CN101069691A - 用于治疗胃溃疡的胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗胃肠溃疡的胶囊制剂，其特征在于含有9－11重量份枸橼酸铋钾、11－14重量份盐酸四环素和11－14重量份甲硝唑和药学上可接受的辅料，以及所述胶囊制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及含有枸橼酸铋钾、盐酸四环素和甲硝唑的胶囊制剂，及其制备方法。
背景技术
幽门螺杆菌感染，是导致消化性溃疡和慢性胃炎发生和反复发作的重要因素。与幽门螺杆菌感染最为密切的几种疾病包括慢性胃炎、消化性溃疡和胃癌等。
目前根治幽门螺杆菌常用以下几种方案：
1.质子泵抑制剂(英文缩写“PPI”，市上有售的如奥美拉唑、兰索拉唑等)+两种抗生素：PPI标准计量+阿莫西林+克拉霉素；PPI标准计量+阿莫西林+甲硝唑；PPI标准计量+甲硝唑+克拉霉素。
2.铋剂：丽珠胃三联：由铋剂+两种抗生素组成，是目前根治幽门螺杆菌的一种十分有效的药物，一个疗程连服七天，根治率达90％以上；铋剂+两种抗生素：铋剂标准剂量+阿莫西林+甲硝唑；铋剂标准剂量+四环素+甲硝唑；铋剂标准剂量+克拉霉素。
3.其他方案：雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)替代推荐方案1中的PPI。H2-受体拮抗剂H2-RA)或PPI+推荐方案2组成四联疗法，疗程一周。方案中的甲硝唑可用替硝唑替代。
在铋剂+两种抗生素组成的三联疗法中，广泛使用枸橼酸铋钾作为铋剂，其在胃内能迅速崩解，在胃酸作用下水溶性胶体铋与溃疡面或炎症部位的蛋白质形成不溶性含铋沉淀，牢固地粘附于糜烂面上形成保护屏障，抵制胃酸与胃蛋白酶对粘膜面的侵蚀，并能刺激内源性前列腺素释放，促进胃粘液分泌，加速粘膜上皮修复。
但是现有的胃三联疗法给药步骤复杂，需要分别制备三种药物的成药，然后再分别给药。为了克服这一缺点，本发明人经反复研究，将三种药物制成其相应的素丸形式，放置在一个胶囊中，从而简化给药步骤，降低了制药成本。
发明内容
本发明涉及一种用于治疗胃肠溃疡的胶囊制剂，其特征在于含有9-11重量份，优选10重量份枸橼酸铋钾(相当于含0.4份Bi2O3)、11-14重量份，优选12.5重量份盐酸四环素和11-14重量份，优选12.5重量份甲硝唑和药学上可接受的辅料。
进一步，在本发明的胶囊制剂中所含的辅料选自淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠或乙二胺四乙酸二钠。其中，所含糊精为0.9-1.1重量份，优选为1重量份；所含淀粉为1.8-2.2重量份，优选为2重量份；所含羧甲基淀粉钠为1.17-1.43重量份，优选为1.3重量份。
另一方面，本发明涉及制备上述复方枸橼酸铋钾胶囊制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将13.5-16.5重量份枸橼酸铋钾、1.8-2.2重量份淀粉和0.54-0.66重量份羧甲基淀粉钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到枸橼酸铋钾素丸；
2)将22.5-27.5重量份盐酸四环素、11-14重量份淀粉、11-14重量份羧甲基淀粉钠和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到盐酸四环素素丸；
3)将22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基淀粉钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到甲硝唑素丸；
4)将步骤1)和2)得到的素丸分别放置到包衣锅中，在滚动状态下喷入适量2％羟丙基纤维素包衣液，加热鼓风干燥衣层，再喷入包衣溶液，干燥，如此反复直至衣层重量达到药丸总重量的2-4％；
5)将步骤3)得到的素丸分别放置到包衣锅中，在滚动状态下喷入适量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加热鼓风干燥衣层，再喷入包衣溶液，干燥，如此反复直至衣层重量达到药丸总重量的2-4％；
6)将上述所得枸橼酸铋钾包衣素丸、盐酸四环素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸装入胶壳中，制得所述胶囊。
其中，在步骤1)中使用10重量份枸橼酸铋钾、2重量份淀粉和0.6重量份羧甲基淀粉钠；在步骤2)中使用25重量份盐酸四环素、12.5重量份淀粉、12.5重量份羧甲基淀粉钠和0.012重量份乙二胺四乙酸二钠；在步骤3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基淀粉钠。
以下实施例用于说明本发明，但是并不限制本发明的范围。
制备实施例
(一)工艺筛选过程
1、素丸的筛选：素丸制备过程中主要进行如下处方研究，研究过程中主要以成型性和辅料用量多少来确定处方。
1.1枸橼酸铋钾素丸：
表2枸橼酸铋钾素丸
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 枸橼酸铋钾淀粉微晶纤维素4％PVP 70％乙醇水溶液2％PVP乙醇溶液4％PVP乙醇溶液羧甲基淀粉钠 | 150g50g20gQS///发粘，结块，无法制粒 | 150g50g20g/QS//可以制粒，但细粉较多。 | 150g50g20g//QS制粒较好 | 150g20g///QS6g制粒较好而且辅料用量少。 |
从表2结果得出4号处方为枸橼酸铋钾素丸的处方。
1.2盐酸四环素和甲硝唑素丸的处方
表3盐酸四环素素丸和甲硝唑素丸
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 盐酸四环素甲硝唑淀粉糊精 | 125g/25g/ | 125g/6.25g/ | /125g/25 | /125g/10 |
| 羧甲基淀粉钠乙二胺四乙酸二钠4％PVP乙醇溶液 | 6.25g/QS制粒性好 | 6.25g0.06gQS制粒性好且辅料用量少 | 6.25g/QS制粒性好 | 2.5g/QS制粒性好且辅料用量少 |
从表3结果不难得出处方2为盐酸四环素素丸的处方，处方4为甲硝唑素丸的处方。
2、包衣液的筛选
主要从衣膜成型性、稳定性和溶出速率方面进行包衣液的筛选。
2.1枸橼酸铋钾素丸的包衣液
这种药物比较稳定，用2％羟丙甲基纤维素(HPMC)包衣，主要进行下列包衣液的筛选。
表4枸橼酸铋钾素丸的包衣液
| 包衣液号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 羟丙甲基纤维素乙醇 加至70％乙醇水溶液加至水 加至滑石粉邻苯二甲酸二乙酯食用色素(牛奶巧克力棕) | 20g1000ml/////不溶解，无法配制包衣液 | 20g/1000ml////溶解 | 20g/1000ml/10g20ml700mg成膜性，稳定性好 | 20g//1000ml10g30ml/水可溶解HPMC，但包衣时丸易粘连，无法包衣 |
从表4结果筛选出处方3作为枸橼酸铋钾素丸包衣液处方。
2.2甲硝唑素丸的包衣液：
表5 甲硝唑包衣液
| 包衣液号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 羟丙甲基纤维素乙醇 加至70％乙醇水溶液加至水 加至 | 20g1000ml// | 20g/1000ml/ | 20g//1000ml | 20g/1000ml/ |
| 滑石粉邻苯二甲酸二乙酯食用色素(绿) | ///不溶解，无法配制包衣液 | ///溶解 | 10g20ml/水可溶解HPMC，但包衣时丸易粘连，无法包衣 | 10g20ml700mg成膜性，稳定性和溶出速率好 |
根据上述结果，选用处方4作为甲硝唑素丸包衣液的处方。
(二)制备工艺：
1、素丸的制备：
先将枸橼酸铋钾、盐酸四环素、甲硝唑分别加入适量的辅料制成素丸。三种素丸的组成如表1：
表1素丸的组成
| 枸橼酸铋钾素丸 | 盐酸四环素素丸 | 甲硝唑素丸 | |||
| 枸橼酸铋钾淀粉羧甲基淀粉钠 | 150g20g6g | 盐酸四环素淀粉羧甲基淀粉钠乙二胺四乙酸二钠 | 250g12.5g12.5g0.12g | 甲硝唑糊精羧甲基淀粉钠 | 150g20g5g |
按上述素丸组成称取原辅料，混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥。
2.包衣溶液的制备
1)2％羟丙甲基纤维素包衣液配制
羟丙甲基纤维素 20g
邻苯二甲酸二乙酯 20ml
滑石粉 10g
食用色素 适量
乙醇水溶液 加至 1000ml
将处方量的羟丙甲基纤维素溶胀于适量乙醇水溶液后搅拌溶解，食用色素用少量的水溶解，在羟丙甲基纤维素溶液中加入上述色素溶液、邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉，加入乙醇水溶液至刻度，混合均匀。
2)3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液配制：
聚乙烯吡咯烷酮 30g
乙基纤维素 10g
滑石粉 10g
乙醇 加至 1000ml
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮和乙基纤维素分别溶胀于乙醇后搅拌溶解，将这两种溶液和滑石粉混合均匀，加入乙醇至足量，混匀。
3.素丸包衣：
枸橼酸铋钾和甲硝唑素丸均用2％羟丙甲基纤维素包衣液包衣，而盐酸四环素素丸用3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液包衣。
包衣时，将素丸置包衣锅，在滚动状态下，喷入适量包衣溶液，加热鼓风干燥衣层，再喷入包衣溶液，干燥，如此反复直至衣层重量达到药丸总重量的2～4％。
4.填充胶囊：
将上述包衣药丸，按处方量分装入0+或00号胶壳中，即可。
(三)处方
枸橼酸铋钾 100g(相当于含40gBi2O3)
盐酸四环素 125g
甲硝唑 125g
糊精 10g
淀粉 20g
羧甲基淀粉钠 13g
乙二胺四乙酸二钠 0.06g
4％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液 适量
2％羟丙甲基纤维素包衣液 适量
3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液 适量
共制成1000粒
现有技术(Scrip 2000，2529：21；Graham DY，et al，AlimentPharmcol Ther，2000，14(6)：745-50等)中已经报道了与本发明胶囊制剂同剂量或剂量更大的三联(或四联)复合治疗临床报告说明，此根治幽门螺杆菌的复合治疗已在临床使用多年，该治疗方案不仅有效，而且安全性有保证。
Claims (15)
1.一种用于治疗胃肠溃疡的胶囊制剂，其特征在于含有9-11重量份枸橼酸铋钾、11-14重量份盐酸四环素、11-14重量份甲硝唑和药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其中含有10重量份枸橼酸铋钾。
3.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其中含有12.5重量份的盐酸四环素。
4.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其中含有12.5重量份的甲硝唑。
5.根据权利1所述的胶囊制剂，其中所述辅料选自淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠或乙二胺四乙酸二钠。
6.根据权利要求5所述的胶囊制剂，其中含有0.9-1.1重量份糊精。
7.根据权利要求6所述的胶囊制剂，其中含有1重量份糊精。
8.根据权利要求5所述的胶囊制剂，其中含有1.8-22重量份淀粉。
9.根据权利要求8所述的胶囊制剂，其中含有2重量份淀粉。
10.根据权利要求5所述的胶囊制剂，其中含有1.17-1.43重量份羧甲基淀粉钠。
11.根据权利要求10所述的胶囊制剂，其中含有1.3重量份羧甲基淀粉钠。
12.一种制备权利要求1所述的复方枸橼酸铋钾胶囊制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将13.5-16.5重量份枸橼酸铋钾、1.8-2.2重量份淀粉和0.54-0.66重量份羧甲基淀粉钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到枸橼酸铋钾素丸；
2)将22.5-27.5重量份盐酸四环素、11-14重量份淀粉、11-14重量份羧甲基淀粉钠和0.01-0.03重量份乙二胺四乙酸二钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到盐酸四环素素丸；
3)将22.5-27.5重量份甲硝唑、1.8-2.2重量份糊精和0.45-0.55重量份羧甲基淀粉钠混合，用4％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制软材，制粒，整粒，干燥，得到甲硝唑素丸；
4)将步骤1)和2)得到的素丸分别放置到包衣锅中，在滚动状态下喷入适量2％羟丙基纤维素包衣液，加热鼓风干燥衣层，再喷入包衣溶液，干燥，如此反复直至衣层重量达到药丸总重量的2-4％；
5)将步骤3)得到的素丸分别放置到包衣锅中，在滚动状态下喷入适量3％聚乙烯吡咯烷酮包衣液，加热鼓风干燥衣层，再喷入包衣溶液，干燥，如此反复直至衣层重量达到药丸总重量的2-4％；
6)将上述所得枸橼酸铋钾包衣素丸、盐酸四环素包衣素丸、甲硝唑包衣素丸装入胶壳中，制得所述胶囊。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中步骤1)中使用10重量份枸橼酸铋钾、2重量份淀粉和0.6重量份羧甲基淀粉钠。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其中步骤2)中使用25重量份盐酸四环素、12.5重量份淀粉、12.5重量份羧甲基淀粉钠和0.012重量份乙二胺四乙酸二钠。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其中步骤3)中使用25重量份甲硝唑、2重量份糊精和0.5重量份羧甲基淀粉钠。
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