JP5160423B2 - 水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、水易溶性薬物を含有する球状素顆粒の製造方法に関する。

医薬品固形製剤は、副作用の低減、服用回数の低減、薬物の効果向上、苦味の抑制、薬物の安定化、等を目的として、徐放性、腸溶性、苦味マスク、等のフィルムコーティングを施される場合がある。フィルムコーティングに供されるのに適した剤形の一つとして、真球度が高い顆粒がある。このような顆粒を、球状素顆粒という。

球状素顆粒の製造方法としては、薬物と賦形剤を原料として押出造粒した後、球形化する方法（押出−マルメ法）や、球状核粒子の表面を薬物で被覆する方法（レイヤリング法）（例えば、特許文献１、特許文献２参照）などが知られている。

レイヤリング法は、球状核粒子に対してレイヤリング液を噴霧することにより、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤の水溶液を同時に供給する方法（パウダーコーティング法）や、薬物粒子の懸濁液あるいは薬物水溶液を供給する方法（レイヤリング液噴霧法）などがある。

レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球状素顆粒を得ることができるため、球状素顆粒を製造する方法として好適である。
レイヤリング法のうち、パウダーコーティング法は条件設定の許容範囲が狭く、高収率で安定的に球状素顆粒を製造することが比較的難しいが、レイヤリング液噴霧法は、条件設定が容易で、かつ、生産性が高いので、より優れたレイヤリング法であるといえる。特に、レイヤリング液噴霧法を水溶性が中程度の薬物を含有する球状素顆粒の製造に適用する場合、レイヤリング液として薬物を懸濁状態で使用することにより、各種物性が良好な球状素顆粒を高生産性で製造することができる。

しかしながら、レイヤリング液噴霧法を水溶性の高い薬物（水易溶性薬物）を含有する球状素顆粒の製造に適用した場合には、球状素顆粒の凝集が生じやすいため、レイヤリング液の濃度を下げるか、レイヤリング液の噴霧速度を低くする必要がある。
レイヤリング液の濃度や噴霧速度を下げると、薬物含有層の充填密度が低下して、表面が粗くなる、あるいは、球状素顆粒の機械的強度が低下するという問題がある。また、レイヤリング時間が長くなり、球状素顆粒の製造効率も低下する。
そのため、レイヤリング法は、水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造には適用がきわめて困難であるというのが現状である。

レイヤリング液に、凝集防止、被覆薬物の剥離防止、薬物の溶出速度調節、あるいは安定化を目的として、種々の添加剤を配合することが知られている（例えば、特許文献３、特許文献４参照）。しかし、これらの従来技術は、水易溶性薬物を用いた場合の凝集防止を目的としたものではないため、水易溶性薬物を用いた場合の凝集防止には効果が十分でなく、さらに、無機物質を配合する場合は沈降防止のために、常時、レイヤリング液の撹拌が必要である。
特開昭６３−３０１８１６号公報 特開平７−５３３５５号公報 特開平９−１６５３２９号公報 特表２００３−５０９４３号公報

本発明は、薬物が水易溶性である場合にも球状素顆粒の凝集が発生せず、表面が平滑で、フィルムコーティングに適した球状素顆粒を製造できる、レイヤリング法による薬物含有球状素顆粒の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、球状核粒子として特定のものを用い、水易溶性薬物を含むレイヤリング液に低水溶性糖類を添加することによって、粒子の凝集を顕著に抑制できることを見出し、本発明をなすに至った。
薬物が水易溶性である場合、レイヤリング液の粘着性問題については、水不溶性の添加剤を用いて解決しようとするのが一般的な試みである。この点、低水溶性とはいえ、水溶性化合物の添加によりレイヤリング液の粘着性を改良できるということは予想外であった。

すなわち、本発明は以下のとおりである。
薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球状素顆粒の製造方法であって、
（１）前記球状核粒子が、結晶セルロースを３０質量％以上含有し、その保水性が０．５ｃｍ^３／ｇ以上であり、
（２）前記レイヤリング液が、少なくとも水易溶性薬物と低水溶性糖類を含有する水溶液である、
水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。

本発明の製造方法によれば、レイヤリング液の濃度や噴霧速度を下げなくても球状素顆粒の凝集が防止できるので、表面が平滑で機械的強度の高い水易溶性薬物含有球状素顆粒を効率よく製造できる。

本発明について、以下に具体的に説明する。
まず、本発明で用いる球状核粒子について説明する。

本発明において、「球状」とは、真球度（＝短径／長径）が０．７以上であることを意味する。球状でなければ、フィルムコーティングの均一性が悪化するので好ましくない。好ましくは、真球度が０．９以上である。

球状核粒子は、その全質量を基準として、結晶セルロースを３０質量％以上含有する。
結晶セルロースが３０質量％未満であると、球状にすることが困難であり、また、強度が低下する。結晶セルロースの含有量は、好ましくは７０質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
なお、本発明において、「結晶セルロース」とは、第十四改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。

球状核粒子は、薬学的に不活性である。すなわち、薬物を含まない。
なお、本発明において「薬物」とは、人または動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具・機械ではないものを意味する。

球状核粒子は、その他の医薬品添加物を含有してもよい。
その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が挙げられる。

球状核粒子の保水性は、０．５ｃｍ^３／ｇ以上である。ここで、保水性とは、単位質量あたりに保持できる水の容量であり、以下の式で表される。
保水性Ｇ［ｃｍ^３／ｇ］＝Ｈ／Ｗ
Ｈ：球状核粒子が保持できる水の容量［ｃｍ^３／ｇ］
Ｗ：球状核粒子の質量［ｇ］
具体的には、サンプル１０ｇ（乾燥物換算）に純水３０ｍＬを加え、１時間室温で放置後、固形分を濾紙で分離し、表面付着水を別の濾紙で軽くぬぐい取った後、その質量を測定し、１０ｇを差し引いた値（含水量）を、１０で除すことによって求められる。
保水性が０．５ｃｍ^３／ｇ未満であると、レイヤリング時の粒子の凝集が激しくなる。保水性は、０．７ｃｍ^３／ｇ以上であると凝集が著しく抑制されるので好ましく、さらに好ましくは０．９ｃｍ^３／ｇ以上である。
凝集の観点からは、保水性に上限はないが、吸水して膨潤すると、薬物含有層被覆後の乾燥時に収縮し、球状素顆粒の強度が低下するので好ましくない。吸水しても膨潤しない粒子の最大の保水性は、おおよそ１．８ｃｍ^３／ｇである。

球状核粒子の粒径は、平均粒径が５０〜１０００μｍ程度であることが好ましい。粒度分布はシャープな方が好ましい。
球状核粒子の嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによるが、おおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ^３であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合には、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ^３程度であることが好ましい。
また、球状核粒子の機械的強度は高い方が好ましい。

次に、本発明において用いるレイヤリング液について説明する。
レイヤリング液は、少なくとも水易溶性薬物と低水溶性糖類を含有する。
本発明において、水易溶性とは、２０℃における水１ｃｍ^３に対する溶解度が１ｇ以上であることを意味する。
特に溶解度が１．５ｇ以上の水易溶性薬物の場合、従来はレイヤリング法によって球状素顆粒を高生産性で生産することはきわめて困難であったが、本発明により、このような水易溶性薬物含有顆粒の製造にもレイヤリング法を採用することが可能となった。

本発明で用いる水易溶性薬物の例としては、ｄ−マレイン酸フェニルクロラミン、Ｌ−塩酸エチルシステイン、塩酸クロペラスチン、塩酸ファスジル、塩酸プロカインアミド、セフチゾキシムナトリウム、トラジピン、ミグレニン、ロキソプロフェンナトリウム等が挙げられる。

本発明において、低水溶性糖類とは、２０℃における水１ｃｍ^３に対する溶解度が０．８ｇ以下の糖類を意味し、単糖、二糖、オリゴ糖、糖アルコール等が挙げられる。好ましいのは、Ｄ−マンニトール、マルトース、乳糖である。これらは、単独、あるいは２種以上を使用することができる。特に好ましいのはＤ−マンニトールである。

レイヤリング液の水易溶性薬物の含有量は、レイヤリング液の全質量を基準として５〜３０質量％であることが好ましい。
レイヤリング液の低水溶性糖類の含有量は、１〜３０質量％であることが好ましく、より好ましくは３〜２０質量％であり、さらに好ましくは４〜１０質量％である。Ｄ−マンニトールの２０℃における水１ｃｍ^３に対する溶解度は０．１８ｇなので、これを使用する場合の濃度は１〜１５質量％であることが好ましく、より好ましくは３〜１２質量％であり、さらに好ましくは４〜１０質量％である。

レイヤリング液には、必要に応じて、その他の医薬品添加物を配合しても良い。特に、結合剤の配合は、水易溶性薬物含有層の強度向上をもたらすので好ましい。このような結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。

水易溶性薬物含有層の被覆量は、一回の服用量や製剤の大きさなどの製剤設計適宜決定できる。例えば、球状核粒子に対して薬物として０．５〜２００質量％程度である。

次に、本発明の球状素顆粒の製造方法について説明する。
球状核粒子を水易溶性薬物含有層で被覆するために、流動層コーティング装置が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型のほかに、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」等を挙げることができる。

レイヤリング液の噴霧は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレー等の各装置に適した方法により行うことができ、連続的に、あるいは間欠的に、球状核粒子に噴霧される。
そして、噴霧終了後、球状素顆粒を乾燥する。このとき、サンプルを取り出すことなく、そのまま、あるいは風量および温度を適宜調節して、球状素顆粒を乾燥することもできる。

水易溶性薬物層の被覆速度（レイヤリング液噴霧速度）は、球状核粒子１ｋｇあたり、レイヤリング液の固形分として、０．８ｇ／ｍｉｎ以上であることが好ましい。このような噴霧速度とすることによって、水易溶性薬物含有層は緻密になり、かつ、表面が平滑化し、フィルムコーティングに適した球状素顆粒となる。また、レイヤリング時間も短縮でき、製造効率も向上する。
被覆速度は、より好ましくは１．０ｇ／ｍｉｎ以上であり、さらに好ましくは１．３ｇ／ｍｉｎ以上である。

球状素顆粒の製造工程の一例を説明する。
（ａ）レイヤリング液の調製；まず、水に低水溶性糖類を添加し、十分攪拌し、溶解させる。その水溶液に水易溶性薬物と必要に応じて医薬品添加剤を添加し、充分に撹拌溶解（懸濁）する。
（ｂ）球状核粒子および流動層コーティング装置の加温；次いで、流動層コーティング装置に球状核粒子を仕込み、排風温度が所定の温度に達するまで、温風を装置下部から供給し、核粒子を流動させる（流動層コーティング装置が転動流動層型である場合、同時に回転部を回転する）。
（ｃ）薬物含有層の被覆；次に、レイヤリング液を所定の速度で連続的に、あるいは間欠的に、あるいは段階的に速度を上げて噴霧し、所定の被覆量に達したらレイヤリング液の供給を停止する。
（ｄ）球状素顆粒の乾燥；必要に応じて、温風の量および温度（転動流動層型の場合は回転部の回転速度）を調節し、乾燥する。
（ｅ）球状素顆粒の取り出し；最後に、球状素顆粒を取り出す。

本発明により得られた球状素顆粒は、必要に応じて整粒され、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどのフィルムコーティングを施され、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、等として使用できる。

本発明を実施例に基づいて説明する。まず、物性の測定方法を以下にまとめて記す。
＜球状核粒子および球状素顆粒の真球度［−］＞
サンプルの形状を、デジタルマイクロスコープ（ＶＨ−７０００、（株）キーエンス製）で撮影し（５０倍または１００倍レンズを使用）、画像解析装置（ＩｍａｇｅＨｙｐｅｒ、（株）インタークエスト製）を用いて５０個の粒子の短径（Ｄ）、長径（Ｌ）を測定する。ここで、短径と長径は、粒子の境界画素上に外接する面積が最小となる外接長方形の短辺を短径とし、長辺を長径とする。真球度は、短径と長径の比（Ｄ／Ｌ）の平均値とする。
＜球状核粒子の平均粒径［μｍ］＞
平均粒径は、真球度の測定方法と同様にして求めた短径（Ｄ）の積算５０％における値とする。
＜球状核粒子の保水性［ｃｍ^３／ｇ］＞
サンプル１０ｇ（乾燥物換算）に純水３０ｍＬを加え、１時間室温で放置後、固形分を濾紙で分離し、表面付着水を別の濾紙で軽くぬぐい取った後、重量を測定し、含水量を１０で除す。この操作を５回繰り返し、その平均値を採用する。
＜球状核粒子のタッピング嵩密度［ｇ／ｃｍ^３］＞
サンプル３０ｇを１００ｃｍ^３メスシリンダーに充填し、３０回程度タッピングし、タッピング体積［ｃｍ^３］を求め、下式により算出する。この操作を３回繰り返し、その平均値を採用する。
タッピング見掛密度［ｇ／ｃｍ^３］＝３０［ｇ］／タッピング体積［ｃｍ^３］
＜球状素顆粒の回収率［質量％］＞
レイヤリング後の球状素顆粒の回収量［ｇ］、用いた原料の総量［ｇ］から、下式により算出する。
回収率［質量％］＝（回収量［ｇ］／原料の総量［ｇ］）×１００
＜球状素顆粒の凝集率［％］＞
球状素顆粒を紙上に分散させ、目視で凝集顆粒を構成している粒子数（ａ［個］）と、単一粒子数（ｂ［個］）を数え、下式により算出する。観察する粒子数は１０００個（＝ａ＋ｂ）とする。
凝集率［％］＝｛ａ／（ａ＋ｂ）｝×１００
＜粘着性［−］＞
レイヤリング液３ｇを直径８ｃｍのＰＰ製シャーレに入れ、無風乾燥機中（アドバンテック社製、ＦＣ６１０）で、４０℃で乾燥する。乾燥機から取り出して３秒以内に、乾燥被膜に人差し指を２秒間押し当て、指を離した時の粘着の程度を三人の専門パネラーが評価する。粘着性が全く無い場合を「１」、少しある場合を「２」、ある場合を「３」、強い場合を「４」、非常に強い場合を「５」、という指標でスコアをつけ、その平均値をとる。
なお、粘着性が「３」以上の場合は経験上、レイヤリング時に凝集が発生するので、レイヤリング速度を低く設定しなければならず、「５」では実用的なレイヤリングが不可能である。

［実施例１］
（レイヤリング液の調製）
水９９．６ｇをプロペラ攪拌し、低水溶性糖類であるＤ−マンニトール（東和化成工業（株）製）を６．０ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、結合剤であるポビドン（Ｋ−３０、ＩＳＰ Ｔｅｃ．Ｉｎｃ．製）２．４ｇと、水易溶性薬物であるｄ−マレイン酸フェニルクロラミン（金剛化学（株）製）１２．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
転動流動コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、（株）パウレック製）に、結晶セルロース１００％からなる球状核粒子（「セルフィア」ＣＰ−２０３、旭化成ケミカルズ（株）製、保水性：１．０ｃｍ^３／ｇ、平均粒径：２３７μｍ、真球度：０．９０、タッピング嵩密度：０．９６ｇ／ｃｍ^３）を０．６ｋｇ仕込み、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度８０℃、排気温度４５〜４６℃、風量３７〜５０ｍ^３／ｈ、レイヤリング液噴霧速度５．０ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．４ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）の条件で、球状核粒子に対して３．４質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングして、真球度０．９４の球状素顆粒を得た。この時、回転板回転数は、レイヤリング量１．７質量％までは４００ｒｐｍとし、その後３．４質量％までは４５０ｒｐｍとした。その後、回転板回転数を２００ｒｐｍにし、排気温度が４８℃に上昇するまで乾燥し、次いで、給気の加熱ヒーターをオフにして、排気温度が４０℃になるまで冷却した。
得られた球状素顆粒は、コーティング装置の内壁への付着が少なく、ほぼ全量が回収された。

［実施例２］
（レイヤリング液の調製）
実施例１と同じものを使用した。
（球状素顆粒の製造）
ワースター型コーティング装置（「マルチプレックス」ＭＰ−０１型、ワースターカラム使用、（株）パウレック製）に実施例１と同じ球状核粒子を０．３ｋｇ仕込み、スプレーエアー圧０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量４０Ｌ／ｍｉｎ、給気温度７５℃、排気温度４２〜４９℃、風量３１〜４３ｍ^３／ｈ、レイヤリング液噴霧速度２．５ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．４ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）の条件で、球状核粒子に対して３．４質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングして、真球度０．９４の球状素顆粒を得た。

［実施例３］
（レイヤリング液の調製）
水５１．３ｇをプロペラ攪拌し、Ｄ−マンニトールを１．５ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン１．２ｇとｄ−マレイン酸フェニルクロラミン６．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
レイヤリング液噴霧速度を２．５ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．２ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）として、球状核粒子に対して２．９質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングした以外は実施例２に準じてレイヤリングを行い、真球度０．９３の球状素顆粒を得た。

［実施例４］
（レイヤリング液の調製）
水５２．５ｇをプロペラ攪拌し、Ｄ−マンニトールを０．３ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン１．２ｇとｄ−マレイン酸フェニルクロラミン６．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
レイヤリング液噴霧速度を２．５ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．０ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）として、球状核粒子に対して２．５質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングした以外は実施例２に準じてレイヤリングを行い、真球度０．９２の球状素顆粒を得た。

［実施例５］
（レイヤリング液の調製）
水８１．０ｇをプロペラ攪拌し、Ｄ−マンニトールを１３．０ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン１．０ｇとｄ−マレイン酸フェニルクロラミン５．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
レイヤリング液噴霧速度を２．０ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．３ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）として、球状核粒子に対して７．６質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングした以外は実施例２に準じてレイヤリングを行い、真球度０．９６の球状素顆粒を得た。

［実施例６］
（レイヤリング液の調製）
水５１．３ｇをプロペラ攪拌し、乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＭＶ社製）を１．５ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポビドン１．２ｇとｄ−マレイン酸フェニルクロラミン６．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
レイヤリング液噴霧速度を２．５ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．２ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）として、球状核粒子に対して２．９質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングした以外は実施例２に準じてレイヤリングを行い、真球度０．９１の球状素顆粒を得た。

［比較例１］
（レイヤリング液の調製）
Ｄ−マンニトールを配合しない以外は実施例１と同様にしてレイヤリング液を調製した。すなわち、水１０５．６ｇをプロペラ攪拌し、結合剤であるポビドン２．４ｇとｄ−マレイン酸フェニルクロラミン１２．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
転動流動コーティング装置の排気温度を４２〜４６℃、風量を４０〜５５ｍ^３／ｈ、レイヤリング液噴霧速度を５．０ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として１．０ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）として、球状核粒子に対して２．４質量％（薬物として２．０質量％）になるまでレイヤリングした以外は実施例１と同様にしてレイヤリングを行って、真球度０．９２の球状素顆粒を得た。この時、回転板回転数は、レイヤリング量１．２質量％までは４００ｒｐｍとし、その後２．４質量％までは４５０ｒｐｍとした。
球状素顆粒の粘着性が高く、コーティング装置の内壁に付着したため、回収率が低かった。

［比較例２］
レイヤリング液噴霧速度を２．５ｇ／ｍｉｎ（球状核粒子１ｋｇあたり、固形分として０．５ｇ／ｍｉｎの被覆速度に相当）とした以外は、比較例１と同様の操作を行い、真球度０．９２の球状素顆粒を得た。

［比較例３］
（レイヤリング液の調製）
比較例１と同じレイヤリング液を使用した。
（球状素顆粒の製造）
実施例４と同様にして、球状核粒子に対して２．４質量％（薬物として２．０質量％）までレイヤリングしようと計画したが、０．８４質量％レイヤリングした時点で、カラム底部で球状素顆粒が塊化し、流動しなくなったため、運転を中止した。

［比較例４］
（レイヤリング液の調製）
実施例１と同様にしてレイヤリング液を調製した。
（球状素顆粒の製造）
球状核粒子として、精製白糖とトウモロコシデンプンからなる球形顆粒（「ノンパレル」ＮＰ−１０１、粒度３２−４２タイプ、フロイント産業（株）製、平均粒径：４２３μｍ、真球度：０．９１）を使用した以外は実施例２と同様にして、球状核粒子に対して３．４質量％（薬物として２．０質量％）までレイヤリングしようと計画したが、１．７質量％レイヤリングした時点で、カラム底部で球状素顆粒が塊化し、流動しなくなったため、運転を中止した。

実施例１〜６、比較例１〜４の結果を表１に示す。
本発明の実施例１〜６のレイヤリング液は、いずれも低粘着性を示し、得られた球状素顆粒の回収率は高く、凝集も少なかった。
これに対して、低水溶性糖類を含まない比較例１〜３のレイヤリング液は、粘着性が高かった。その結果、得られた球状素顆粒の粘着性が高く、装置の内壁に付着したため回収率が低くなった。さらに、球状素顆粒の凝集率が高いため、フィルムコーティングを施すには適さないものであった。
また、ワースターカラム（案内管）を使用した比較例３においては、カラム底部で球状素顆粒が塊化したため、レイヤリングが完結できなかった。
一方、球状核粒子が結晶セルロースを含まない比較例４は、レイヤリング液の粘着性は低いにもかかわらず、得られた球状素顆粒の粘着性が高く、レイヤリングが完結できなかった。

また、実施例１で得られた球状素顆粒及び比較例１、２で得られた凝集していない球状素顆粒のＳＥＭ写真を図１〜３に示す。
レイヤリング液の噴霧速度の高い実施例１、比較例１において得られた球状素顆粒の表面は平滑であったが、噴霧速度の低い比較例１において得られた球状素顆粒の表面は平滑性に劣っていた。

［参考例１］
水８３．０ｇをプロペラ攪拌し、低水溶性糖類である乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ２００Ｍ、ＤＭＶ社製）を５．０ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポリビニルピロリドン２．０ｇと、水易溶性薬物であるｄ−マレイン酸フェニルクロラミン１０．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、レイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。

［参考例２］
低水溶性糖類として乳糖の代わりにマルトース（和光純薬工業（株）製）を使用した以外は参考例１と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。

［参考比較例１］
低水溶性糖類ではないソルビトール（日研化学（株）製）（水１ｃｍ^３に対する溶解度は０．９ｇ）を乳糖の代わりに使用した以外は参考例１と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。

［参考比較例２］
低水溶性糖類ではない果糖（和光純薬工業（株）製）（水１ｃｍ^３に対する溶解度は６ｇ）を乳糖の代わりに使用した以外は参考例１と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。

［参考例３］
水８８．０ｇをプロペラ攪拌し、乳糖を５．０ｇ投入し、完全に溶解するまで撹拌した。次いで、ポリビニルピロリドン２．０ｇと、水易溶性薬物であるロキソプロフェンナトリウム（大原薬品（株）製）１０．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、得られた液の粘着性を測定した。

［参考比較例３］
水８８．０ｇをプロペラ攪拌し、ポリビニルピロリドン２．０ｇとロキソプロフェンナトリウム１０．０ｇを投入し、完全に溶解するまで攪拌し、得られた液の粘着性を測定した。
［参考比較例４］

ソルビトールを乳糖の代わりに使用した以外は参考例３と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。
［参考比較例５］

果糖を乳糖の代わりに使用した以外は参考例３と同様にしてレイヤリング液を調製し、粘着性を測定した。

参考例１〜３、参考比較例１〜５のレイヤリング液の組成及び粘着性を表２に示す。
低水溶性糖類を含有する参考例１〜３のレイヤリング液は、水易溶性薬物の種類によらず、粘着性が低かった。
これに対し、低水溶性糖類を含有しない比較参考例のレイヤリング液はいずれも粘着性が高かった。特に、参考比較例１、２、４、５から、糖類であっても高水溶性のソルビトール、果糖では粘着性低減効果は奏されないことが分かった。

本発明の製造方法は、フィルムコーティングを施した医薬品顆粒製造の分野で好適に利用できる。

実施例１で得られた球状素顆粒の表面状態 比較例１で得られた球状素顆粒の表面状態 比較例２で得られた球状素顆粒の表面状態

符号の説明

なし

Claims (5)

1. 薬学的に不活性な球状核粒子にレイヤリング液を噴霧して薬物含有層で被覆する球状素顆粒の製造方法であって、
   （１）前記球状核粒子が、結晶セルロースを３０質量％以上含有し、その保水性が０．５ｃｍ^３／ｇ以上であり、
   （２）前記レイヤリング液が、少なくとも水易溶性薬物を５〜３０質量％と低水溶性糖類を１〜３０質量％含有する水溶液である、
   水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
2. 前記薬物含有層の被覆速度が、前記球状核粒子１ｋｇあたり０．８ｇ／ｍｉｎ以上である請求項１記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
3. 前記水易溶性薬物の溶解度が、２０℃の水１ｃｍ^３に対して１．５ｇ以上である請求項１又は３記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
4. 前記球状核粒子が、結晶セルロースを７０質量％以上含有するものである請求項１、３、４いずれか１項記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。
5. 前記低水溶性糖類が、Ｄ−マンニトール、マルトース及び乳糖からなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１、３、４、５いずれか１項記載の水易溶性薬物含有球状素顆粒の製造方法。