렛팅 또는, 임의의 코어(a)가 존재하는 경우, 활성 성분이 없는 코어(nonpareilles)에 대한 분말 결합(분말 레이어링)이다.
내부 제어 층(b)은 조절 효과를 갖는 물질 및, 경우에 따라, 코어 층으로부터 존재하는 활성 성분의 전달에 영향을 미친다. 내부 제어 층은 약제학적으로 사 용 가능한 중합체, 왁스, 단백질 및/또는 기타 약제학적으로 통상의 부형제로 이루어진다.
적합한 중합체의 예로는 다음과 같다.
메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트와의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
폴리비닐피롤리돈(PVPs), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코아테릭(Coateric)®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidon)® VA64), 비닐 아세테이트: 크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1,000(g/mol)을 초과하는 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 쉘락,
셀룰로오즈, 예를 들면, 음이온성 카복시메틸셀룰로오즈 및 이의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노즈(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카복시메틸에틸셀룰로오즈(CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 하이드록시에틸셀룰로오즈(HEC, 클루셀(Klucel)), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 하이드록시메틸에틸셀룰로오즈(HEMC), 에틸셀룰로오즈(EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 슈어리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로오즈(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 글리콜레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 하이드록시프로필메틸-셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF).
내부 제어 층(b)은 바람직하게는 중합체 또는 물 속에서 불용성이거나 물 속에서만 팽윤성인 몇몇의 중합체로 이루어질 수 있다.
내부 제어 층은 왁스, 예를 들면, 카나우바 왁스 및/또는 밀납 왁스로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다.
내부 제어 층은 수지 쉘락을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
내부 제어 층은 단백질, 예를 들면, 알부민, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콜라겐 및/또는 렉틴을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 내부 제어 층의 단백질은, 단백질 또는 펩타이드 활성 성분의 경우에 해당하듯이, 한편으로 활성 성분 층(c) 의 기술적 효과와 다른 한편으로 내부 제어 층(b)(당해 층이 활성 성분을 포함하는 경우)의 기술적 효과가 중복되지 않도록 치료학적 기능을 갖지 않는 것이 바람직하다.
조절 효과를 갖는 물질
본 발명에 따라 사용되는 조절 효과를 갖는 물질은 분자량이 500 이하이고, 고체 형태이며 이온을 발생시킬 수 있다.
조절 효과를 갖는 물질은 바람직하게는 수용성이다.
조절 효과를 갖는 물질은, 예를 들면, 유기산 또는 유기산의 염 또는 무기산의 염일 수 있다.
조절 효과를 갖는 물질은, 예를 들면, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 라우릴황산, 이들 산의 염 또는 타우로콜레이트 및 기타 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 설페이트의 음이온의 염일 수 있다.
당해 성분들 서로 간의 역할 방법
다층 약제학적 형태에서 조절 효과를 갖는 물질의 역할 방법은 대략 하기한 바대로 기재할 수 있다.
Na 숙시네이트(숙신산), Na 아세테이트 및 시트르산은 활성 성분 전달의 속도를 증가시킨다.
NaCl 및 Na 시트레이트는 활성 성분 전달의 속도를 감소시킨다.
내부 코어 층(a) 이외에, 활성 성분 층(c)이, 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 경우, 활성 성분 전달은 외부 층인 활성 성분 층(c)에 존재하는 조절 효과를 갖는 물질에 의해 먼저 결정된다. 당해 물질이 실질적으로 소비되면, 내부 층인 내부 제어 층(b) 속의 조절 효과를 갖는 물질의 효과가 발현되기 시작하여, 활성 성분의 추가 방출을 결정한다.
다양한 활성 성분 전달 프로파일을 조절 효과를 갖는 하나의 물질 및/또는 상이한 물질들을 상이한 양으로 2개의 층들에서 배합함으로써 활성 성분 및 치료학적 목적에 따라 적합하게 할 수 있다. 또한, 조절 효과를 갖는 물질의 전달을 자체적으로 다시 조절하는 매트릭스 자체의 효과가 있다.
전달되는 활성 성분의 양은 필수적으로 외부 제어 층(d)에 의해 조절된다. 내부 제어 층이 추가로 활성 성분을 포함하는 경우, 당해 층은 활성 성분 전달의 완료에 대한 활성 성분 전달 프로파일을 조정하는 데 사용할 수 있다.
활성 성분 그 자체가 이온성 그룹을 포함하거나 염 형태로 존재하는 경우, 활성 성분 그 자체는 조절 효과를 갖는 물질 또는 물질들이 감소되거나 증강되도록 당해 물질의 효과에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 상호작용은 추가의 제어 요소로서 이용될 수 있다.
활성 성분 층(c)
활성 성분 층(c)은 약제학적 활성 성분 및, 경우에 따라, 코어 층의 조절 효과를 갖는 물질과 동일하거나 상이할 수 있는 조절 효과를 갖는 물질을 포함한다.
활성 성분
본 발명의 다층 약제학적 형태는 원칙상 모든 활성 성분에 적합하다. 사용되는 의학용 물질은 참조 문헌, 예를 들면, 로테 리스트(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)에 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해 사용되는 활성 성분 또는 의학용 물질은 하기의 목적을 위해 인간 또는 동물 신체에서 사용되도록 고려된다.
1. 질병, 상태, 신체적 손상 또는 병리학적 증상을 치료하거나 완화시키거나 예방하거나 진단하기 위해.
2. 신체 또는 정신 상태의 컨디션, 상황 또는 기능을 밝혀내기 위해.
3. 인간 또는 동물 신체에 의해 제조되는 활성 물질 또는 신체 체액을 대체하기 위해.
4. 해롭지 않은 병원체, 기생동물 또는 외인성 물질을 기피하거나 제거하거나 무해하게 하기 위해.
5. 신체 또는 정신 상태의 컨디션, 상황 또는 기능에 영향을 미치기 위해.
이러한 약제학적으로 활성 물질은 하나 이상의 활성 성분 종류, 예를 들면, ACE 억제제, 아드레날린제, 부신피질스테로이드, 좌창 치료제, 알도즈 환원효소 억제제, 알도스테론 길항제, 알파-글루코시다제 억제제, 알파　1 길항제, 알코올 남용 치료제, 아미노산, 살아메바제, 동화촉진제, 각성제, 마취제 부가, (비흡입식) 마취제, (국소) 마취제, 진통제, 안드로겐, 협심증 치료제, 길항제, 항알레르기제, 항알레르기제, 예를 들면, PDE 억제제, 천식 치료용 항알레르기제, 추가의 항알레르기제, 예를 들면, 류코트리엔 길항제, 항빈혈제, 항안드로겐, 항불안제, 항관절염제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항생제, 항콜린성제제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병제, 설사약, 항이뇨제, 해독제, 항구토제, 항간질제, 항섬유소용해제, 항간질제, 기생충약, 항히스타민제, 항저혈압제, 항고혈압제, 항고혈압제, 항저혈압제, 항응고제, 항진균제, 항에스트로겐제, (비스테로이드성) 항에스트로겐제, 항파키슨제, 항염증제, 항증식 활성 성분, 항원충제 활성 성분, 항류마티스제, 항주혈흡충 박멸제, 항진경제, 항혈전제, 진해제, 식욕 억제제, 동맥경화증 치료제, 정균제, 베타-차단제, 베타-수용체 차단제, 기관지확장제, 탄산 탈수효소 억제제, 화합요법제, 이담제, 콜린성제제, 콜린성 효능제, 콜린에스테라아제, 억제제, 궤양성 대장염 치료제, 사이클로옥시게나즈 억제제 이뇨제, 구충제, 구토제, 효소, 효소 억제제, 효소 억제제, 계수 구토에 대한 활성 성분, 섬유소용해제, 정진균제, 통풍 치료제, 녹내장 치료제, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코스테로이드, 지혈제, 심근 글리코시드, 히스타민　H2 길항제, 호르몬 및 이의 억제제, 면역치료제, 강심제, 콕시듐 예방제, 설사제, 지질 저하제, 위장관 치료제, 말라리아 치료제, 편두통 치료제, 살균제, 크론씨병, 전이 억제제, 편두통 치료제, 미네랄 제제, 운동성 증가 활성 성분, 근육 이완제, 신경이완제, 에스트로겐 치료용 활성 성분, 골다공증, 이과약물, 항파키슨제, 식물약효성분, 프로톤 펌프 억제제, 프로스타글란딘, 양성 전립선비대증 치료용 활성 성분, 소양증 치료용 활성 성분, 건선 활성 성분, 향정신 약물, 자유 라디칼 제거제, 레닌 길항제, 갑상선 치료제, 지루 치료용 활성 성분, 계수 멀미에 대한 활성 성분, 진경제, 알파-교감신경흥분제 및 베타-교감신경흥분제, 혈소판 응집 억제제, 안정제, 궤양 치료제, 추가의 궤양 치료제, 요석증 치료용 제제, 항바이러스제, 비타민, 사이토카인, 세포 증식 억제제와의 배합 치료용 활성 성분, 세포 증식 억제제에 속할 수 있다.
활성 성분
적합한 활성 성분의 예로는 아카보스, 아세틸살리실산, 아바카비어, 아세클로페낙, 아클라루비신, 아시클로버, 악티노마이신, 아달리뮤맵, 아데포비어, 아데포비어디피복실, 아데노실메티오닌, 아드레날린 및 아드레날린 유도체, 아갈시다제 알파, 아갈시다제 베타, 알렘투주맵, 알모트립탄, 알파셉트, 알로푸리놀, 알모트립탄, 알로세트론, 알프로스타딜, 아만타다인, 암브록솔, 아미설프리드, 암로디핀, 아목시실린, 5-아미노살리실산, 아미트리프틸린, 암로디핀, 아목시실린, 앰프레나비어, 아나킨라, 아나스트로졸, 안드로겐 및 안드로겐 유도체, 아포모르핀, 아리피프라졸, 삼산화비소, 아르테메터, 아테놀롤, 아토르바스타틴, 아토시반, 아자티오프린, 아제라인산, 바르비투르산 유도체, 발살라지드, 바실릭시맵, 벨클라페민, 베클로메타손, 베미파린, 벤조디아제핀, 베타히스틴, 베자로텐, 베자피브레이트, 비칼루타미드, 비마토프로스트, 보센탄, 보툴리누스 독소, 브리모니딘, 브린졸라미드, 부데소니드, 부디핀, 부펙사막, 부메타니드, 부프레놀핀, 부프로피온, 부티진, 칼시토닌, 칼슘 길항제, 칼슘염, 칸데사탄, 카페시타빈, 캅토프릴, 카바마제핀, 카리페나신, 카르베딜롤, 캐스포펀진, 세파클러, 세파드록실, 세팔렉신 세팔로스포 린, 세프디토렌, 세프로질, 셀렉콕시브, 세페시타빈, 세리바스타팀, 세티리진, 세트로렐릭스, 세투시맵, 케노디옥시콜린산, 융모막생식샘자극호르몬, 시클로스포린, 시도포비르, 시메티딘, 시플로플록사신, 시스플라틴, 클라드리빈, 클래리스로마이신, 클라부란산, 클린다마이신, 클로부티놀, 클로니딘, 클로피도그렐, 코데인, 카페인, 콜레스티라민, 크로모글리크산, 코트리목사졸, 쿠마린 및 쿠마린 유도체, 다비포에틴, 시스테아민, 시스테인, 사이타라빈, 사이클로포스파미드, 시프로테론, 사이타라빈, 다클리주맵, 달포프리스틴, 다나패로이드, 다피프라졸, 다비포에틴, 데페프리폰, 데시프라민, 데시루딘, 데스로아라타딘, 데스모프레신, 데소게스트렐, 데소나이드, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디소프록실, 디아제팜 및 디아제팜 유도체, 디히드랄라진, 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메틸 설폭시드, 디메티콘, 디피복실, 디피리다노이, 돌라세트론, 돔페리돈 및 돔페리돈 유도체, 도네피질, 도파민, 독사조신, 독소루비진, 독실라민, 디클로페낙, 디발프로엑스, 드로나비놀, 드로스피레논, 드로트레코긴 알파, 듀타스테라이드, 에바스틴, 에코나졸, 에파비렌즈, 엘레트리판, 에미다스틴, 엠트리시타빈, 에날라프릴, 엔세푸르, 엔타카폰, 엔푸르비르타이드, 에페드린, 에피네프린, 에프레레논, 에포에틴 및 에포에틴 유도체, 에프로사탄, 엡티피바티드, 에타페넴, 에소메프라졸, 에스트로겐 및 에스트로겐 유도체, 에타네르셉트, 에텐자미드, 에티네스트라디올, 에토페나메이트, 에토피브레이트, 에토필린, 에토노제스트렐, 에토포사이드, 엑세메스탄, 엑세티밉, 팸시클로비어, 파모티딘, 파로페난 달록세이트, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 펜티코나졸, 펙소페나딘, 피나스테라이드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루나리진, 플 루오로우라실, 플루오세틴, 플루비프로펜, 플루피르틴, 플루타미드, 플루바스타틴, 폴리트로핀, 포미버센, 폰다파리녹스, 포르모테롤, 포스포미신, 프로바트립탄, 푸로세미드, 푸시딘산, 가도베네이트, 갈란타민, 갈로파밀, 간시크로비어, 가니렐릭스, 가티플록사신, 게피티닙, 겜피브로질, 겐타마이신, 게피론, 프로게스토겐 및 프로게스토겐 유도체, 은행, 글라티라머, 플리벤클라미드, 글리피자이드, 글루카곤, 글루시톨 및 글루시톨 유도체, 글루코사민 및 글루코사민 유도체, 글리코시드 항생제, 글루타티온, 글리세롤 및 글리세롤 유도체, 시상하부 호르몬, 고세레린, 그레파플록사신, 기라아제 억제제, 구아네티딘, 기라아제 억제제, 헤민, 할로판트린, 할로페리돌, 경구용 당뇨병제로서 우레아 유도체, 헤파린 및 헤파린 유도체, 심근 글리코시드, 히알우론산, 히드랄라진, 하이드로클로로티아자이드 및 하이드로클로로티아자이드 유도체, 하이드록시오메프라졸, 하이드록시진, 이브리투모맵, 이부프로펜, 이다루비신, 이플릭시맵, 이포스파미드, 일로프로스트, 이마티닙, 이미다프릴, 이미글루세라제, 이미프라민, 이미퀴모드, 이미다프릴, 인도메타신, 인도라민, 인플릭시맵, 인슐린, 인슐린 글라진, 인터페론, 이베사탄, 이리노테칸, 이소코나졸, 이소프레날린, 이트라코나졸, 이바브라딘, 요오다이드 및 요오다이드 유도체, 성요한 초목, 칼륨염, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 라시디핀, 란소프라졸, 라로니다제, 라타노프로스트, 레플루노마이드, 레피루딘, 레르카니디핀, 레테프리님, 레트로졸, 레바세틸메타돌, 레베티라세탐, 레보세티리진, 레보도파, 레보드로프로피신, 레보메타돈, 리코펠론, 리네졸리드, 리피나비르, 리포산 및 리포산 유도체, 리시노프릴, 리슈라이드, 로페프라민, 로독사미드, 로메플록사신, 로무스 틴, 로페라미드, 포리나비르, 로라타딘, 로녹시캄, 로사탄, 루메판트린, 루트로핀, 마그네슘염, 마크로라이드 항생제, 망가포디피르, 마프로틸린, 메벤다졸, 메베버린, 메클로진, 메페남산, 메플로카인, 멜록시캄, 메만틴, 메핀돌롤, 메프로바메이트, 메로페넴, 메살라진, 메숙시미드, 메타미졸, 메트폴민, 메타돈, 메토트렉세이트, 메틸 5-아미노-4-옥소펜타노에이트, 메틸날록손, 메틸날록손, 메틸날트렉손, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 멕티센, 메토클로프라미드, 메토프로롤, 메트로니다졸, 미안세린, 미베프라딜, 미코나졸, 미페프리스톤, 미글리톨, 미그루스타드, 미노사이클린, 미녹시딜, 미소프로스톨, 미토마이신, 미졸라스틴, 모다피닐, 모엑시프릴, 몬테루카스트, 모로크토코그, 모피난, 모르핀 및 모르핀 유도체, 목시플로사신, 맥각알카로이드, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 나르코틴, 나타마이신, 나테글리니드, 네비볼롤, 네파조돈, 넬피나비어, 네오스티그민, 네라멕산, 네비라핀, 니세르고린, 니세타미드, 니페디핀, 니플룸산, 니모디핀, 니모라졸, 니무스틴, 네시리타이드, 니솔디핀, 노르플록사신, 노바민 설폰, 노스카핀, 니스타틴, 오플록사신, 옥토트리드, 올란자핀, 올메사탄, 올살라진, 오셀타미비어, 오메프라졸, 오모코나졸, 온단세트론, 오를리스타트, 오셀타미비어, 옥사세프롤, 옥사실린, 옥살리플라틴, 옥사프로진, 옥카바세핀, 옥시코돈, 옥시코나졸, 옥시메타졸린, 팔리비주맵, 팔라노세트론, 판토프라졸, 파라세타몰, 파레콕시브, 파로섹틴, 페가스파르가제, 페그인터페론, 페그필그스트림, 펜시클로버, 경구용 페니실린, 펜타조신, 펜티피린, 펜톡시피린, 펩타이드 항생제, 페린도프릴, 페르페나진, 페티딘, 식물 추출물, 페나존, 페니라민, 페닐부티르산, 페니토인, 페노티아진, 펜세 린, 페닐부타존, 페니토인, 피메크롤리무스, 피모자이드, 핀돌롤, 피오글리타존, 피페라진, 피라세탐, 피렌제핀, 피리베딜, 피르린돌, 피록시캄, 프라미펙솔, 프람린타이드, 프라바스타틴, 프라조신, 프로카인, 프로마진, 프로피베린, 프로프라놀롤, 프로피온산 유도체, 프로피페나존, 프로스타글란딘, 프로티오나미드, 프록시필린, 쿠에티아핀, 퀴나프릴, 퀴나프릴레이트, 퀴누프리스틴, 라미프릴, 라니티딘, 라베프라졸, 랄록시펜, 라놀라진, 라스부리카제, 레복세틴, 레파클리니드, 레프로테롤, 레세르핀, 레보플록사신, 리바비린, 리팜피신, 리루졸, 리멕솔론, 리세드로네이트, 리스페리돈, 리토나비어, 리툭시맵, 리바스티멘, 리사트립탄, 로페콕시브, 로피니롤, 로피바카인, 로지글리타존, 록사티딘, 록시스로마이신, 루스코게닌, 로수바스타틴, 루토시드 및 루토시드 유도체, 사바딜라, 살부타몰, 살리실레이트, 살메테롤, 사페르코나졸, 갑상선 호르몬, 스코폴라민, 셀레질린, 세르타코나졸, 세르틴돌, 세르트랄린, 세벨라머, 시부트라민, 실데나필, 실리케이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 시토스테롤, 소탈롤, 스파글룸산, 스파플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 스피라프릴, 스피로노락톤, 스타부딘, 스트렙토마이신, 수크랄페이트, 수펜타닐, 설박탐, 설폰아미드, 설파살라진, 설피라이드, 설타마이신, 설티암, 수마트립탄, 염화숙사메토늄, 타크린, 타크로리무스, 타달라필, 탈리올롤, 탈사클리딘, 타목시펜, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테가세로드, 텔리스로마이신, 텔미사탄, 테모포핀, 테모졸로마이드, 테나토프라졸, 테넥테플라제, 테니포사이드, 테노포비어, 테녹시캄, 테리파라타이드, 테라조신, 테르비나핀, 테르부탈린, 테르페나딘, 테리파라타이드, 테를리프레신, 테르타톨롤, 테스토스테론 및 테스토스테 론 유도체, 테트라사이클린, 테트리졸린, 테조센탄, 테오브로민, 테오필린, 테오필린 유도체, 티아마졸, 티오테파, 트레오닌 성장인자, 티아가빈, 티아프리드, 티볼론, 티클로피딘, 틸리딘, 티몰롤, 티니다졸, 티오코나졸, 티오구아닌, 티오트로피움, 티옥솔론, 티라제탐, 티로프라미드, 트로피반, 티자니딘, 톨라졸린, 톨부타미드, 톨카폰, 톨나프테이트, 톨페리손, 톨터로딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토라세미드, 트라마돌, 트라마졸린, 트란돌라프릴, 트라닐시프로민, 트라피딜, 트라스트주맵, 트라보프로스트, 트라조돈, 트레포스티닐, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 유도체, 트리암테렌, 트리플루페리돌, 트리플루리딘, 트리메타지딘, 트리메토프림, 트리미프라민, 트리펠렌나민, 트리프롤리딘, 트리포스파미드, 트로만타딘, 트로메타몰, 트로팔핀, 트로바플록사신, 트록세루틴, 툴로부테롤, 트립신, 티라민, 티로트리신, 우라피딜, 우르소테옥시콜릭산, 테오필린 우르소테옥시콜릭산, 발라사이클로비르, 발데콕시브, 발간시클로버, 발프론산, 발사탄, 반코마이신, 바데나필, 염화베쿠로니움, 벤라팍신, 베라파밀, 베르테포르핀, 비다라빈, 비가바트린, 빌록사진, 빈블라스틴, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈포세틴, 비퀴딜, 비타민　D 및 비타민 D의 유도체, 보리코나졸, 와파린, 잔티놀 니코티네이트, 시멜라가트란, 지파미드, 자퍼루카스트, 잘시타빈, 잘레프론, 자나미버, 지도부딘, 지프라시돈, 졸레드론산, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조프리콘, 조테핀 등이 있다.
활성 성분은, 목적하는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체의 형태로 사용될 수도 있고, 키랄 활성 성분의 경우, 광학적 활성 이성질체 및 라세미체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물 둘 다를 사용할 수 있다. 목적하는 경우, 본 발명의 조성물은 2개 이상의 약제학적 활성 성분을 포함할 수도 있다.
외부 제어 층(d)
외부 제어 층(d)은 (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85 및 알킬 라디칼에서 4급 암모늄 그룹을 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15중량%로 이루어진 하나의 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 다수의 (메트)아크릴레이트 공중합체들의 혼합물 60중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상, 특히 바람직하게는 90 내지 100중량% 및, 경우에 따라, 추가의 약제학적으로 사용 가능한 중합체 40중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하, 특히 0 내지 10중량%를 포함한다. 그러나, 추가의 약제학적으로 사용 가능한 중합체가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다. 외부 제어 층(d)에서 상기한 중합체의 중량%에 대한 데이타는 더욱이 추가로 존재하는 모든 약제학적으로 일반적인 부형제를 고려하지 않고 계산되었다.
적절한 (메트)아크릴레이트 공중합체가, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제181 515A호 또는 독일 특허공보 제1　617　751호에 기재되어 있다. 이들은 pH에 관계없이 가용성이거나 팽윤성의 중합체이고, 약제 코팅제로 적합하다. 언급된 가능한 제조 공정은 자유 라디칼을 형성하고 단량체 혼합물 속에서 용해되는 개시제의 존재하의 벌크 중합반응이다. 당해 중합체는 유사하게 용액 또는 침강 중합반응으로 제조할 수 있다. 당해 중합체는 미세한 분말의 형태로 상기한 방식으로 수득할 수 있고, 벌크 중합반응의 경우 분쇄로, 용액 및 침강 중합반응의 경우, 예를 들면, 분무 건조로 성취할 수 있다.
(메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 자유 라디칼 중합된 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 98중량% 및 알킬 라디칼 속에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2중량%로 이루어진다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 바람직한 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.
4급 암모늄 그룹을 갖는 특히 바람직한 (메트)아크릴레이트 단량체는 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드이다.
적절한 공중합체는, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 50 내지 70중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 7 내지 2중량%로 이루어질 수 있다.
특히 적합한 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%를 포함한다(유드라짓(EUDRAQGIT)®RS).
추가의 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 예를 들면, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 85 내지 93중량% 미만 및 알킬 라디칼 속에 4급 암모늄 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체 7 이상 내지 15중량%로 이루어진다. 상기한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 구입 가능하고 서방형 코팅제로서 오랫동안 사용되어 왔다.
특히 적합한 공중합체는, 예를 들면, 메틸 메타크릴레이트 60중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸-암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 10중량%를 포함한다(유드라짓®RL).
경우에 따라, 추가의 약제학적으로 사용 가능한 중합체의 40중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 이하, 특히 0 내지 10중량%가 외부 제어 층(d)에 존재할 수 있다.
적합한 중합체의 예로는 하기의 물질이 있다.
메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트와의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
폴리비닐피롤리돈(PVPs), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(콜리코트®), 전분 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코아테릭®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1,000(g/mol)을 초과하는 폴리에틸렌 글리 콜, 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40중량%와 메타크릴산 60 내지 80중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교되고/되거나 가교되지 않은 폴리아크릴산, Na 알기네이트 및/또는 펙틴 및
셀룰로오즈, 예를 들면, 음이온성 카복시-메틸-셀룰로오즈 및 이의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노즈, 틸로푸르), 카복시메틸에틸셀룰로오즈(CMEC, 듀오드셀®), 하이드록시에틸셀룰로오즈(HEC, 클루셀), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC, 파마코트, 메토셀, 세피필름, 비스콘트란, 오파드라이), 하이드록시메틸에틸셀룰로오즈(HEMC), 에틸셀룰로오즈(EC, 에토셀®, 아쿠아코트®, 슈어리즈®), 메틸셀룰로오즈(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 글리콜레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스, PhEur, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭®), 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 하이드록시-프로필-메틸-셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF).
층 두께 및 중량%
임의의 코어(a)
중성 코어(nonpareilles)가 담체로서 사용되는 경우, 이의 평균 직경은 약 50 내지 1,500㎛일 수 있다.
내부 제어 층(b)
내부 제어 층은
조절 효과를 갖는 물질(a),
약제학적으로 사용 가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질(b),
임의로 활성 성분(c)을 포함하고,
성분(b)는 성분(a)에 대해 50 내지 400중량%, 바람직하게는 10 내지 200중량%의 비율의 양일 수 있다.
성분(c)는 성분(a) 및 성분(b)에 대해 10 내지 100중량%의 양으로 존재할 수 있다.
활성 성분 층(c)
활성 성분 층(c)은, 코어 층(a) 및 내부 제어 층(b)을 기준으로 하여, 10 내지 400중량%, 바람직하게는 50 내지 200중량%의 양일 수 있다.
외부 제어 층(d)
외부 제어 층(d)은, 코어 층(a), 내부 제어 층(b) 및 활성 성분 층(c)을 기준으로 하여, 2.5 내지 100중량%, 바람직하게는 10 내지 70중량%, 특히 바람직하게 는 20 내지 60중량%의 비율일 수 있다. 층 두께는 약 4 내지 150, 특히 15 내지 75, 특히 바람직하게는 30 내지 70㎛이다.
약제에서 통상의 부형제
층(a), 층(b), 층(c) 및 층(d)는 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 약제에서의 통상의 부형제를 포함할 수 있다.
약제에서의 통상의 부형제는 종종 바람직하게는 과립 또는 분말의 제조 동안 본 발명의 제제에 첨가되는 통상의 첨가제로도 호칭된다. 물론, 사용되는 모든 물질은 항상 환자에 대한 위험없이 특히 약제에서 독성학적으로 허용되고 사용 가능해야 한다.
약제 코팅제 또는 레이어링(layering)에 대하여 약제학에서 통상적인 부형제의 사용 및 이의 양은 숙련된 당업자에게 익숙하다. 약제에서 가능한 통상의 부형제 또는 첨가제의 예로는 유리촉진제, 안료, 안정제, 항산화제, 기공 형성제, 침투 촉진제, 광택제, 방향 물질 또는 향미제가 있다. 이들은 가공 조제로서 제공되고, 신뢰할 만하고 재현 가능한 생산 공정 및 우수한 장기간 저장 안정성을 보장하기 위한 것이거나 이들은 약제학적 형태에서 추가의 유리한 성질을 성취한다. 이들은 가공 전에 중합체 제조에 첨가되고 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있고, 경우에 따라, 추가의 제어 매개변수로서 이를 이용할 수 있다.
유리촉진제:
유리촉진제는 일반적으로 친유성 성질을 갖고 일반적으로 분무 현탁액에 첨가된다. 이들은 필름 코팅 동안 코어의 응집을 방해한다. 바람직하게는 탈크, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 분쇄 실리카, HLB가 3 내지 8인 카올린 또는 비이온성 유화제가 사용된다. 유리촉진제의 사용되는 일반적인 양은, 코어의 중량을 기초로 하여, 0.5 내지 100중량%이다.
안료:
코팅제를 갖는 불용성인 안료는 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기초로 하여, 예를 들면, 20 내지 400중량%의 일반적인 사용양으로 직접적으로 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산액에, 예를 들면, 교반으로 첨가되는 경우, 불균질 또는 유사하게 목적하지 않은 효과의 표시로 분산액의 불안정화, 응집을 유발하는 안료이다. 더욱이, 사용되는 안료는 물론 비독성이고 약제학적 목적으로 적합하다. 또한, 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald, Boldt Verlagkg, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No.4, p.156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]를 참조할 수 있다.
코팅제를 갖는 불용성인 안료는, 예를 들면, 알루미나 안료일 수 있다. 불용성 안료의 예로는 오렌지 옐로우, 코치닐 레드 레이크, 알루미나 또는 아조 염료, 설폰산 염료를 기본으로 착색된 안료, 오렌지 옐로우 S(E110, C.I. 15985, FD&C 옐로우 6), 인디고 카마인(E132, C.I. 73015, FD&C 블루 2), 타르트라진(E 102, C.I. 19140, FD&C 옐로우 5), 폰소 4R(E 125, C.I. 16255, FD&C 코치닐 레드), 퀴놀린 옐로우(E 104, C.I. 47005, FD&C 옐로우 10), 에리스로신(E127, C.I. 45430, FD&C 레드 3), 아조루빈(E　122, C.I. 14720, FD&C 카모이신), 아마란스(E 123, C.I. 16185, FD&C 레드 2), 산 브릴리언트 그린(E 142, C.I. 44090, FD&C 그린 S)이 있다.
안료에 대해 표시된 E 숫자는 EU 숫자 매김에 관한 것이다. 또한, 이와 관련하여, 문헌[참조: "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlagkg, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No.4, p. 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980]을 참조한다. FD&C 숫자는 문헌[참조: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications(CFR 21 Part 82)]에 기재된 바대로 미국 식품의약품안전청(FDA)에 의한 식품, 약물 및 화장품에서의 승인에 관한 것이다.
가소제
또한, 추가의 첨가제는 가소제일 수 있다. 일반적인 양은, 예를 들면, 외부 층(d)의 (메트)아크릴레이트 공중합체를 기준으로 하여, 0 내지 50중량%, 바람직하 게는 5 내지 20중량%이다.
가소제는 (친유성 또는 친수성의) 유형 및 첨가양에 따라 중합체 층의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 첨가양에 따라 중합체와의 물리적 상호작용을 통해 유리전이온도에서 감소를 성취하고 필름 형성을 향상시킨다. 적합한 물질의 몰 질량은 일반적으로 100 내지 20,000이고, 분자에서 하나 이상의 친수성 그룹, 예를 들면, 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 포함한다.
적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로즈 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12,000이 있다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC) 및 디부틸 세바케이트(DBS)이다. 추가로 실온에서 일반적으로 액체인 에스테르, 예를 들면, 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 캐스터 오일을 언급할 수 있다. 시트르산 및 세박산의 에스테르가 바람직하게는 사용된다.
가소제의 제제로의 첨가는 공지된 방법으로 수성 용액 속에서 직접적으로 또는 혼합물의 열 예비처리 후 수행할 수 있다. 또한 가소제들의 혼합물을 사용할 수 있다.
다층 약제학적 형태의 제조방법
다층 약제학적 형태는 그 자체로 공지된 방식으로 일반적인 약제학적 공정, 예를 들면, 직접 압착, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압착, 압출 및 후속적인 라운 딩 오프, 습식 또는 건식 과립화 또는 (예를 들면, 판 위에서) 직접 펠렛팅 또는 분말의 활성 성분이 없는 비드 또는 코어(nonpareilles) 또는 활성 성분 함유 입자로의 결합(분말 레이어링)으로, 분무 공정 또는 유동상 과립화로 제조할 수 있다. 외부 제어 층(d)의 사용은 공지되고 일반적인 공정에 의해, 예를 들면, 중합체 용액 또는 중합체 분산액의 분무 사용으로 수행할 수 있다.
가능한 방출 특성
다층 약제학적 형태는 특이적 활성 성분 방출 특성을 성취하는 데 특히 적합하다. 0차(직선), (가속화된) 1차, 서방형-속방형, 속방형-서방형 방출 특성의 활성 성분 방출 특성을 언급할 수 있다.
투여 형태/용도
본 발명의 다층 약제학적 형태는 원래 정제 또는 펠렛의 형태이다. 이들은 계속해서 다미립자 약제학적 형태, 펠렛 함유 정제, 소형정제, 캡슐제, 샤세제, 발포성 정제 또는 재조합용 분말의 성분으로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 다미립자 약제학적 형태는 특히 상이한 활성 성분들을 포함하는 제제화된 펠렛의 혼합물을 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 다미립자 약제학적 형태는 하나의 활성 성분 및 동일한 활성 성분으로 충전되지만 상이하게 제제화되어 상이한 방출 프로파일을 나타내는 펠렛 개체군을 포함할 수도 있다. 이러한 방식으로 하나 이상의 활성 성분들의 혼합된 방출 프로파일이 성취될 수 있고 목적하는 치료를 위 해 보다 정확한 적용이 당해 혼합물을 통해 수행될 수 있다.
유드라짓® RS = 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량%와 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%와의 공중합체, 30% 분산액, 유드라짓® RS 30D = 30% 분산액,
유드라짓® RS PO = 분말 형태의 생성물,
유드라짓® NE 30D = 메틸 메타크릴레이트 50중량%와 에틸 아크릴레이트 50중량%와의 공중합체.
실시예 1 내지 실시예 5: 본 발명에 따르지 않음
조절 효과를 갖는 다양한 물질들의 외부 제어 층(d)에서의 영향을 실험하기 위해, 조절 효과를 갖는 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스가 없는 펠렛을 제조하였다. 조절 효과를 갖는 물질은 갖지 않지만 미결정형 셀룰로오즈를 갖는 펠렛(실시예 5)을 비교를 위해 사용하였다. 이러한 방식으로 매트릭스에 관계없이, 예를 들면, 가속화된 또는 서방형 활성 성분 전달에 어느 정도 영향을 미칠 수 있다.
테오필린 분말 1,290g, 콜리돈 25 65g과 애로실(Aerosil) 200 6.5g과의 혼합 물을 코팅 팬 속의 코어 물질 700g에 살수하고 순수 500g 속의 테오필린 33g 및 콜리돈 25 10g의 용액을 동시에 분무하여 코어 물질에 결합시켰다. 유드라짓® RS 30D(중합체 120g에 상응) 400g, 탈크 60g, 트리에틸 시트레이트 24g, 옐로우 산화 철 0.6g과 순수 538.3g과의 분무 현탁액을 유동상 시스템 속에서 비서방출 조절제 코어를 갖는 상기한 방식으로 제조된 테오필린 펠렛 600g에 도포하였다. 따라서, 중합체의 도포량은 출발 물질의 20%에 상응한다.
실시예 1 내지 실시예 5에서 제조된 펠렛을 USP 분해 테스터 속에서 pH 6.8의 PhEur 인산염 완충제 속의 활성 성분 전달에 대해 조사하였다.
실시예 1 2 3 4 5
코어 층(a) 아세트산 나트륨 결정 염화나트륨 결정 숙신산 나트륨 결정 시트르산 결정 미결정형 셀룰로오즈 과립
내부 제어 층(b) - - - - -
활성 성분 층(c) 테오필린 테오필린 테오필린 테오필린 테오필린
외부 제어 층(d) 유드라짓® RS 30D 유드라짓® RS 30D 유드라짓® RS 30D 유드라짓® RS 30D 유드라짓® RS 30D
시간(h) - - - - -
0 0 0 0 0 0
0.5 3.1 0.4 7.0 6.3 1.8
1 5.4 1.1 13.2 10.2 3.0
2 9.2 2.1 28.2 18.1 5.2
4 14.8 3.9 65.9 35.1 11.6
6 20.1 5.5 77.9 51.0 20.7
8 25.0 7.1 89.7 66.8 30.9
10 29.1 8.4 96.3 80.0 42.7
방출 값은 확산 공정의 1차 프로파일 특성을 나타낸다. 따라서, 조절제 방출의 조절 없이, 코팅된 펠렛에서 평형이 매우 빨리 형성되고, 코팅된 펠렛은 방출의 시작시 최종 코팅의 투과성을 확실히 조절한다.
미결정형 셀룰로오즈를 갖는 펠렛(실시예 5)의 방출 프로파일은 아세트산나트륨의 방출 프로파일과 염화나트륨의 방출 프로파일 사이에 있다. 따라서, 가속 효과는 아세트산나트륨, 시트르산 및 숙신산나트륨에 인한 것이고, 감소 효과는 염화나트륨에 의한 것이다.
실시예 6: "직선형(0차)"
염화나트륨 1,000g을 유드라짓® NE 30D(공중합체 100g에 상응) 300g으로 강제 혼합기 속에서 과립화시켰다.
테오필린 분말 1,290g, 콜리돈 25 65g과 애로실 200 6.5g과의 혼합물을 코팅 팬 속에서 서방출 조절제 전달을 갖는 상기한 방식으로 제조된 코어 700g에 살수하고 순수 500g 속의 테오필린 33g 및 콜리돈 25 10g의 용액을 동시에 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라짓® RS 30D(중합체 120g에 상응) 400g, 탈크 60g, 트리에틸 시트레이트 24g, 옐로우 산화 철 0.6g과 순수 538.3g과의 분무 현탁액을 유동상 시스템 속에서 서방출 조절제 코어를 갖는 상기한 방식으로 제조된 테오필린 펠렛 600g에 도포하였다. 방출 곡선은 0차 프로파일을 보여준다. 즉, 방출 곡선은 실질적으로 직선이다.
실시예 7: "속방형/서방형"
염화나트륨 500g을 유드라짓® RS PO(공중합체 분말) 500g과 강제 혼합기 속에서 혼합하고, 트리에틸 시트레이트 100g을 첨가한 후, 용융물을 70℃에서 과립화시켰다.
테오필린 분말 1,100g, 숙신산나트륨 190g, 콜리돈 25 65g과 애로실 200 6.5g과의 혼합물을 코팅 팬 속에서 서방형 조절제 전달을 갖는 상기한 방식으로 제조된 코어 700g에 살수하고 순수 500g 속의 테오필린 33g 및 콜리돈　25 10g의 용액을 동시에 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라짓® RS 30D(중합체 120g에 상응) 400g, 탈크 60g, 트리에틸 시트레이트 24g, 옐로우 산화 철 0.6g과 순수 538.3g과의 분무 현탁액을 유동상 시스템 속에서 서방출 조절제 코어를 갖는 상기한 방식으로 제조된 테오필린 펠렛 600g에 도포하였다. 따라서, 중합체의 도포량은 출발 물질의 20%에 상응한다.
2시간 내에 활성 성분의 약 40%의 매우 빠른 직선 전달이 있다. 이어서, 방출은 갑자기 느려지고 확실히 지연되고, 잔류하는 활성 성분의 60%는 10시간에 걸쳐 직선 전달된다.
실시예 8: "속방형/서방형"
글리세롤 모노스테아레이트 200g 및 카나우바 왁스 300g를 70℃에서 용융시켰다. 아세트산나트륨 250g을 이와 혼합하였다. 당해 용융물을 유동상 시스템 속에서 통상적인 용융 코팅 공정으로 천연 펠렛(nonpareilles) 700g에 도포하였다.
테오필린 분말 1,100g, 염화나트륨 190g, 콜리돈 25 65g과 애로실 200 6.5g과의 혼합물을 코팅 팬 속에서 서방형 조절제 전달을 갖는 상기한 방식으로 제조된 코어 700g에 살수하고 콜리돈　25 10g의 용액을 동시에 분무하여 순수 500g 속의 코어 물질에 결합시켰다.
유드라짓® RS 30D(중합체 120g에 상응) 400g, 탈크 60g, 트리에틸 시트레이트 24g, 옐로우 산화 철 0.6g과 순수 538.3g과의 분무 현탁액을 유동상 시스템 속에서 서방출 조절제 코어를 갖는 상기한 방식으로 제조된 테오필린 펠렛 600g에 도포하였다. 따라서, 중합체의 도포량은 출발 물질의 20%에 상응한다.
4시간 내에 활성 성분의 약 20%의 매우 느린 직선형 전달이 있다. 이어서, 방출이 갑자기 빨라지고, 잔류하는 활성 성분의 80%는 6시간에 걸쳐 직선형으로 전달된다.
실시예 9: "가속화"
아세트산나트륨 500g을 유드라짓® RS PO 500g 및 테오필린 분말 500g을 강제 혼합기 속에서 혼합하고, 트리에틸 시트레이트 100g을 첨가한 후, 용융물을 70℃에서 과립화시켰다.
테오필린 분말 760g, 염화나트륨 560g, 콜리돈 25 65g과 애로실 200 6.5g과의 혼합물을 코팅 팬 속에서 서방형 조절제 전달/활성 성분 전달을 갖는 상기한 방식으로 제조된 코어 700g에 살수하고 순수 500g 속의 콜리돈　25 10g의 용액을 동시 에 분무하여 코어 물질에 결합시켰다.
유드라짓® RS 30D(중합체 120g에 상응) 400g, 탈크 60g, 트리에틸 시트레이트 24g, 옐로우 산화 철 0.6g과 순수 538.3g과의 분무 현탁액을 유동상 시스템 속에서 서방출 조절제 코어를 갖는 상기한 방식으로 제조된 테오필린 펠렛 600g에 도포하였다. 따라서, 중합체의 도포량은 출발 물질의 20%에 상응한다.
활성 성분은 10시간 내에 방출되고, 초기 방출은 매우 적다. 조사된 기간에 걸쳐 방출에서 연속적인 아주 빠른 가속화가 관찰되었다.
실시예 6 내지 실시예 9의 총평
실시예 6 "직선" 실시예 7 "속방형/서방형" 실시예 8 "속방형/서방형" 실시예 9 "가속"
중성 코어 층(a) - - nonpareilles -
내부 제어 층(b)
조절제 매트릭스 NaCl 유드라짓® NE NaCl 유드라짓® NE Na 아세테이트 카나우바 왁스 Na 아세테이트 유드라짓®RS
활성 성분 - - - 테오필린
활성 성분 층(c)
활성 성분 테오필린 테오필린 테오필린 테오필린
조절제 - Na 숙시네이트 NaCl NaCl
외부 제어 층(d) 유드라짓® RS
유드라짓® RS = 메틸 메타크릴레이트 65중량%, 에틸 아크릴레이트 30중량% 및 2-트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 5중량%의 공중합체.
유드라짓® NE = 메틸 메타크릴레이트 50중량%와 에틸 아크릴레이트 50중량%와의 공중합체.

Claims (10)

  1. 임의로 중성 코어(a)(nonpareilles),
    조절 물질의 전달에 영향을 미치고 약제학적으로 사용 가능한 중합체, 왁스, 수지 및/또는 단백질 및, 경우에 따라, 활성 성분을 포함하는 매트릭스 내에 봉입된 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 내부 제어 층(b),
    약제학적 활성 성분 및, 경우에 따라, 조절 효과를 갖는 물질을 포함하는 활성 성분 층(c) 및
    (메트)아크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 98 내지 85중량% 및 알킬 라디칼에서 4급 암모늄 그룹을 갖는 메타크릴레이트 단량체 2 내지 15중량%로 이루어진 하나의 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 다수의 (메트)아크릴레이트 공중합체들의 혼합물 60중량% 이상 및, 경우에 따라, 추가의 약제학적으로 사용 가능한 중합체 40중량% 이하를 포함하는 외부 제어 층(d)을 포함하고,
    당해 층들이 추가로 그 자체로 공지된 방식으로 약제학적으로 일반적인 부형제를 포함할 수 있는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  2. 제1항에 있어서, 내부 제어 층의 매트릭스가
    메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 디메틸에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트와 에틸 아크릴레이트와의 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체,
    폴리비닐피롤리돈(PVPs), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체(콜리코트(Kollicoat)®), 전분 및 이의 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 코아테릭(Coateric)®), 폴리비닐 아세테이트(PVAc, 콜리코트), 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체(콜리돈(Kollidon)® VA64), 비닐 아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트® VAC), 분자량이 1,000(g/mol)을 초과하는 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40중량%와 메타크릴산 60 내지 80중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체, 가교되고/되거나 가교되지 않은 폴리아크릴산, Na 알기네이트 및/또는 펙틴 및
    셀룰로오즈, 예를 들면, 음이온성 카복시메틸셀룰로오즈 및 이의 염(CMC, Na-CMC, Ca-CMC, 블라노즈(Blanose), 틸로푸르(Tylopur)), 카복시메틸에틸셀룰로오즈(CMEC, 듀오드셀(Duodcell)®), 하이드록시에틸셀룰로오즈(HEC, 클루셀(Klucel)), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC, 파마코트(Pharmacoat), 메토셀(Methocel), 세피필름(Sepifilm), 비스콘트란(Viscontran), 오파드라이(Opadry)), 하이드록시메틸에틸셀룰로오즈(HEMC), 에틸셀룰로오즈(EC, 에토셀(Ethocel)®, 아쿠아코트(Aquacoat)®, 슈어리즈(Surelease)®), 메틸셀룰로오즈(MC, 비스콘트란, 틸로푸르, 메토셀), 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 글리콜레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP, 셀룰로시 아세타스(Cellulosi acetas), PhEur, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, NF, 아쿠아테릭(Aquateric)®), 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(CAS), 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF)인 중합체들 중의 하나 이상의 중합체를 포함함을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  3. 제1항에 있어서, 내부 제어 층의 매트릭스가 왁스, 예를 들면, 카나우바 왁스 및/또는 밀납 왁스를 포함함을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  4. 제1항에 있어서, 내부 제어 층의 매트릭스가 수지 쉘락을 포함함을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  5. 제1항에 있어서, 내부 제어 층의 매트릭스가 단백질, 예를 들면, 알부민, 젤라틴, 제인, 콜라겐, 글루텐 및/또는 렉틴을 포함함을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 조절 효과를 갖는 물질이 분자량이 500 미만이고 고체 형태이고 이온을 발생시킴을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  7. 제6항에 있어서, 조절 효과를 갖는 물질이 수용성임을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 조절 효과를 갖는 물질이 유기산 또는 유기산의 염 또는 무기산의 염임을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 조절 효과를 갖는 물질이 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 라우릴황산, 당해 산들의 염, 또는 타우로콜레이트 및 기타 콜레이트, 클로라이드, 아세테이트, 락테이트, 포스페이트 및/또는 설페이트인 음이온들의 염임을 특징으로 하는, 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태.
  10. 분무 공정 또는 유동상 과립화에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제1항 내 지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 활성 성분의 제어 방출을 위한 다층 약제학적 형태를 제조하는 방법.
KR1020067011664A 2003-11-13 2004-09-15 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 갖는 다층약제학적 형태 KR20060113728A (ko)

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