KR20030076634A - 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

비페닐아미딘 유도체, 핵이 되는 입자 및 결합제로 이루어지는 의약 조성물. 보다 상세하게는 이 비페닐아미딘 유도체와 이 결합제가 이 핵이 되는 입자에 코팅

되어 있는 의약 조성물.

Description

의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION}

비페닐아미딘 유도체는 FXa 저해 작용을 갖고 있어 항혈전약으로 기대받고 있는 화합물로서 현재 시판되고 있다. FXa 저해를 작용 기서로 하는 항혈전약은 주사제뿐으로 경구제는 존재하지 않는다. 그러나, 주사제는 환자의 복용을 고려한 경우 반드시 최적의 제형이라고는 말할 수 없다. 왜냐하면, 투여시에 환자의 고통을 동반하는 점이나 또는 통원이 의무가 되는 점 등의 단점이 있기 때문이다. 그러므로, 보다 간편한 항혈전약의 투여가 가능한 경구제의 개발이 기대되고 있다.

경구제의 개발에서 가장 문제가 되는 것은 약물의 충분한 용해성과, 소화관에서의 약물의 충분한 흡수성을 확보하는 것이다. 비페닐아미딘 유도체는 물에 대한 용해도가 30㎎/mL 이상으로 높은 용해성을 갖고 있지만, 그 흡수성은 래트의 경우 수 % 로 매우 낮은 것이었다. 이로 인해, 비페닐아미딘 유도체를 경구 제제로 개발하는 경우, 소화관에서 어떤 방법으로 효율적으로 흡수시킬지가 과제였다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 용출 속도가 매우 빠르고 소화관 내에서 신속하게 약제를 방출하여 이 약제의 국소 농도를 높임으로써 비페닐아미딘 유도체를 양호하게 흡수시킬 수 있는 경구 제제를 발명하였다.

본 발명의 목적은 비페닐아미딘 유도체를 양호하게 흡수시킬 수 있는 경구 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 경구 투여를 목적으로 한 비페닐아미딘 유도체의 의약 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 비페닐아미딘 유도체를 결합제와 함께 핵 입자에 코팅함으로써 얻어지는 의약 조성물에 관한 것이다.

발명의 개시

즉, 본 발명은 비페닐아미딘 유도체, 핵이 되는 입자 및, 결합제로 이루어지는 의약 조성물이다. 또한 본 발명은 비페닐아미딘과 결합제가 핵이 되는 입자에 코팅되어 있는 의약 조성물이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 비페닐아미딘 유도체 (이하,「본 발명의 약물」또는「주약」이라고도 함) 란, FXa 저해 작용을 갖고 있어 항혈전제로 혈전 폐색성 질환에 대해 임상 응용이 기대되는 예방제 및 치료제이다. 이 비페닐아미딘으로서 예컨대 WO99/26918호 명세서에 기재된 화합물을 들 수 있다. 그 중에서도 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(1-아세트이미드일-4-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)벤조산 또는 그 염산염을 특히 바람직한 것으로 들 수 있다.

본 발명의 조성물 중에서의 비페닐아미딘 유도체의 함량은 최종 제품에서의 원하는 투여량에 따라 결정되는데, 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 의 범위에 있는것이 바람직하다. 50 중량% 를 초과하면 결합제의 부족에 의해 비페닐아미딘 유도체가 핵 입자에 충분히 부착되지 않아 코팅 효율의 저하가 초래되는 경우가 있다.

본 발명의 핵이 되는 입자란, 그 표면에 주약과 결합제를 코팅하기 때문에 그 입경이 100 ~ 800㎛ 의 범위에 있는 것이 바람직하다. 그 형상은 구형 또는 구형에 가까운 형상이 코팅 효율이 높아지므로 바람직하다. 구체적으로는 논파렐 (등록상표) 등의 구형 백당 입자나, 셀피아 (등록상표) 등의 구형 결정 셀룰로오스 입자가 바람직하다. 특히, 셀피아 (등록상표) 는 코팅시에 균열이나 결함 등을 일으키기 어려우므로 물리적으로 안정적이며, 또한 물에 불용이기 때문에 수계 코팅에 적합하다는 점에서 바람직하다.

본 발명의 결합제는 비페닐아미딘 유도체와 상호작용을 일으키지 않고, 또한 생체 내, 특히 소화관에서 신속하게 비페닐아미딘 유도체를 용출시키는 특징을 갖을 필요가 있다. 이와 같은 관점에서 셀룰로오스 유도체 중 하나인 히드록시프로필셀룰로오스 (이하,「HPC」라고도 함) 를 바람직한 것으로 들 수 있다.

이 HPC 에는 분자량이 다른 몇개의 그레이드가 존재한다. 본 발명의 HPC 는 HPC 를 2 중량% 로 했을 때의 점도와 본 발명의 약물의 용출 효과와의 상관성, 코팅시 분무 용이성, 또 코팅시 과립간의 부착성 및 응집성이 저하되는 점에서 적당한 것을 선택한다. 이러한 HPC 로는, HPC 를 2 중량% 수용액으로 했을 때의 점도가 100cps 이하인 것이 바람직하고, 그 중에서도 상기 점도가 3 ~ 10cps 인 것이 바람직하다. 구체적으로는 예컨대 HPC-L (등록상표) 이나 HPC-SL (등록상표) 등이 바람직하다.

본 발명의 조성물 중 HPC 의 함량은 주약의 양에 따라 결정되는데, 약 2 중량% 내지 약 20 중량% 의 범위에 있는 것이 바람직하다. 2 중량% 이하이면 제조시에 결합제의 부족에 의해 주약이 핵 입자에 충분히 부착되지 않아 코팅 효율의 저하가 초래되는 경우가 있고, 또 20 중량% 를 초과하면 과잉된 결합제에 의해 조성물로부터의 주약의 용출이 지연되어 경구 투여시 흡수성이 저하되는 경우가 있다.

본 발명의 약물과 이 결합제를 핵이 되는 입자에 코팅할 때의 코팅방법으로는, 본 발명의 약물과 이 결합제를 용매에 용해 또는 분산시킨 현탁액을 스프레이 코팅하는 방법이 바람직하다.

이 용매로는 정제수, 멸균 정제수, 또는 주사용 증류수 등의 의학, 약학적으로 허용할 수 있는 물이 바람직하다. 또, 이 용매에 pH 조절제를 첨가하여 코팅액성을 산성으로 해도 된다. 이 pH 조절제로는 염산, 황산, 아세트산, 인산 또는 시트르산 등을 들 수 있다.

구체적인 상기 코팅방법은 우선 이 결합제를 이 용매에 용해시키고, 그 용액에 본 발명의 약물의 분체를 투입하여 충분히 뒤섞어 현탁, 분산시킨다. 계속해서, 얻어진 현탁액 (이하,「코팅액」이라고도 함) 을 핵 입자 표면에 스프레이 코팅한다. 이 스프레이 코팅 공정에는 과립 코팅기로서 범용되고 있는 유동층 조립기, 교반 전동 유동층 조립기, 또는 원심 전동 조립기 등이 사용된다. 그 중에서도 제조시 과립간에 부착이 적은 점이나, 주약 (主藥) 의 코팅 효율이 양호한 점 등의 이유에서 교반 전동 유동층 조립기를 사용하는 것이 바람직하다.

또, 이 코팅액 중 결합제의 농도는 1 중량% ~ 5 중량% 인 것이 스프레이 코팅하기 쉬워 바람직하다. 1 중량% 이하인 경우, 결합제 농도가 지나치게 낮기 때문에 코팅시 주약이 핵 입자에 충분히 부착되지 않아 코팅 효율의 저하를 초래하므로 바람직하지 않다. 또 5 중량% 를 초과하면 코팅액의 점도가 높아져 균일한 스프레이 코팅을 할 수 없게 되는 경우가 있어 바람직하지 않다.

또한, 이 코팅액 중 주약의 농도도 본 발명의 목적 중 하나인 양호한 흡수를 얻기 위해 중요하다. 이러한 주약의 농도는 3 중량% ~ 20 중량% 의 범위인 것이 바람직하다. 이 코팅액의 농도가 3 중량% 미만인 경우는 주약의 용출이 지연되기 때문에 흡수성이 저하된다. 또, 제조시간이 길어지기 때문에 코팅 효율의 저하가 초래된다. 20 중량% 를 초과하면 코팅시 주약이 핵 입자에 충분히 부착되지 않아 코팅 효율이 저하되므로 바람직하지 않다.

본 발명의 조성물의 제제학적인 이점은 약제의 용출 속도가 빠른 점이다. 이 조성물은 용출 시험 (일본 약국방 퍼들법) 에서 약 5 분 이내에 주약의 거의 전량을 방출하는 속방성 과립제이다. 경구 투여되면 소화관 상부에서 신속하게 주약이 방출되기 때문에 소화관 상부에서의 주약 농도가 높아져 주약의 소화관으로부터의 흡수가 촉진되는 효과를 가져온다.

본 발명의 조성물에는 제제로서의 물성, 외관 또는 냄새 등을 개량하기 위해 필요에 따라 공지된 활택제, 희석제, 착색제, 보존제, 방부제, 교취제 등을 첨가해도 된다. 상기 활택제로는 예컨대, 활석, 스테아르산 및 그 염, 왁스 등; 상기희석제로는 예컨대, 전분, 유당 등; 착색제로는 예컨대, 적색 2 호 등; 보존제로는 아스코르브산 등; 방부제로는 예컨대, 파라옥시벤조산에스테르류 등; 교취제로는 예컨대, 멘톨 등을 들 수 있다. 특히, 본 조성물을 대량으로 제조하는 경우에는 본 조성물간의 접촉에 의해 발생되는 정전기를 억제하기 위해 활택제의 첨가가 유효하다.

본 발명의 조성물의 입경은 사용하는 핵 입자의 입경과 코팅하는 주약과 결합제의 양에 따라 결정되는데, 100㎛ ~ 1200㎛ 의 범위인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 조성물은 효율적으로 복용하기 위해 캡슐에 충전된 형태이어도 된다. 이 캡슐의 원료는 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등이 바람직하다. 또, 이 캡슐의 크기는 00 호, 0 호, 1 호, 2 호 또는 3 호 등, 의학적으로 허용되고 있는 것이면 어떤 것이어도 된다.

이하에 본 발명을 실시예에 의해 설명한다. 본 발명은 이들에 의해 족슴도 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

셀피아 (아사히가세이사 제조) 500g 을 교반 전동 유동층 조립기 (뉴 마루메라이저 NQ-125, 후지파우달사 제조) 에 투입하고, 송풍 온도 45℃, 송풍량 0.7㎥/min 으로 유동시켰다. 이어서, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L 닛폰소다사 제조) 수용액에 3-(3-아미디노페닐)-5-({[(1-아세트이미드일-4-피페리디닐)메틸]아미노}메틸)벤조산 (이하,「약물 1」이라고도 함) 을 균일하게 현탁시켜 코팅액을 조제하였다. 코팅액 중 HPC-L 및 약물 1 의 농도는 각각 3 중량%, 7.5 중량% 로 하였다. 이 용액을 유동시킨 논파렐 또는 셀피아에 6.0g/min 으로 스프레이 코팅하고 60℃ 에서 건조시킨 후, 약 15 중량% 의 약물 1 을 함유한 과립을 얻었다.

실시예 2

결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L 닛폰소다사 제조), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5 (등록상표) 신에츠가가꾸사 제조), 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon 30 (등록상표) BASF 제조) 의 3 종류를 사용하여 각각 과립을 제조하였다. 코팅액 중 결합제 및 현탁시키는 약물 1 의 농도는 각각 3 중량%, 7.5 중량% 로 하였다. 그 외의 제조 조건은 실시예 1 에 나타내는 바와 같이 하였다. 제조된 과립을 약 150㎎ (약물 123㎎ 에 상당하는 과립량) 을 젤라틴 캡슐 00 호 (시오노기 퀄리캡스사 제조) 에 충전하였다.

절식 (絶食) 시킨 비글 개에게 0.12㎎/mL/㎏ 의 염산로페라미드 현탁액을 15mL 의 이온 교환수와 함께 경구 투여하고, 30 분 후, 얻어진 캡슐을 1 캡슐 투여하고, 즉시 이온 교환수 20mL 를 마시게 하였다. 투여 후, 시간경과에 따라 혈액을 채취하여 약물 1 의 혈장 중 약물 농도 추이를 측정하였다.

이 결과로부터 분석한 약물 동태학적 파라미터인 AUC (Area Under the Curve = 약물 혈중 농도 - 시간 곡선하 면적) 를 계산하여 표 1 에 나타냈다.

	사용한 결합제	AUC(ngㆍhr/mL)
1	히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L)	2230
2	히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5)	1718
3	폴리비닐피롤리돈 (Kollidon 30)	1572

실시예 3

본 발명의 조성물의 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스의 3 종류 그레이드 (HPC-M, HPC-L, HPC-SL) 를 사용하여 각각 과립을 제조하였다. 코팅액 중 결합제 및 현탁시키는 약물 1 의 농도는 각각 3 중량%, 7.5 중량% 로 하였다. 그 외의 제조 조건은 실시예 1 에 나타내는 바와 같이 하였다.

또, HPC-M, L, SL 을 결합제로 사용하여 스프레이 코팅을 실시한 후, 마무리 과립의 단립률 (團粒率) (전체 과립 중량에 대한 20 메쉬의 체를 통과하지 않은 과립 중량) 을 계산하여 제조시의 과립간의 부착성을 평가하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.

사용한 결합제	단립률 (%)
HPC-M	8
HPC-L	~ 1
HPC-SL	~ 1

실시예 4

본 발명의 조성물의 제조에서 코팅액 중 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 의 농도가 약물 1 의 코팅 효율에 미치는 영향에 대해 조사하였다.

코팅액 중 약물 1 의 농도는 7.5 중량%, HPC-L 의 농도가 0.5 중량%, 0.75중량%, 1 중량%, 3 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 10 중량% 의 7 종류의 농도로 각각 과립을 제조하였다. 그 외의 제조 조건은 실시예 1 에 나타내는 바와 같이 하였다. 얻어진 과립에서의 약물 1 의 코팅 효율을 계산한 결과를 표 3 에 나타낸다. 코팅액 중 HPC-L 농도가 1 ~ 5 중량% 에서 약물 1 의 코팅 효율이 양호하며, 0.5 중량% 및 0.75 중량% 에서는 약물 1 의 코팅 효율이 낮은 결과가 되었다. 또, 7.5 중량% 나 10 중량% 의 농도에서는 코팅액의 균일한 분무가 어렵고, 또 과립간의 부착이나 응집이 커져 과립에서의 약물 2 의 코팅 효율도 낮은 결과가 되었다.

코팅용액 중 HPC-L 농도 (중량%)	코팅 효율 (%)
0.5	44
0.75	52
1	78
3	89
5	84
7.5	61
10	39

실시예 5

본 발명의 조성물의 제조에서 코팅액 중 약물 1 의 농도의 차이가 약물 1 의 코팅 효율에 미치는 영향에 대해 검토하였다. 코팅액 중 결합제 농도는 3 중량%, 약물 1 의 농도는 0.5 중량%, 1 중량%, 3 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량% 로 하였다. 그 외의 제조 조건은 실시예 1 에 나타내는 바와 같이 하였다. 마무리 과립에서의 약물 1 의 코팅 효율을 계산한 결과를 표 4 에 나타낸다. 코팅액 중 약물 1 의 농도가 3 ~ 10 중량% 사이에서는 코팅 효율이비교적 양호하였지만, 0.5 중량%, 1 중량%, 20 중량%, 30 중량% 에서는 효율이 낮은 결과가 되었다.

코팅용액 중 약물 1 의 농도 (중량%)	코팅 효율 (%)
0.5	52
1	63
3	84
5	92
10	92
20	52
30	35

비교예 1

약물 1 을 함유한 소정 (素錠) 을 조제하였다. 약물 1 을 12.50g, 유당 (다이락토오즈 R) 114.25g, 크로스카르멜로오스나트륨 (AcDiSol, 아사히가세이사 제조) 2.6g 을 고속 교반 조립기 (FDG-C-5, 후까에고오교) 로 2 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 0.65g 을 첨가하여 10 초간 혼합하였다. 이 혼합 분체를 단발 타정기 (KORSCH) 로 타정 성형하여 주약 함량 11.5㎎/정, 평균 중량 131.3㎎, 직경 7㎜ 의 정제를 얻었다.

비교예 2

약물 1 을 함유한 장용 (腸溶) 코팅정을 조제하였다. 약물 1 을 28.8g, 유당 263.7g, 크로스카르멜로오스나트륨 2.6g 을 고속 교반 조립기로 2 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 10 초간 혼합하였다. 이 혼합 분체를 단발 타정기로 타정 성형하여 직경 7㎜ 의 정제를 얻었다. 얻어진 정제를 코팅장치 (HCT-MINI, 프로인트산교오사 제조) 를 사용하여 정제수 554.1g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 (AQOAT AS-LF, 신에츠가가꾸사 제조) 30.0g, 시트르산트리에틸 (시트로플렉스 2, SC-60) 6.0g, 활석 (마쯔무라산교오사 제조) 9.0g, 라우릴황산나트륨 (닛꼬오케미칼사 제조) 0.9g 으로 이루어지는 코팅액을 사용하여 스프레이 코팅하여 장용 코팅정을 얻었다. 코팅 주입량은 소정 250g 이며 히터 설정온도는 60℃ 로 하였다. 얻어진 장용 코팅정 중 약물 1 함량은 11.5㎎/정이었다.

실시예 6

실시예 1 에서 제조한 약물 1 함유 과립과, 비교에 1 에서 제조한 약물 1 함유 소정 및 비교예 2 에서 제조한 약물 1 함유 장용 코팅정의 흡수성을 비교하였다. 평가는 비글 개 (n=3) 로 실시하고, 약물 1 함유 소정, 약물 1 함유 장용 코팅정은 각각 2 정 (약물 1 은 23㎎) 을, 약물 1 함유 과립은 약물 1 의 23㎎ 에 상당하는 과립량 약 150㎎ 을 젤라틴 캡슐 00 호에 충전한 것을 1 캡슐 각각 투여에 사용하였다. 절식시킨 비글 개에게 0.12㎎/mL/㎏ 의 염산로페라미드 현탁액을 15mL 의 이온 교환수와 함께 경구 투여하고, 30 분 후 약물 1 소정, 장용 코팅정 또는 본 조성물을 소정량 투여하고 즉시 이온 교환수 20mL 를 마시게 하였다. 투여 후, 시간경과에 따라 혈액을 채취하여 약물 1 의 혈장 중 약물 농도 추이를 측정하였다. 이 결과로부터 분석한 약물 동태학적 파라미터인 Cmax (최고 혈중 농도), Tmax (최고 혈중 농도 도달시간), AUC 를 계산하여 표 5 에 나타냈다.Cmax, AUC 모두 실시예 1 에서 제조한 본 조성물이 가장 높고, 3 종류의 제형 중에서는 본 조성물 중 약물 1 의 흡수성이 가장 양호함이 확인되었다.

투여 제형	Cmax(ng/mL)	Tmax(hr)	AUC(ngㆍhr/mL)
실시예1	873	1	2230
비교예1	318	1	1234
비교예2	243	3	1172

실시예 7

실시예 1 에서 제조한 약물 1 함유 과립과, 비교예 1 에서 제조한 약물 1 함유 소정의 용출 시험 (일본 약국방 퍼들법) 을 실시하였다. 소정을 1 정, 또는 약물 1 함유 과립 75㎎ 을 900mL 의 일본 약국방 제 1 액 (pH 1.2), 일본 약국방 제 2 액 (pH 6.8) 에 각각 투입하고, 37℃ 에서 50rpm 의 조건 하에서의 약물 1 의 용출을 측정하였다. 약물 1 함유 소정 중 약물 1 은 일본 약국방 제 1 액, 제 2 액 모두 5 분 이내에 약 70%, 10 분 이내에 약 90% 의 용출을 나타낸 것에 반해, 약물 1 함유 과립 중 약물 1 은 5 분 이내에 약 99% 의 용출을 나타냈다. 따라서, 약물 1 함유 과립은 소정보다 용출이 빠른 속방성 과립임이 확인되었다.

Claims (26)

1. 비페닐아미딘 유도체, 핵이 되는 입자, 및 결합제로 이루어지는 의약 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 비페닐아미딘 유도체와 상기 결합제가, 상기 핵이 되는 입자에 코팅되어 있는 의약 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 핵이 되는 입자가 백당 또는 결정 셀룰로오스인 의약 조성물.
4. 제 3 항에 있어서, 상기 핵이 되는 백당 또는 결정 셀룰로오스가 각각 구형 백당 또는 결정 셀룰로오스이며, 그 입경이 100㎛ ~ 800㎛ 의 범위인 의약 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 구형 백당 또는 결정 셀룰로오스의 입경이 300㎛ ~ 500㎛ 의 범위인 의약 조성물.
6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 구형 백당이 논파렐 (등록상표), 결정 셀룰로오스가 셀피아 (등록상표) 인 의약 조성물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 의약 조성물.
8. 제 7 항에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스의 2 중량% 수용액에서의 점도가 3cps ~ 10cps 인 의약 조성물.
9. 제 7 항에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 2 중량% ~ 20 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비페닐아미딘 유도체의 함량이 5 중량% ~ 50 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
11. 비페닐아미딘 유도체를 결합제의 수용액에 현탁시켜 현탁액으로 한 후, 이 현탁액을 교반 전동 유동층 조립기를 사용하여 백당 또는 결정 셀룰로오스에 스프레이 코팅함으로써 얻어진 의약 조성물.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 결합제의 수용액 농도가 1 중량% ~ 5 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
13. 제 11 항에 있어서, 상기 백당 또는 결정 셀룰로오스가 각각 구형 백당 또는결정 셀룰로오스이며, 그 입경이 100㎛ ~ 800㎛ 의 범위인 의약 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 구형 백당 또는 결정 셀룰로오스의 입경이 300㎛ ~ 500㎛ 의 범위인 의약 조성물.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 구형 백당이 논파렐 (등록상표), 결정 셀룰로오스가 셀피아 (등록상표) 인 의약 조성물.
16. 제 11 항에 있어서, 상기 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스인 의약 조성물.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스의 2 중량% 수용액에서의 점도가 3cps ~ 10cps 인 의약 조성물.
18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 2 중량% ~ 20 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
19. 제 11 항에 있어서, 상기 현탁액 중 이 비페닐아미딘 유도체의 농도가 3 중량% ~ 10 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
20. 제 11 항에 있어서, 상기 비페닐아미딘 유도체의 함량이 5 중량% ~ 50 중량% 의 범위에 있는 의약 조성물.
21. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 비페닐아미딘 유도체가 투여 후 소화관 상부에서 신속하게 방출되어 이 소화관 상부에서의 이 화합물의 농도가 높아짐으로써, 이 화합물이 체내에 흡수가 촉진되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
22. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 일본 약국방 퍼들법에 의한 용출 시험에서 상기 비페닐아미딘 유도체의 용출이 JP 1 액, 2 액 모두 5 분 이내에 95% ~ 100% 인 의약 조성물.
23. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 추가로 활석을 첨가한 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
24. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 입경이 100㎛ ~ 1200㎛ 의 범위인 의약 조성물.
25. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 비페닐아미딘 유도체가 3-(3-아미디노페닐)-5-((1-아세트이미드일-4-피페리딜)메틸아미노메틸)벤조산 및 그 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물.
26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 캡슐에 충전한 의약 조성물.