KR20110095888A - 활성 성분 그래뉼의 새로운 제조 방법 및 그로부터 수득되는 그래뉼 - Google Patents

활성 성분 그래뉼의 새로운 제조 방법 및 그로부터 수득되는 그래뉼 Download PDF

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Abstract

본 발명은 더스팅(dusting)에 의해 활성 성분을 고상 미립자 매개물에 적용하는 단계를 포함하는, 식물 추출물이 아닌, 2종 이상의 활성 성분의 그래뉼(granulate)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

활성 성분 그래뉼의 새로운 제조 방법 및 그로부터 수득되는 그래뉼{NOVEL METHOD FOR PREPARING GRANULATES OF ACTIVE PRINCIPLES, AND GRANULATES OBTAINED THEREOF}
본 발명은 활성 성분 그래뉼의 새로운 제조 방법 및 그로부터 수득되는 그래뉼에 관한 것이다.
수많은 활성 성분들은, 효능 감소, 예컨대 반감기가 짧거나, 혈장내 최고(peak) 농도가 높거나, 신속하게 소거되거나 및/또는 생체이용성이 낮은 경우와 관련있는 약동학적 프로파일을 가진다.
이러한 약동학적 프로파일로 다량의 1일 투여량의 투여, 및/또는 하루 종일 반복되는 수반 투여가 동반되며, 또한 혈장 농도의 큰 편차로 인해 효능이 제한적이며, 이러한 편차로 인해 내성이 발생될 위험이 있다. 또한, 이는 치료 준수에 장애가 된다.
따라서, 현재, 몇가지 활성 성분을 동일한 단위(unit)로 조합되게 함으로써, 프로파일을 개선시키고, 약제의 투약 횟수를 감소시키는, 갈레노스 형태(galenic form)를 개발할 필요성이 있다.
본 발명의 과제는 전술한 문제점들을 방지할 수 있는 갈레노스 형태의 새로운 제조 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 과제는 활성 성분의 명목 반감기와 생체이용성을 증가시킴으로써, 1일 투여량과 1일 투약 횟수를 낮출 수 있는 새로운 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 과제는 이용되는 혈장 농도를 낮춤으로써 2차적인 효과를 감소 또는 억제시킬 수 있는 새로운 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는 1일 투약 횟수를 낮춤으로써 환자의 순응도와 치료 모니터링을 개선시킬 수 있는 새로운 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명의 과제는 안정적인 갈레노스 형태에 의해 제품의 안전성을 개선시킬 수 있는 새로운 갈레노스 형태를 제공하는 것이다.
본 발명은, 활성 성분을 파우더링(powerding)함으로써 고상 미립자 지지체에 적용하는 단계를 포함하는, 활성 성분이 식물 추출물이 아닌, 2종 이상의 활성 성분의 그래뉼의 제조 방법에 관한 것이다.
용어 "그래뉼(granulate)"은 각각 다양한 조작이 가능한 충분한 고형성을 지닌 분말 입자의 응집체를 형성하는, 건조된 고상 알갱이(grain)로 구성된 조제물을 지칭한다.
일반적으로, 그래뉼은 실질적으로 균일한 크기이고 불규칙적인 모난 형태를 띄는 작은 알갱이 형태로 존재한다. 본 발명에 따른 그래뉼은 매우 규칙적이고, 거의 구형의 매우 매끈한 형태를 띄는 특징을 가진다.
물리적 측면에서, 그래뉼은 다양한 결정화된 또는 비정질 분말 입자들의 응집체이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 경구 투여용이며, 보다 구체적으로는 그대로 삼키는 것이다.
따라서, 본 발명의 방법은 분말 형태의 활성 성분을 지지체로서 고상 입자의 존재 하에 혼합하는 단계를 포함한다. 따라서, 사용되는 지지체의 고상 입자는 코어를 형성하며, 코어 위에는 활성 성분의 입자가 증착된다.
즉, 본 발명의 방법의 이행으로 코어-스킨 구조를 가진 그래뉼을 수득할 수 있다.
그래뉼의 제조에 일반적으로 사용되는 여러가지 부형제를 이용하여 직접 과립화하는 방법에 의한 그래뉼 제조에 대해 비교 테스트를 수행함으로써, 그래뉼 자체에 관해 수득되는 결과들이 외양, 유약성 및 분해성을 만족시킨다는 것은 확인되었다. 그러나, 그러한 방법에 의해 수득되는 그래뉼은 통상적으로 사용되는 기법에 따라 상당량의 코팅 폴리머가 요구되는 매우 높은 비표면적을 가진다.
따라서, 본 발명의 그래뉼은 낮은 비표면적을 갖는다는 특징이 있다. 또한, 외양 측면에서 비교적 매끄럽고, 매우 규칙적인 형태를 가진다.
활성 성분으로, 특히, 항-말라리아제(antipaludial), 항생제, 고혈압 치료제, 항바이러스제(및 항레트로바이러스제), 간질병 치료제, 위장병에 사용되는 활성 성분, 피부에 사용되는 활성 성분, 항암제, 특히 시스플라틴 타입이나 5-플루로우라실 뿐만 아니라 고지혈증 치료제를 언급할 수 있다.
특히 유익한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼의 코어는 당 구체(sugar sphere)의 입자로 구성되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 그래뉼의 고상 코어는 당 구체가 아니다.
용어 "당 구체"는 균질한 표면 상태를 가진 구형 고상 지지체이다. 본 발명의 측면에서, 이들 지지체들은, 한편, 용해성 문제(너무 느리게 용해됨)를 야기하기 때문에 유익하지 않으며, 다른 한편으로는 과도한 규칙성으로 인해, 균질적인(과립화된) 최종 산물을 수득할 수 없다.
그래뉼의 큰 체적과 수용성으로 인해, 따라서 치료 준수로 인해, 흡수는 신속하고 용이하여야 하며, 그래서 액체 형태/앰플과 유사하여야 한다. 이에 다양한 타입의 지지체를 테스트하였다.
테스트한 구형 지지체들, 예컨대 사카로스 및 스타치의 당 구체는, 형태의 최종적인 분해 측면에서 만족스러운 결과를 얻지 못하였다. 나아가, 이의 구체 표면은 코팅 측면에서는 너무 정연하여, 코팅 측면에서는 유리하지만 본 발명에서는 보강제(향료, 감미제) 소형 입자를 점착시킬 수 없으므로, 따라서, 궁극적으로 양호한 균질성에는 좋지 않다.
당해 기술 분야의 당업자는, 각각의 분말이 자체의 물리-화학적 특징을 가지고 있기 때문에 균질한 분말 혼합물을 수득하기 매우 어렵다는 것을 인지하고 있다. 또한, 최종 형태에 각각의 상이한 입자 크기를 가지는 다양한 보강제가 당연히 사용된다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 다양한 분말들을 모두 혼합하고, 분쇄 조작을 수행함으로써, 정해진 입자 크기를 가진 훨씬 더 균질한 혼합물이 수득된다는 것을 관찰하였다.
그런 후, 연속 층으로 파우더링 조작하는 동안에 혼합물이 지지체 알갱이의 굴곡에 점착될 수 있으며, 따라서 알갱이를 둥글게 만들 수 있다.
다양한 연속적인 분쇄 및 파우더링 조작은 전술한 다양한 제한에 동시적으로 대응할 수 있는 목표한 입자 크기 분포를 이루는데 필수적이다.
본 발명에서 사용되는, 당 구체가 아닌, 지지체는, 다양한 활성 성분이 분말 형태로 고정되게 되는, 매우 균질적이진 않지만, 굴곡성을 가지고 있는, 표면 상태를 가지는 이점이 있다. 이러한 선택은 입자 크기가 다른 2종 이상의 분말의 혼합물임에도 불구하고, 균질적인 최종 산물을 수득할 수 있다는 점에서 중요하다.
바람직하게는, 본 발명의 그래뉼의 고상 코어는 평균 직경 300 ㎛ - 650 ㎛, 바람직하게는 400 - 600 ㎛인 입자로 구성된다.
과립화된 만니톨 지지체, 보다 구체적으로는 등급 400 - 500이, 이러한 지지체에 더 작은 입자(100 ㎛ 미만)가 고정될 수 있을 만큼 지지체는 충분히 큰 크기를 갖기 때문에, 바람직하다.
따라서, 다양한 활성 성분을 만니톨과 혼합하여, 그 전체를 분쇄함으로써, 균질적인 혼합물이 수득된다는 것이 입증되었다.
이에, 최종적으로, 입자 크기가 중앙값 약 500 ㎛인 균질적인 그래뉼이 수득된다.
보다 특히, 이러한 그래뉼은 다음과 같은 입자 크기 분포를 가진다: 입자의 20%는 직경이 710 ㎛ 미만, 입자의 70%는 직경이 500 ㎛ 미만, 입자의 25%는 직경이 315 ㎛ 미만.
또한, 본 발명의 그래뉼의 제조 방법에서 전술한 파우더링 단계는 결합제의 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성 용액을 분무하는 단계를 포함할 수 있다.
이러한 분무 단계 및 파우더링 단계는 바람직하게는 동시에 또는 교대로 수행한다.
바람직하게는, 전술한 파우더링 단계는 용액 형태로 결합제를 분무하는 단계와 동시에 수행한다.
이들 단계들의 조합은 그래뉼의 코어 상에 활성 성분의 양호한 응집을 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 결합제를 용액 형태로 분무하는 단계를 교차 실시함으로써 전술한 미립자 지지체(또는 그래뉼의 코어)에 활성 성분을 분말 형태로 적용하는 단계로 이행하는 것이 유익하다.
결합제로서, 점성 용액을 제공하는 대부분의 친수성 부형제를 언급할 수 있다: 알코올 용액 중의 아라비아검, 트라가칸트검, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 스타치, 말토덱스트린, PEG 4000 및 PEG 6000, 폴리비돈 수용액 또는 알코올 용액, 및/또한 사카로스 용액, 글루코스 용액 또는 소르비톨 용액.
특정 구현예에서, 상기 방법은 또한 파우더링 단계 이후에, 그래뉼 코팅 단계, 특히 그래뉼 상에 라미네이션에 의해 필름 형태로 코팅제를 증착시킴으로써 코팅하는 단계를 포함한다.
따라서, 상기 코팅 단계로 단단해지고, 가능하게는 활성 성분의 맛이 은폐되는 그래뉼을 수득할 수 있다.
본 발명의 그래뉼의 작은 비표면적은, 코팅의 경우에, 사용되는 코팅제의 양을 줄일 수 있어, 코팅된 그래뉼내 활성 성분의 희석율을 낮출 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예는, 코팅 단계 후, 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제를 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 구성된다.
필요에 따라, 전술한 방법은 또한 파우더링 단계 이전에 희석제의 존재 하에 활성 성분(GHB)을 분쇄하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
- 상기 그래뉼은 전술한 지지체에 해당되는 코어와, 그 위에 증착된 활성 성분의 입자로 구성되는 그래뉼을 수득하기 위한, 결합제의 알코올성 용액 또는 하이드로알코올성 용액의 분무 단계와, 고상 미립자 지지체 상에 파우더링하여 활성 성분을 적용하는 단계의 조합;
- 코팅된 그래뉼을 수득하기 위해, 코팅 필름을 라미네이션으로 증착시킴으로써 이전 단계에서 수득되는 그래뉼의 1회 이상의 코팅 단계; 및
- 선택적으로, 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제와 혼합하는 단계.
본 발명에 따른 특히 바람직한 방법은, 고상 미립자 지지체가 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨과 같은 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 당 결정, 사카로스 및 실리카 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법이다.
바람직하게는, 고상 미립자 지지체는 셀룰로스 화합물로 구성되지 않는다. 바람직하게는, 고상 미립자 지지체는 당 구체(sugar sphere)가 아니다.
본 발명의 방법에 대한 특히 바람직한 구현예에서, 고상 미립자 지지체는 만니톨로 구성된다. 이렇게 수득되는 그래뉼은 만니톨 입자로 구성된 코어와 코어 주변에 증착된 활성 성분 입자로 구성된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법 이행에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 폴리비돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 셀룰로스, 폴리올, 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드(Gelucire®) 또는 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드, 뿐만 아니라 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
폴리올 중에서도, 특히 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨을 언급할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 따른 방법에 사용되는 결합제는 셀룰로스 화합물이 아니다. 따라서, 결합제는 바람직하게는, 폴리비닐피롤리돈, 셀락, 폴리올 또는 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드 또는 마크로골글리세라이트, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 사용되는 코팅제는, 셀락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, HPMC 또는 HPC와 같은 셀룰로스 유도체, 사카로스, 알기네이트, 지방산의 글리세라이드 및 메타크릴 폴리머, 또는 임의의 다른 제약학적으로 허용가능한 코팅 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코팅제를 이용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 장 코팅을 포함하는 그래뉼의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 HPMCP(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 - 하이프로멜로스 프탈레이트) 또는 메타크릴 폴리머, 특히 Eudragit® L30D, 또는 셀락으로 구성되는 코팅제를 적용하는 단계를 포함한다.
이러한 장 코팅이 존재하면, 활성 성분의 생체이용성을 증가시켜, 산성 환경에서의 이의 분해를 방지할 수 있다.
또한, 본 발명은, 장기 방출용 코팅을 포함하는 그래뉼의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체, Eudragit® RL, Eudragit® L100, 셀락, 셀룰로스 유도체, 특히 에틸셀룰로스 및 아크릴 유도체로 구성된 코팅제를 적용하는 1회 이상의 단계를 포함한다.
이렇게 수득되는 그래뉼은 활성 성분의 변형된 또는 지연된 방출을 제공할 수 있다(변형된 방출형 그래뉼).
변형된 방출용 코팅이 존재하면, 특히 활성 성분의 명목 반감기를 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 따라 수득할 수 있는 그래뉼에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고상 코어 상에 활성 성분이 지지되며, 활성 성분이 식물 추출물이 아닌 것을 특징으로 하는, 2종 이상의 활성 성분으로 구성된 그래뉼에 관한 것이다.
본 발명의 그래뉼은 코어-스킨 타입의 특징적인 구조를 가지며, 코어는 스킨을 형성하는 활성 성분과 동일한 성질을 가지지 않는다.
따라서, 이러한 그래뉼은 다층 구조를 가진다. 활성 성분은 코어 상에 증착되어, 코어(또는 지지체) 주변에 증착된 층(또는 스킨)을 형성한다.
또한, 그래뉼의 코어는 그 위에 활성 성분의 입자가 고정되어 지는 지지체로서 간주될 수 있다.
코어는 고상 입자로 구성되며, 이 코어에 의해 지지되는 활성 성분 역시 고상 형태이다.
따라서, 본 발명은 새로운 다중-입자로 구성된 경구 형태의 개발을 토대로 한다.
즉, 본원에 제시된 형태에 대한 오리지날 특징은 경구 투여용 그래뉼이며, 식물 추출물 이외의 2종 이상의 활성 성분을 매일 1 또는 2회만 투여하는데 필요한 충분히 상당한 투여량으로 투여할 수 있으며, 본 발명에 따른 그래뉼에 활성 성분이 고도로 농축되어 있다는 점이다.
본 발명에 따른 그래뉼은 1일 투약 횟수를 낮추는 이점이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 그래뉼이 고용량으로 투여된다는 점을 감안하면, 단위 투량(즉, 그래뉼이 함유된 개별 용기, 특히 플라스틱 앰플 당) 당 활성 성분의 양은, 바람직하게는 500 mg 이상, 유익하게는 1 g 이상으로, 바람직하게는 1.5 g 이상이다.
본 발명의 그래뉼은 환자의 1일 투여 횟수를 낮출 수 있는 이점이 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼의 코어는 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨과 같은 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 특히 마그네슘 아미노 실리케이트(Neusilin®), 당 결정 또는 사카로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 입자로 구성된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼의 코어는 만니톨로 구성된다.
바람직하게는, 본 발명은 따라서 만니톨 입자로 구성된 코어 상에 증착된 활성 성분의 입자를 포함하는 그래뉼에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 그래뉼은 결합제를 포함할 수 있다.
결합제의 역할은 입자들을 서로 결합시키는, 즉 그래뉼의 응집을 완성시키는 것이다. 따라서, 결합제는 활성 성분과 코어의 그래뉼로의 양호한 응집과 그래뉼의 라운딩(rounding)을 제공한다.
즉, 결합제는 활성 성분 처럼 그래뉼의 코어 주변에 증착된다.
본 발명의 그래뉼의 결합제는 바람직하게는 스타치, 사카로스, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 폴리비돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 셀룰로스, 폴리올 또는 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드(Gelucire®) 또는 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드 뿐만 아니라 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 그래뉼에 사용되는 결합제는 셀룰로스 화합물이 아니다.
특정 구현예에서, 본 발명의 그래뉼은 코팅된다.
코팅된 그래뉼은 다양한 부형제의 혼합물로 이루어진 하나 이상의 층이 코팅된 알갱이로 구성된다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 코팅된 그래뉼은 만니톨 입자로 구성된 코어 상에 증착된 활성 성분과 코팅제(들)로 구성된 추가적인 층을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼은 다층 구조이며, 바람직하게는 만니톨을 주성분으로 하는 코어와, 그 위에 증착된 활성 성분, 그리고, 이들을 하나 이상의 코팅제(들) 층으로 코팅하는 결합제로 구성된다.
본 발명의 그래뉼은 바람직하게는 셀락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), HPMC 또는 HPC와 같은 셀룰로스 유도체, 사카로스, 알기네이트 및 지방산의 글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 코팅제로 코팅된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 그래뉼은 셀락으로 코팅된다.
또한, 본 발명의 그래뉼은 윤활제, 착색제, 또는 감미제와 같은 1종 이상의 부형제가 첨가된 하나 이상의 코팅 필름으로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 그래뉼은 당해 기술 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 것과 같은 한가지 이상의 가소제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 그래뉼은 위 보호를 위해 장 코팅을 포함할 수 있다. 따라서, 이러한 그래뉼은 위-저항성이다.
이러한 코팅은 특히 HPMCP(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 - 하이프로멜로스 프탈레이트) 또는 메타크릴 폴리머, 특히 Eudragit® L30D 또는 셀락으로 구성된 코팅제로 달성된다.
본 발명의 그래뉼은 또한 장기 방출을 위한 코팅을 포함할 수 있다.
이러한 그래뉼은 활성 성분의 변형된 또는 지연된 방출을 허용한다(변형된 방출 그래뉼).
이러한 코팅은 특히 메타크릴레이트와 아크릴레이트의 공중합체, Eudragit®RL, Eudragit® L100, 셀락, 셀룰로스의 유도체, 특히 에틸셀룰로스 및 아크릴 유도체로 구성되는 코팅제로 수득된다.
또한, 본 발명에 따른 그래뉼은 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 그래뉼에 존재될 수 있는 윤활제, 향료, 감미제 및 착색제는 특히 상기에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 그래뉼은, 그래뉼의 총 중량에 대해, 코어가 10 내지 70 중량%이고, 바람직하게는 25 내지 55 중량%인 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 그래뉼은 활성 성분을 적어도 20 중량% 이상으로, 특히 약 30 중량% 내지 약 60 중량%로 포함한다.
본 발명의 그래뉼은 바람직하게는 향료를 2 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명의 그래뉼은 바람직하게는 착색제를 1.5 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명의 그래뉼은 바람직하게는 감미제를 2 중량% 미만으로 포함한다.
본 발명의 그래뉼은 바람직하게는 윤활제를 4 중량% 미만으로 포함한다.
실시예
그래뉼의 제조에 대한 바람직한 구현예에 대한 상세한 설명
성분들을 하나씩 측량하여, 활성 성분을 입방체 혼합기(CMS 타입)에 넣는다. 희석제를 차례로(만니톨 160) 측량하여 상기 혼합기에 넣는다. 그 후 혼합기를 조작 세팅한다. 10분 후, 혼합물(A)이 만족스럽게 수득된다.
그 후, 혼합물을 Forplex FLO mill에 넣고, 혼합물 전체를 분쇄하여, 전체(활성 성분 + 희석제) 입자 크기를 줄인다. 만니톨(지지체)의 크기(약 300 μ)와 분쇄된 혼합물의 크기(100 μ 미만, 바람직하게는 25 μ) 차를 크게 할 수 있다.
방법의 하기 단계는 일반적인 터빈을 이용하는 장치에서 파우더링하는 단계이다.
따라서, 지지체로서 제공되는 만니톨을 바셀에 넣은 후, 회전(분당 약 20회 회전) 설정하고, 혼합물 A를 만니톨 지지체 상에서 순차적인 파우더링과 결합제 용액(PVP/HPMC/OH/H2O)의 분무 단계를 교대로 수행하여 증착시킨다.
이 단계는 그래뉼을 증발 및 건조할 수 있게 하기 위해 순차적으로 수행한다.
파우더링 단계 종료 시, 약 40℃의 뜨거운 공기로 약 14시간 동안 그래뉼 매스 상에 순환시키는, 건조 단계를 수행한다.
건조 단계 종료 시, 수득되는 입자를 선별하는 방식으로 산물을 체질한다. 그 후, 혼합물을 바셀에 다시 넣는다.
다음 단계는 코팅 단계이다. 코팅제가 함유된 용액(또는 현탁물)을 교반되는 저압 바셀에 연속적으로 넣는다. 수득되는 그래뉼 매스를 유동화된-에어 베드의 바셀에 넣고, 코팅 용액을 그래뉼 상에 연속적인 방식으로 연속하여 분무한다. 건조/코팅 단계도 수행할 수 있다.
유동화된-에어 베드 타입(또는 유사한 기법)의 장치는 바람직하게는 증발 측면에서의 높은 효율 때문에 코팅 단계에 사용되며, 이로 코팅 시간을 상당히 단축시킬 수 있다.
또한, 특별한 규칙, 즉, 강화(consolidation), 소수성 층의 형성, 착색, 비터리세이션(bitterisation), 활성 성분의 방출 변형을 수행하는, 여러가지 타입의 코팅을 만들 수 있다.
그 후, 감미제, 윤활제, 향료 및 착색제와 같은 첨가제를 혼합기내에서 그래뉼에 첨가할 수 있다.
마지막 단계는, 플라스틱 앰플 또는 사세트와 같은 개별 패키지에 그래뉼을 분배하는 단계이다.
하기 표들은 본 발명에서 수득되는 그래뉼의 예를 나타낸다.
글리클라지드/메트포르민의 조합
(당뇨병 치료제에 사용되는 활성 성분)
제형 1
mg %
글리클라지드 60.00 2.61
메트포르민 850.00 36.96
만니톨 (지지체) 714.75 31.08
칼슘 카보네이트 (지지체) 225.00 9.78
PVP/GLDB 170.25 7.40
GLDB (셀락) 140.00 6.09
탈크 140.00 6.09
이론적 질량 2300.00 100.00
이론적 함유량 395.65 　
제형 2
mg %
글리클라지드 60.00 2.61
메트포르민 850.00 36.96
만니톨 (지지체) 973.50 42.33
　 　 　
PVP/GLDB 136.50 5.93
GLDB 140.00 6.09
탈크 140.00 6.09
이론적 질량 2300.00 100.00
이론적 함유량 395.65 　
제형 3
mg %
글리클라지드 60.00 2.61
메트포르민 850.00 36.96
Neutrals 425-500 (지지체) 714.75 31.08
칼슘 카보네이트 (지지체) 225.00 9.78
PVP/GLDB 170.25 7.40
GLDB 140.00 6.09
탈크 140.00 6.09
이론적 질량 2300.00 100.00
이론적 함유량 395.65 　
제형 4
mg %
글리클라지드 60.00 2.61
메트포르민 850.00 36.96
Neutrals 425-500 (지지체) 973.50 42.33
　 　 　
PVP/GLDB 136.50 5.93
GLDB 140.00 6.09
탈크 140.00 6.09
이론적 질량 2300.00 100.00
이론적 함유량 395.65 　
카바마지핀 /소듐 발프로에이트의 조합
(간질병 치료제로서 사용되는 활성 성분)
제형 5
mg %
카바마지핀 400.00 26.67
소듐 발프로에이트 200.00 13.33
만니톨 (지지체) 336.51 22.43
칼슘 카보네이트 (지지체) 168.25 11.22
PVP/GLDB 115.24 7.68
GLDB 140.00 9.33
탈크 140.00 9.33
이론적 질량 1500.00 100.00
이론적 함유량 400.00
제형 6
mg %
카바마지핀 400.00 26.67
소듐 발프로에이트 200.00 13.33
만니톨 (지지체) 530.00 35.33
PVP/GLDB 90.00 6.00
GLDB 140.00 9.33
탈크 140.00 9.33
이론적 질량 1500.00 100.00
이론적 함유량 400.00
제형 7
mg %
카바마지핀 400.00 26.67
소듐 발프로에이트 200.00 13.33
Neutrals 425-500 (지지체) 336.51 22.43
칼슘 카보네이트 (지지체) 168.25 11.22
PVP/GLDB 115.24 7.68
GLDB 140.00 9.33
탈크 140.00 9.33
이론적 질량 1500.00 100.00
이론적 함유량 400.00
제형 8
mg %
카바마지핀 400.00 26.67
소듐 발프로에이트 200.00 13.33
Neutrals 425-500 (지지체) 530.00 35.33
PVP/GLDB 90.00 6.00
GLDB 140.00 9.33
탈크 140.00 9.33
이론적 질량 1500.00 100.00
이론적 함유량 400.00
심바스타틴 /아스피린의 조합
(고콜레스테롤 혈증용)
제형 9
mg %
심바스타틴 40.00 4.44
아스피린 160.00 17.78
만니톨 (지지체) 403.11 44.79
칼슘 카보네이트/ 구연산 및/또는 아스코르브산(지지체) 201.56 22.39
PVP/GLDB 60.23 6.69
HPMC 17.55 1.95
탈크 17.55 1.95
이론적 질량 900.00 100.00
이론적 함유량 222.22 　
제형 10
mg %
심바스타틴 40.00 4.44
아스피린 160.00 17.78
만니톨 (지지체) 634.89 70.54
칼슘 카보네이트/ 구연산 및/또는 아스코르브산(지지체) 0.00
PVP/GLDB 30.00 3.33
HPMC 17.55 1.95
탈크 17.55 1.95
이론적 질량 900.00 100.00
이론적 함유량 222.22 　
제형 11
mg %
심바스타틴 40.00 4.44
아스피린 160.00 17.78
Neutrals 425-500 (지지체) 403.11 44.79
칼슘 카보네이트/ 구연산 및/또는 아스코르브산(지지체) 201.56 22.39
PVP/GLDB 60.23 6.69
HPMC 17.55 1.95
탈크 17.55 1.95
이론적 질량 900.00 100.00
이론적 함유량 222.22 　
제형 12
mg %
심바스타틴 40.00 4.44
아스피린 160.00 17.78
Neutrals 425-500 (지지체) 634.89 70.54
칼슘 카보네이트/ 구연산 및/또는 아스코르브산(지지체) 0.00
PVP/GLDB 30.00 3.33
HPMC 17.55 1.95
탈크 17.55 1.95
이론적 질량 900.00 100.00
이론적 함유량 222.22 　
클로피도그렐 /아스피린의 조합
제형 13
mg %
클로피도그렐 하이드로겐 설페이트 75.00 7.50
아스피린 160.00 16.00
만니톨 (지지체) 441.05 44.10
칼슘 카보네이트 (지지체) 220.52 22.05
PVP/GLDB 68.33 6.83
HPMC 17.55 1.76
탈크 17.55 1.76
이론적 질량 1000.00 100.00
이론적 함유량 235.00 　
제형 14
mg %
클로피도그렐 하이드로겐 설페이트 75.00 7.50
아스피린 160.00 16.00
만니톨 (지지체) 694.64 69.46
칼슘 카보네이트 (지지체) 　 0.00
PVP/GLDB 35.25 3.53
HPMC 17.55 1.76
탈크 17.55 1.76
이론적 질량 1000.00 100.00
이론적 함유량 235.00 　
제형 15
mg %
클로피도그렐 하이드로겐 설페이트 75.00 7.50
아스피린 160.00 16.00
Neutrals 425-500 (지지체) 441.05 44.10
칼슘 카보네이트 (지지체) 220.52 22.05
PVP/GLDB 68.33 6.83
HPMC 17.55 1.76
탈크 17.55 1.76
이론적 질량 1000.00 100.00
이론적 함유량 235.00 　
제형 16
mg %
클로피도그렐 하이드로겐 설페이트 75.00 7.50
아스피린 160.00 16.00
Neutrals 425-500 (지지체) 694.64 69.46
칼슘 카보네이트 (지지체) 　 0.00
PVP/GLDB 35.25 3.53
HPMC 17.55 1.76
탈크 17.55 1.76
이론적 질량 1000.00 100.00
이론적 함유량 235.00 　

Claims (11)

  1. 활성 성분을 파우더링함으로써 고상 미립자 지지체에 적용하는 단계를 포함하는, 활성 성분이 식물 추출물이 아닌, 2종 이상의 활성 성분의 그래뉼의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 파우더링 단계는 결합제의 수성 용액, 알코올성 용액 또는 하이드로알코올 용액을 분무하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    파우더링 단계 이후에, 그래뉼 코팅 단계, 특히 그래뉼 상에 라미네이션에 의해 필름 형태로 코팅제를 증착시킴으로써 코팅하는 단계와,
    이후, 선택적으로, 윤활제, 향료, 감미제 및/또는 착색제와 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 지지체는 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨과 같은 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 당 결정, 사카로스 및 실리카 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 결합제는 스타치, 사카로스, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스, 폴리올, 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드 또는 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 따른 방법으로 수득할 수 있는 그래뉼.
  7. 2종 이상의 활성 성분으로 구성된 그래뉼로서,
    상기 활성 성분은 식물 추출물이 아니며,
    상기 그래뉼은 고상 코어와 그 위에 코어에 의해 지지되는 활성 성분을 포함하며,
    상기 코어는 바람직하게는 만니톨, 소르비톨, 말티톨 또는 자일리톨과 같은 폴리올, 락토스, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트와 같은 카보네이트, 글루코네이트, 실리케이트, 당 결정, 사카로스 및 실리카 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 그래뉼.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고상 코어는 중립 코어(neutral core)가 아닌 것을 특징으로 하는 그래뉼.
  9. 제8항에 있어서, 결합제, 특히 스타치, 사카로스, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀락, 하이드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스, 폴리올, 알기네이트, 폴리당화된 글리세라이드 또는 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 그래뉼.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 셀락, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, HPMC 또는 HPC와 같은 셀룰로스 유도체, 사카로스, 알기네이트, 지방산의 글리세라이드 및 메타크릴 폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 그래뉼.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 그래뉼의 총 중량에 대해 상기 코어는 10 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 25 중량% 내지 55 중량%인 것을 특징으로 하는 그래뉼.
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