JP5825686B2 - 難水溶性薬物含有微粒子造粒物の製造法 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、有効成分である難水溶性薬物以外の添加成分を極力少なくしつつ、かつ溶出性が改善されるとともに、難水溶性薬物の多くが有している苦味等がマスキングされた難水溶性薬物含有粒子の製造法を提供することにある。
また、本発明は、上記製法により得られる難水溶性薬物含有微粒子造粒物を提供するものである。
一般的に、難水溶性薬物としては胃腸鎮痛薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗炎症・鎮痛・解熱剤、消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗狭心症薬、無機質製剤、消化性潰瘍治療薬、冠状血管拡張薬、末梢及び脳血管拡張薬、抗感染剤、抗不安剤、神経弛緩薬、中枢神経系刺激薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め剤、緩下薬、栄養補給剤、コレステロール低下剤、鎮徑剤、抗苦悶剤、心臓律動作動薬、動脈高血圧の治療薬、抗偏頭痛薬、血液凝固作用薬、甲状腺機能不全の治療薬、利尿剤、食欲抑制薬、抗ぜん息剤、去痰薬、鎮該剤、鎮痰剤、粘液調整薬、制吐剤、尿酸排泄剤、痛風治療剤、不整脈治療剤、高脂血症治療剤、気管支拡張剤、糖尿病用剤、経口避妊薬、乗り物酔い治療剤、前立腺肥大症治療剤、膵炎治療剤、催眠導入剤、催眠鎮静剤、抗リウマチ薬、抗てんかん薬、脳代謝改善剤、抗血小板剤、ビタミン剤等が挙げられる。難水溶性薬物は、単独で用いても良いが、必要により併用しても良い。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。水溶性高分子は、単独で用いても良いが、必要により併用しても良い。
ここで、噴霧空気速度は、単位時間当たりの噴霧空気量をノズル先端の空気噴出口の断面積で除したものである。例えば、噴霧空気量が15L/minで断面積が0.5平方mmであった場合、1500万立方mm/min÷0.5平方mm=3000万mm/min=3万m/min=500m/secとなる。
前記処理容器の底部から導入された流動化気体によって、該処理容器内の粉粒体粒子に、該処理容器の内壁と前記ドラフトチューブとの間の空間部を上昇し、前記ドラフトチューブの内部を下降する方向に循環する流動層を形成し、
前記ドラフトチューブの内部に沿って下降する前記粉粒体粒子の凝集を前記解砕機構によって分散することを特徴とする流動層装置(特開2004−148291号公報)、例えばパウレック社製 微粒子コーティング装置(Super Fine Processor;以下SFP)が挙げられる。
また、前記解砕機構であるが、必要に応じて、一部を取り外して使用することもできる。例えば、イブプロフェンの様に低融点の薬物を扱う場合、スクリーンを外し、流動をスムーズにして、操作した方が、所望の微粒子を得られることもある。
イブプロフェン(BASF製 IBUPROFEN25 平均粒径;約26μm)679gと軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製 アドソリダー101)21gを、ビニール袋にて軽く混合した後、60M篩に全通し、ビニール袋にて再度混合した。その混合末をSFPの1型(以下SFP−01)でコーティングを行った。コーティング液は、5重量%(HPMC(信越化学工業(株)製 TC−5E):マクロゴール6000(日本油脂(株)PEG#6000)=1:1)水溶液1400gを用いた。この時の噴霧空気速度は、コーティング液量0〜280gの時、300m/sec、280〜1400gは450m/secとし、液速度は、1g/minとした。これにより、平均粒子径約50μmの微粒子を得た。
イブプロフェン(BASF製 IBUPROFEN25 平均粒径:約26μm)679gと軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製 アドソリダー101)21gを、ビニール袋にて軽く混合した後、60M篩に全通し、ビニール袋にて再度混合した。その混合末をSFPでコーティングを行った。コーティング液は、5重量%(HPMC(信越化学工業(株)製 TC−5E):マクロゴール6000(日本油脂(株)PEG#6000)=1:1)水溶液1400gを用いた。この時の噴霧空気速度は、300m/secとし、液速度は、1g/minとした。これにより、平均粒子径約120μmの微粒子を得た。
イブプロフェン(BASF製 IBUPROFEN25 平均粒径:約26μm)679gと軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製 アドソリダー101)21gを、ビニール袋にて軽く混合した後、60M篩に全通し、ビニール袋にて再度混合した。その混合末をSFPでコーティングを行った。コーティング液は、5重量%(HPMC(信越化学工業(株)製 TC−5E):マクロゴール6000(日本油脂(株)PEG#6000)=1:1)水溶液1400gを用いた。この時の噴霧空気速度は、450m/secとし、液速度は、1g/minとした。これにより、平均粒子径約50μmの微粒子を得た。
イブプロフェン(BASF製 IBUPROFEN25 平均粒径;約26μm)693gと軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製 アドソリダー101)7gを、ビニール袋にて軽く混合した後、60M篩に全通し、ビニール袋にて再度混合した。その混合末をSFPでコーティングを行った。コーティング液は、10重量%HPMC(信越化学工業(株)製 TC−5E)水溶液1400gを用いた。この時の噴霧空気速度は、900m/secとし、液速度は、1g/minとした。これにより、平均粒子径約160μmの粒子を得た。
得られた粒子を走査電顕観察したところ、イブプロフェン粒子が破砕されており、均一にコーティングされず、表面にイブプロフェン粒子が存在することがわかった。
イブプロフェン(BASF製 IBUPROFEN25 平均粒径;約26μm)693gと軽質無水ケイ酸(フロイント産業株式会社製 アドソリダー101)7gを、ビニール袋にて軽く混合した後、60M篩に全通し、ビニール袋にて再度混合した。その混合末をワースター式流動層造粒機(パウレック社製 コーティング装置Small Particle Coater;以下SPC)でコーティングを行った。コーティング液は、10重量%HPMC(信越化学工業(株)製 TC−5E)水溶液1400gを用いた。この時の噴霧空気速度は、900m/secとし、液速度は、1g/minとした。これにより、平均粒子径約220μmの粒子を得た。
得られた粒子を走査電顕観察したところ、イブプロフェン粒子が破砕されており、均一にコーティングされず、表面にイブプロフェン粒子が存在することがわかった。
得られた粒子の断面写真の撮影を以下の条件で行った。Focused Ion beam(以下FIB)によって断面を作製した後、走査型電子顕微鏡(Dual Beam FIB Helios600、FEI、USA)で、断面撮影を行った。なお、この時、昇華性のあるイブプロフェンを核粒子としたため、液体窒素にて−130℃の条件を作り出した上で、FIBを用いて断面を作成した。
結果を図1に示す。図1から明らかなように、実施例1で得られた微粒子は、イブプロフェン粒子の表面を水溶性高分子が被覆した一次粒子であることが確認された。
実施例1で得られた微粒子の溶出試験を以下の条件で行った。パドル法50rpm、試験液(900mL)は、精製水を用いた。イブプロフェンと軽質無水ケイ酸の物理的混合物重量に対して、噴霧した水溶性高分子溶液又は含水アルコール溶液中の固形分重量の比率をパーセンテージで示した。また、3%LASAは、イブプロフェンと軽質無水ケイ酸の物理的混合物(イブプロフェン:軽質無水ケイ酸=97:3)である。
結果を図2に示す。図2に示すように、実施例1で得られた微粒子は、良好な溶出性を示した。
実施例1〜3、比較例1、2を50mgずつ秤量し、口腔内にて苦味を感じるまでの時間を測定した。なお、試験終了後、3回以上口腔内を水ですすぎ、試験と試験の間は、15分以上開けて行った。
△・・・30秒〜1分の間に苦味を感じた。
×・・・30秒以内に苦みを感じた。
実施例1〜3、比較例1、2を500mgずつ秤量し、透明1号規格ビンの底面に均一に広げ、金属キャップにて栓をした。50℃恒温室にて3日間保管後、ビンの壁面の曇りの程度を比較した。
±・・・・・ほとんど曇りを認めなかった。
+・・・・・わずかに曇りを認めた。
++・・・・曇りを認めた。
+++・・・著しい曇りを認めた。
Claims (3)
- 流動層造粒装置において、平均粒子径が100μm以下の難水溶性薬物100重量部及び流動化剤1〜5重量部を含有する混合物に、1〜10重量%の水溶性高分子を含有する水溶液又は含水アルコール溶液を300〜600m/secの噴霧空気速度で噴霧して、前記混合物に対して水溶性高分子溶液又は含水アルコール溶液中の固形分重量の0.1〜20重量部コーティングすることを特徴とする、平均粒子径が原料難水溶性薬物の0.2〜5倍である微粒子造粒物の製造法。
- 噴霧条件が、最初300〜450m/secの速度、次いで450〜600m/secの速度で噴霧するものである請求項1記載の微粒子造粒物の製造法。
- 原料難水溶性薬物の平均粒子径が10〜100μmであり、得られる微粒子造粒物の平均粒子径が15〜200μmである請求項1又は2記載の製造法。
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