FI95776C - Menetelmä tehoainetta alhaisen annoksen kontrolloidusti vapauttavien aspiriinitablettien valmistamiseksi - Google Patents

Description

95776

Menetelmä tehoainetta alhaisen annoksen kontrolloidusti vapauttavien asprllnitablettlen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen an-5 nostusmuodon valmistamiseksi, joka vapauttaa noin 40 - 100 mg aspiriinia nopeudella noin 5-15 mg/h. Tarkemmin sanoen keksintö koskee menetelmää aspiriinirakeiden valmistamiseksi, jolloin menetelmästä saadaan tulokseksi päällystettyjä rakeita, jotka voidaan puristaa tableteiksi 10 ja jotka vapauttavat aspiriinia suunnilleen nollannen kertaluvun kinetiikalla 5-8 tuntiin kestävänä aikana. Keksintö koskee myös menetelmää nopeasti hajoavien tablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät mainittuja päällystettyjä aspiriinirakeita. Keksinnön mukaisesti valmistetut tab-15 letit ovat käyttökelpoisia ihmisen verisuonten tukkeutu-missairauksien ehkäisemiseen ja hoitoon. Keksinnön mukaisissa menetelmissä aspiriinirakeet päällystetään neutraalilla, liukenemattomalla, mutta läpäisevällä, elastisella kalvolla ja tabletit muodostetaan mainituista päällyste-20 tyistä rakeista puristamalla hajottavien aineiden, tarttumista vastustavien aineiden, liukastavien aineiden ja ensisijaisesti murskautuvien rakeiden kanssa.

Alalla on tunnettua, että aspiriini vähentää merkittävästi verihiutaleiden takertuvuutta asetyloimalla 25 syklo-oksygenaasia verihiutaleissa. Tämä biokemiallinen vaikutus tulee ilmi tilastollisesti merkittävänä suojana verisuonten tukkeutumistapahtumia vastaan potilailla, joille annetaan suun kautta aspiriinia. On myös tunnettua, että aspiriini annoksina, joita annetaan useimmissa klii-30 nisissä kokeissa, inhiboi endoteelin syklo-oksygenaasia.

: Koska näissä kahdessa kudoksessa todettujen vaikutusten uskotaan vastustavan toisiaan, on etsitty aspiriinin annosta, vapauutusnopeutta ja annostusmuotoa, joka olisi tehokas verihiutaleiden tromboksaani B2:n (TX) tuotannon es-35 tämisessä estämättä endoteelisolujen prostasykliinin (PC) tuotantoa.

2 95776

Reilly ja FitzGerald [Clinical Research 32, 320Ά (1984)] ovat hiljattain ehdottaneet, että jos maksan suorittama poistaminen olisi käytännöllisesti katsoen täydellistä alhaisilla aspiriiniannoksilla, alhaisten annosten 5 toistuva antaminen saattaisi mahdollistaa TX:n kumulatiivisen, koko elimistöön kohdistuvaa vaikutusta edeltävän estämisen samalla kun se suojaisi endoteelin syklo-oksyge-naasia joutumasta aspiriinin vaikutuksen alaiseksi. He ovat selostaneet, että 1 mg aspiriinia annettuna 30 minuu-10 tin väliajoin 10 tunnin ajan vapaaehtoisille ihmisille johti seerumin TX-määrän pienenemiseen 66 %:n verran ajankohtana 10 tuntia, kun taas virtsan PC-määrä oli muuttumaton. Samoin ovat Jakubowski et ai. [J. Lab. Clin. Med.

108, 616 - 621 (1986)] selostaneet, että rakeinen, suolta 15 varten päällystetty aspiriini annettuna kolme kertaa päivässä 27 mg:n annoksina "jatkuvan, pieniannoksisen verihiutaleiden vastaisen hoidon" aikaansaamiseksi johti seerumin TX:n muodostumisen 96 %:n estymiseen, ilman että aspiriinia esiintyi todettavissa olevia määriä vapaaeh-20 toisten ihmisten elimistön verenkierrossa. Bochner ja

Lloyd [Clin. Sei. 71, 625 - 631 (1986)] ovat ehdottaneet muodollisia kliinisiä kokeita alhaisen annoksen (50 -100 mg) hitaasti vapauttavalla aspiriinilla ohimenevien verettömyyskohtausten, sydänlihassalpauksen ja vastaavien 25 verisuonten tukkeutumistapahtumien hoitamiseksi tai ehkäi- « semiseksi.

Ennen keksintöä ei alhaisen annoksen kontrolloidusti vapauttavaa aspiriinivalmistetta ole tunnettu ja samoin on ollut tuntematon tarkka annoksen ja vapauttamisnopeuden 30 yhdistelmä optimaalisen erotuksen aikaansaamiseksi tromb-oksaanin estämisen ja prostasykliinin estämisen välillä. Kirjallisuudessa olevat menetelmät ja valmisteet ovat antaneet viitteitä tavoista, joilla annostusmuodon ongelmaa voitaisiin lähestyä, mutta yhdessäkään niistä ei kohdiste-35 ta huomiota viiteen rinnakkaiseen vaatimukseen, joiden uskotaan olevan välttämättömiä suuressa mittakaavassa ta- 3 - 95776 pahtuvan tuotannon ja lopullisen kaupallisen jakelun potilasväestölle yhteydessä: (1) Annostusmuodon täytyy aikaansaada alhaisten as-piriiniannosten kontrolloitu, lineaarinen, lähes nollan-5 nen kertaluvun mukainen vapauttaminen; vapauttamisen tulisi olla suhteellisen riippumatonta pH:sta, niin että lääkkeen vapautumista eivät määrää pH-muutokset, joita esiintyy ruoansulatuskavan läpi kulun aikana. (2) Annostusmuo-don komponentti, mukaan lukien kaikki päällykset ja kallo vot, eivät saa vaikuttaa toisiinsa tai muuttua ajan mukana; vapautusnopeuteen ja vapautettuun kokonaisannokseen eivät saa vaikuttaa normaalin säilytyksen olosuhteet tai kesto. (3) Vaikka kapselit olisivat hyväksyttäviä, pitäisi annostusmuodon mieluummin olla tabletin muodossa, jotta 15 vältettäisiin kapseleihin liittyvät virheriskit. (4) Lopullisella annostusmuodolla täytyy olla mahdollisimman lyhyt viipymisaika vatsassa, jotta vältettäisiin aspiriiniin liittyvä vatsan ärsytys. (5) Käytettävässä annostus-muodon valmistusmenetelmässä tulisi välttää ei-vesiliuot-20 timia, jotka vaativat laajoja ja kalliita varotoimenpiteitä, jotta vältettäisiin ympäristölle epätyydyttävät tai vaaralliset olosuhteet, mutta vesimenetelmä ei saa vaarantaa vedelle herkän aspiriinin stabiiliutta.

Siten esimerkiksi Sothmann ja Marttila (US-patentti . 25 4 351 825) kuvaavat jatkuvasti vapauttavan, vesiperustai- sen järjestelmän, jossa käytetään akrylaatti/metakrylaat-tikopolymeeria sellaisten tabletoitavien rakeiden päällystämiseen, jotka sisältävät 50 mg fenyylipropanoliamiini-hydrokloridia ja 100 mg verapamiilihydrokloridia, mutta 30 eivät osoita, että lääke vapautuisi nollannen kertaluvun kinetiikan mukaan, eivätkä myöskään osoita pitempää kestoa kuin kolme tuntia. Menetelmää ei ole kuvattu yksityiskohtaisesti, mutta se ei näytä soveltuvan vedelle herkille lääkkeille, kuten esimerkiksi aspiriinille. Lisäksi val-35 mistetaan yhtenäisiä tabletteja (tunnetaan myös matriisi- 4 95776 tabletteina) eikä vatsassa viipymisajan ongelmaan siten kohdisteta huomiota.

Dunn ja Lampard (US-patentti 4 308 251) kuvaavat 650 mg:n ja 850 mg:n aspiriinitabletteja, joilla esiintyy 5 nollannen kertaluvun mukainen vapautuminen in vitro ja jotka pääsevät hyvin lähelle nollannen kertaluvun mukaista imeytymistä in vivo, mutta tabletit ovat yhtenäisiä ja potilaalla osoitetut hajoamisajat ovat kaikki pitempiä kuin kaksi tuntia; vatsassa viipymisajan ongelmaa ei ole 10 huomioitu. Lisäksi lääketabletit valmistetaan "liuottamalla vapautumista kontrolloiva aine sopivaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen, kuten esimerkiksi mety-leenikloridiin ja denaturoituun alkoholiin [1:1 (tila vuus/ tilavuus )] . Muita sopivia liuottimia ovat, mainittu!-15 hin rajoittumatta, alemmat alifaattiset alkoholit, kuten esimerkiksi metanoli, isopropanoli, n-propanoli jne., asetoni ja alemmat alifaattiset ketonit, kuten esimerkiksi metyylietyyliketoni, kloroformi, hiilitetrakloridi, etyyliasetaatti ja klooraamattomat hiilivedyt." 20 Seth (EP-patenttihakemus 250 648) kuvaa ibuprofee- nin monen yksikön annostusmuodon, jossa ibuprofeenimikro-palloset on päällystetty EudragitRE30D - etyyliakrylaatti/-metyylimetakrylaattikopolymeerilla ja puristettu tableteiksi, jotka sisältävät vähintään 600 mg ibuprofeenia.

25 Tabletit vapauttavat ibuprofeenia suunnilleen nollannen kertaluvun nopeudella 10 tunnin ajan; tablettien sanotaan vapauttavan jatkuvasti mikropallosten virtaa vatsasta suoliin, ja tämän virran sanotaan olevan suuressa määrin riippumattoman myöhemmästä vatsan tyhjentämisestä; pääl-30 lystettyjen mikropallosten sanotaan osoittavan hidastavaa .· vaikutustaan koko läpikulun keston ajan. Mikropallosten valmistuksen tekniikka vaatii sellaisen vesipitoisen seoksen sekoittamisen, jossa on ibuprofeenia, hienokiteistä selluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa ja hydroksipropyy-35 limetyyliselluloosaa, tulokseksi saadun seoksen viemisen 95776 5 suulakepuristimen ja pelletoijan lävitse ja tulokseksi saatujen pallosten kuivaamisen 45 °C:ssa. Tällainen menetelmä ei sovi sellaisille vedelle herkille lääkkeille kuin aspiriini; aspiriinin tapauksessa tämän menetelmän aikana 5 hydrolyysin avulla muodostuneen salisyylihapon määrä ulottuisi todennäköisesti sallittujen rajojen ulkopuolelle.

Seth kuvaa sitten menetelmän, jossa suihkupäällystetään kerroksella puhdasta EudragitRE30D: tä. Vaikka tämä menetelmä on helppo toteuttaa, kun hiukkaset on tarkoituksella 10 tehty koviksi mikropallosiksi, sitä ei voida käytännössä toteuttaa sellaisiin epäsäännöllisiin rakeisiin kuin aspiriini kaupallisessa mittakaavassa. Lisäksi Seth ei käsittele alhaisen annoksen annostusmuotojen erikoisia ongelmia; patenttihakemuksessa ilmoitetaan, että tarve, jonka 15 Sethin keksintö tyydyttää, koskee annostusmuotoa, joka sisältää suurempia annoksia kuin 300 tai 400 mg (sivu 2, rivit 17 -20). Seth ei myöskään käsittele vaputusnopeuden pitkäaikaisen stabiiliuden kysymystä.

Schor et ai. (US-patentti 4 389 393) kuvaavat 20 650 mg:n asplriinitabletteja, joissa käytetään hydroksi- propyylimetyyliselluloosaa aikaansaamaan nollannen kertaluvun vapautuminen, joka kestää kahdeksan tuntia, ilman että tarvitaan liuotinta. Pienin kuvattu vapautusnopeus on kuitenkin 65 mg tunnissa, ja tabletit ovat yhtenäisiä.

25 Alan asiantuntijat tietävät, että vapautusnopeudella, tabletin koolla, tabletin muodolla ja lääkkeen annoksella on monimutkainen yhteys yhtenäisissä tableteissa; 650 mg:n matriisitablettia ei siten voida pienentää 40 - 100 mg:n annokseksi, ilman että muutetaan arvaamattomalla tavalla 30 vapautusnopeutta - ehkä jopa tehdään mahdottomaksi nollannen kertaluvun mukainen vapautus. Lisäksi Schor ei huomioi vatsassaviipymisajan ongelmaa.

Lerk (US-patentti 4 244 941) kuvaa jatkuvasti vapauttavan koostumuksen, josta valmistetaan tabletteja, 35 joka ei vaadi liuotinta ja joka aikaansaa lineaarisen va- 6 95776 pautusnopeuden, joka lähestyy nollatta kertalukua, viiteen tuntiin saakka kestävän ajan. Koostumus soveltuu kuitenkin ainoastaan veteen erittäin hyvin liukeneville lääkkeille. Sulfaniiliamidi, joka on kaksi kertaa niin liukoinen kuin 5 aspiriini, on vähiten liukeneva lääke, jota varten tarjotaan esimerkki ja sen vapautusnopeus on epäkäytännöllisen hidas (4,5 mg tunnissa).

Powell ja Patel (US-patentti 4 361 545) esittelevät nollannen kertaluvun mukaisen vapautuksen tärkeyttä ja 10 kuvaavat tablettivalmisteen, joka tarjoaa nollannen kertaluvun mukaisen vapautuksen 5-8 tunnin pituisina aikoina lääkkeille, joilla on aspiriinin liukoisuusominaisuudet. Nollannen kertaluvun mukainen vapautus riippuu yhtenäisessä tabletissa kontrolloidun pintaeroosion ilmiöstä, eikä 15 julkaisussa kuvata tabletteja, jotka sisältävät alle 300 mg aktiivista aineosaa. Siten ei käsitellä vatsassa-viipymisajan ongelmaa eikä mittakaavan pienentämisen alhaiseksi annokseksi ongelmaa.

Hennig ja Kala [Pharmazie 41, 814 - 815 (1986)] 20 kuvaavat 1,07 mm:n aspiriinirakeiden päällystämisen vesi-dispersiolla, joka on EudragitRE30D:tä ja PEG 6000:ta.

500 mg:n näytteellä tulokseksi saatuja hiukkasia on nollannen kertaluvun vapautusnopeus 7,16 mg tunnissa kahdeksaan tuntiin saakka kestävän ajan; kuitenkin ajankohtana 25 kahdeksan tuntia ainoastaan 30 - 40 % aspiriinista on vapautunut, eikä julkaisussa osoiteta, että siten valmistetut rakeet voitaisiin puristaa tabletiksi.

Ventouras (EP-hakemus 213 083) kuvaa tabletteja, jotka sisältävät 320 ja 860 mg metyyliksantiinilääkkeiden 30 seosta rakeissa, jotka on päällystetty EudragitRE30D:llä, puristettu tabletointiapuaineiden kanssa ja päällystetty EudragitRE30D:llä, laktoosilla, talkilla, polysorbaatilla ja valinnaisesti väriaineilla. Tabletit osoittavat metyy-liksantiinien nollannen kertaluvun vapautumista kahdeksan 35 tunnin aikana. Ventouras esittää, että tablettien päällys- 7 '95776 tystä voidaan muuntaa läpäisevyyden kontrolloimiseksi sisällyttämällä mukaan muita vesiliukoisia täyteaineita esimerkin laktoosin asemesta. Sellaisia vesiliukoisia täyteaineita, joita on tarkasteltu sivun 3 kappaleessa 4, ovat: 5 "natriumkloridi tai sokeri, erityisesti laktoosi, fruktoosi tai D-mannitoli [sic] tai sorbitoli tai polyvinyylipyr-rolidoni tai sen johdannainen tai eri molekyylipainon omaavat dekstraani [sic] -yhdisteet; tai turpoava täyteaine, esim. hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydroksietyy-10 liselluloosa tai hydroksipropyyliselluloosa, esim.

PharmacoatR-603, tai tarttumista vastustava aine, esim. talkki, tai emulgoimisaine, esim. polysorbaatti (TweenR-80), tai väriaine, esim. indigotiinilakka tai me-tallioksidi, esim. rautaoksidi, kuten rautaoksidipuna tai 15 rautaoksidikelta tai titaanidioksidi; tai pehmennin, esim. polyetyleeniglykoli, kuten esimerkiksi Lutrol E-400 (BASF)". Koska Ventouraksella ei ole kysymyksessä aspiriinin antaminen, hän ei käsittele vatsassaviipymisajan ongelmia ja E30D:llä päällystetty tabletti pysyy monoliit-20 tina. Teknologian ulottamisen alhaisten annosten antamiseen ongelmaa ei huomioida: itse asiassa kahden annoksen vapautuskäyrät (EP-hakemuksen 213 083 kuviot 2 ja 3) osoittavat vapautetun lääkeaineen kokonaismäärän laskun 860 mg:n annoksen noin 86 %:sta 320 mg:n annoksen noin 25 70 %:iin.

Kjdrnaes ja Linnemann (US-patentti 4 713 248) kuvaavat kaliumkloridikiteiden päällystämisen leijukerrosme-netelmää käyttäen EudragitRE30D: llä, hydroksipropyylimetyy-liselluloosalla ja talkilla. Tulokseksi saadut päällyste-30 tyt hiukkaset voidaan puristaa tableteiksi, jolloin aikaansaadaan tabletteja, jotka vapauttavat saman prosenttimäärän lääkettä kuin päällystetyt hiukkaset ajankohtana yksi tunti, mikä osoittaa, että hiukkaset on puristettu murtamatta merkittävästi kontrolloidusti vapauttavaa pääl-35 lystystä. Kj0rnaes ja Linnemann huomioivat myös säilytys- 8 95776 stabiiliuden ongelman, mutta eivät käsittele sitä yhden ainoan päällyksen hiukkasen tapauksessa. He kuvaavat lämpökäsittelymenetelmän, joka antaa säilytysstabiiliutta ja aikaansaa tabletteja, jotka noudattavat suunnilleen nol-5 lännen kertaluvun vapautuskinetiikkaa kuuteen tuntiin saakka kestävän ajan; lämpökäsitellyille hiukkasille on kuitenkin lisätty toinen päällystys, jossa on HPMC:a ja talkkia, EudragitR-päällyksen päälle. Toisessa patentissa (US-patentti 4 716 041), joka myös kuuluu Kjtfrnaesille et 10 ai., mainitaan (sarake 6, rivit 31 - 35 ja rivit 53 - 39) sellaisten päällystysten yhteydessä, jotka sisältävät EudragitRE30D:tä, HPMC:a, talkkia ja mahdollisesti hydrofobista ainetta: "Useimmissa tapauksissa on havaittu, että käsiteltäessä kohotetuilla lämpötiloilla, jotka ovat vält-15 tämättömiä yllä olevan toivotun vaikutuksen aikaansaamiseksi, sisemmällä kalvokerroksella on taipumus tulla tahmeaksi (tarttuvaksi), mikä aiheuttaa epäsuotavaa yksikköjen agglomeroitumista... Kummassakin tapauksessa, ts. sekä silloin kun päällystykseen sisällytetty aine että silloin 20 kun kalvonmuodostusaine itse aiheuttaa tarttumista, on sen vuoksi tarpeellista varustaa yksiköt suojaavalla lisäkerroksella, joka koostuu aineesta tai aineseoksesta, joka on takertumista vastustava kohotetuissa lämpötiloissa ja mieluimmin myös tekee päällystetyt yksiköt soluiksi." Ja itse 25 asiassa on huomattu, että jos natriumkloridi jätetään pois tämän keksinnön mukaisesti valmistetusta koostumuksesta, aspiriinirakeilla, jotka on päällystetty ainoastaan EudragitillaR, HPMC:lla ja talkilla, on taipumus agglome-roitua leijukerrospäällystämismenetelmässä jopa kovetuk-30 seen käytettävän lisälämmön puuttuessa.

: Ventouras (US-patentti 4 728 513) kuvaa lämpökäsi teltyjä metyyliksantiinilääkkeiden seoksen rakeita, jotka on päällystetty etyyliakrylaatti/metyylimetakrylaattikopo-lymeerin (EudragitRE30D) ja etyyliselluloosan 35 (AguacoatRECD-30) 6:l-seoksella ja sen jälkeen etyylisellu- 95776 9 loosapintakerroksella. Rakeet ovat stabiileja, vapautus-nopeus pysyy oleellisesti muuttumattomana säilytettäessä yhden kuukauden ajan 35 °C:ssa ja vähenee ainoastaan hiukan säilytettäessä yhden kuukauden ajan 50 °C:ssa. Rakeet 5 on puristettu tableteiksi käyttäen tavanomaista teknologiaa ja alalla tunnettuja täyteaineita, sideaineita, hajottavia ja liukastavia aineita. Tulokseksi saadut tabletit hajoavat hyvin nopeasti ja vapauttavat metyyliksantii-neja suunnilleen nollannen kertaluvun kinetiikalla kahdek-10 san tunnin ajan; kuitenkin ainoastaan noin 65 % 900 mg:n annoksesta on vapautunut kahdeksan tunnin kuluttua.

Ennen tätä keksintöä ei siten kukaan ollut käsitellyt ongelmaa, joka liittyy aspiriinin kontrolloidun vapautuksen (5-15 mg/h kahdeksan tunnin ajan) aikaansaamiseen 15 tehokkaasti alhaisen annoksen tabletista. Lisäksi alalla aikaisemmin kuvattuja systeemejä, jotka aikaansaavat oleellisesti nollannen kertaluvun mukaisen, 5-8 tunnin vapautuksen muille lääkkeille kuin aspiriini, ei voida soveltaa aspiriinin ongelmaan loukkaamatta yhtä tai useam-20 paa vaatimuksista, jotka tämä keksintö täyttää.

Kaikissa alalla aikaisemmin kuvatuissa systeemeissä, joita on sovellettu aspiriiniin, on etsitty suurempien annosten kuin 300 mg stabiilia, ärsyttämätöntä tai jatkuvaa vapautusta. Jatkuvasti vapauttavilla tuotteilla pyri-25 tään yleensä aikaansaamaan vereen terapeuttisen aineen pysyviä tasoja aineen yhdestä antamisesta seuraavaan asti.

Tämän keksinnön tarkoituksena ei ole jatkuva vapautus vaan kontrolloitu vapautus. Tämän keksinnön tapauksessa koko elimistön veren aspiriinitasot eivät ylitä 100 ng/ml mi-30 nään ajankohtana lääkintäjakson aikana. Aspiriinin vapautuksen kesto on tässä keksinnössä tärkeä ainoastaan epäsuorasti, siksi että se on riippuvainen muuttuja, joka on tulos kahden vaaditun parametrin vuorovaikutuksesta: (1) kokonaisannoksen täytyy olla riittävä terapeuttisesti hyö-35 dyllisen osuuden verihiutaleiden tromboksaanisyntetaasista 10 95776 asyloimiseksi ja (2) vapautusnopeuden täytyy olla riittävän pieni mahdollistamaan käytännöllisesti katsoen täydellinen poistaminen ennen koko elimistöön joutumista.

Yksi tämän keksinnön puoli koskee menetelmää alhai-5 sen annoksen tehoainetta, ts. 40 - 100 mg aspiriinia, nopeudella 5-15 mg/h kontrolloidusti vapauttavan aspirii-nitabletin valmistamiseksi.

Toinen tämän keksinnön puoli koskee menetelmää tehoainetta lähes nollannen kertaluvun kinetiikalla vapaut-10 tavien aspiriinirakeiden valmistamiseksi, jolloin rakeet voidaan puristaa tableteiksi, joilla on suunnilleen nollannen kertaluvun vapautuskinetiikka 5 -8 tuntia kestävän ajan. On erityisen toivottavaa, että rakeiden vapautuskinetiikka pysyy suurin piirtein muuttumattomana säilytet-15 täessä kuuden kuukauden ajan huoneenlämpötilassa, kolmen kuukauden ajan 40 °C:ssa tai kolmen kuukauden ajan 40 °C:ssa ja 75 %:n suhteellisessa kosteudessa.

Keksinnön mukaisesti saadaan hiukkaskooltaan 0,5 - 1,5 mm olevia aspiriinirakeita, jotka on päällystetty 20 10 - 35 %:lla, mieluimmin noin 20 %:lla, kuivapainon mu kaan, valmistetta, joka sisältää metyylimetakrylaatti/-etyyliakrylaattikopolymeeria, hydroksipropyylimetyylisel-luloosaa (HPMC), natriumkloridia ja talkkia.

Kuviossa 1 on esitetty graafisesti aspiriinin va-25 pautus prosentteina kokonaisannoksesta aikaa, joka on tunteina, vastaan esimerkin 1 rakeiden ja esimerkin 2 tablettien tapauksessa.

Kuviossa 2 on esitetty graafisesti aspiriinin vapautus prosenttisena vapautuksena aikaa, joka on tunteina, 30 vastaan esimerkin 1 rakeilla alkujaan valmistettuina ja * sen jälkeen, kun niitä on säilytetty huoneenlämpötilassa « neljän kuukauden ajan ja kuuden ja puolen kuukauden ajan.

Kuviossa 3 on esitetty graafisesti aspiriinin vapautus prosenttisena vapautuksena aikaa, joka on tunteina, 35 vastaan esimerkin 1 rakeilla sen jälkeen, kun niitä on 11 95776 säilytetty kolmen kuukauden ajan 25 °C:ssa, 30 eC:ssa, 40 eC:ssa ympäristön kosteudessa ja 40 eC:ssa 75 %:n suhteellisessa kosteudessa. Ympäristön kosteus on pidetty 35 - 50 %:n suhteellisena kosteutena 25 °C:ssa.

5 Kuvio 4 esittää virtsan tromboksaanimetaboliitin erittymistä ajan, joka on päivinä, funktiona esitettynä prosentteina ennen hoitoa todetuista määristä aikaa vastaan henkilöillä, jotka saavat tehotonta lääkettä ja henkilöillä, jotka saavat keksinnön mukaisesti valmistettuja 10 tabletteja.

Kuvio 5 esittää tromboksaanin määriä seerumissa henkilöillä, jotka saavat tehotonta lääkettä ja sellaisilla, jotka saavat keksinnön mukaisesti valmistettuja tabletteja, ajan, joka on päivinä, funktiona, esitettynä pro-15 sentteinä ennen hoitoa todetuista määristä aikaa vastaan.

Kuvio 6 esittää prostasykliinimetaboliitin eritty mistä virtsassa ajankohtina 4 päivää ja 21 päivää kontrolleilla ja lääkehoitoa saavilla henkilöillä prosenttimääränä ennen hoitoa todetuista määristä.

20 Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle tehoainetta lähes nollannen kertaluvun kinetiikalla kontrolloidusti vapauttavien aspiriinirakeiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että vesisuihkupäällystetään aspirii-nirakeita suspensiolla, jossa on 40 - 60 osaa etyyliakry-. 25 laatin ja metyylimetakrylaatin 70:30-kopolymeeria, jonka molekyylipaino on 800 000, 10 - 20 osaa hydroksipropyy-limetyyliselluloosaa, 1-12 osaa natriumkloridia ja 20 -45 osaa talkkia 200 - 900 osassa vettä.

Erityisen hyvänä pidetty toteutusmuoto käsittää 30 48 osaa akrylaattikopolymeeria, 16 osaa hydroksipropyyli- • metyyliselluloosaa, 3,2 osaa natriumkloridia, 32 osaa ’ talkkia ja 396 osaa vettä. Akrylaatti/metakrylaattikopoly- meeria on kaupallisesti saatavana 30-%:isena vesidisper-siona toiminimeltä Tohn Pharma GmbH, Darmstadt (Saksan 35 Liittotasavalta) nimellä EudragitRNE30D (aikaisemmin tun- 12 95776 nettu E30D:nä). Erityisen hyvänä pidetyllä hydroksipropyy-limetyyliselluloosalla on USP-nimitys 2910 6 cps, joka tarkoittaa 28 - 30 % metoksyyliryhmiä, 7 - 12 % hydroksi-propoksiryhmiä ja sellaista keskimääräistä molekyylipai-5 noa, että 2-%risen vesiliuoksen viskositeetti on kuusi senttipoisia 20 °C:ssa. Hydroksipropyylimetyyliselluloosa, joka vastaa tätä kriteeriota, on saatavana toiminimeltä Dow Chemical Company (USA) MethocelRE:nä ja toiminimeltä Shin-etsu Limited (Japani) PharmacoatR606: na. Erityisen 10 hyvänä pidetyn toteutusmuodon talkin hiukkasten keskikoko on 3 pm ja sitä on saatavana toiminimeltä Cypruss Industrial Minerals Company (USA) AltalcR500:na.

On mahdollista, että HPMCra ja etyyliselluloosaa käsittäviä päällystysvalmisteita voidaan käyttää sellais-15 ten päällystettyjen aspiriinirakeiden tuottamiseen, joiden vapautusnopeus on 5 - 15 mg/h, mutta on havaittu, että tulokseksi saatuja päällystettyjä rakeita ei voida puristaa tableteiksi, jotka vapauttavat aspiriinia nopeudella 5-15 mg/h, ilman suurta aspiriinin alkupurkausta, jota 20 ei voida hyväksyä. HPMC/etyyliselluloosalla päällystetyt rakeet voitaisiin kuitenkin sijoittaa kapseleihin käyttäen alalla tavanomaisia menetelmiä. Vaikka kapseli, joka sisältää 40 - 100 mg päällystettyä aspiriinia, on vähemmän suositeltava sen suuremman virhealttiuden vuoksi, se va-25 pauttaisi aspiriinin oikean nopeuden ja annoksen yhdistelmänä, niin että aikaansaataisiin optimaalinen erotus TX:n estämisen ja PC:n estämisen välillä.

Akrylaatti/metakrylaattikopolymeerin tehtävänä on aikaansaada läpäisevä, mutta liukenematon kuori, johon pH 30 ei vaikuta, joka ei kemiallisesti vaikuta aspiriiniin ja * joka rajoittaa aspiriinin liukenemisnopeutta. Sen alhainen i " lasiksimuuttumislämpötila mahdollistaa muodon muuttamisen.

Se voidaan lisätä vesiperustaisen suihkupäällystysmenette-lyn avulla. Muut polymeerit, joilla on nuo ominaisuudet, 35 olisivat hyväksyttäviä vastineita. HPMC voitaisiin pe- 13 95776 riaatteessa korvata millä tahansa vesiliukoisella, hydro-fiilisella polymeerillä aspiriinin vapautumisen akrylaat-ti/metakrylaattipäällyksen lävitse säätämiseksi. Natrium-kloridi näyttää toimivan sekä polymeeripäällyksen läpäise-5 vyyden lisääjänä että valmistuksen apuaineena rakeiden päällystämiseen käytetyssä leijukerrostekniikassa; sellaisena se estää leijukerroksen agglomeroitumista. Muut vesiliukoiset, farmakologisesti vaarattomat suolat sopisivat natriumkloridin asemesta edellyttäen, että ne muodostavat 10 kiteisiä sulkeumia polymeeripäällykseen. Vaikka talkkia pidetään erityisen hyvänä tahmeuden vähentämiseksi ja täyteaineeksi, tunnetaan alalla monia farmakologisesti vaarattomia, veteen liukenemattomia, takertuvuutta vastustavia päällystyksen apuaineita ja väriaineita: kolloidinen 15 piidioksidi, rautaoksidi, titaanidioksidi jne.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle nopeasti hajoavan, alhaisen annoksen tehoainetta kontrolloidusti vapauttavan aspiriinitabletin valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 (1) valmistetaan päällystettyjä aspiriinirakeita liuottamalla 10 - 20 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloo-saa, jonka viskositeetti on 3 - 15 senttipoisia, 90 - 180 osaan vettä, suspendoimalla 20 - 45 osaa talkkia, jonka hiukkasten keskikoko on 3 pm, liuokseen, jossa on 1 - 12 25 osaa natriumkloridia 40 - 580 osassa vettä, yhdistämällä kummatkin 130 - 200 osan kanssa 30-%:ista vesiemulsiota, jossa on etyyliakrylaatin ja metyylimetakrylaatin 70:30-kopolymeeria, ja lisäämällä päällystysseos 580 osaan koon 20 - 30 mesh aspiriinirakeita käyttäen sopivaa ilmasuspen-30 siopäällystysmenetelmää, jolloin saadaan erillisiä, pääl-:· lystettyjä rakeita; (2) hankitaan täyterakeita, jotka ovat farmaseuttisesti inerttejä ja kooltaan suurin piirtein verrattavissa kohdan (1) aspiriinirakeisiin; ja 35 (3) puristetaan homogeeninen seos, jossa on 65 - 90 osaa täyterakeita, 27 osaa päällystettyjä aspiriinirakeita 14 95776 sekä muita liukastavia aineita, hajottavia aineita ja valmistuksen apuaineita, joita voidaan tarvita sellaisten tablettien aikaansaamiseksi, jotka hajoavat alle 15 minuutissa, vapauttavat aspiriinia nopeudella 5-15 mg/h ja 5 sisältävät 40 - 100 mg aspiriinia.

Menetelmässä käyttökelpoiset täyterakeet voivat olla mitä tahansa farmaseuttisesti inerttejä rakeita, jotka ovat kooltaan suurin piirtein verrattavissa päällystettyihin aspiriinirakeisiin ja jotka muuttavat muotoaan tai 10 murskaantuvat ennemmin kuin päällystetyt aspiriinirakeet tabletoinnin puristusvoimien vaikutuksesta. On edullista käyttää riittävää täyterakeiden kokojakaumaa, niin että välit täyttyvät ja aikaansaadaan mekaanisesti kestävä tabletti .

15 Tällaiset ominaisuudet omaavia täyterakeita saadaan erityisen edullisesti: sekoittamalla 340 osaa vesipitoista laktoosia, 88 osaa hienokiteistä selluloosaa, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 50 pm, 25 osaa seosta, jossa on 11 % natriumkarboksimetyyliselluloosaa hienokiteisessä 20 selluloosassa, ja 39 osaa esihyytelöityä tärkkelystä lei-jukerrosrakeistimessa ja käyttämällä sideainetta, jossa on 18 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on 15 senttipoisia, 239 osassa vettä, 35 -50 eC:ssa. Hienokiteistä selluloosaa USP, jolla on erityi-25 sen hyvänä pidetty keskimääräinen hiukkaskoko 50 pm, on kaupallisesti saatavissa toiminimeltä FMC AvicelR PH101:nä. Hienokiteistä selluloosaa, joka sisältää 11 ± 2,7 % karboksimetyyliselluloosaa, on saatavissa toiminimeltä FMC Avicel® RC-581:nä. Esihyytelöityä tärkkelystä on 30 saatavissa toiminimeltä Colorcon Inc. (USA). Hydroksipro-pyylimetyyliselluloosaa 15 senttipoisia on saatavissa toiminimeltä Dow Chemical Company (USA) Methocel8 E:nä ja toiminimeltä Shin-etsu (Japani) PharmacoatR 615:nä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää sellaisia kaupallisia saatavissa 35 olevia täyterakeita kuin esimerkiksi LudipressR (BASF), 15 95776 laktoosi/PVP/krospovidonirae, jonka hiukkaskoko on noin 100 - 400 μπι.

Erityisen hyvänä pidetty hajottava aine puristettujen tablettien valmistamista varten on noin neljä osaa 5 natriumtärkkelysglykolaattia; erityisen hyvänä pidetty liukastava aine on noin kaksi osaa steariinihappoa NF; ja erityisen hyvänä pidetty valmistuksen apuaine on noin yksi osa talkkia USP.

Erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukaisesti valio mistettu tabletti käsittää 219 mg yllä kuvattuja täytera-keita, 92,4 mg yllä kuvattuja päällystettyjä aspiriinira-keita, 13,4 mg natriumtärkkelysglykolaattia, 3,35 mg talkkia USP/NF ja 6,7 mg steariinihappoa USP/NF. Natriumtärkkelysglykolaattia on kaupallisesti saatavissa toiminimeltä 15 Generichem (USA) nimellä Primogel* tai toiminimeltä Mendel (USA) nimellä ExploTab*.

Tableteissa voi olla kalvopäällys saamaan mahdollisimman vähäiseksi mekaaninen murtuminen ja jotta aikaansaataisiin potilaalle helpommin nieltävä annostusmuoto, 20 vaikka tämä ei ole keksinnön käytäntöön soveltamiselle välttämätöntä. Mikä tahansa kalvopäällys, joka saisi mekaanisen rikkoutumisen mahdollisimman vähäiseksi ja tuottaisi helposti nieltävän annostusmuodon häiritsemättä hiukkasten vapautumiskinetiikkaa tai tabletin hajoamisno-25 peutta vatsassa, olisi sopiva. On kuitenkin havaittu, että päällys, jonka muodostaa 62 osaa USP 2910 -hydroksipropyy-limetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on kuusi sentti-poisia, 12 osaa polyetyleeniglykolia (PEG) 8000 USP/NF, 21 osaa titaanidioksidia USP ja neljä osaa talkkia USP, on 30 erityisen edullinen, kun sitä käytetään määränä noin 10 mg tablettia kohden. Kun käytetään tätä päällyskalvoa, saadaan erityisen hyvänä pidetty keksinnön mukaisesti valmistettu tabletti; se sisältää 75 mg aspiriinia, 8,5 mg akrylaattikopolymeeria, 0,56 mg natriumkloridia, 9,2 mg 35 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 5,6 mg koon 500 mesh 16 95776 (3 μπι) talkkia, 146 mg laktoosia, 38 mg hienokiteistä selluloosaa, 11 mg 11 % natriumkarboksimetyyliselluloosaa hienokiteisessä selluloosassa, 10 mg esihyytelöityä tärkkelystä ja noin 13 mg natriumtärkkelysglykolaattia, ja se 5 on päällystetty koostumuksella, jossa on 6,25 mg HPMC:a, 1,22 mg PEG 8000:a, 2,13 mg titaanidioksidia ja 0,4 mg talkkia.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lisää rajoittamatta sitä kuitenkaan.

10 Esimerkki 1

Valmistettiin 10-%:inen hydroksipropyylimetyylisel-luloosa (HPMC) -liuos kuumentamalla 4,952 1 vettä 70 °C:seen ja lisäämällä sekoittaen 1,238 kg HPMC 2910:tä (kuusi senttipoisia). Lisättiin toiset 4,952 1 kylmää vet-15 tä ja sekoittamista jatkettiin, kunnes oli saatu kokkaree-ton liuos. Liuoksesta annettiin poistua ilmaa, ja sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 12,10 litraan vettä lisättiin 0,2475 kg natriumkloridia. Kun natriumkloridi oli liuennut, lisättiin 2,475 kg talkkia USP 3 pm sekoit-20 taen tasaisen dispersion aikaansaamiseksi. 12,38 kg:n

Eudragit* NE30D:tä annettiin kulkea kokoa 40 mesh olevan seulan lävitse sopivaan astiaan ja jäähtynyt 10-%:inen HPMC-liuos, josta oli poistunut ilma, lisättiin kohtuullisesti sekoittaen ja sen jälkeen lisättiin talkki/natrium-. 25 klorididispesio. Seosta sekoitettiin vähintään 30 minuutin ajan ennen päällystämistä. Päällystysmenetelmän aikana ylläpidettiin lievää sekoittamista.

Glatt CPCG-60 -leijukerrospäällystyslaite, joka oli varustettu 18" Wurster -pylväällä, esilämmitettiin noin 30 45 °C:seen. Pylvääseen syötettiin 33 kg kokoa 20 - 30 mesh olevia aspiriinirakeita ja fluidisoitiin sopivalle tasolle (14 - 17 m3/min). 38,35 kg päällystyssuspensiota, joka oli valmistettu kuten yllä, lisättiin 1,2 mm:n suuttimen lävitse (sumutettuna 2,0 baarin ilmanpaineen avulla) nopeu-35 della 160 - 200 g minuutissa tuotteen lämpötilan pitämi- 17 95776 seksi noin 25 °C:na. Kun päällystyssuspensio oli kulunut kokonaan, sisään menevän ilman lämpötila nostettiin 55 °C:seen, ja materiaalia kuivattiin ja kovetettiin 60 minuutin ajan. Päällystetyt rakeet poistettiin leijuker-5 roksesta, johdettiin koon 16 mesh seulan lävitse agglome-raattien poistamiseksi ja säilytettiin, kunnes niitä tarvittiin tabletoitaviksi.

Esimerkki 2

Tablettien valmistus 10 Täyterakeiden leijukerrosvalmistus

Valmistettiin 7-%:inen hydroksipropyylimetyylisel-luloosasideaineliuos kuumentamalla 30 kg vettä 70 °C:seen ja lisäämällä 3,00 kg HPMC 2910:tä (15 senttipoisia) sekoittaen nopeasti. Lisättiin 10 kg kylmää vettä ja sekoit-15 tamista jatkettiin, kunnes oli saatu kokkareeton liuos.

Liuoksesta annettiin poistua ilmaa ja sen annettiin jäähtyä 35 eC:n alapuolelle. 55,2 kg laktoosia, 14,4 kg hieno-kiteistä selluloosaa, 4,0 kg AvicelR RC-581:tä (seos, jossa on 11 % natriumkarboksimetyyliselluloosaa hienokiteisessä 20 selluloosassa) ja 6,4 kg esihyytelöityä tärkkelystä 1500 johdettiin erikseen ruostumatonta terästä olevan, koon 20 mesh seulan lävitse kaikkien suurten hiukkasten poistamiseksi. Leijukerrosrakeistin (Glatt GPCG-60) lämmitettiin 40 °C:seen, ja laktoosi, hienokiteinen selluloosa, AvicelR 25 RC-581 ja tärkkelys 1500 siirrettiin esilämmitettyyn ra- * keistimeen. Materiaalia fluidisoitiin kahden minuutin ajan, ja HPMC-sideaineliuos lisättiin nopeudella 650 -850 g minuutissa kolmen 1,8 mm:n suuttimen lävitse käyttäen sisään menevän ilman lämpötilaa 35 - 50 °C. Kun li-30 sääminen oli suoritettu loppuun, tuotetta kuivattiin 80 °C:ssa, kunnes "kuivaushäviö"-testi osoitti alle 3 %:n kosteutta. Kuivaamisen jälkeen täyterakeet johdettiin koon 14 mesh seulan lävitse, ja niitä säilytettiin, kunnes ne tarvittiin tabletointiin.

18 95776

Tabletolntl 5,44 kg natriumtärkkelysglykolaattia (Explotab* alhainen pH) johdettiin koon 30 mesh seulan lävitse agglome-raattien poistamiseksi ja yhdistettiin sitten 37,5 kg:n 5 kanssa esimerkin 1 päällystettyjä aspiriinirakeita ja 88,9 kg:n kanssa täyterakeita. Seosta sekoitettiin kaksikuorisessa sekoittimessa 10 minuutin ajan ja lisättiin 1,36 kg USP-talkkia, joka oli johdettu koon 60 mesh seulan lävitse, ja sekoitettiin neljän tai viiden minuutin ajan.

10 2,72 kg steariinihappoa USP johdettiin koon 60 mesh seulan lävitse, lisättiin seokseen ja sekoitettiin vielä viiden minuutin ajan. Seos puristettiin tableteiksi käyttäen laitetta Manesty Betapress", jossa oli 3/8":n normaali kovero työstökoneen asetus, jolloin saatiin tabletteja, jotka 15 painoivat 335 ± 10 mg, joiden kovuus oli 3 - 10 KP ja paksuus 0,445 ± 0,013 cm.

Kalvolla päällystys 12,8 1 vettä kuumennettiin 70 °C:seen ja lisättiin 522 g polyetyleeniglykolia 8000 USP (CarbowaxR 800) sekoit-20 taen ja sen jälkeen 2,68 kg hydroksipropyylimetyylisellu-loosaa 2910 kuusi senttipoisia (PharmacoatR 606). Jatkettiin sekoittamista ja lisättiin 25,7 1 kylmää vettä. Osa liuoksesta yhdistettiin 912 g:n kanssa titaanidioksidia USP ja annettiin kulkea Eppenbach-homogenointilaitteen 25 lävitse käyttäen säätöä 0,013 cm seoksen dispergoimiseksi ja homogenoimiseksi. Homogenoitu seos yhdistettiin taas jäljellä olevan liuoksen kanssa ja sekoitettiin. 132 kg päällystämättömiä tabletteja pantiin 120 cm:n päällystys-pannuun (Accela CoatR) ja esilämmitettiin 40 - 50 °C:seen.

30 Kalvopäällys suihkutettiin kahden suuttimen lävitse, joi-den suutinkoko oli 0,109 cm, neula 0,084 cm, nopeudella 175 - 225 g minuutissa jatkuvasti kummankin sumuttimen kautta tableteille, joita kierrätettiin nopeudella 9-12 kierrosta minuutissa sisään menevän ilman lämpötilan ol-35 lessa 50 - 65 °C ja nopeuden 57 m3 minuutissa. Lisättiin 19 95776 suunnilleen 10 mg:n kalvo tablettia kohden, jolloin saatiin tabletteja, jotka painoivat 345 ± 10 mg.

Esimerkki 3

Rakeista tapahtuvan vapautuksen nopeuden analyytti-5 nen määritys Käytetty yleinen menetelmä ja laite on kuvattu USP XXI (711):ssä, laite 2, pyörivä mela. Valmistettiin pH:n 6 omaava puskuriliuos, jossa oli 1 600 ml vettä, 13,5 ml 85-%:ista fosforihappoa ja 15,12 g natriumkloridia, sää-10 täen pH:hon 6,0 ± 0,05 5 mol/1 natriumhydroksidilla. Valmistettiin standardi liuottamalla 50 mg aspiriinia 1 ml:aan etanolia ja laimentamalla 100 ml:ksi pH:n 6,0 omaavalla puskurilla. Standardilaimennoksen, jossa oli noin 0,15 mg aspiriinia millilitraa kohden, valmistamisek-15 si laimennettiin 15,0 ml edellä olevaa liuosta 50 ml:ksi pH:n 6,0 omaavalla puskurilla. Määritys suoritettiin 500 ml:ssa pH:n 6,0 omaavaa puskuria 37 ± 0,5 °C:ssa käyttäen melasekoituksen nopeutta 100 kierrosta minuutissa. Raenäyte, joka vastasi 75 mg aspiriinia, pantiin laittee-20 seen ja poistettiin 10,0 ml:n näytteitä yhden tunnin väliajoin kahdeksan tunnin aikana. Näytteessä oleva aspiriini-määrä määritettiin vertaamalla spektrofotometrisesti stan-dardilaimennokseen 1 cm:n kyveteissä aallonpituudella 266 nm. Kuviossa 1 on esitetty graafisesti prosenttinen 25 vapautettu määrä aikaa, joka on tunteina, vastaan esimerkin 1 rakeille. Vapautusprofiili ei ollut merkitsevästi erilainen pH:ssa 1, 4,5 tai 7,4. Kuvioissa 2 ja 3 on esitetty graafisesti prosenttinen vapaututettu määrä aikaa vastaan esimerkin 1 rakeille sen jälkeen kun on säilytetty 30 erilaisissa olosuhteissa erilaisia aikoja.

20 95776

Esimerkki 4

Tableteista vapautumisen nopeuden analyyttinen määrittäminen Käytettiin esimerkissä 3 kuvattua menetelmää, mutta 5 raenäyte korvattiin tabletilla, joka sisälsi 75 mg aspiriinia. Käyrä, joka saatiin tulokseksi esimerkin 2 mukaisista tableteista, on esitetty kuviossa 1.

Esimerkki 5

Tabletin hajoamisnopeuden analyyttinen määrittämi-10 n en

Analysoitiin esimerkin 2 mukaan valmistetun tabletin hajoamisnopeus käyttäen USP XXI (701):n menettelyä käyttäen kiekkomenetelmää ja vettä emersionesteenä. Esimerkin 2 mukaan valmistettujen tablettien hajoamisaika on 15 alle viisi minuuttia.

Esimerkki 6 TX:n ja PC:n estämisen ihmisillä määrittäminen 48 vapaaehtoista miestä määrättiin sattumanvaraisesti yhteen neljästä ryhmästä: (1) ryhmä A sai 75 mg as-20 piriinia suun kautta liuoksena joka aamu 21 päivän ajan; (2) ryhmä B sai suun kautta yhden keksinnön mukaisen tabletin, joka sisälsi 75 mg aspiriinia, joka aamu 21 päivän ajan; (3) ryhmä C sai suun kautta yhden keksinnön mukaisen tabletin, joka sisälsi 50 mg aspiriinia, joka aamu 21 päi-, 25 vän ajan; (4) ryhmä D sai suun kautta yhden tabletin teho- tonta lääkettä joka aamu 21 päivän ajan. Tabletit otettiin 1 dl:n kanssa vettä; liuos annettiin 0,5 dl:ssa vettä, jota seurasi toinen 0,5 dl vettä.

Koottiin kunkin henkilön virtsa 24 tunnin aikana 30 päivinä 1, 8, 15 ja 22. Yhdistettäviä virtsanäytteitä säi-lytettiin 0-10 eC:ssa 24 tuntia kestävän keräämisen aikana, sitten kunkin henkilön 24 tunnin näytekokoelma yhdistettiin ja sitä säilytettiin -20 °C:ssa analyysiin asti.

35 Kultakin henkilöltä otettiin suunnilleen 2 ml verta laskimopiston avulla kyynärvarresta juuri ennen aspiriinin 21 95776 antamista päivinä 2, 9, 16 ja 23. Veren annettiin hyytyä 37 °C:ssa 45 - 60 minuutin ajan ja seerumi otettiin talteen sentrifugoinnin jälkeen. Sitä säilytettiin -20 °C:ssa analyysiin asti.

5 Toisessa tutkimuksessa 52 vapaaehtoista miestä mää rättiin sattumanvaraisesti yhteen kolmesta ryhmästä: (1) ryhmä E (n = 16) sai 50 mg:n kerta-annoksen aspiriinia liuoksena suoraan pohjukaissuoleen mahaletkun avulla joka aamu neljän päivän ajan; (2) ryhmä F (n = 20) sai 50 mg:n 10 annoksen aspiriiniliuosta pohjukaissuolen sisään infuusio-na viiden tunnin kuluessa joka aamu neljän päivän ajan; (3) ryhmä 6 (n = 16) sai 50 mg:n annoksen aspiriiniliuosta pohjukaissuolen sisään infuusiona 10 tunnin kuluessa joka aamu neljän päivän ajan. Virtsa koottiin päivänä 5 ja päi-15 vänä 10 kuten aikaisemmin, yhdistettiin ja säilytettiin -20 °C:ssa analyysiin asti.

Virtsan 2,3-dinortromboksaani B2:n analyysi suoritettiin käyttäen Lawsonin et ai. menetelmää [Analytical Biochemistry 150, 463 - 470 (1985)] vähäisin muunnoksin.

20 Virtsan 2,3-dinor-6-ketoprostaglandiini Fla:n analyysi suoritettiin käyttäen FitzGeraldin et ai. menetelmää [Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research 15, 87 - 90 (1985)] vähäisin muunnoksin. Seerumin tromboksaani B2:n analyysi suoritettiin käyttäen Lawsonin 25 et ai. menetelmää [Analytical Biochemistry 155, 198 - 205 (1985)]. Kuviossa 4 on esitetty henkilöiden virtsan 2,3-dinortromboksaani B2 -määrä kussakin ryhmässä A - D prosentteina ennen hoitoa todetuista määristä kunakin päivistä 8, 15 ja 22. 2,3-dinortromboksaani B2 on tromboksaani 30 A2:n metaboliitti. Sitä aikaansaa pääasiallisesti verihiutaleiden syklo-oksygenaasi, vaikka 20 %:iin saakka virtsan 2,3-dinortromboksaani B2:sta on peräisin muista lähteistä kuin verihiutaleet.

Kuviossa 5 on esitetty tromboksaani B2:n määrä hen-35 kilöiden seerumissa prosentteina hoitoa edeltävistä määristä kunakin päivistä 2, 9, 16 ja 23. Tromboksaani B2 on 22 95776 tromboksaani A2:n metaboliitti, joka seerumissa saa alkunsa pääasiallisesti verihiutaleiden syklo-oksygenaasilta.

Kuviossa 6 on esitetty 2,3-dinor-6-ketoprostaglan-diini Fla:n määrä henkilöiden virtsassa prosentteina hoitoa 5 edeltävistä määristä ensimmäisen tutkimuksen päivänä 22 ja toisen tutkimuksen päivänä 5. 2,3-dinor-6-ketoprostaglan-diini Fla on prostasykliinin (prostaglandiini-I2) metaboliitti .

Kuvioiden 4, 5 ja 6 vertaaminen osoittaa, että 10 75 mg keksinnön mukaisesti valmistettua kontrolloidusti vapauttavaa aspiriinia samoin kuin 75 mg aspiriiniliuosta alentavat virtsan tromboksaanimäärän noin 25 %:ksi hoitoa edeltävistä määristä, mikä merkitsee käytännöllisesti katsoen täydellistä verihiutaleiden syklo-oksygenaasin estä-15 mistä. 50 mg kontrolloidusti vapauttavaa aspiriinia alentaa virtsan TX:n määrän noin 40 %:ksi hoitoa edeltävistä määristä. Samankaltainen tulos nähdään seerumin TX-tasojen tapauksessa, vaikka estäminen on selvempää johtuen seerumissa olevasta pienemmästä määrästä jäljelle jäänyttä ei-20 verihiutale-TX:a. Sitä vastoin virtsan prostaglandiinita-sot ovat alentuneet vain noin 25 %:lla 75 mg:n kontrolloidusti vapauttavan valmisteen vaikutuksesta, kun taas liukoinen aspiriini aiheuttaa noin 50 %:n alenemisen. Annos noin 40 - 100 mg, mieluimmin 75 mg aspiriinia vapautet-25 tuna nopeudella 5-15 mg/h, mieluimmin 8-10 mg/h, ai-kaansaa siten verihiutaleiden syklo-oksygenaasin estämisen optimaalisen erottamisen endoteelin syklo-oksygenaasin estämisestä.

ψ ♦

Claims (7)

95776

1. Menetelmä tehoainetta lähes nollannen kertaluvun kinetiikalla kontrolloidusti vapauttavien aspiriini- 5 rakeiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesisuihkupäällystetään aspiriinirakeita suspensiolla, jossa on 40 - 60 osaa etyyliakrylaatin ja metyylimetakry-laatin 70:30-kopolymeeria, jonka molekyylipaino on 800 000, 10 - 20 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 10 1-12 osaa natriumkloridia ja 20 - 45 osaa talkkia 200 - 900 osassa vettä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suihkupäällystämällä aspi-riinirakeiden pinnalle lisättyjen, kuivien kiinteiden ai- 15 neiden kokonaispaino on 10 - 35 % rakeiden painosta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuivien kiinteiden aineiden kokonaispaino on 20 % aspiriinirakeiden painosta.

4. Menetelmä alhaisen annoksen tehoainetta kont-20 rolloidusti vapauttavan, nopeasti hajoavan aspiriinitabletin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) valmistetaan päällystettyjä aspiriinirakeita patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä liuottamalla 10 - 20 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka 25 viskositeetti on 3 - 15 senttipoisia, 90 - 180 osaan vet-' tä, suspendoimalla 20 - 45 osaa talkkia, jonka hiukkasten keskikoko on 3 pm, liuokseen, jossa on 1 - 12 osaa natriumkloridia 40 - 580 osassa vettä, yhdistämällä kummatkin 130 - 200 osan kanssa 30-%:ista vesiemulsiota, jossa on 30 etyyliakrylaatin ja metyylimetakrylaatin 70:30-kopolymee-. ria, ja lisäämällä päällystysseos 580 osaan koon 20 - 30 mesh aspiriinirakeita käyttäen sopivaa ilmasuspensio-päällystysmenetelmää, jolloin saadaan erillisiä, päällystettyjä rakeita; 95776 (2) hankitaan täyterakeita, jotka ovat farmaseuttisesti inerttejä ja kooltaan suurin piirtein verrattavissa kohdan (1) aspiriinirakeisiin; ja (3) puristetaan homogeeninen seos, jossa on 65 - 90 5 osaa täyterakeita, 27 osaa päällystettyjä aspiriinirakeita sekä muita liukastavia aineita, hajottavia aineita ja valmistuksen apuaineita, joita voidaan tarvita sellaisten tablettien aikaansaamiseksi, jotka hajoavat alle 15 minuutissa, vapauttavat aspiriinia nopeudella 5-15 mg/h ja 10 sisältävät 40 - 100 mg aspiriinia.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa (1) valmistetaan päällystettyjä aspiriinirakeita liuottamalla 16 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 15 jonka viskositeetti on kuusi senttipoisia, 144 osaan vettä, suspendoimalla 32 osaa talkkia, jonka hiukkasten keskikoko on 3 pm, liuokseen, jossa on 3,2 osaa natriumklori-dia 140 osassa vettä, yhdistämällä kummatkin 160 osan kanssa 30-%:ista vesiemulsiota, jossa on etyyliakrylaatin 20 ja metyylimetakrylaatin 70:30-kopolymeeria, ja lisäämällä päällystysseos 576 osaan koon 20 - 30 mesh aspiriinirakeita; (2) valmistetaan täyterakeita sekoittamalla 340 osaa vesipitoista laktoosia, 88 osaa hienokiteistä sellu- 25 loosaa, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 50 pm, 25 osaa seosta, jossa on 11 % natriumkarboksimetyyliselluloosaa hienokiteisessä selluloosassa, ja 39 osaa esihyytelöityä tärkkelystä leijukerrosrakeistimessa ja käyttämällä sideainetta, jossa on 18 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloo-30 saa, jonka viskositeetti on 15 senttipoisia, 239 osassa *. vettä, 35 - 50 °C:ssa; ja (3) puristetaan homogeeninen seos, jossa on 65 osaa täyterakeita, 27 osaa päällystettyjä aspiriinirakeita, neljä osaa natriumtärkkelysglykolaattia, yksi osa talkkia 35 ja kaksi osaa steariinihappoa, normaalissa tabletinpuris- : ! aa * »ia m m - 95776 timessa, niin että saadaan tabletteja, jotka kukin painavat 335 mg ja sisältävät 75 mg aspiriinia.

6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää vaiheen (4), jos- 5 sa tabletit päällystetään veteen nopeasti liukenevalla kalvolla.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (4) tabletit kal-vopäällystetään homogeenisella seoksella, jossa on 62 osaa 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on kuusi senttipoisia, 12 osaa polyetyleeniglykolia 8000, 21 osaa titaanidioksidia ja neljä osaa talkkia 900 osassa vettä, 50 - 65 °C:ssa siten, että kunkin tabletin lopullinen paino on 345 mg. 26 9 5 7 7 6