JP2012508786A - 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質 - Google Patents

活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質 Download PDF

Info

Publication number
JP2012508786A
JP2012508786A JP2011543800A JP2011543800A JP2012508786A JP 2012508786 A JP2012508786 A JP 2012508786A JP 2011543800 A JP2011543800 A JP 2011543800A JP 2011543800 A JP2011543800 A JP 2011543800A JP 2012508786 A JP2012508786 A JP 2012508786A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
particulate material
active ingredient
core
coating
glycerides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011543800A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5608681B2 (ja
JP2012508786A5 (ja
Inventor
ルボン、クリストフ
スュプリ、パスカル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Debregeas Et Associes Pharma SAS
Original Assignee
Debregeas Et Associes Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40348849&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2012508786(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Debregeas Et Associes Pharma SAS filed Critical Debregeas Et Associes Pharma SAS
Publication of JP2012508786A publication Critical patent/JP2012508786A/ja
Publication of JP2012508786A5 publication Critical patent/JP2012508786A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5608681B2 publication Critical patent/JP5608681B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

本発明は、少なくとも２つの活性成分の粒状物質を製造する方法であって、ダスティングにより固体の粒子媒体に該活性成分を塗布する工程を含み、該活性成分が植物エキスではない、方法に関する。

Description

本発明は、活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質に関する。
多くの活性成分が、例えば短い半減期及び／又は高い血漿濃度ピーク及び／又は迅速な排除及び／又は低いバイオアベイラビリティの場合にそれらの有効性の低減を伴う薬物動態プロファイルを有する。
かかる薬物動態プロファイルは、大量の１日用量の投与及び／又は１日を通して繰り返される同時投与を伴い、また血漿濃度の変動が大きいため有効性が限定され、これらの同じ変動により過敏症の危険性もある。さらに、これは治療の遵守にとって不利である。
したがって現在、幾つかの活性成分の同じユニット内での組合せを可能にすることにより、このプロファイルを改善させ、薬剤の投与回数を減らす、ガレヌス（galenic）形態を開発する必要性がある。
本発明の目的は、上述の欠点を回避することを可能にする、新規のガレヌス形態を製造する方法を提供することである。
したがって本発明の目的は、活性成分の見掛けの半減期及びバイオアベイラビリティを増大させることにより、１日用量及び１日の投与回数を減らすことを可能にする、新規のガレヌス形態を提供することである。
したがって本発明の目的は、血漿濃度を低減させることにより、二次的影響を低減又は抑制することを可能にする、新規のガレヌス形態を提供することである。
したがって本発明の目的は、１日の投与回数を減らすことにより、患者の快適性及び治療のモニタリングの改善を可能にする、新規のガレヌス形態を提供することである。
したがって本発明の目的は、安定なガレヌス形態により製品の安全性を改善させることを可能にする、新規のガレヌス形態を提供することである。
本発明は、少なくとも２つの活性成分の粒状物質を製造する方法であって、固体の粒子支持体に粉末を付ける（パウダリング）ことにより、該活性成分を塗布する工程を含み、該活性成分が植物エキスではないことを特徴とする、方法に関する。
「粒状物質」という表現は、それぞれが様々な操作を可能にするのに十分な固体性を有する粉末粒子の凝集体を形成する、乾燥固体粒からなる調製物を示す。
粒状物質は一般的に、実質的に均一なサイズで不規則な角張った形状の小粒形態で存在する。本発明による粒状物質は完全に規則的で、ほぼ球形でかなり滑らかな形状を有するという特徴を有する。
物理的観点から粒状物質は様々な結晶性又は非晶質の粉末粒子の凝集体である。
本発明による粒状物質は経口投与を目的としており、より詳細にはそのまま嚥下することを目的とする。
したがって本発明の方法は、支持体としての固体粒子の存在下において粉末形態で活性成分を混合することにある。このため用いられる支持体の固体粒子は活性成分の粒子が堆積されたコアを形成する。
このため本発明の方法の実施により、コア−スキン構造を有する粒状物質を得ることが可能になる。
通例、造粒に使用される様々な賦形剤による直接的な造粒方法による粒状物質の調製に関する比較試験を行うことにより、粒状物質自体に関して得られた結果は外観、脆弱性及び溶解に関して満足のいくものであることが見出されている。しかしながらかかる方法で得られる粒状物質は非常に大きい比表面積を有し、従来的に使用される技法では大量のコーティング用のポリマーが必要となる。
このため本発明の粒状物質は、小さい比表面積を有することを特徴とする。さらに外観は比較的平滑であり、極めて規則的な形状を有する。
活性成分の中でも、特に抗マラリア薬、抗生物質、降圧剤、抗ウイルス薬（及び抗レトロウイルス薬）、抗てんかん薬、消化器病学に使用される活性成分、皮膚科学に使用される活性成分、特にシスプラチン型又は５−フルオロウラシルの抗がん剤、及び脂質低下薬が言及され得る。
特に有利な実施形態によれば、本発明の粒状物質のコアは糖球体を有する粒子からなることはない。好ましくは、本発明の粒状物質の固体コアは糖球体ではない。
「糖球体」という表現は均一な表面状態を有する球状の固体支持体を示す。本発明に関して、一方でこれらの支持体は溶解性の問題（低速すぎる溶解）を引き起こすため、及び他方では過度の規則性により、これらの支持体は均一な（粒状の）最終産物を得ることができないため、有利ではない。
大量の粒状物質のために、並びに治療の受け入れ、及び、それゆえの遵守の理由から、吸収が迅速かつ容易であり、したがって液体形態／アンプルと同様なものでなければいけない。このため様々なタイプの支持体が試験されている。
試験された球状支持体では、例えばサッカロース及びデンプンの糖球体では、その形態の最終溶解に関して満足のいく結果が得られなかった。さらに、それらの球状表面は非常に規則的であり、このことはコーティングに関しては利点を示すが、本発明の場合、アジュバント（香味料、甘味料）の小さい粒子を密着させることができず、そのため最終的に良好な均一性に関しては不利益となる。
粉末はそれぞれ特有の物理化学的特徴を有するため、粉末の均一混合物を得るのは非常に困難であることは当業者にとって既知である。さらに、最終形態では、様々なアジュバント（それら自体が異なる粒径を有する）の使用が想定されている。
この課題を克服するために、様々な粉末を全て混合することにより、及び粉砕操作を行うことにより、規定の粒径ではるかに均一な混合物が得られる。
混合物にはその後、連続層における粉末を付ける（パウダリング）操作中に支持体粒の曲面において「密着」が起こる可能性があり、このことが粒の円唇化に寄与し得る。
様々な連続的な粉砕操作及びパウダリング操作が、目的とする粒径分布を得るのに不可欠であり、これにより上記で挙げられた様々な制約に同時に対応することが可能になる。
糖球体ではない本発明に関して使用される支持体には、あまり均一ではないが、様々な活性成分が粉末形態で固定される曲面を有する表面状態を有するという利点がある。この選択は、異なる粒径を有する少なくとも２つの粉末の混合物においても均一な最終産物を得ることを可能にするために重要である。
好ましくは、本発明の粒状物質の固体コアは３００μｍ〜６５０μｍ、好ましくは４００μｍ〜６００μｍの平均直径を有する粒子からなる。
粒状マンニトール支持体、より具体的にはグレード４００〜５００は、かかる支持体が小さい粒子（１００ミクロン未満）の固定を可能にするのに十分な大きさを有するため好ましい。
このため様々な活性成分とマンニトールとを混合することにより、及びその全体を粉砕することにより、均一な混合物が得られることが実証されている。
このため最終的におよそ５００ミクロンの粒径を有する均一な粒状物質が得られる。
さらに具体的には、この粒状物質は以下の粒径分布を有する：粒子の２０％が７１０μｍ未満の直径を有し、粒子の７０％が５００μｍ未満の直径を有し、粒子の２５％が３１５μｍ未満の直径を有する。
本発明の粒状物質を調製する方法の上述の粉末を付ける工程は、結合剤の水溶液、アルコール溶液又は含水アルコール溶液を噴霧する工程を含むこともできる。
これらの噴霧工程及び粉末を付ける（パウダリング）工程は同時に又は交互に行うのが好ましい。
好ましくは上述の粉末を付ける（パウダリング）工程は、溶液の形態で結合剤を噴霧する工程と同時に行う。
これらの工程の組合せにより、粒状物質のコア上での活性成分の良好な凝集が得られる。
このため本発明の方法の有利な実施は、溶液形態で結合剤を噴霧する順序を交互に行うことにより上述の粒状物質支持体（又は粒状物質のコア）に粉末形態で活性成分を塗布することにある。
結合剤としては、粘性溶液を与える親水性賦形剤の大部分が言及され得る：アラビアガム及びトラガカントガム、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、アルコール溶液中のＰＥＧ ４０００及びＰＥＧ ６０００、水溶液若しくはアルコール溶液中のポリビドン、並びにまたサッカロース、グルコース、又はソルビトール溶液。
特定の実施形態によれば、上述の方法は、粉末を付ける工程の後、粒状物質をコーティングする工程、特にラミネーションにより粒状物質上にフィルムの形態でコーティング剤を堆積させることにより、粒状物質をコーティングする工程も含む。
このようにしてこのコーティング工程は得られる粒状物質を強固なものにすることができると共に、活性成分の風味のマスキングを確実なものにする可能性がある。
このため本発明の粒状物質の小さい比表面積は、コーティングの場合、用いられるコーティング剤の量を減らし、それにより、コーティングされた粒状物質での活性成分の希釈を低減することができる。
本発明の方法の好ましい実施形態は、コーティング工程の後に、滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料と混合する工程を含む方法にある。
必要に応じて、上述の方法は、粉末を付ける工程の前に希釈剤の存在下で活性成分を粉砕する工程を含むこともできる。
このため好ましい実施形態によれば、本発明の粒状物質を調製する方法は以下の工程を含む：
上述の活性成分の粒子が堆積した固体の粒子支持体に対応するコアからなる粒状物質を得るために、結合剤の水溶液、アルコール溶液又は含水アルコール溶液を噴霧する工程と組み合わせて、前述の支持体上に粉末を付けることにより、活性成分を塗布する工程；
コーティングされた粒状物質を得るために、ラミネーションによるコーティングフィルムの堆積により、前工程で得られた粒状物質をコーティングする１つ又は複数の工程；及び
滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料と混合する任意の工程。
本発明による特に有利な方法は、固体の粒子支持体が、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、糖結晶、サッカロース、及びシリカ誘導体からなる群から選択される方法である。
好ましくは、固体の粒子支持体はセルロース化合物を含まない。好ましくは、固体の粒子支持体は糖球体ではない。
本発明の方法の特に好ましい実施形態によれば、固体の粒子支持体はマンニトールからなる。このようにして得られた粒状物質は、活性成分の粒子が堆積されたマンニトール粒子からなるコアからなる。
好ましくは、本発明の方法の実施に関して、結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポリビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロース、ポリオール、アルギン酸塩、多糖分解（polyglycolysed）グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択されるのが好ましい。
ポリオールの中でも、特にマンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトールが言及され得る。
特定の実施形態によれば、本発明による方法に使用される結合剤はセルロース化合物ではない。したがって該結合剤はポリビニルピロリドン、シェラック、ポリオール若しくはアルギン酸塩、多糖分解グリセリド若しくはマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択されるのが好ましい。
本発明の方法に関して用いられるコーティング剤の中でも、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ＨＰＭＣ又はＨＰＣ等のセルロース誘導体、サッカロース、アルギン酸塩、メタクリル酸ポリマー及び脂肪酸のグリセリド、又は任意の他の薬学的に許容可能なコーティングポリマーからなる群から選択されるコーティング剤を使用することが好ましい。
本発明は、腸溶コーティングを含む粒状物質を調製する方法であって、ＨＰＭＣＰ（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちフタル酸ヒプロメロース）若しくはメタクリル酸ポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、又はシェラックからなるコーティング剤を塗布する工程を含む、方法にも関する。
この腸溶コーティングの存在は、酸性環境下での分解を回避する活性成分のバイオアベイラビリディを増大させることができる。
本発明は、持続放出のためのコーティングを含む粒状物質を調製する方法であって、メタクリレートとアクリレートとのコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、シェラック、セルロース誘導体、特にエチルセルロース及びアクリル酸誘導体からなるコーティング剤を塗布する工程を１つ又は複数含む、方法にも関する。
このようにして得られた粒状物質は活性成分の調節放出又は遅延放出を可能にする（放出調節粒状物質）。
放出調節のためのこのコーティングの存在は、特に活性成分の見掛けの半減期を増大させることを可能にする。
本発明は、上記で規定するような方法に従って得ることができる粒状物質にも関する。
本発明は、少なくとも２つの活性成分の粒状物質であって、活性成分が支持された固体コアを含むこと、及び活性成分が植物エキスではないことを特徴とする、粒状物質にも関する。
本発明の粒状物質は、コア−スキン型の特徴的な構造を有し、コアはスキンを形成する活性成分と同じ性質を有しない。
このためこれらの粒状物質は多層構造を有する。活性成分をコア上に堆積し、それによりこのコア（又は支持体）の周りに堆積した層（又はスキン）を形成する。
粒状物質のコアは活性成分の粒子が固定される支持体ともみなすことができる。
前記コアは固体粒子からなり、該コアにより支持される活性成分も固体形態である。
したがって本発明は新規の経口用の多粒子形態の開発に基づく。
このため本明細書で提示される形態のオリジナルな性質は、１日に１回又は２回の投与しか必要としない十分に高い用量での植物エキスではない少なくとも２つの活性成分の投与を可能にする、経口投与用の粒状物質にあり、本発明の粒状物質が活性成分中で強く濃縮されている。
本発明の粒状物質は、１日の投与回数を減らすという利点を有する。このため本発明の粒状物質は高用量を含有するので、単位用量当たり（すなわち粒状物質を含有する個別の容器、特にプラスチック製のアンプル当たり）の活性成分の量は、５００ｍｇ以上、有利には１ｇ以上、好ましくは１．５ｇ以上であるのが好ましい。
本発明の粒状物質は患者に対して１日の投与回数を減らすことが可能になるという利点を有する。
好ましい実施形態によれば、本発明の粒状物質のコアは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、特にアミノケイ酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、糖結晶、又はサッカロースからなる群から選択される化合物の粒子からなる。
特に好ましい実施形態によれば、本発明の粒状物質のコアはマンニトールからなる。
したがって好ましくは、本発明は、マンニトール粒子からなるコア上に堆積した活性成分の粒子を含む粒状物質に関する。
本発明による粒状物質は結合剤を含むこともできる。
結合剤の役割は互いに粒子を結合させること、すなわち粒状物質の凝集を完全なものとすることである。このため結合剤は粒状物質における活性成分とコアとの良好な凝集、及び粒状物質が丸くなることを与える。
このようにして活性成分と同様に結合剤を粒状物質のコアの周りに堆積させる。
本発明の粒状物質の結合剤は、デンプン、サッカロース、アラビアガム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポリビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロース、ポリオール若しくはアルギン酸塩、多糖分解グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））若しくはマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択されるのが好ましい。
特定の実施形態によれば、本発明の粒状物質に使用される結合剤はセルロース化合物ではない。
好ましい実施形態によれば、本発明による粒状物質はコーティングされる。
コーティングされた粒状物質は、様々な賦形剤の混合物の１つ又は複数の層でコーティングされた粒で構成される。
このため、本発明による好ましいコーティングされた粒状物質は、マンニトールの粒子からなるコア上に堆積した活性成分と、コーティング剤（複数可）で構成される付加的な層とを含む。
好ましい実施形態によれば、本発明の粒状物質は多層構造を有し、活性成分及び結合剤が堆積したコア、好ましくはマンニトールに基づくコアからなり、それら自体がコーティング剤（複数可）の１つ又は複数の層でコーティングされる。
本発明の粒状物質は、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＨＰＭＣ又はＨＰＣ等のセルロース誘導体、サッカロース、アルギン酸塩、及び脂肪酸のグリセリドからなる群から選択される１つ又は複数のコーティング剤でコーティングされるのが好ましい。
特に好ましい実施形態によれば、本発明の粒状物質はシェラックでコーティングされる。
本発明の粒状物質は１つ又は複数の賦形剤、例えば滑沢剤、着色料又は甘味料が添加された１つ又は複数のコーティングフィルムでコーティングすることもできる。
本発明による粒状物質は、当業者により従来的に使用されるような可塑剤を１つ又は複数含有することもできる。
本発明の粒状物質は、胃の保護のために腸溶コーティングを含むこともできる。したがって、かかる粒状物質は胃耐性である。
かかるコーティングは、特にＨＰＭＣＰ（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちフタル酸ヒプロメロース）若しくはメタクリル酸ポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、又はシェラックからなるコーティング剤を使用して得られる。
本発明の粒状物質は持続放出コーティングも含むこともできる。
かかる粒状物質は活性成分の調節放出又は遅延放出を可能にする（放出調節粒状物質）。
かかるコーティングは、特にメタクリレートとアクリレートとのコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、シェラック、セルロース誘導体、特にエチルセルロース及びアクリル酸誘導体からなるコーティング剤を使用して得られる。
本発明による粒状物質は滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料を含むこともできる。
本発明の粒状物質に存在し得る滑沢剤、香味料、甘味料及び着色料は特に上記で規定されるようなものである。
特に好ましくは、本発明による粒状物質が、コアが粒状物質の総重量に対して１０重量％〜７０重量％、及び好ましくは２５重量％〜５５重量％を示すことを特徴とする。
好ましくは、本発明による粒状物質は、少なくとも２０重量％、特におよそ３０重量％〜およそ６０重量％の活性成分を含む。
本発明の粒状物質は、２重量％未満の香味料を含むのが好ましい。
本発明の粒状物質は、１．５重量％未満の着色料を含むのが好ましい。
本発明の粒状物質は、２重量％未満の甘味料を含むのが好ましい。
本発明の粒状物質は、４重量％未満の滑沢剤を含むのが好ましい。
実施例１
粒状物質の調製の好ましい実施形態の詳細な説明
構成成分を１つずつ秤量した後、活性成分を（ＣＭＳ型の）キュービックミキサーに導入する。希釈剤の量を順に秤量し（マンニトール１６０）、ミキサーに導入する。それからミキサーを動作状態にする。得られる混合物（Ａ）は１０分後に満足のいくものになる。
それから混合物をForplex製のＦＬＯミルに導入し、全ての混合物を（活性成分＋希釈剤）全体の粒径を低減するように粉砕する。これにより、マンニトール（支持体）（およそ３００μ）と、粉砕した混合物（１００μ未満、好ましくは２５μ）との粒径の差異を増大することが可能になる。
上記方法の以下の工程は、用いられる機器が従来型のタービンである粉末を付ける（パウダリング）工程である。
このため支持体として働くマンニトールをベッセルに導入し、それから該ベッセルを回転状態にし（１分あたりおよそ２０回転）、混合物Ａを、結合剤溶液（ＰＶＰ／ＨＰＭＣ／ＯＨ／Ｈ2Ｏ）を噴霧する段階と交互にマンニトール支持体上に連続的に粉末を付けることにより堆積する。
この工程は粒状物質の蒸発及び乾燥を可能にするために連続的に行う。
粉末を付ける工程の終了時に、およそ１４時間、およそ４０℃の温風を粒状物質塊全体に循環させるために乾燥段階を行う。
乾燥工程の終了時に、得られる粒子を選択するように生成物を篩にかける。それから混合物をベッセルに戻す。
以下の工程はコーティング工程である。コーティング剤を含有する溶液（又は懸濁液）を低圧ベッセルに連続的に入れ、攪拌にかける。それから得られた粒状物質塊を空気流動層床のベッセルに入れた後、コーティング溶液を粒状物質上に連続的に噴霧する。乾燥工程／コーティング工程を行うこともできる。
空気流動床型の装置（又は同様の技術）を、蒸発に関するその大きな有効性のためにコーティング工程に使用することが好ましく、これによりコーティング回数を大幅に減らすことが可能になる。
様々な種類のコーティングを作製することもでき、それぞれが特定の役割を果たす：すなわち強化、疎水性層の作製、着色、苦味付け（ビタリゼーション）、活性成分の放出の調節・・・。
その後、甘味料、滑沢剤、香味料及び着色料等の添加剤をミキサー中の粒状物質に添加することができる。
最後の工程は、粒状物質をプラスチック製のアンプル又はサシェ等の個別のパッケージに分配することにある。
以下の表は本発明に関して得られた粒状物質の例を説明する。
グリクラジド／メトホルミンの組合せ
（糖尿病の治療に関して使用される活性成分）
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
カルバマゼピン／バルプロ酸ナトリウムの組合せ
（抗てんかん薬として使用される活性成分）
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
シンバスタチン／アスピリンの組合せ
（高コレステロール血症用）
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
クロピドグレル／アスピリンの組合せ
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786
Figure 2012508786

Claims (11)

  1. 少なくとも２つの活性成分の粒状物質を製造する方法であって、固体の粒子支持体に粉末を付けることにより、該活性成分を塗布する工程を含み、該活性成分が植物エキスではない、方法。
  2. 前記粉末を付ける工程が、結合剤の水溶液、アルコール溶液又は含水アルコール溶液を噴霧することを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記粉末を付ける工程の後に、粒状物質のコーティング工程、特にラミネーションにより前記粒状物質上にフィルムの形態でコーティング剤を堆積させることによる該粒状物質のコーティング工程、その後、適切であれば、滑沢剤及び／又は香味料及び／又は甘味料及び／又は着色料と混合する工程を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記支持体がマンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、糖結晶、サッカロース、及びシリカ誘導体からなる群の中から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記結合剤がデンプン、サッカロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、ポリオール、アルギン酸塩、多糖分解グリセリド、又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法に従って得ることができる粒状物質。
  7. 少なくとも２つの活性成分の粒状物質であって、該活性成分が植物エキスではなく、該活性成分が支持された固体コアを含み、該コアが好ましくは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール等のポリオール、ラクトース、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸ナトリウム等の炭酸塩、グルコン酸塩、ケイ酸塩、糖結晶、サッカロース、及びシリカ誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、粒状物質。
  8. 前記固体コアが中性コアではないことを特徴とする、請求項７に記載の粒状物質。
  9. 結合剤、特に、デンプン、サッカロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、ポリオール、アルギン酸塩、多糖分解グリセリド、又はマクロゴールグリセリド、特にステアロイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される結合剤を含むことを特徴とする、請求項８に記載の粒状物質。
  10. コーティングされている、特に、シェラック、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ＨＰＭＣ又はＨＰＣ等のセルロース誘導体、サッカロース、アルギン酸塩、脂肪酸のグリセリド及びメタクリル酸ポリマーからなる群の中から選択されるコーティング剤でコーティングされていることを特徴とする、請求項８又は９に記載の粒状物質。
  11. 前記コアが前記粒状物質の総重量に対して１０重量％〜７０重量％、及び好ましくは２５重量％〜５５重量％を示すことを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の粒状物質。
JP2011543800A 2008-11-14 2009-11-13 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質 Expired - Fee Related JP5608681B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0857764A FR2938432B1 (fr) 2008-11-14 2008-11-14 Nouveau procede de preparation de granules de principes actifs, et granules tels qu'obtenus
FR0857764 2008-11-14
PCT/FR2009/052180 WO2010055268A1 (fr) 2008-11-14 2009-11-13 Nouveau procédé de préparation de granulés de principes actifs, et granulés tels qu'obtenus

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2012508786A true JP2012508786A (ja) 2012-04-12
JP2012508786A5 JP2012508786A5 (ja) 2014-05-22
JP5608681B2 JP5608681B2 (ja) 2014-10-15

Family

ID=40348849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011543800A Expired - Fee Related JP5608681B2 (ja) 2008-11-14 2009-11-13 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20110280945A1 (ja)
EP (1) EP2349226A1 (ja)
JP (1) JP5608681B2 (ja)
KR (1) KR101585705B1 (ja)
CN (1) CN102223879A (ja)
AR (1) AR074330A1 (ja)
AU (1) AU2009315449B2 (ja)
BR (1) BRPI0916019A2 (ja)
CA (1) CA2743753A1 (ja)
CL (1) CL2011001115A1 (ja)
CO (1) CO6382108A2 (ja)
CU (1) CU20110107A7 (ja)
EA (1) EA201100757A1 (ja)
FR (1) FR2938432B1 (ja)
IL (1) IL212850A0 (ja)
MA (1) MA32789B1 (ja)
MX (1) MX2011005072A (ja)
NZ (1) NZ592857A (ja)
PE (1) PE20110945A1 (ja)
SG (1) SG195651A1 (ja)
TN (1) TN2011000235A1 (ja)
TW (1) TWI522113B (ja)
UA (1) UA103781C2 (ja)
WO (1) WO2010055268A1 (ja)
ZA (1) ZA201103543B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2971422B1 (fr) * 2011-02-11 2016-05-20 Debregeas Et Associes Pharma Granules d'acide gamma-hydroxybutyrique
US20140127296A1 (en) * 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US9241956B2 (en) * 2012-11-05 2016-01-26 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes
US11058635B1 (en) * 2020-10-15 2021-07-13 King Abdulaziz University Oral administration of 5-FU in a gelling nanosuspension for targeted delivery to treat colorectal cancers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0592918A (ja) * 1991-03-07 1993-04-16 Takeda Chem Ind Ltd 有核散剤およびその製造方法
JPH08310969A (ja) * 1995-05-22 1996-11-26 Lion Corp 固形薬品組成物及びその製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6327424A (ja) * 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
AU4764200A (en) * 1999-05-17 2000-12-05 D.B.F. Granules containing a plant substance and method for producing the same
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US9247765B2 (en) * 2004-01-14 2016-02-02 Omniactive Health Technologies Limited Stable beadlets of lipophilic nutrients
FR2880541B1 (fr) * 2005-01-10 2008-02-22 Amalric Veret Une nouvelle formule de plantes sous forme de micro-granules de xilitol pour renforcer les effets des plantes et leurs proprietes par une meilleure assimilation
US20060182796A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-17 Abrika Pharmaceuticals, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
MX2009002166A (es) * 2006-08-31 2009-03-12 Eurand Inc Sistema de distribucion de farmacos, que comprenden soluciones solidas de farmacos debilmente basicos.
JP5215684B2 (ja) * 2007-02-14 2013-06-19 大日精化工業株式会社 有機顔料の分散剤およびその使用
US20090004281A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0592918A (ja) * 1991-03-07 1993-04-16 Takeda Chem Ind Ltd 有核散剤およびその製造方法
JPH08310969A (ja) * 1995-05-22 1996-11-26 Lion Corp 固形薬品組成物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5608681B2 (ja) 2014-10-15
WO2010055268A1 (fr) 2010-05-20
MX2011005072A (es) 2011-10-03
TN2011000235A1 (fr) 2012-12-17
MA32789B1 (fr) 2011-11-01
FR2938432A1 (fr) 2010-05-21
CO6382108A2 (es) 2012-02-15
UA103781C2 (uk) 2013-11-25
KR101585705B1 (ko) 2016-01-15
CN102223879A (zh) 2011-10-19
EA201100757A1 (ru) 2011-12-30
CA2743753A1 (fr) 2010-05-20
CU20110107A7 (es) 2012-01-31
US20110280945A1 (en) 2011-11-17
AU2009315449B2 (en) 2015-03-26
FR2938432B1 (fr) 2011-05-20
CL2011001115A1 (es) 2011-11-11
AR074330A1 (es) 2011-01-05
TWI522113B (zh) 2016-02-21
BRPI0916019A2 (pt) 2015-11-10
AU2009315449A1 (en) 2010-05-20
EP2349226A1 (fr) 2011-08-03
KR20110095888A (ko) 2011-08-25
PE20110945A1 (es) 2012-02-01
SG195651A1 (en) 2013-12-30
TW201029667A (en) 2010-08-16
ZA201103543B (en) 2012-01-25
NZ592857A (en) 2013-07-26
IL212850A0 (en) 2011-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012508784A (ja) γ−ヒドロキシ酪酸に基づく新規の組成物
CN109789096B (zh) 具有经改善药代动力学的γ-羟基丁酸盐改进释放制剂
JP5808670B2 (ja) 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形
CA2022640C (en) Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
JP4234427B2 (ja) 活性成分をベースとする微小顆粒およびその製造方法
JP3693270B2 (ja) フィルムコーティング顆粒およびその製造方法
WO2002096466A1 (en) Medicinal composition
JP4447166B2 (ja) 硫酸モルヒネマイクロ顆粒剤、製法および医薬調製物
JP3645816B2 (ja) ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物
JP5608681B2 (ja) 活性成分の粒状物質を製造する新規の方法、及びそれにより得られた粒状物質
JP5160423B2 (ja) 水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法
JPH05339151A (ja) 持効性塩酸オキシブチニン製剤
US20130251793A1 (en) Pharmaceutical composition comprising phentermine and topiramate
KR100505899B1 (ko) 로라타딘과 슈도에페드린을 함유한 캅셀제 조성물
JP6307874B2 (ja) レイヤリング粒子
JP3343144B2 (ja) マイクロカプセル
WO2022072099A9 (en) Immediate release dosage forms, methods of making and using
WO2005016317A1 (en) Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131210

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20131213

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140310

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140317

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20140407

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140430

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140731

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140826

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140901

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5608681

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees