JP5160423B2 - 水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法 - Google Patents
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Description
レイヤリング法のうち、パウダーコーティング法は条件設定の許容範囲が狭く、高収率で安定的に球状素顆粒を製造することが比較的難しいが、レイヤリング液噴霧法は、条件設定が容易で、かつ、生産性が高いので、より優れたレイヤリング法であるといえる。特に、レイヤリング液噴霧法を水溶性が中程度の薬物を含有する球状素顆粒の製造に適用する場合、レイヤリング液として薬物を懸濁状態で使用することにより、各種物性が良好な球状素顆粒を高生産性で製造することができる。
レイヤリング液の濃度や噴霧速度を下げると、薬物含有層の充填密度が低下して、表面が粗くなる、あるいは、球状素顆粒の機械的強度が低下するという問題がある。また、レイヤリング時間が長くなり、球状素顆粒の製造効率も低下する。
そのため、レイヤリング法は、水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造には適用がきわめて困難であるというのが現状である。
薬物が水易溶性である場合、レイヤリング液の粘着性問題については、水不溶性の添加剤を用いて解決しようとするのが一般的な試みである。この点、低水溶性とはいえ、水溶性化合物の添加によりレイヤリング液の粘着性を改良できるということは予想外であった。
薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球状素顆粒の製造方法であって、
(1)前記球状核粒子が、結晶セルロースを30質量%以上含有し、その保水性が0.5cm3/g以上であり、
(2)前記レイヤリング液が、少なくとも水易溶性薬物と低水溶性糖類を含有する水溶液である、
水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
まず、本発明で用いる球状核粒子について説明する。
結晶セルロースが30質量%未満であると、球状にすることが困難であり、また、強度が低下する。結晶セルロースの含有量は、好ましくは70質量%以上であり、さらに好ましくは100質量%である。
なお、本発明において、「結晶セルロース」とは、第十四改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。
なお、本発明において「薬物」とは、人または動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないものを意味する。
その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤;低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン(ポリビニルピロリドン)、キサンタンガムなどの結合剤;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤;ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート60などの乳化剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が挙げられる。
保水性G[cm3/g]=H/W
H:球状核粒子が保持できる水の容量[cm3/g]
W:球状核粒子の質量[g]
具体的には、サンプル10g(乾燥物換算)に純水30mLを加え、1時間室温で放置後、固形分を濾紙で分離し、表面付着水を別の濾紙で軽くぬぐい取った後、その質量を測定し、10gを差し引いた値(含水量)を、10で除すことによって求められる。
保水性が0.5cm3/g未満であると、レイヤリング時の粒子の凝集が激しくなる。保水性は、0.7cm3/g以上であると凝集が著しく抑制されるので好ましく、さらに好ましくは0.9cm3/g以上である。
凝集の観点からは、保水性に上限はないが、吸水して膨潤すると、薬物含有層被覆後の乾燥時に収縮し、球状素顆粒の強度が低下するので好ましくない。吸水しても膨潤しない粒子の最大の保水性は、おおよそ1.8cm3/gである。
球状核粒子の嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによるが、おおよそ0.5〜2.0g/cm3であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合には、0.5〜1.0g/cm3程度であることが好ましい。
また、球状核粒子の機械的強度は高い方が好ましい。
レイヤリング液は、少なくとも水易溶性薬物と低水溶性糖類を含有する。
本発明において、水易溶性とは、20℃における水1cm3に対する溶解度が1g以上であることを意味する。
特に溶解度が1.5g以上の水易溶性薬物の場合、従来はレイヤリング法によって球状素顆粒を高生産性で生産することはきわめて困難であったが、本発明により、このような水易溶性薬物含有顆粒の製造にもレイヤリング法を採用することが可能となった。
レイヤリング液の低水溶性糖類の含有量は、1〜30質量%であることが好ましく、より好ましくは3〜20質量%であり、さらに好ましくは4〜10質量%である。D−マンニトールの20℃における水1cm3に対する溶解度は0.18gなので、これを使用する場合の濃度は1〜15質量%であることが好ましく、より好ましくは3〜12質量%であり、さらに好ましくは4〜10質量%である。
球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆するために、流動層コーティング装置が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型のほかに、内部に案内管(ワースターカラム)を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Glatt社製「WST/WSGシリーズ」「GPCGシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」等を挙げることができる。
そして、噴霧終了後、球状素顆粒を乾燥する。このとき、サンプルを取り出すことなく、そのまま、あるいは風量および温度を適宜調節して、球状素顆粒を乾燥することもできる。
被覆速度は、より好ましくは1.0g/min以上であり、さらに好ましくは1.3g/min以上である。
(a)レイヤリング液の調製;まず、水に低水溶性糖類を添加し、十分攪拌し、溶解させる。その水溶液に水易溶性薬物と必要に応じて医薬品添加剤を添加し、充分に撹拌溶解(懸濁)する。
(b)球状核粒子および流動層コーティング装置の加温;次いで、流動層コーティング装置に球状核粒子を仕込み、排風温度が所定の温度に達するまで、温風を装置下部から供給し、核粒子を流動させる(流動層コーティング装置が転動流動層型である場合、同時に回転部を回転する)。
(c)薬物含有層の被覆;次に、レイヤリング液を所定の速度で連続的に、あるいは間欠的に、あるいは段階的に速度を上げて噴霧し、所定の被覆量に達したらレイヤリング液の供給を停止する。
(d)球状素顆粒の乾燥;必要に応じて、温風の量および温度(転動流動層型の場合は回転部の回転速度)を調節し、乾燥する。
(e)球状素顆粒の取り出し;最後に、球状素顆粒を取り出す。
<球状核粒子および球状素顆粒の真球度[−]>
サンプルの形状を、デジタルマイクロスコープ(VH−7000、(株)キーエンス製)で撮影し(50倍または100倍レンズを使用)、画像解析装置(ImageHyper、(株)インタークエスト製)を用いて50個の粒子の短径(D)、長径(L)を測定する。ここで、短径と長径は、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺を短径とし、長辺を長径とする。真球度は、短径と長径の比(D/L)の平均値とする。
<球状核粒子の平均粒径[μm]>
平均粒径は、真球度の測定方法と同様にして求めた短径(D)の積算50%における値とする。
<球状核粒子の保水性[cm3/g]>
サンプル10g(乾燥物換算)に純水30mLを加え、1時間室温で放置後、固形分を濾紙で分離し、表面付着水を別の濾紙で軽くぬぐい取った後、重量を測定し、含水量を10で除す。この操作を5回繰り返し、その平均値を採用する。
<球状核粒子のタッピング嵩密度[g/cm3]>
サンプル30gを100cm3メスシリンダーに充填し、30回程度タッピングし、タッピング体積[cm3]を求め、下式により算出する。この操作を3回繰り返し、その平均値を採用する。
タッピング見掛密度[g/cm3]=30[g]/タッピング体積[cm3]
<球状素顆粒の回収率[質量%]>
レイヤリング後の球状素顆粒の回収量[g]、用いた原料の総量[g]から、下式により算出する。
回収率[質量%]=(回収量[g]/原料の総量[g])×100
<球状素顆粒の凝集率[%]>
球状素顆粒を紙上に分散させ、目視で凝集顆粒を構成している粒子数(a[個])と、単一粒子数(b[個])を数え、下式により算出する。観察する粒子数は1000個(=a+b)とする。
凝集率[%]={a/(a+b)}×100
<粘着性[−]>
レイヤリング液3gを直径8cmのPP製シャーレに入れ、無風乾燥機中(アドバンテック社製、FC610)で、40℃で乾燥する。乾燥機から取り出して3秒以内に、乾燥被膜に人差し指を2秒間押し当て、指を離した時の粘着の程度を三人の専門パネラーが評価する。粘着性が全く無い場合を「1」、少しある場合を「2」、ある場合を「3」、強い場合を「4」、非常に強い場合を「5」、という指標でスコアをつけ、その平均値をとる。
なお、粘着性が「3」以上の場合は経験上、レイヤリング時に凝集が発生するので、レイヤリング速度を低く設定しなければならず、「5」では実用的なレイヤリングが不可能である。
(レイヤリング液の調製)
水99.6gをプロペラ攪拌し、低水溶性糖類であるD−マンニトール(東和化成工業(株)製)を6.0g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、結合剤であるポビドン(K−30、ISP Tec.Inc.製)2.4gと、水易溶性薬物であるd−マレイン酸フェニルクロラミン(金剛化学(株)製)12.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
転動流動コーティング装置(「マルチプレックス」MP−01型、(株)パウレック製)に、結晶セルロース100%からなる球状核粒子(「セルフィア」CP−203、旭化成ケミカルズ(株)製、保水性:1.0cm3/g、平均粒径:237μm、真球度:0.90、タッピング嵩密度:0.96g/cm3)を0.6kg仕込み、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧0.16MPa、スプレーエアー流量40L/min、給気温度80℃、排気温度45〜46℃、風量37〜50m3/h、レイヤリング液噴霧速度5.0g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.4g/minの被覆速度に相当)の条件で、球状核粒子に対して3.4質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングして、真球度0.94の球状素顆粒を得た。この時、回転板回転数は、レイヤリング量1.7質量%までは400rpmとし、その後3.4質量%までは450rpmとした。その後、回転板回転数を200rpmにし、排気温度が48℃に上昇するまで乾燥し、次いで、給気の加熱ヒーターをオフにして、排気温度が40℃になるまで冷却した。
得られた球状素顆粒は、コーティング装置の内壁への付着が少なく、ほぼ全量が回収された。
(レイヤリング液の調製)
実施例1と同じものを使用した。
(球状素顆粒の製造)
ワースター型コーティング装置(「マルチプレックス」MP−01型、ワースターカラム使用、(株)パウレック製)に実施例1と同じ球状核粒子を0.3kg仕込み、スプレーエアー圧0.16MPa、スプレーエアー流量40L/min、給気温度75℃、排気温度42〜49℃、風量31〜43m3/h、レイヤリング液噴霧速度2.5g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.4g/minの被覆速度に相当)の条件で、球状核粒子に対して3.4質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングして、真球度0.94の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
水51.3gをプロペラ攪拌し、D−マンニトールを1.5g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン1.2gとd−マレイン酸フェニルクロラミン6.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
レイヤリング液噴霧速度を2.5g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.2g/minの被覆速度に相当)として、球状核粒子に対して2.9質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングした以外は実施例2に準じてレイヤリングを行い、真球度0.93の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
水52.5gをプロペラ攪拌し、D−マンニトールを0.3g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン1.2gとd−マレイン酸フェニルクロラミン6.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
レイヤリング液噴霧速度を2.5g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.0g/minの被覆速度に相当)として、球状核粒子に対して2.5質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングした以外は実施例2に準じてレイヤリングを行い、真球度0.92の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
水81.0gをプロペラ攪拌し、D−マンニトールを13.0g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン1.0gとd−マレイン酸フェニルクロラミン5.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
レイヤリング液噴霧速度を2.0g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.3g/minの被覆速度に相当)として、球状核粒子に対して7.6質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングした以外は実施例2に準じてレイヤリングを行い、真球度0.96の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
水51.3gをプロペラ攪拌し、乳糖(Pharmatose 200M、DMV社製)を1.5g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン1.2gとd−マレイン酸フェニルクロラミン6.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
レイヤリング液噴霧速度を2.5g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.2g/minの被覆速度に相当)として、球状核粒子に対して2.9質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングした以外は実施例2に準じてレイヤリングを行い、真球度0.91の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
D−マンニトールを配合しない以外は実施例1と同様にしてレイヤリング液を調製した。すなわち、水105.6gをプロペラ攪拌し、結合剤であるポビドン2.4gとd−マレイン酸フェニルクロラミン12.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
転動流動コーティング装置の排気温度を42〜46℃、風量を40〜55m3/h、レイヤリング液噴霧速度を5.0g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として1.0g/minの被覆速度に相当)として、球状核粒子に対して2.4質量%(薬物として2.0質量%)になるまでレイヤリングした以外は実施例1と同様にしてレイヤリングを行って、真球度0.92の球状素顆粒を得た。この時、回転板回転数は、レイヤリング量1.2質量%までは400rpmとし、その後2.4質量%までは450rpmとした。
球状素顆粒の粘着性が高く、コーティング装置の内壁に付着したため、回収率が低かった。
レイヤリング液噴霧速度を2.5g/min(球状核粒子1kgあたり、固形分として0.5g/minの被覆速度に相当)とした以外は、比較例1と同様の操作を行い、真球度0.92の球状素顆粒を得た。
(レイヤリング液の調製)
比較例1と同じレイヤリング液を使用した。
(球状素顆粒の製造)
実施例4と同様にして、球状核粒子に対して2.4質量%(薬物として2.0質量%)までレイヤリングしようと計画したが、0.84質量%レイヤリングした時点で、カラム底部で球状素顆粒が塊化し、流動しなくなったため、運転を中止した。
(レイヤリング液の調製)
実施例1と同様にしてレイヤリング液を調製した。
(球状素顆粒の製造)
球状核粒子として、精製白糖とトウモロコシデンプンからなる球形顆粒(「ノンパレル」NP−101、粒度32−42タイプ、フロイント産業(株)製、平均粒径:423μm、真球度:0.91)を使用した以外は実施例2と同様にして、球状核粒子に対して3.4質量%(薬物として2.0質量%)までレイヤリングしようと計画したが、1.7質量%レイヤリングした時点で、カラム底部で球状素顆粒が塊化し、流動しなくなったため、運転を中止した。
本発明の実施例1〜6のレイヤリング液は、いずれも低粘着性を示し、得られた球状素顆粒の回収率は高く、凝集も少なかった。
これに対して、低水溶性糖類を含まない比較例1〜3のレイヤリング液は、粘着性が高かった。その結果、得られた球状素顆粒の粘着性が高く、装置の内壁に付着したため回収率が低くなった。さらに、球状素顆粒の凝集率が高いため、フィルムコーティングを施すには適さないものであった。
また、ワースターカラム(案内管)を使用した比較例3においては、カラム底部で球状素顆粒が塊化したため、レイヤリングが完結できなかった。
一方、球状核粒子が結晶セルロースを含まない比較例4は、レイヤリング液の粘着性は低いにもかかわらず、得られた球状素顆粒の粘着性が高く、レイヤリングが完結できなかった。
レイヤリング液の噴霧速度の高い実施例1、比較例1において得られた球状素顆粒の表面は平滑であったが、噴霧速度の低い比較例1において得られた球状素顆粒の表面は平滑性に劣っていた。
水83.0gをプロペラ攪拌し、低水溶性糖類である乳糖(Pharmatose 200M、DMV社製)を5.0g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポリビニルピロリドン2.0gと、水易溶性薬物であるd−マレイン酸フェニルクロラミン10.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。
低水溶性糖類として乳糖の代わりにマルトース(和光純薬工業(株)製)を使用した以外は参考例1と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。
低水溶性糖類ではないソルビトール(日研化学(株)製)(水1cm3に対する溶解度は0.9g)を乳糖の代わりに使用した以外は参考例1と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。
低水溶性糖類ではない果糖(和光純薬工業(株)製)(水1cm3に対する溶解度は6g)を乳糖の代わりに使用した以外は参考例1と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。
水88.0gをプロペラ攪拌し、乳糖を5.0g投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポリビニルピロリドン2.0gと、水易溶性薬物であるロキソプロフェンナトリウム(大原薬品(株)製)10.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、得られた液の粘着性を測定した。
水88.0gをプロペラ攪拌し、ポリビニルピロリドン2.0gとロキソプロフェンナトリウム10.0gを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、得られた液の粘着性を測定した。
[参考比較例4]
[参考比較例5]
低水溶性糖類を含有する参考例1〜3のレイヤリング液は、水易溶性薬物の種類によらず、粘着性が低かった。
これに対し、低水溶性糖類を含有しない比較参考例のレイヤリング液はいずれも粘着性が高かった。特に、参考比較例1、2、4、5から、糖類であっても高水溶性のソルビトール、果糖では粘着性低減効果は奏されないことが分かった。
Claims (5)
- 薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球状素顆粒の製造方法であって、
(1)前記球状核粒子が、結晶セルロースを30質量%以上含有し、その保水性が0.5cm3/g以上であり、
(2)前記レイヤリング液が、少なくとも水易溶性薬物を5〜30質量%と低水溶性糖類を1〜30質量%含有する水溶液である、
水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。 - 前記薬物含有層の被覆速度が、前記球状核粒子1kgあたり0.8g/min以上である請求項1記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
- 前記水易溶性薬物の溶解度が、20℃の水1cm3に対して1.5g以上である請求項1又は3記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
- 前記球状核粒子が、結晶セルロースを70質量%以上含有するものである請求項1、3、4いずれか1項記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
- 前記低水溶性糖類が、D−マンニトール、マルトース及び乳糖からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項1、3、4、5いずれか1項記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
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