KR20090029255A - 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다공성 실리카에 함입된 생물학적 활성 성분을 포함하는 방출 제어형 입자, 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 다공성 실리카에 생물학적 활성성분이 함입된 코어, 및 상기 코어의 바깥에 형성된 고분자 코팅층을 포함하는, 경구용 방출 제어형 활성성분 함유 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방출 제어형 입자는 속붕해성 정제, 저작정, 캡슐제, 일반 정제, 시럽제 등의 경구형 제제에 응용할 수 있다.

다공성 실리카, 고분자 코팅, 방출 제어, 경구형 제제

Description

생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의 제조방법 {RELEASE CONTROLLED PARTICLE COMPRISING A BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE, AND PREPARING METHOD THEREOF}

본 발명은 다공성 실리카에 함입된 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 다공성 실리카에 활성성분이 함입된 코어, 및 상기 코어의 바깥에 형성된 고분자 코팅층을 포함하는, 생물학적 활성성분 함유 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 입자는 속붕해성 정제, 저작정, 캡슐제, 일반 정제, 시럽제 등의 경구형 제제에 응용할 수 있다.

전달 시스템은 일반적으로 기능성 물질을 원하는 위치에 전달하는 것을 돕거나 달리 촉진하는 시스템으로 사용된다. 약물 및 영양 물질과 관련해서는, 약물 또는 기타 건강 관련 화합물을 전달 시스템에 고정시킬 수 있는, 상기 물질을 위한 전달 시스템에 대한 필요성이 당해 분야에 존재한다.

US 6,214,383에서 불소 이온을 침강 실리카를 제조하는 공정에 함께 넣어주 어, 실리카를 침강시키는 순간 불소 이온이 함유된 침강 실리카가 제조되도록 하고, 얻어진 입자를 치약, 치과용 소재, 의약용 츄잉껌 등으로 활용하는 방안이 공지되어 있다. 여기서는 소디움 실리케이트 용액과 뜨거운 물을 85℃에서 섞고, sulfuric acid를 넣어서 현탁액을 만든 후 여과, 및 세척을 거친 후, 물과 CaF를 넣어주고 격렬히 교반한 후 분무건조시키고 분쇄하여 약 10 ㎛ 크기의 0.5%의 불소 이온을 함유한 침강 실리카 입자를 얻는다고 기재되어 있다. US 5,112,612에서는 다공성 구형의 실리카를 제조할 때, 향료, 맛성분, 색소, 방부제, 살균제, 항균제, 탈색제, 피부 유용제(skin benefit agent)등이 실리카 내에 분산되도록 하였다.

상기 두 문헌의 약물 함입 방식은 실리카 제조 공정에서 이루어지므로, 이러한 공정에서 약물의 안정성이 보장되기는 어렸다는 문제점이 있다. 즉, 상기의 문헌에서는 실리케이트에서 실리카를 제조할 때 활성 물질을 포함시키는 것으로서, 실리카를 침강시키는 제조 공정의 조건으로 볼 때 약물의 안정성이 보장되기 어려울 것으로 보이므로, 경구형 제제에 응용될 수 있는 약물 입자를 제조하기에는 어려움이 있다. 또한 추가적인 고분자 물질 등으로 코팅하는 것이 언급되어 있지 않는데, 이는 응용 분야가 구강 용품, 생활 용품 등으로 수분이 많지 않은 구강내 이거나, 공기 중에 노출되도록 하여 사용하므로 함입된 활성 물질이 빨리 방출되지 않는데 반하여, 경구형 제제로 제조할 경우에는 위장관 등을 거치면서 수분이 많은 환경에 노출되므로 별도의 고분자 물질 등으로 코팅하는 것이 없이는 원하는 방출 제어형 약물 입자를 얻을 수 없을 것이다.

US 5,008,114에서는 기공의 평균 반지름이 3.3nm이고, 입자의 크기가 8에서 200 ㎛인 미세 다공성 실리카 겔을 약물 용액에 넣어서 96 시간 동안 교반시키고, 회전 증발기에서 용매를 휘발시킨 후, 남은 용매를 감압 건조시켜서 결과물을 얻는 것이 개시되어 있다. 이때 약물이 나노결정 형태로 실리카겔 내부의 미세기공 내에 존재하게 되어 화학적 물리적 안정성을 가진다. 그러나 실리카 겔의 미세 공극에 약물을 로딩하기 위해서는 장시간이 소요되고, 100% 로딩되지 않음으로 인해 약물의 손실이 많게 된다.

US 4,859,709에서는 적어도 10㎛의 크기를 갖는 실리카나 실리케이트에 10% 이상의 액체와 함께 약물을 함유하고도 흐름성이 좋은 물질을 활용한 약제학적 조성물에 대해서 언급하고 있다. 액체는 주로 약물의 가용화 및 생체이용률을 증가시키기 위해 포함하는 것이다.

일반적인 약물을 함유하는 입자를 코팅하는 경우에 주로 유동층 공정기의 bottom spray system을 활용한 방식이 많이 사용되고 있다. 코팅을 시작할 때에 처음부터 내부에 넣어 주는 물질을 핵(seed)이라고 하는데, 이러한 핵은 약물 자체가 될 수도 있고, 약물이 아닌 다른 물질인 경우도 있다. 핵이 약물 자체인 경우에는 약물을 유동층 공정기의 내부에 약물을 넣고 유동화시키면서 원하는 고분자 등을 용매에 녹여 분사해 주어 약물 핵의 표면에 고분자 층을 형성시키는 방식이다. 이 경우에는 시간이 오래 걸리는 코팅 공정을 한 단계만 거치면 되므로 시간과 비용이 절약된다. 그러나 약물의 크기와 모양이 비교적 일정해야 하는데, 그러한 원료를 구하는 것이 용이하지 않은 경우가 대부분이다. 특별히 약물의 방출을 서방성으로 제어하고자 한다면 약물의 크기와 모양이 일정한 것이 바람직하다. 약물 입자의 모 양이나 크기가 균일하지 않은 경우에는 균일한 코팅이 되지 않을 뿐 아니라, 원하는 용출을 얻기 어려울 수 있다. 즉 일반적으로 구할 수 있는 활성성분 원료들은 대부분 미분 형태의 가루가 많고, 어느 정도의 크기를 갖더라도 상당수의 미분을 포함하던지 모양이 매우 불규칙한 경우가 많다. 이러한 경우에는 활성성분을 핵으로써 사용한 코팅 방식은 제한될 수 밖에 없다.

또한 약물이 아닌 다른 물질을 핵으로 사용하는 경우에는 구형의 수크로스 핵(sugar seed)이나 셀룰로오스 핵(Cellulose seed)을 활용하는 방법이 알려져 있다. 슈크로스 핵의 예로는 Suglets(NP Pharm), Sugar sphere(CHR. Hansen) 등이 있고, 셀룰로오스 핵은 Cellet(Pharmatrans), Celphere(AsahiKasei) 등이 있다. 약물이 아닌 다른 물질을 핵으로 사용할 경우에는 수크로스 핵이나 셀룰로오스 핵을 유동층 과립기의 코팅기 내부에 넣고, 유동화시키면서 약물을 용매에 녹여서 분사해 주어 약물층을 핵에 코팅하여 핵 위에 약물 층을 입힌 후, 원하는 고분자 등을 용매에 녹여 분사해 주어 약물 층 위에 고분자 층을 형성하는 방식이다. 이 경우에는 2단계의 코팅 공정이 필요하므로 시간과 비용이 많이 든다. 또한 약물이 잘 녹지 않는 경우에는 인체에 해로운 유기 용매를 써야 하는 경우도 있으며, 장시간에 걸친 코팅으로 약물층을 코팅한 후 다시 고분자층을 코팅하여야 한다. 이 경우 약물의 손실도 많아질 수 있으므로, 시간과 비용 면에서 낭비가 많아지는 문제점이 있다.

본 발명은 구형의 다공성 실리카의 다공성인 특성을 활용하여 생물학적 활성성분 용액을 실리카 내부에 함입시킴으로써 활성성분의 함입을 매우 간단한 방식으로 짧은 시간과 저렴한 비용으로 할 수 있으며, 실리카가 구형인 특성을 활용하여 이후 고분자 물질 등의 코팅을 원활하고 일정하게 할 수 있는, 다공성 실리카에 활성성분이 함입된 코어, 및 상기 코어의 바깥에 형성된 고분자 코팅층을 포함하는, 경구용 방출 제어형 생물학적 활성성분 함유 입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 목적은 활성성분을 용매에 용해시킨 용액을 다공성 실리카에 함입시켜 코어를 제조하고, 용매와 고분자 물질을 포함하는 코팅액으로 상기 코어를 코팅하는 것을 포함하는, 경구용 방출 제어형 생물학적 활성성분 함유 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기와 같은 기술적 과제를 달성하고자, 본 발명은 다양한 경구형 제제에 적용이 가능한 방출 제어형 활성성분 함유 입자에 대한 것으로, 다공성 실리카에 활성성분이 함입된 코어, 및 상기 코어의 바깥에 형성된 고분자 코팅층을 포함하는, 경구용 방출 제어형 활성성분 함유 입자를 제공한다.

본 발명에서 방출 제어형이란, 생물학적 활성 성분의 방출이 제어되어 서방성, 장용성, 위용성, 구강내에서 약물이 방출되지 않는 자극 차폐, 미각차폐 등으 로 활성성분의 방출이 원하는 대로 제어되는 것을 말한다.

본 발명에 따른 생물학적 활성성분을 포함하는 방출 제어형 입자는 약물의 특성, 코팅용도, 활성성분의 방출 부위, 방출속도, 코팅 고분자의 종류 등을 고려하여, 활성성분, 방출지연제, 용매, 외부코팅 고분자 등의 함량 및 농도를 적절하게 조절할 수 있다.

*다공성 실리카

실리카는 결정성 실리카와 비결정성 실리카로 나눌 수 있으며, 비결정성 실리카는 유리질 (vitreous) 실리카와 무정형 (amorphous) 실리카로 나눌 수 있다. 무정형 실리카는 작은 입자의 형태로 존재하는데, 세분하면 콜로이달 실리카, 실리카 겔, 흄드 (fumed) 실리카, 침강 (precipitated) 실리카 등으로 나눌 수 있다 (Encyclopedia of chemical technoloty, 3^rd edition, Vol 20, pp748-764, John Wiley & Sons).

본 발명에서는 무정형 실리카에 속하는 침강 실리카 중에서 특히 다공성으로, 입자의 형태가 구형이거나 구형에 가까우며, 적어도 50㎛ 이상의 크기를 갖는 실리카에 대한 것이다. 여기서 구형이거나 구형에 가까운 것으로서 예를 들면, 구형도(Φ)가 0.3 내지 1.0인 것인 (Φ=l/w (l: 평균 단축경, w: 평균 장축경)), 바람직하게는 0.5 내지 1.0인 것일 수 있다. 유동층 공정기로 균일한 코팅을 하기에 적합한 핵으로서 사용할 수 있는 정도의 구형의 것을 말한다. 구형의 다공성 침강 실리카의 예로는 Zeosil 55(상표명), Zeosil 155(상표명)(Rhodia Silica Korea), Tixosil 68(상표명)(Rhodia Silica Korea사) 등이 있으나 이 제품으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다공성 침강 실리카는 자기 무게의 0.5~3배의 용매를 흡수하고도 이전과 같이 흐름성이 좋은 입자 혹은 파우더 형태로 존재하며, 서로 엉겨붙지 않는 특징이 있는데, 이는 실리카 (SiO₂)의 자체 특성에 더하여 내부에 있는 수많은 기공으로 인하여 물 등의 용매와 접촉할 수 있는 표면적이 크게 커지기 때문에 가능하다. 또한 물이나 친수성 용매뿐 아니라 기름 같은 소수성 용매도 흡수할 수 있다. 예를 들어 Zeosil 55(상표명)나 Zeosil 155(상표명)의 경우 CTAB (Cethyl Trimethyl ammonium bromide) 표면적이 140~170 m²/g에 달하며, DOP (Dioctyl phthalate) 흡수는 240~300 cc/g에 달한다.

따라서 생물학적 활성성분을 용매에 녹여 다공성 침강 실리카에 서서히 가하면서 혼합하면, 실리카 내에 활성성분 함유 용액이 흡수되고, 실리카는 서로 엉겨 붙지 않으면서 흐름성이 좋은 입자 형태로 남아있게 된다. 함께 함입된 용매를 적절한 방식으로 건조시키면, 다공성 침강 실리카의 기공 내부에 활성성분만 존재하게 되어, 추가 고분자 코팅을 하기에 적절한 생물학적 활성성분-실리카를 함유하는 구형의 입자를 손쉽게 얻을 수 있다. 이렇게 함입된 활성성분은 수분 등의 용매가 없는 환경에서는 활성성분을 함입한 상태로 유지할 수 있으나, 위장관 같이 수분이 존재하는 환경에 도달하면 거의 모든 활성성분이 방출될 수 있다.

또한 본 발명은 구형 다공성 실리카를 그 외곽에 고분자 코팅을 하기 위한 핵으로 제공한다. 시판되고 있는 구형의 다공성 침강 실리카인 Zeosil 155(상표명), Tixosil 68(상표명)등은 구형이고, 크기가 50 내지 1000㎛로서 코팅을 하기에 적합한 형태와 크기를 갖고 있다.

실리카의 입자 크기의 경우에는 활성성분의 입자 크기가 너무 작은 경우에는 (예를 들어 50㎛ 이하) 코팅시 원료의 손실이 많을 뿐 아니라, 입자의 크기가 작을수록 표면적이 크기 때문에 상대적으로 외곽 코팅에 필요한 고분자 물질의 양이 많아지게 된다. 일반적으로 입자가 큰 것이 외곽 코팅에 필요한 고분자 물질의 양이 감소하므로 바람직하다. 캡슐제나 일반 정제에 응용할 경우에는 어떠한 크기의 실리카를 사용하더라도 무관하지만, 속붕해성 정제, 저작정 등으로 응용할 경우에는 구강 내에서 이물감이 심하게 느껴질 수 있으므로 최종 제형에 따라 적절한 입자의 크기를 잘 선정해야 한다. 방출을 용이하게 제어하기 위해서, 가능한 좁은 범위의 입도 분포를 갖도록 하는 것이 바람직하다. 따라서 50 내지 1000㎛ 전 범위를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 100 내지 800㎛, 더욱 바람직하게는 500 내지 800㎛의 범위를 선별하여 사용할 수 있다. 그러나 속붕해성 정제나 저작정의 제조를 위해서라면 구강 내에서의 이물감을 최소화하기 위해 가급적 400㎛이하의 입자를 사용하는 것이 바람직하므로, 50 내지 400㎛의 범위를 선별하여 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 100 내지 300㎛의 범위이다.

본 발명의 다공성 실리카는 구형의 것이며, 구형은 생물학적 활성성분-실리카 입자에 고분자층이 균일하게 코팅되도록 하여 원하는 대로 활성성분의 방출을 제어하기 위함이다. 고분자 물질로 균일한 코팅을 위해서는 코어의 형태가 구형이거나, 구형에 가까워야 하고, 입도 분포가 비교적 균일해야 한다. 만약 형태가 구형이 아니라면 균일한 코팅이 어려우며, 부위에 따라서 코팅 두께의 차이에 기인하는 확산 거리가 달라지게 되어 시간당 활성성분의 용출율이 달라지게 된다. 또한 입도 분포가 균일하지 않으면 표면적의 차이에 의해 입자 크기별로 코팅의 두께가 달라지게 되어 개체 차이가 커지게 되며, 결과적으로 활성성분 방출의 재현성도 떨어지게 된다. 특히 서방성 고분자 코팅의 경우에는 코팅층이 균일하게 제조되어야 활성성분의 방출을 재현성 있게 제어할 수 있다.

방출지연제

본 발명에서는 실리카로부터 생물학적 활성성분의 방출을 지연시키기 위하여 활성성분과 함께 방출 지연제를 실리카에 함입시킬 수 있으며, 이는 외곽에 고분자 코팅으로 인한 방출 제어에 추가적인 방출 지연 역할을 한다. 가령, HPMC (하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스) 등과 같은 방출 지연제를 활성성분과 함께 함입시킬 수 있는데, 이러한 경우에는 구형 다공성 침강 실리카의 기공들이 활성성분과 방출 지연제로 채워지게 되며, 방출 지연제가 녹아 나오는 데 시간이 소요되므로 활성성분의 방출 제어에 도움을 줄 수 있다.

본 발명의 방출 지연제는 다공성 실리카에 함입되어 물리적으로 약물의 방출을 지연시키므로 어떠한 종류의 것이라도 무관하게 이용할 수 있으며, 방출 지연에 있어서 수불용성 고분자인 것이 더 효과적이다. 구체적으로는 암모니오 메타크릴레 이트 코폴리머 (유드라짓 RS 계열, 유드라짓 RL 계열), 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 NE 계열), 메타크릴산 코폴리머 (유드라짓 L, 유드라짓 S), 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 E), 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리 라우릴 메타아크릴레이트, 폴리 페닐 메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리 이소프로필 아크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴 레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머(Carbomer), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가, 카라게난, 잔탄, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜에서 선택되는 한 가지 혹은 두 가지 이상의 조합으로 이루어진다.

방출 지연제는 생물학적 활성성분과 함께 용매에 적절한 농도로 녹이거나, 구형의 다공성 침강 실리카의 기공보다 작은 크기로 미분화할 경우에는 용매에 분산되어 있는 형태로 사용이 가능하다.

생물학적 활성성분

본 발명의 구형의 다공성 실리카에 포함되는 생물학적 활성성분은 약물, 기능성 식품, 기타 치료 및 건강 증진을 목적으로 인체에 전달될 수 있는 기능성 물질을 포함한다. 예컨대, 상기 활성성분의 예로는 경구로 투여가능한 각종 물질을 의미하는 것으로서 약물, 비타민, 영양제, 프로테인 및 다양한 첨가제 등을 모두 포함하는 의도이다.

본 발명의 방출 제어형 입자로 입자화될 수 있는 생물학적 활성성분은 다음의 약물군을 포함한다: 항편두통 약물, 항류마티스성 약물, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 오피오이드, 항-마이코박테륨 약물, 항기생충 약물, 항바이러스성 약물, 베타-락탐, 마크롤라이드 항생물질, 플루오로퀴놀론, 테트라시클린, 알킬화제, 항대사물질, 호르몬성 약물 및 길항물질, 유사분열 억제제, 면역억제제, 부정맥치료 약물, 항고혈압 약물, 베타-아드레날린 차단 약물, 칼슘-채널 차단제, 지질저하 약물, 니트레이트, 항경련제, 항우울제, 항정신병 약물, 항불안약, 진정제 및 수면제, 퇴행성ㅍ신경질환 약물, 녹내장용 안약 약물, 산-펩신 치료용 약물, 위장약, 진토제, 비사코딜 등과 같은 위장관 운동성 약물, 응고제 및 항응고제, 철염 등과 같은 조혈 약물, 아드레날 호르몬, 항당뇨병 약물, 피임약, 여성 성 호르몬, 갑상선 및 항갑상선 약물, 이뇨제, 수산화마그네슘 등과 같은 전해물질, 통풍 치료 약물, 천식치료제, 항히스타민제, 기침 및 감기 약물.

상기 활성성분의 구체적인 예로는 트라마돌, 파록세틴, 메틸테니데이트,이스라디핀, 독사조신, 도네페질, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디펜히드라민, 펙소페나딘, 덱스트로메토르판, 구아이펜신, 슈도에페드린, 아세트 아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 인돌메타신, 피록시캄, 셀레코시브, 펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 발라시클로비르, 아목시실린, 세피심, 아지쓰로마이신, 메토트렉세이트, 타모시펜, 시롤리무스, 타크롤리무스, 디곡신, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 미녹시딜, 레세르핀, 메토프롤올, 프로프라놀올, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 페노피브레이트, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 니트로글리세린, 페노바르비탈, 페니토인, 미르타자핀, 부프로피온, 플루오세틴, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 클로르프로마진, 리스페리돈, 클로르디아즈에폭사이드, 디아제팜, 카르비도파 및 레보도파, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 디펜히드라민, 온단세트론, 덱사메타손, 비사코딜, 로페라미드, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린, 철 염, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 톨부타미드, 글리피지드, 요오다이드, 아밀로리드, 푸로세미드, 테오필린, 엽산, 비타민 및 카페인으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

활성 성분을 부가할 때 성능 및/또는 제조 공정을 개선시키기 위해 다른 물질들을 같이 넣을 수 있는데, 착색제, 착향제, 감미제, 당류, 당알코올류, 계면 활성제, 발포제, 가소제 등을 포함하는 부형제를 임의적으로 부가할 수 있다.

고분자 코팅층

생물학적 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제를 함유한 구형 다공성 실리 카만으로는 경구형 제제에 적용하여 완전한 방출 제어가 되지 않을 수 있으므로, 생물학적 활성성분를 함유한 구형 다공성 실리카 입자의 외곽에 고분자층으로 코팅하는 것이 바람직하다.

고분자층의 코팅은 균일하게 코팅되어야 활성성분의 방출을 재현성 있게 제어할 수 있다. 고분자 물질의 균일한 코팅을 위해서는 코팅의 대상이 구형이거나, 구형에 가까워야 하고, 입도 분포가 균일해야 한다.

본 발명의 생물학적 활성성분-실리카 입자는 서방성, 장용성, 위용성, 구강 내 활성성분이 방출되지 않는 자극 혹은 미각 차폐 등의 기능을 부여하기 위한 코팅 물질로 코팅할 수 있다. 본 발명의 입자의 용도에 따라 적합한 코팅고분자를 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명의 가능한 코팅 물질은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 RS 계열, 유드라짓 RL 계열), 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 NE 계열), 메타크릴산 코폴리머 (유드라짓 L, 유드라짓 S), 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 E), 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리 라우릴 메타아크릴레이트, 폴리 페닐 메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리 이소프로필 아크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴 레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), CARBOMER, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가(agar), 카라지난, 잔탄, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜에서 선택되는 한 가지 혹은 두 가지 이상의 조합으로 이루어지나 이에 한정되는 것은 아니며, 목적하는 방출 제어형에 따라 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 생물학적 활성성분-실리카 입자의 제조방법을 이하에서 자세히 설명하고자 한다.

생물학적 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제의 함입은 물, 에탄올 등의 용매에 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제를 녹인 후 구형 다공성 침강 실리카와 단순히 혼합하는 방식에 의해 완료될 수 있으며, 이후 적절한 방식으로 건조하여 용매를 제거한 후 유동층 공정기 등으로 고분자 물질을 코팅하여 원하는 방출 제어형 활성성분 입자를 얻을 수 있다.

생물학적 활성성분의 함입

생물학적 활성성분의 함입은 활성성분을 용매에 녹인 용액 혹은 활성성분과 방출 지연제를 용매에 녹인 용액을 다공성 침강 실리카와 단순 혼합에 의해 완료 될 수 있으며, 구형 다공성 침강 실리카는 입자의 모양이 구형으로 거의 일정하고, 크기도 거의 일정한 것을 선별하여 사용할 수 있으므로, 저렴한 비용과 짧은 시간, 간단한 공정으로 추가적인 코팅에 적합한 구형의 활성성분-실리카 입자를 제조할 수 있다.

필요한 경우 다공성 침강 실리카를 체여과를 통해서 선별하여 가급적 좁은 크기 분포를 갖도록 할 수 있다. 생물학적 활성 성분 또는 방출지연제는 용매에 용해시켜 실리카에 함입시키거나, 잘 녹지 않는 경우에는 다공성 실리카의 기공보다 작은 크기로 미분화한 후 용매에 분산시켜서 함입시킬 수도 있다. 사용가능한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등의 친수성 용매일 수 있고, 오일, n-헥산, 메틸렌클로라이드 같은 소수성 용매일 수도 있다.

대부분의 경우에는 상온에서 공정이 가능하지만, 경우에 따라서는 활성성분 또는 방출지연제의 안정성에 문제가 없으면 용매의 휘발점 혹은 끓는점 이하의 온도에서 용해시킬 수 있다. 생물학적 활성성분 또는 방출지연제가 녹아 있는 용액을 다공성 침강 실리카에 서서히 가하면서 서로 손으로 혼합해 주면 용액이 다공성 침강 실리카에 흡수되어 들어가게 된다. 혼합 시간은 수 분에서 수십 분 이내의 시간에 완료될 수 있으며, 활성성분 또는 방출지연제 용액이 실리카 내부로 흡수된 것을 확인하면 바로 중단한다. 함입시킬 수 있는 용액의 한계는 다공성 침강 실리카에 용액이 더 이상 함입되지 못하여 실리카 입자가 서로 달라붙게 되어 자유롭게 흐르는 입자의 형태가 사라질 때가 한계점이므로 그 이하의 양만큼 넣어 줄 수 있다. 따라서 다공성 침강 실리카에 함유될 수 있는 물질의 양은 다음의 두 가지에 의해 결정된다. 즉, 물질의 용매에 대한 용해도와 구형의 다공성 침강 실리카가 흡수할 수 있는 해당 용매의 양이다. 구형의 다공성 침강 실리카가 흡수할 수 있는 용액의 양에는 한계가 있으므로, 용액 내의 물질의 농도를 높이거나 포화된 용액과 실리카를 혼합 및 건조 공정을 반복하여 함입되는 양을 늘릴 수도 있다. 또한 물질의 로딩(loading) 용기 등의 벽면에 묻는 양을 제외하고는 전량 실리카의 기공 내부로 흡수가 일어나므로 이온 교환 수지나 미셀, 실리카겔을 이용한 약물 전달체와는 달리 100%에 가까운 로딩이 가능하다.

혼합은 수작업으로도 가능하지만, 핸드 믹서나, U-Type 혼합기, 과립기 등을 포함한 혼합에 관련된 기기를 사용하여도 가능하다. 혼합이 완료된 후 활성성분-실리카 입자를 용매를 휘발시켜 건조시킨다. 용매 건조는 공기 중에서 자연 건조를 할 수도 있고, 대류 오븐, 진공 오븐, 유동층 건조기 등의 기기를 활용하여 건조시킬 수도 있다. 또한 별도의 건조 공정을 처리하는 대신에 고분자 층을 코팅하기 전에 유동층 공정기에 넣고 예열을 하는 과정에서 건조가 일어나게 할 수도 있다. 경우에 따라서 용매가 남아 있어도 지장이 없거나, 남아있는 것이 더 좋을 경우에는 건조 공정을 생략할 수 있다.

필요한 경우 건조 후에 체를 통과시켜 원하는 크기를 다시 선별하거나 혹시라도 덩어리져 있을 수 있는 입자들을 분리시켜 줄 수도 있다. 이후 바로 고분자 코팅이 가능하다.

또한 생물학적 활성성분의 안정성 특성에 따라 활성성분을 함입시 사용용매, 온도등에 차이가 있을 수 있음은 당분야의 숙련자가 숙지하는 점이다.

외부 코팅층 형성

대부분의 경우에는 외곽에 완전한 방출 제어용 고분자 코팅이 필요하지만, 방출지연제 고분자의 용해 특성과 분자량에 따라 적절한 방출 지연이 이루어지게 하여 외곽에 별도의 고분자 코팅이 없는 경우에도 활성성분의 방출이 조절되게 할 수도 있다. 혹은 외곽에 얇은 서방성 코팅이나, 미각 차폐 코팅만으로도 원하는 방출의 제어가 되게 할 수도 있다.

본 발명에 따른 코어의 외곽에 고분자 코팅층을 제조하는 방법을 이하에서 자세히 설명하고자 한다.

코팅은 GPCG series (Glatt, 독일)와 같은 유동층 공정기 등 작은 입자를 코팅할 수 있는 기기를 사용하여 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제를 함유하고 있는 구형의 다공성 침강 실리카의 표면을 고분자 물질 등으로 코팅하는 것이다. 코팅 물질은 한 가지 물질일 수도 있고, 두 가지 혹은 그 이상의 코팅 물질을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이때 성능, 성상 및/또는 제조 공정을 개선시키기 위해 착색제, 착향제, 감미제, 당류, 당알코올류, 계면 활성제, 가소제 등을 임의로 사용할 수 있다. 또한 코팅층은 단층으로 이루어질 수도 있고, 서로 다른 구성으로 이루어진 두 층 이상의 다중층으로 이루어질 수도 있다.

코팅 물질은 원하는 활성성분의 방출 제어 패턴을 만들 수 있도록 적절한 코팅 물질을 사용하여야 하며, 또한 적절한 두께, 적절한 층으로 구성되어야 한다. 원하는 활성성분 방출 패턴은 대조약이 있는 경우에는 대조약의 용출 패턴인 경우가 많다. 예를 들어 원하는 약물의 방출 패턴이 서방성인 경우에는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 RS 계열, 유드라짓 RL 계열) 등을 사용할 수 있으며, 위용성인 경우에는 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 E), 장용성인 경우에는 메타크릴산 코폴리머 (유드라짓 L, 유드라짓 S), 속붕해성 정제나 저작정 과 같이 구강내에서 약물의 방출이 되지 않아야 하는 미각 차폐인 경우에는 아미노 메타크릴레이트 코폴리머 (유드라짓 E), 에틸 셀룰로스 등을 사용할 수 있으며, 이러한 고분자의 종류에 따라 각각의 용도에 맞게 고분자를 한 가지 혹은 두 가지 이상의 조합으로 만드는 것은 당업자에게 잘 알려져 있는 내용이다.

코팅 물질은 물이나 에탄올 등의 용매에 적절한 농도로 용해시키거나 물에 분산되어 있는 형태로 사용이 가능하다.

생물학적 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제를 함입하고 있는 구형의 다공성 침강 실리카를 핵으로서 유동층 공정기 내부에 넣고 20~80℃ 내에서 선택되는 적절한 온도의 공기를 유입시켜 유동화를 시킨다. 흡기 공기의 온도는 고분자 물질을 녹인 용매의 종류 및 고분자 농도에 따라서 달리할 수 있다. Bottom spray system의 아래 쪽에 있는 분사구를 통해 미리 준비한 코팅액을 분무시켜 주면서 핵 위에 고분자 물질을 코팅한다. 코팅액에 고분자 물질 등이 완전히 녹아 있는 것이라면 코팅이 완료된 시점에서 활성성분의 안정성에 문제가 없는 범위 내에서 코팅액의 용매를 완전히 제거할 수 있는 온도로 흡기 공기의 온도를 상승시켜 수 분 내지 수십 분의 시간 동안 유동화를 통해 건조시키면 된다. 코팅액에 고분자 물질 등이 분산되어 있는 것이라면, 코팅이 완료된 시점에서 활성성분의 안정성에 문제가 없는 범위 내에서 코팅액의 용매를 완전히 제거할 수 있을 뿐 아니라 필름이 형성될 수 있는 온도로 흡기 공기의 온도를 상승시켜 수 분 내지 수십 분의 시간 동안 유동화를 통해 건조 및 필름 형성을 시킨다. 다중층 코팅인 경우에는 코팅액을 연속적으로 혹은 비연속적으로 바꾸어 동일한 방식으로 코팅한다.

제제화

본 발명은 본 발명의 방출 제어형 생물학적 활성성분-실리카 입자를 포함하는 다양한 경구 제제를 제공한다.

본 발명의 방출 제어형 활성성분-실리카 입자는 경구형 캅셀제, 경구형 일반 정제, 경구형 이중정제, 경구형 저작정제, 경구형 속붕해성 제제, 경구형 건조 시럽형 제제, 경구형 시럽제로 이루어지는 군에서 선택되는 경구형 제제일 수 있다.

본 발명의 입자는 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제 등의 부형제와 함께 경구형 제제로 제제화될 수 있다.

본 발명의 입자는 활택제, 기타 다른 부형제 등과 혼합한 후 경질 캡슐에 충진하여 경질 캡술제로 제조할 수 있다. 본 발명의 입자는 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향, 감미제 등과 함께 타정하여 일반정제 또는 저작정제로 제제화 될 수 있다. 또한 시럽 내에 분산이 균일하게 이루어지며, 보관 중에 시럽내로 활성성분이 방출되는 것을 막아주면 시럽제로도 응용할 수 있다. 또한 본 발명의 입자는 환자에게 복용이 편리한 속붕해성 정제로 제제화될 수 있다.

상기 다양한 정제로의 제제화에 있어, 활성성분 입자의 코팅층이 손상되지 않는 적절한 타정압을 사용한다. 과립의 제조가 필요한 경우에는 과립을 먼저 만든 후 후혼합 공정에서 활성성분 함유 입자와 활택제 등을 섞어 타정할 수도 있고, 과립의 제조 공정시에 방출 제어된 활성성분 함유 입자를 함께 혼합하여 과립화한 후 후혼합 공정을 거친 후 타정하여 다양한 종류의 정제로 제제화할 수도 있다.

특히, PCT공보 WO 2004/100857에 개시된 속붕해성 정제 기술인 Frosta(상표 명)기술을 이용하여 제제화할 경우에는 고소성 과립을 제조하여 방출이 제어된 약물 입자와 활택제, 붕해제 등과 함께 혼합하여 타정함으로써 제제화될 수 있다.

구형의 다공성 침강 실리카에 활성성분 또는 활성성분과 방출 지연제를 함입시킨 후 고분자 물질 등으로 코팅하여 얻어진 본 발명의 방출 제어형 생물활성 활성성분-실리카 입자로 다양한 활성성분의 방출을 제어할 수 있다.

본 발명에 따른 방출 제어형 약물 전달 시스템은 속붕해성 정제, 저작정, 캡슐제, 일반 정제, 시럽제 등의 경구형 제제에 응용할 수 있다.

하기 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명할 것이나, 하기 실시예는 예시적인 예시적 목적으로 특정 실시예를 들어 본 발명을 기재하지만 제한을 의미하지는 않는다.

[실시예]

본 발명의 하기 실시예에서 수행한 제제화 특성분석 방법은 다음과 같다.

용출 시험 :

입자, 정제, 캡슐제, 저작정제, 속붕해성 정제의 활성성분의 용출은 대한약전 제 8 개정 (KP VIII)의 "36.용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 용출 시험을 하였다. 용출액은 pH 1.2 완충 용액, pH 6.5 완충 용액, 또는 3차 증류수를 사용하였 다.

용출 후 분석은 HPLC 를 이용하여 수행하였다. 세티리진의 경우 이동상은 아세토나이트릴과 0.1M 암모니움 디하이드로겐 포스페이트의 32:68 (인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절) 용액을 사용하였으며, C18 (300 x 3.9 mm) 컬럼, 이동상 유속 2ml/min, 시료량 20㎕, 검출 파장 230nm에서 15분간 측정하였다.

트라마돌의 경우 이동상은 아세토나이트릴과 0.1M KH₂PO₄의 3:7 (인산을 이용하여 pH 3.0으로 조절) 용액을 사용하였으며, C18 (300 x 3.9 mm) 컬럼, 이동상 유속 1ml/min, 시료량 10㎕, 검출 파장 218nm에서 6분간 측정하였다.

경도 :

정제, 저작정제, 속붕해성 정제인 경우에 제제의 경도는 경도계 8M (Hardness tester, 8M, Dr. Schleuniger, 스위스)을 사용하여 측정하였고, 적어도 6개의 검체를 측정하여 평균치를 기재하였다.

붕해 시험 :

속붕해성 정제인 경우에는 구강내에서 속붕해성 정제의 붕해시험을 지원자에게 실시하였다. 지원자들을 무작위로 선정하여 물로 입을 세정하도록 지시되었다. 정제를 지원자들의 혀에 놓고 즉시 스톱워치를 작동시켜 붕해시간을 측정하였다. 지원자들은 자신의 혀를 이용해서 속붕해성 정제를 입 천정으로 이동시키는 것과 정제를 깨물지 않고 부드럽게 굴리는 작용이나 좌우로 굴리는 것은 허용되었다. 정제가 붕괴되어 침과 함께 삼킬 수 있는 상태가 된 즉시, 스톱워치를 중지시키고 시 간을 기록하였다.

마손도 시험 :

일반적 시험과 분석을 기재한 <1216>Tablet Friability of the General chapters에 기재된 USP25 정제 마손도 측정 방법에 따라 정제의 마손도를 측정하였다.

<실시예 1>

*트라마돌 HCl (Tramadol HCl) 400g을 물 400g에 녹여 약물 용액을 준비하였다. Zeosil 155(상표명) (침강 실리카, 로디아 실리카 코리아) 500g을 정량하고 상기 준비된 약물 용액을 서서히 부으면서 손으로 비비면서 반죽하였다. 혼합 및 반죽 후에 Zeosil 155(상표명)의 기공 속으로 약물이 물과 함께 들어가 있으며, Zeosil 155(상표명)의 입자끼리는 서로 달라붙지 않으며, 흐름성이 여전히 좋다.

얻어진 산물 650g을 취하여 GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 Bottom spray option 에 넣어서 유동화시키면서 함유된 수분을 건조시켰다. 유드라짓 RS 100 (Degussa) 92.8g을 668g의 에탄올과 222g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크(Talc) 27.84g을 넣어 코팅액을 제조하였다 유동층 코팅기 Bottom spray option에서 코팅액을 분무해 주면서 입자를 서방성 코팅하였다 최초의 침강 실리카 무게 대비 50%의 유드라짓 RS 100이 코팅되었다.

물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서의 패들법 용출시험을 HPLC로 분석한 결과 2시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다.

[표 1]

실시예 1 내지 5에 따른 제제의 코어 성분 제조

	약물		물물	HPMC	실리카
실시예 1	트라마돌 HCl	400	400	0	Zeosil 155	500
실시예 2	트라마돌 HCl	307.9	205.3	0	Tixosil 68	300
실시예 3	트라마돌 HCl	268.4	223.7	17.9	Tixosil 68	293.6
실시예 4	세티리진 2HCl	315	500	35	Zeosil 155	525
실시예 5	세티리진 2HCl	315	500	35	Zeosil 155	525

[표 2]

실시예 1 내지 5에 따른 제제의 코팅액 조성

	고분자		에탄올	물	탈크
실시예 1	유드라짓 RS 100	92.8	668	222	27.84
실시예 2	유드라짓 RS 100	300	2160	720	90
실시예 3	유드라짓 RS 100	113.3	816	272	34
실시예 4	에틸셀룰로스	204.4	1820	613.2	61.32
실시예 5	유드라짓 E 100	292	2684	233.8	175.2

[표 3]

실시예 1 내지 5에 따른 제제의 코어 및 코팅층의 함량

	코팅양(중량비)(고분자/실리카)
실시예 1	0.5
실시예 2	1 (2차코팅후 =3)
실시예 3	1 내지 8
실시예 4	0.7
실시예 5	1

<비교예 1>

실시예 1에서의 약물-실리카 입자와 동일하게 제조되고, 외곽에 코팅을 하지 않은 제제를 비교예로 사용하였다.

물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서의 패들법 용출시험을 HPLC로 분석한 결과 5분 이내에 약물이 모두 방출되는 것을 확인하였다.

<실시예 2>

트라마돌 HCl 307.9g을 물 205.3g에 녹여 약물 60% 수용액을 준비하였다 Tixosil 68(상표명)(침강 실리카, 로디아 실리카 코리아) 300g을 정량하고 준비된 약물 용액을 서서히 부으면서 손으로 비비면서 반죽하였다. 혼합 및 반죽 후에 Tixosil 68(상표명)기공 속으로 약물이 물과 함께 들어가 있으며, Tixosil 68(상표명)입자끼리는 서로 달라붙지 않으며, 흐름성이 여전히 좋았다.

코팅층을 형성하고자, 상기 얻어진 코어 산물을 792g을 취하여 GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 Bottom spray option에 넣어서 유동화시키면서 함유된 수분을 건조시켰다. 유드라짓 RS 100 (Degussa) 300g을 2160g의 에탄올과 720g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 탈크 90g을 넣어 코팅액을 제조하였다. 유동층 코팅기 Bottom spray option에서 코팅액을 분무해 주면서 입자를 서방성 코팅하였다. 최초의 침강 실리카 무게 대비 100%의 유드라짓 RS 100이 코팅되었다. 중간 시험에서 물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서 패들법 용출시험 결과 4시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다.

2차 코팅을 위하여, 상기 1차 코팅액과 동일한 조성에 유드라짓 RS 100을 600g을 추가로 더 코팅하여 최초의 침강 실리카 무게 대비 300%의 유드라짓 RS 100이 코팅되었다. 물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서 패들법 용출시험 결과 12시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다.

상기 트라마돌을 함입시킨 실리카 입자 및 상기 입자를 고분자로 코팅하여 제조한 서방성 약물 입자를 SEM으로 관찰하여 도 1 및 도 2에 각각 나타내었다.

<실시예 3>

트라마돌 HCl 268.4g과 HPMC 606을 17.9g 취하여 물 223.7g에 녹여 약물 및 고분자 수용액을 준비하였다. Tixosil 68(상표명) (침강 실리카, 로디아 실리카 코리아) 293.6g을 정량하고 준비된 약물 용액을 서서히 부으면서 손으로 비비면서 반죽하였다 혼합 및 반죽 후에 Tixosil 68(상표명)의 기공속으로 약물과 HPMC 606이 물과 함께 들어가 있으며, Tixosil 68(상표명)의 입자끼리는 서로 달라붙지 않으며, 흐름성이 여전히 좋았다.

코어의 코팅을 위하여, 얻어진 산물 전량을 60℃ 오븐에서 건조시킨 후, GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 Bottom spray option 에 넣어서 유동화 시키면서 남아있는 수분을 추가로 건조시켰다. 유드라짓 RS 100 (Degussa) 113.3g을 816g의 에탄올과 272g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 Talc 34g을 넣어 코팅액을 제조하였다 유동층 코팅기 Bottom spray option에서 코팅액을 분무해 주면서 입자를 서방성 코팅하였다 코팅액은 동일한 조성대로 동일한 양을 제조하여 시험이 끝날 때까지 반복해서 보충해 준다. 최초의 침강 실리카 무게 대비 100%의 유드라짓 RS 100이 코팅될 때를 계산에 의해 미리 예측한 후, 시료 100g을 채취해 두고, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800% 코팅이 될 때에도 동일하게 시료를 채취하였다.

물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서 패들법 용출시험 결과 100% 코팅에서는 5시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였고, 200%에서는 6시간, 800%에서는 24시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다.

상기 트라마돌과 HPMC를 함입시킨 구형에 가까운 다공성 침강 실리카 입자를 고분자로 코팅하여 제조한 서방성 약물 입자의 단면을 SEM으로 관찰하였다 (도 3).

<실시예 4>

세티리진 2HCl 315g과 HPMC 2910 (하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스) 35g을 물 500g에 녹여 약물 용액을 준비하였다 Zeosil 155(상표명) (침강 실리카, 로디아 실리카 코리아) 525g을 정량하고 준비된 약물 용액을 서서히 부으면서 손으로 비비면서 반죽하였다 혼합 및 반죽 후에 Zeosil 155(상표명)의 기공속으로 약물과 HPMC 2910이 물과 함께 들어가 있으며, Zeosil 155(상표명)의 입자끼리는 서로 달라붙지 않으며, 흐름성이 여전히 좋았다.

코어의 코팅을 위하여, 얻어진 산물을 800g을 취하여 GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 Bottom spray option 에 넣어서 유동화시키면서 함유된 수분을 건조시켰다. 에틸 셀룰로스 204.4g을 1820g의 에탄올과 613.2g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 Talc 61.32g을 넣어 코팅액을 제조하였다 유동층 코팅기 Bottom spray option에서 코팅액을 분무해 주면서 입자를 코팅하였다. 최초의 침강 실리카 무게 대비 70%의 에틸 셀룰로스가 코팅되었다.

구강 내에 입자들을 넣고 혀 위에 놓고 1분 동안에는 세리티진의 쓴 맛이 느껴지지 않았으나, 1분이 경과한 이후에는 약간의 쓴 맛이 느껴졌다. 구강 내에서도 시간이 경과하면 약물이 방출되기 시작한다는 것을 확인하였다.

물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서 패들법으로 용출시험한 후 HPLC로 분석한 결과 100rpm으로 회전시킬 때 2시간 동안 60%의 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다. 도 4에 pH 6.8 완충액에서의 패들법 용출시험 결과를 나타내었다.

<실시예 5>

실시예 4에서 외곽의 코팅에 사용한 고분자 물질을 달리하여 제조한 실시예이다. 코어 성분을 상기 실시예 4와 동일한 방법 및 성분, 조성으로 제조하였다.

코어의 코팅을 위하여, 얻어진 코어 산물 800g을 취하여 GPCG-1 (Glatt, 독일) 유동층 코팅기 Bottom spray option 에 넣어서 유동화시키면서 함유된 수분을 건조시켰다. 유드라짓 E 100 (Degussa) 292g을 2684g의 에탄올과 233.8g의 물의 혼합 용매에 녹인 후 Talc 175.2g을 넣어 코팅액을 제조하였다 유동층 코팅기 Bottom spray option에서 코팅액을 분무해 주면서 입자를 위용성 코팅하였다 최초의 침강 실리카 무게 대비 100%의 유드라짓 E 100이 코팅되었다.

구강 내에 입자들을 넣고 혀 위에 놓고 3분 이상 있어도 세티리진의 쓴 맛이 느껴지지 않았다. 이로써 구강 내에서는 약물이 전혀 방출되지 않는다는 것을 확인하였다.

pH 1.2 용출액에서 회전검체통법으로 용출시험한 후 HPLC로 분석한 결과 100rpm으로 회전시킬 때 5분 이내에 90%이상의 약물이 방출되는 것을 확인하여 미각 차폐, 위용성 약물 입자로서 활용이 가능함을 알 수 있다.

상기 고분자로 코팅하여 제조한 미각차폐 약물 입자의 파단면을 SEM으로 관찰하였다 (도 5).

<실시예 6> 속붕해성 정제

Mannogem EZ (Spray dried mannitol, SPI) 190g과 Advantose FS 95 (Spray dried fructose, SPI) 10g을 혼합하고, 수크로스 50% 용액 (에탄올:물 = 4:6) 40g으로 과립화 한 후 600㎛ 체를 통과시켜 제립하고 50 ℃ 오븐에서 건조시켰다. 제조된 과립을 112.5g을 취한 후 실시예 3에서 제조된 최초의 침강 실리카 무게 대비 유드라짓 RS 100이 800% 코팅된 입자 30g와 혼합하고, Explotab (붕해제) 4.5g, 마그네슘 스테아레이트 (활택제) 3g를 추가로 혼합한 후 무게 500mg의 속붕해성 정제로 타정하였다

속붕해성 정제의 경도는 4.17Kp이며, 구강내 붕해시간은 24.14 초이었다.

물, pH 1.2, pH 6.8 용출액에서 패들법 용출시험 결과 24시간 동안 약물이 서서히 방출되는 것을 확인하였다.

<실시예 7> 속붕해성 제제

Mannogem EZ (Spray dried mannitol, SPI) 190g과 Advantose FS 95 (Spray dried fructose, SPI) 10g을 혼합하고, 수크로스 50% 용액 (에탄올:물 = 4:6) 40g으로 과립화 한 후 600㎛ 체를 통과시켜 제립하고 50 ℃ 오븐에서 건조시켰다. 이때 체리향을 수크로스 50% 용액 대비 2%의 비율로 함유하게 하여 맛과 향을 좋게 하였다.

제조된 과립 112.5g을 취한 후 실시예 4에서 제조된 입자 30g와 혼합하고, Explotab 4.5g (붕해제), 마그네슘 스테아레이트 (활택제) 3g를 추가로 혼합한 후 무게 200mg의 속붕해성 정제로 타정하였다 각 정제당 10mg의 세티리진 HCl을 함유하도록 하였다.

얻어진 속붕해성 세티리진 정제의 경도는 2.6 Kp이며, 구강내 붕해시간은 31.2초이었다.

도 1은 본 발명의 실시예 2에서 제조된, 트라마돌을 함입시킨 구형에 가까운 다공성 침강 실리카 입자를 SEM으로 관찰한 사진이다.

도 2는 본 발명의 실시예 2에서 제조된, 트라마돌을 함입시킨 구형에 가까운 다공성 침강 실리카 입자를 고분자로 코팅하여 제조한 서방성 약물 입자를 SEM으로 관찰한 사진이다.

도 3은 본 발명의 실시예 3에서 제조된, 트라마돌과 HPMC를 함입시킨 구형에 가까운 다공성 침강 실리카 입자를 고분자로 코팅하여 제조한 서방성 약물 입자의 파단면을 SEM으로 관찰한 사진이다.

도 4는 본 발명의 실시예 4에서 제조된, 세티리진 방출 제어 약물입자를 pH 6.8 완충액에서의 패들법 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.

도 5는 본 발명의 실시예 5에서 제조된, 다공성 침강 실리카 입자에 세티리진을 함입시킨 후 고분자로 코팅하여 제조한 미각차폐 약물 입자의 파단면을 SEM으로 관찰한 사진이다.

Claims (14)

1. 생물학적 활성성분을 용매에 용해시킨 용액을 입자의 평균 직경이 50 내지 1000 ㎛인 다공성 실리카에 함입시켜 코어를 제조하는 단계;

   상기 코어를 건조시켜 용매를 제거하는 단계; 및

   상기 건조된 코어를 고분자 물질을 포함하는 코팅액으로 코팅하는 단계

   를 포함하고,

   상기 코팅 단계는 유화제를 사용하지 않고 유동층 공정기를 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서,

   상기 다공성 실리카는 표면처리되지 않은 것인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
3. 제1항에 있어서,

   상기 다공성 실리카는 하기 식으로 표시되는 구형도(Φ)가 0.3 내지 1.0인 것인, 생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법:

   [수학식 1]

   Φ=l/w (l: 평균 단축경, w=평균 장축경).
4. 제1항에 있어서,

   상기 다공성 실리카는 침강 실리카인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
5. 제1항에 있어서,

   상기 생물학적 활성성분을 용해시킨 용액이 방출 지연제를 추가로 포함하는 것인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
6. 제 5 항에 있어서,

   상기 방출 지연제는 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 아미노 메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리 라우릴 메타아크릴레이트, 폴리 페닐 메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리 이소프로필 아크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴 레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가(agar), 카라게난, 잔탄, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법
7. 제1항에 있어서,

   상기 생물학적 활성성분의 함입은 활성성분의 용액과 다공성 실리카를 혼합 또는 반죽함으로써 수행되는 것인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
8. 제1항에 있어서,

   상기 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 오일, 메틸렌클로라이드, 헥산 및 이들의 혼합용매로 이루어지는 군에서 선택된 것인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
9. 제1항에 있어서,

   상기 코팅 단계는 1회 이상 수행하여 단층 또는 두 층 이상의 다중 코팅층을 형성하는 것인,

   생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
10. 제1항에 있어서,

    상기 생물학적 활성성분은 트라마돌, 파록세틴, 메틸페니데이트, 이스라디핀, 독사조신, 도네페질, 로라타딘, 데스로라타딘, 세티리진, 클로르페니라민, 디펜히드라민, 펙소페나딘, 덱스트로메토르판, 구아이펜신, 슈도에페드린, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 인돌메타신, 피록시캄, 셀레코시브, 펜타닐, 히드로코돈, 옥시코돈, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 발라시클로비르, 아목시실린, 세피심, 아지쓰로마이신, 메토트렉세이트, 타모시펜, 시롤리무스, 타크롤리무스, 디곡신, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 미녹시딜, 레세르핀, 메토프롤올, 프로프라놀올, 딜티아젬, 펠로디핀, 니페디핀, 페노피브레이트, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 니트로글리세린, 페노바르비탈, 페니토인, 미르타자핀, 부프로피온, 플루오세틴, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 클로르프로마진, 리스페리돈, 클로르디아즈에폭사이드, 디아제팜, 카르비도파 및 레보도파, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 디펜히드라민, 온단세트론, 덱사메타손, 비사코딜, 로페라미드, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린, 철염, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 톨부타미드, 글리피지드, 요오다이드, 아밀로리드, 푸로세미드, 테오필린, 엽산, 비타민 및 카페인으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것인,

    생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
11. 제1항에 있어서,

    상기 고분자 물질은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 아미노 메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타아크릴레이트, 폴리에틸메타아크릴레이트, 폴리부틸메타아크릴레이트, 폴리이소부틸메타아크릴레이트, 폴리헥실메타아크릴레이트, 몰리이소데실메틸아크릴레이트, 폴리 라우릴 메타아크릴레이트, 폴리 페닐 메타아크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리 이소프로필 아크릴레이트, 폴리 이소부틸 아크릴레이트, 폴리 옥타데실 아크릴 레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머(CARBOMER), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가, 카라게난, 잔탄, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인,

    생물학적 활성성분을 포함하는 경구용 방출 제어형 입자를 제조하는 방법.
12. 입자의 평균 직경이 50 내지 1000 ㎛인 다공성 실리카에 생물학적 활성성분이 함입된 코어, 및

    상기 코어의 바깥에 형성된 고분자 코팅층을 포함하며,

    상기 다공성 실리카는 표면처리되지 않은 것이고,

    상기 고분자 코팅층은 유동층 공정기로 형성되고 유화제를 포함하지 않는 것인,

    경구용 방출 제어형 입자.
13. 제12항의 경구용 방출 제어형 입자를 포함하고,

    서방성 방출제제, 장용성 방출 제제, 위용성 방출제제, 또는 구강 내 자극 차폐 또는 미각차폐 방출제제인,

    경구제제.
14. 제12항의 따른 경구용 방출 제어형 입자를 포함하고,

    경구형 캅셀제, 경구형 정제, 경구형 이중정제, 경구형 저작정제, 경구형 속붕해성 제제, 경구형 건조 시럽형 제제, 또는 경구형 시럽제 형태인,

    경구제제.

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