KR101220830B1 - 테오브로민의 서방성 과립제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테오브로민 함유 서방성 과립제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 테오브로민의 분말상 코어(Core)에, 수불용성 중합체와 활택제로 이루어진 내부층과, 친수성 중합체와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 외부층이 순차적으로 유동층 코팅되어 있어서, 1일 1회 복용하고, 특히 소아나 노인 환자들의 복용 순응도를 크게 향상 시킬 수 있는 테오브로민의 서방성 과립제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

테오브로민의 서방성 과립제 및 그 제조방법{Sustained-release granules of theobromine and its preparing method}
본 발명은 테오브로민 함유 서방성 과립제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면, 테오브로민의 분말상 코어(core)에 수불용성 중합체와 활택제로 이루어진 내부층과, 친수성 중합체와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 외부층이 순차적으로 유동층 코팅되어 있어서, 1일 1회 복용하고 특히 소아나 노인 환자들의 복용 순응도를 크게 향상 시킬 수 있는 테오브로민의 서방성 과립제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
기침은 건강한 사람들에게도 흔히 나타나는 공통적인 인체 방어작용의 일종이지만, 여러가지 질환으로 인해 유발되는 기침은 삶의 질을 크게 저하시킨다. 그래서 코데인이나, 덱스트로메트로판 등과 같은 마약성 진해제가 널리 이용되고 있으나, 이러한 마약성 진해제들은 중추신경계에 작용하면서 여러가지 부작용을 수반한다.
잘 알려진 바와 같이, 테오브로민(Theobromine)은 약리적으로 기침을 유발하는 기관지 혹은 폐 말단의 미주신경 흥분을 말초에서 억제하여 기침 발생을 억제한다. 이러한 테오브로민은 코코아의 주요 구성성분으로써 카페인, 테오필린과 같이 알칼로이드 메틸크산틴계 약물이지만 카페인이나, 테오필린과는 달리 중추 신경계에 대한 흥분작용이 거의 없다. 또한 기존의 마약성 진해제와는 달리, 비마약성으로 말초신경계에 작용하기 때문에 중추신경계에서 나타나는 부작용이 거의 없다.
이러한 약리학적 장점으로 인해 종래에도 테오브로민에 대한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 예를 들면, 국내 등록특허 제0420370호(등록일자 2004.02.16.)에는 테오브로민의 기침에 대한 치료지수가 강력한 진해제인 코데인보다 약 4배 정도 높은 반면, 부작용은 다른 진해 성분들 보다 훨씬 안전한 것으로 보고되어 있다.
또한, 국내 공개특허 제2008-9994호(공개일자 2008.01.30.)에는 테오브로민 화합물을 이용한 기침 치료용 조성물에 대하여 소개하고 있다. 즉, 테오브로민 화합물이 포함된 조성물로 캡슐 제제를 제조하여 임상시험을 진행한 결과, 기침 증상을 현저히 완화시키는 효과가 있고, 아울러 이상반응 발현에 있어서는 특이사항이 없는 것으로 나타났으며, 특히 천식이나 후비루(後鼻漏) 및 위식도 역류와 같은 원인 질환에 의해 유발된 기침증상도 효과적으로 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
하지만 상기 공개특허 제2008-9994호(공개일자 2008.01.30.)에 소개된 테오브로민 캡슐 제제는 약물 방출시간이 너무 빨라서 효과적인 기침 치료를 위해서는 환자들이 1일 2회 이상 약물을 복용해야 하는 불편함이 있었다.
그래서 본 출원인은 아직 공개되지 않은 국내 특허출원 제2009-105137호(출원일자 2009.11.02.)에서, 폴리에칠렌옥시드와 히드록시프로필 메칠셀룰로오스를 서방성 기재로 포함하는 서방출층과, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨 중에서 선택된 어느 하나 이상의 붕해제를 포함하는 속방출층으로 구성된 2층 또는 3층 구조의 테오브로민의 서방성 정제를 특허출원한 바 있다.
상기 서방성 정제는 1일 1회 복용만으로도 각종 기침 증상을 효과적으로 개선할 수 있는 효과가 있다. 그러나, 1일 1회 복용이 가능한 서방성 정제는 1회 복용시 유효성분인 테오브로민을 600mg 정도 포함되어야 하며, 이렇게 되면 정제의 크기가 너무 커져서 환자들이 복용에 불편을 느끼게 되고, 특히, 소아나 노인환자의 경우에는 복용이 불가능한 문제점이 발생할 수 있다.
이에 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 1일 1회 복용만으로도 지속적인 유효 혈중농도를 유지할 수 있고, 복용 후 이물감이 거의 없어서 소아나 노인환자들도 편리하게 복용할 수 있으며, 나아가 주성분의 쓴맛을 차폐하여 복약 순응도가 우수한 테오브로민 함유 서방성 과립제 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 테오브로민의 서방성 과립제는 테오브로민의 분말상 코어(Core)에 수불용성 중합체와 활택제로 이루어진 내부층과, 친수성 중합체와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 외부층이 순차적으로 유동층 코팅된 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 내부층에는 왁스류나 지방 알콜류 또는 지방산 에스테르류 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상의 소수성 화합물이 추가적으로 포함된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법은, 입도가 1 ~ 20㎛인 테오브로민 분말 800 중량부를 유동층 코팅기에 투입하여 유동시키는 단계와; 상기 테오브로민 분말에다 수불용성 중합체 100 ~ 220중량부와 활택제 8 ~ 16 중량부, 그리고 분산용매 1700 ~ 3200 중량부로 이루어진 1차 코팅액을 분사하여 내부층을 형성하는 단계와; 상기 내부층 위에 친수성 중합체 30 ~ 50중량부와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1500 ~ 1700 중량부 및 분산용매 600 ~ 700 중량부로 이루어진 2차 코팅액을 분사하여 외부층을 형성하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 테오브로민 분말은 그 입자의 90% 이상이 1 ~ 10㎛의 크기를 갖는 것을 사용함을 특징으로 한다.
또한, 상기 1차 코팅액은 왁스류나 지방 알콜류 또는 지방산 에스테르류 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상의 소수성 화합물 10 ~ 220 중량부가 추가적으로 포함된 것을 사용함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 테오브로민의 서방성 과립제는 활성성분인 테오브로민이 0차 방출속도에 가까운 패턴으로 24시간 이상 지속적으로 방출되기 때문에 1일 1회 복용만으로서 각종 기침증상을 효과적으로 완화 내지 치료할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 서방성 과립제는 테오브로민 특유의 쓴맛이 거의 나타나지 않기 때문에 소아나 노인 환자들도 편리하게 복용할 수 있고, 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1 ~ 5에 따라 제조된 테오브로민의 서방성 과립제에 대한 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
본 발명에 따른 테오브로민의 서방성 과립제는 활성성분인 테오브로민의 분말상 코어(Core)에 수불용성 중합체와 활택제로 이루어진 내부층과, 친수성 중합체와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 외부층이 순차적으로 유동층 코팅된 것이다.
본 발명에서 유동층 코팅이라 함은 분말상 코어성분을 유동층 코팅기 내에서 유동시키면서 여기에 액상 코팅성분을 분무하여 상기 코어성분의 주변에 상기 코팅성분을 침착시키는 코팅방법을 말한다.
그리고, 상기 내부층에는 추가적으로 소수성 화합물이 포함될 수도 있다. 즉, 상기 내부층은 수불용성 중합체와 활택제로 이루어질 수도 있고, 수불용성 중합체와 소수성 화합물 및 활택제로 이루어질 수도 있다.
상기 내부층을 구성하는 수불용성 중합체는 테오브로민 특유의 쓴맛을 차폐하고, 동시에 테오브로민의 방출속도를 조절하는 기능을 하며, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타아크릴레이트(상품명; Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit S) 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상으로 이루어진다.
또한, 소수성 화합물은 테오브로민의 초기 방출속도를 조절하는 기능을 하며, 왁스류, 지방 알콜류 및 지방산 에스테르류 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상으로 이루어진다.
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 탈크, 글리세릴베헤네이트 및 경질무수규산 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상으로 이루어지며, 유동층 코팅과정에서 유동 입자들 사이에 정전기가 발생하는 것을 방지하는 기능을 한다.
한편, 상기 외부층을 구성하는 친수성 중합체는 상기 외부층에 포함되는 첨가제를 결합시켜주는 기능을 하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보머 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상으로 이루어진다.
그리고, 상기 외부층을 구성하는 첨가제로는 통상적인 과립제 제조시에 사용되는 첨가제와 마찬가지로, 용해보조제로서 라우릴황산나트륨, 지방산 에스테르 및 글리세린 모노스테아레이트; 교미제로서 구연산이나 주석산; 감미제로서 아스파탐, 백당, 유당, 만니톨, D-솔비톨, 자일리톨, 스테비오사이드, 수크랄로스 및 아세설탐 K 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법을 설명한다.
A. 내부층 코팅 단계
먼저 입도가 1 ~ 20㎛인 테오브로민 분말 800 중량부를 유동층 코팅기에 투입하여 유동시키고, 여기에 수불용성 중합체 100 ~ 220 중량부와 활택제 8 ~ 16 중량부, 그리고 분산용매 1700 ~ 3200 중량부로 이루어진 1차 코팅액을 분사하여 내부층을 형성한다. 이렇게 하면, 테오브로민 분말의 표면에 내부층이 도포된 1차 과립물이 얻어진다.
본 발명에서 활성성분인 테오브로민은 입도가 1 ~ 20㎛인 분말을 사용하는 것이 중요한데, 보다 바람직하게는 상기 분말 입자의 90% 이상이 1 ~ 10㎛ 의 입도를 갖는 것을 사용하는 것이 좋다.
만일 테오브로민 분말의 입도가 1㎛ 이하이면, 유동층 코팅과정에서 테오브로민과 1차 코팅액이 만족할 만한 결합을 형성하기가 어렵다. 반대로 입자의 크기가 20㎛ 이상인 경우에는, 테오브로민 분말에 1차 코팅액이 완벽하게 코팅이 되지 않아서 만족할 만한 서방출 효과를 기대하기 어렵고, 나아가 환자가 최종 과립제를 복용한 후에 이물감과 같은 불쾌한 뒷맛을 갖게 될 우려가 있다.
또한, 상기 수불용성 중합체의 사용량은 테오브로민 분말 800 중량부에 대하여 100 ~ 220 중량부의 비율로 사용하는 것이 바람직한데, 만일 수불용성 중합체의 사용량이 100 중량부 미만이면, 최종 과립물이 만족할 만한 서방출 효과를 갖지 못하게 되고, 나아가 테오브로민의 쓴맛을 완전히 차폐하지 못하게 될 우려가 있다. 반대로 수불용성 중합체의 사용량이 220 중량부 이상이면, 최종 과립물의 입자 크기가 너무 커져서 환자들이 복용 후에 이물감을 느끼게 될 우려가 있다.
상기 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산, 탈크, 글리세릴베헤네이트 및 경질무수규산 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상을 사용하며, 유동층 코팅과정에서 유동 입자들 사이에 정전기가 발생하는 것을 방지하는 기능을 한다.
상기 분산용매는 상기 수불용성 중합체와 활택제를 용해시켜 스프레이 상태로 분사 가능한 액상으로 유지시켜 주는 기능을 하며, 정제수나 에탄올 또는 이소프로판올 등을 사용할 수 있으나, 그 중에 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 활택제와 분산용매의 사용량은 상기 수불용성 중합체의 사용량에 따라 비례적으로 변화한다.
한편, 본 발명의 다른 실시예에서는 상기 1차 코팅액에 추가적으로 소수성 화합물을 첨가할 수도 있다. 이때, 상기 소수성 화합물의 사용량은 테오브로민 분말 800 중량부에 대하여 10 ~ 220 중량부로서, 상기 수불용성 중합체의 사용량에 대하여 10 ~ 100 중량%를 사용하는 것이 바람직하다.
B. 외부층 코팅 단계
다음으로 상기 1차 과립물을 유동층 코팅기에 투입하고, 활성성분인 테오브로민 800 중량부에 대하여 친수성 중합체 30 ~ 50 중량부와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1500 ~ 1700 중량부 및 분산용매 600 ~ 700 중량부로 이루어진 2차 코팅액을 분사하여 외부층을 형성한다. 이렇게 하면, 상기 1차 과립물의 내부층 위에 다시 외부층이 이중으로 도포된 테오브로민의 서방성 과립제가 얻어진다.
상기 친수성 중합체는 상기 내부층과 외부층에 포함되는 첨가제를 결합시켜주는 기능을 하며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보머 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상을 사용할 수 있다.
상기 2차 코팅액에 사용되는 첨가제로는 용해보조제로서 라우릴황산나트륨, 지방산 에스테르 및 글리세린 모노스테아레이트; 교미제로서 구연산이나 주석산; 감미제로서 아스파탐, 백당, 유당, 만니톨, D-솔비톨, 자일리톨, 스테비오사이드, 수크랄로스 및 아세설탐 K 등을 사용할 수 있다.
그리고 상기 2차 코팅액에 사용되는 분산용매는 상기 친수성 중합체와 첨가제를 용해 및 분산하여 용액상태로 유지시켜 주는 기능을 하며, 정제수나 에탄올 또는 이소프로판올 등을 사용할 수 있으나, 그 중에 정제수를 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같은 방법으로 제조되는 테오브로민의 서방성 과립제는 백색의 구형에 가까운 과립물로서 물에 잘 용해되는 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 테오브로민의 서방성 과립제는 어린이나 노인 환자들의 복용 편리성을 증대시키기 위하여 복용 직전에 물에 현탁하여 복용하는 건조 시럽제로 제공될 수도 있다.
실시예 1
다음 표 1에 나타낸 바와 같이, 에틸셀룰로오스 120g을 에탄올 1714g에 용해시키고, 여기에 탈크 8.4g을 첨가한 후 충분히 교반하여 1차 코팅액을 제조하고, 이와 별도로 입도가 1 ~ 20㎛인 테오브로민 분말 800g을 준비한다.
상기 테오브로민 분말을 유동층 코팅기에 투입, 유동시키면서 여기에 상기 1차 코팅액을 분사하여 미립자 형태의 1차 코팅 과립물을 제조한다.
상기 1차 코팅 과립물 에다 D-만니톨 1644.9g을 혼합하고, 이 혼합물을 다시 유동시키면서, 여기에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 40g와 구연산 40g, 수크랄로스 13.3g를 정제수 622.3g에 용해시킨 2차 코팅액을 분사하여 테오브로민의 서방성 과립제를 제조한다. 또한, 경우에 따라 착향제를 첨가할 수 있다.
이때, 유동층 코팅기의 운전조건은 다음 < 표 1 >과 같다.
구분 내부 코팅층 도포시 외부 코팅층 도포시
유입공기온도 50 ℃ 70 ℃
배기온도 30 ℃ 40 ℃
분무속도 8 g/min 12 g/min
분무공기압 1.3 bar 1.4 bar
실시예 2 ~ 5
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하되, 1차 코팅액과 2차 코팅액에 사용된 각 구성성분의 조성비율을 다음 < 표 2 >와 같이 변경하면서 테오브로민의 서방성 과립제를 제조한다.
구성성분 사용량(g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
주성분 테오브로민 800 800 800 800 800
내부
코팅액		 에틸셀룰로오스 120 144 168 192 216
탈크 8.4 10.1 11.7 13.4 15.1
에탄올(95%) 1714 2057 2400 2743 3086
외부
코팅액		 D-만니톨 1644.9 1619.2 1593.6 1567.9 1542.2
구연산 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
수크랄로스 13.3 13.3 13.3 13.3 13.3
히드록시프로필
메틸셀룰로오스		 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
정제수 622.3 622.3 622.3 622.3 622.3
비교 용출 시험
상기 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 서방성 과립제에 대하여 비교용출시험을 시행하고, 그 결과를 별첨 도 1에 그래프로 나타내었다. 이때, 시험조건은 의약품 동등성 기준의 비교용출시험법에 의해 패들(Paddle) 50rpm의 조건으로 pH 6.8인 용출액을 이용하였다.
상기 비교용출시험의 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 테오브로민 함유 서방성 제제는 시간별로 약물의 급속한 방출을 제어하고, 지속적인 방출이 가능하게 함으로써 24시간까지 방출농도가 증가함을 확인할 수 있다.
특히 수불용성 중합체인 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가할수록 유효성분의 방출량이 전체적으로 지연된다는 것을 확인할 수 있다.
쓴맛 차폐효과에 대한 관능 시험
상기 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 서방성 과립제에 대하여 20명의 성인을 대상으로 쓴맛의 정도를 평가하는 관능 시험을 실시하였다. 대조군은 쓴맛을 차폐하지 않은 테오브로민 원료를 그대로 사용 하였고, 시험군은 상기 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 서방성 과립제를 하였다.
평가방법은 테오브로민 원료 자체의 쓴맛을 ‘0’ 으로 했을 때, 개선 정도가 미미한 경우는 ‘+’, 어느 정도 개선된 경우는 ‘++’, 매우 개선된 경우는 ‘+++’, 쓴맛이 거의 없는 경우는 ‘++++’ 으로 평가하였다.
다음 표 3에 나타낸 결과는 상기 관능시험에 참가한 성인 20명의 평가에 대한 평균값이다.
구 분 대조군 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
평 가 0 ++ +++ ++++ ++++ ++++
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 테오브로민의 서방성 과립제는 테오브로민 원료의 쓴맛을 차폐하는 효과가 있으며, 특히 실시예 3, 4 및 5에서 테오브로민 원료의 쓴맛을 현저히 개선해 주는 효과 있는 것으로 나타났다. 즉, 수불용성 중합체인 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가할수록 테오브로민 원료의 쓴맛을 차폐하는 효과가 증가한다는 것을 확인할 수 있다.
복용 후 이물감에 대한 관능시험
상기 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 서방성 과립제에 대하여 성인 20명을 대상으로 복용 후 이물감에 대한 관능시험을 실시하였다. 시험 방법은 음용수 100 ml에다 상기 서방성 과립제 2.0g을 현탁 하고, 이를 시험 대상자들에게 각각 음용하게 하였다.
그 결과, 시험 대상자들이 이물감을 전혀 느끼지 않으면 ‘0’, 이물감이 거의 없으면 ‘+’, 약간 느껴지면 ‘++’, 어느 정도 느껴지면 ‘+++’, 심하게 느껴지면 ‘++++’으로 각각 평가하고 그 결과를 평균하여 다음 표 4에 나타내었다.
구 분 원료 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
평 가 0 + + + +++ ++++
상기 표 4의 결과로부터, 수불용성 중합체인 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가할수록 이물감이 높아진다는 사실을 확인할 수 있으며, 특히 실시예 1, 2 및 3의 경우에는 이물감이 거의 느껴지지 않아 과립제로서는 물론, 물에 현탁하여 복용하는 건조시럽제로 사용할 수도 있다는 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 테오브로민의 분말상 코어(Core)에 수불용성 중합체와 활택제로 이루어진 내부층과, 친수성 중합체와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로 이루어진 외부층이 순차적으로 유동층 코팅된 것을 특징으로 하는 테오브로민의 서방성 과립제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 내부층에는 왁스류나 지방 알콜류 또는 지방산 에스테르류 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상의 소수성 화합물이 추가적으로 포함된 것을 특징으로 하는 테오브로민의 서방성 과립제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타아크릴레이트 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 테오브로민의 서방성 과립제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보머 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 테오브로민의 서방성 과립제.
  5. 입도가 1 ~ 20㎛인 테오브로민 분말 800 중량부를 유동층 코팅기에 투입하여 유동시키는 단계와;
    상기 테오브로민 분말에다 수불용성 중합체 100 ~ 220중량부와 활택제 8 ~ 16 중량부, 그리고 분산용매 1700 ~ 3200 중량부로 이루어진 1차 코팅액을 분사하여 내부층을 형성하는 단계와;
    상기 내부층 위에 친수성 중합체 30 ~ 50 중량부와 약제학적으로 허용 가능한 첨가제 1500 ~ 1700 중량부 및 분산용매 600 ~ 700 중량부로 이루어진 2차 코팅액을 분사하여 외부층을 형성하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법.
  6. 제5항 있어서, 상기 테오브로민 분말은 그 입자의 90% 이상이 1 ~ 10㎛의 크기를 갖는 것을 사용함을 특징으로 하는 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 1차 코팅액은 왁스류나 지방 알콜류 또는 지방산 에스테르류 중에서 선택된 적어도 어느 하나 이상의 소수성 화합물 10 ~ 220 중량부가 추가적으로 포함된 것을 사용함을 특징으로 하는 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법.
  8. 입도가 1 ~ 20㎛인 테오브로민 분말 800 중량부를 유동층 코팅기에 투입하여 유동시키는 단계와;
    상기 테오브로민 분말에다 에틸셀룰로스 100 ~ 220중량부와 탈크 8 ~ 16 중량부, 그리고 에탄올 1700 ~ 3200 중량부로 이루어진 1차 코팅액을 분사하여 내부층을 형성하는 단계와;
    상기 내부층 위에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 30 ~ 50중량부와 만니톨 1500 ~1700 중량부와 구연산 40 중량부와 수크랄로스 13.3 중량부와 정제수 600 ~ 700 중량부로 이루어진 2차 코팅액을 분사하여 외부층을 형성하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 하는 테오브로민 서방성 과립제의 제조방법.
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