JPH11171769A - ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤及びその製法の
提供。 【解決手段】 ３−イソブチリル−２−イソプロピルピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤であって、
ａ）コア顆粒；ｂ）上記コア顆粒上に、有効成分として
の３−イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリジンと水溶性高分子と界面活性剤を含む混
合物を、被覆することにより得られた速効コーティン
グ；及びｃ）上記速効コーティング上に、pH非依存性高
分子と腸溶性高分子を含む混合物を、被覆することによ
り得られた徐放コーティング；を含む徐放性製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−イソブチリル
−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
（以下、イブジラスト（ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）とい
う。）を徐放性とした医薬製剤及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】イブジラストは、脳血管拡張作用又は気
管支拡張作用をもつ、医薬として有用な化合物であり、
以下の構造式：

【０００３】

【化１】

【０００４】で表される、分子量２３０．０、融点５１
〜５４℃をもつ白色結晶性粉末である。また、イブジラ
ストは、クロロホルム、エタノールに溶解し易いが、水
には殆ど溶解しない。

【０００５】イブジラストは、経口投与後、悪心・嘔吐
作用が発現する欠点を有することが知られている。この
悪心・嘔吐の発現は、それらの作用が経口投与後短時間
に発現し、そして短時間に消失すること、また、それら
の発現と血中濃度の増加とが時間的に一致することか
ら、その急激な血中濃度の上昇に関係していると考えら
れている。従って、イブジラストの血中濃度の急激な上
昇を抑制すべく、これまで、イブジラストを徐放性にす
る医薬製剤が開発されてきた。特公平６−２１０６６号
公報は、ａ）コア顆粒にイブジラストをコーティング
し、更に徐放性ポリマー被覆剤によりコーティングする
ことを特徴とする徐放性顆粒と、ｂ）ａ）で得られた徐
放性顆粒を更に腸溶性ポリマー被覆剤によりコーティン
グすることを特徴とする腸溶性徐放顆粒とを、混合する
ことを特徴とするイブジラストの徐放性医薬組成物を、
開示している。しかしながら、特公平６−２１０６６号
公報に記載された徐放性医薬組成物は、２種類の顆粒を
製造し、これらを一定の比で混合する工程を経てはじめ
て得られるものであり、製造工程が複雑であり、これに
伴い製造設備も複雑となるという欠点がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、２種類の顆粒
を使用してイブジラストの放出を制御する代わりに、１
種類の顆粒でイブジラストの放出を制御することができ
れば、顆粒製造に伴う製造工程、そしてこれに伴う製造
設備を簡略化することができる。ここに、１種類の顆粒
を使用してイブジラストの放出を制御することができる
イブジラストの徐放性製剤及びその製法を提供する必要
性が存在する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明により、イブジラ
ストの徐放性製剤であって、 ａ）コア顆粒； ｂ）上記コア顆粒上に、有効成分としてのイブジラスト
と水溶性高分子と界面活性剤を含む混合物を、被覆する
ことにより得られた速効コーティング；及び ｃ）上記速効コーティング上に、pH非依存性高分子と腸
溶性高分子を含む混合物を、被覆することにより得られ
た徐放コーティング；を含む徐放性製剤が、提供され
る。

【０００８】本発明の１の態様においては、前記水溶性
高分子がヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）であり、そして前記界面活性剤がポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）である徐放性製剤
が、提供される。

【０００９】本発明の他の態様においては、前記pH非依
存性高分子がエチルセルロースであり、そして前記腸溶
性高分子がヒドロキシプロピル・メチルセルロース・ア
セテート・サクシネート（ＡＱＯＡＴ）である、前記徐
放性製剤が、提供される。

【００１０】本発明に係る徐放性製剤の徐放コーティン
グは、有効成分イブジラストをさらに含むことができ
る。好ましくは、前記徐放コーティング中に含まれるイ
ブジラストの量は、前記徐放性製剤全体に含まれるイブ
ジラストの量の１５％（ｗ／ｗ）以下であることができ
る。

【００１１】本発明のさらに他の態様においては、前記
イブジラストの徐放性製剤の製法であって、以下の段
階： １）コア顆粒の上に、有効成分としてのイブジラストと
水溶性高分子と界面活性剤を含む混合物を、スプレーし
て被覆造粒し；そして ２）得られた造粒物の上に、pH非依存性高分子と腸溶性
高分子を含む混合物を、スプレーしてコーティングす
る；を含む製法が、提供される。前記１）と２）の段階
は、同一の転動流動造粒コーティング装置を用いて行わ
れることができる。これにより、製造工程を簡略化し、
さらに、高収率で徐放性顆粒を得ることができ、また、
再現性のよい徐放性顆粒を得ることができる。すなわ
ち、コア顆粒の上に、有効成分としての３−イソブチリ
ル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
と水溶性高分子と界面活性剤を含む混合物を、被覆する
ことにより得られた顆粒は、球形で、かつ、表面が極め
て平滑であるため、次の段階において、その顆粒全体に
均一な徐放コーティングが、効率的に提供されることが
できる。

【００１２】本発明に係るイブジラストの徐放性製剤の
本質は、活性成分であるイブジラストと水溶性高分子と
界面活性剤を含む混合物を、コア顆粒の上に被覆するこ
とにより得られた速効コーティングが、水に殆ど溶解し
ない活性成分イブジラストを溶解し易くする性質をもつ
こと、かつ、上述のように速効コーティングが被覆され
た顆粒に徐放コーティングを効率的に提供することがで
きるということ、にあり、そしてこれにより、従来技術
の２種類の顆粒を使用したイブジラストの徐放性医薬組
成物と同程度に、所望の時間にわたり、所望の溶出を示
す、１種類の顆粒を使用したイブジラストの徐放性製剤
を提供することにある。さらに、本願発明に係る徐放性
製剤の製造において重要なことは、前記水溶性高分子と
界面活性剤とを最適に組合せることである。

【００１３】本発明において使用されるコア粒子は、一
般に使用されるノンパレル（商標）（白糖、デンプン、
乳糖、結晶セルロース、フロイント産業）やセルフィア
（商標）（結晶セルロース、旭化成工業）であることが
できるが特にこれらに限定されない。セルフィアがより
好ましい。

【００１４】本発明に係る徐放性製剤の製法の段階１）
おいて使用される水溶性高分子は、ヒドロキシプロピル
セルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコールの中の１種又は２種以上の組合せである
ことができるが特にこれらに限定されない。

【００１５】本発明に係る徐放性製剤の製法の段階１）
おいて使用される界面活性剤は、ノニオン系でも、アニ
オン系でもよく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｈ
ＣＯ−）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商品名））、
ラウリル硫酸ナトリウム（ＬＳ）であることができるが
特にこれらに限定されない。

【００１６】前記水溶性高分子と前記界面活性剤の好ま
しい組合せは、ＨＰＭＣとポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油の組合せである。

【００１７】本発明に係る徐放性製剤の製法の段階２）
おいて使用されるpH非依存性高分子は、エチルセルロー
ス、オイドラギットＲＳ（商標）（アクリル酸エチル・
メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアン
モニウムエチル共重合体、Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ）
等があるが特にこれらに限定されない。

【００１８】本発明に係る徐放性製剤の製法の段階２）
おいて使用される腸溶性高分子は、ＡＱＯＡＴ（商標）
（ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・アセテート
・サクシネート、信越化学）、ＨＰＭＣＰ（商標）（ヒ
ドロキシプロピル・メチルセルロース・フタレート、信
越化学）、オイドラギットＬ（商標）（メタクリル酸・
メタクリル酸メチル共重合体、Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ）、オイドラギットＳ（商標）（メタクリル酸・メタ
クリル酸メチル共重合体、Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ）、オイドラギットＬＤ（商標）（メタクリル酸・ア
クリル酸エチル共重合体、Ｒｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ）
であることができるが特にこれらに限定されない。

【００１９】前記pH非依存性高分子と前記腸溶性高分子
の好ましい組合せは、エチルセルロースとＡＱＯＡＴの
組合せである。

【００２０】本発明に係る製法において使用される転動
流動造粒コーティング装置としては、マルチプレックス
（ＭＰ）（パウレック社）が好適であるが特にこれに限
定されない。顆粒を転動流動させながら造粒・コーティ
ングを行うときのスプレー方式としては、タンジェンシ
ャル方式とトップ方式等のいずれでもよいが、タンジェ
ンシャル方式が望ましい。

【００２１】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
ではない。実施例１：イブジラストの徐放性製剤の製造 ８００ｇのセルファをマルチプレックス（ＭＰ−０１）
に投入して転動流動させながら、７６ｇのイブジラス
ト、６０ｇのＭＰＭＣ、８ｇのＰＥＧ−６０００、４ｇ
のＨＣＯ−６０及び４ｇのタルクを水／エタノール混合
溶媒に溶解又は分散させた溶液を、タンジェンシャル・
スプレーしながら、造粒を行った。スプレー終了後、こ
れらの顆粒を、流動・乾燥させた。次いで、９６０ｇの
得られた顆粒を同一のＭＰ−０１に投入して転動流動さ
せながら、４ｇのイブジラスト、８０ｇのエチルセルロ
ース、２０ｇのＡＱＯＡＴ、２０ｇのＨＰＭＣ、１６ｇ
のクエン酸トリエチル及び４ｇのタルクを水／エタノー
ル混合溶媒に溶解又は分散させた溶液を、タンジェンシ
ャル・スプレーしながら、造粒を行った。スプレー終了
後、これらの顆粒を、流動・乾燥させ、そして１６メッ
シュ篩過整粒した。団子粒は、ほとんど発生せず、コー
ティング収率は、約９９％であった。

【００２２】実施例２ 実施例１における段階１）のイブジラストを８０ｇと
し、段階２）のイブジラストを０ｇとした以外、実施例
１と同様の造粒・コーティングを行った。コーティング
収率は、約９９％であった。

【００２３】実施例３：溶出試験 装置：日局１０、溶出試験法、第１法（回転バスケット
法）、バスケット目開：１００メッシュ 回転数：１００rpm 温度：３７℃±０．５℃ 試験液：日局１０崩壊試験用第１液５００ml、日局１０
崩壊試験用第２液５００ml 試験時間：第１液中に２時間、その後第２液中に８時間 試料量：イブジラストとして１０mg 定量法：吸光度法、３１９nm

【００２４】市販品（杏林製薬株式会社製、ケタスカプ
セル）及び実施例１において得られたイブジラストの徐
放製剤の溶出プロフィールを図１に示す。

【００２５】実施例４：血中濃度の測定 投与方法：健常者（ボランティア）に、市販品及び実施
例１において製造したイブジラストの徐放性製剤（イブ
ジラストとして１０mg相当）をカプセル剤として経口投
与した。 血中濃度測定法：ＧＣ／ＭＳ分析計による。

【００２６】市販品及び実施例１において得られたイブ
ジラストの徐放製剤による血中濃度プロフィールを図２
に示す。各製剤について６例の平均値をプロットした。
本徐放性製剤においては、血中濃度は、４〜５時間で最
高血中濃度に達し、高い血中濃度を維持し、その後、血
中濃度はゆるやかに減少した。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１において得られたイブジラス
トの徐放製剤の溶出プロフィールを示す。

【図２】図２は、実施例１において得られたイブジラス
トの徐放製剤による血中濃度プロフィールを示す。

【符号の説明】

１…実施例１において得られたイブジラスト徐放性製剤 ２…市販品のイブジラスト徐放性製剤

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−イソブチリル−２−イソプロピルピ
   ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤であって、 ａ）コア顆粒； ｂ）上記コア顆粒上に、有効成分としての３−イソブチ
   リル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジ
   ンと水溶性高分子と界面活性剤を含む混合物を、被覆す
   ることにより得られた速効コーティング；及び ｃ）上記速効コーティング上に、pH非依存性高分子と腸
   溶性高分子を含む混合物を、被覆することにより得られ
   た徐放コーティング；を含む徐放性製剤。
2. 【請求項２】 前記水溶性高分子がヒドロキシプロピル
   ・メチルセルロースであり、そして前記界面活性剤がポ
   リオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項１に記載
   の徐放性製剤。
3. 【請求項３】 前記pH非依存性高分子がエチルセルロー
   スであり、そして前記腸溶性高分子がヒドロキシプロピ
   ル・メチルセルロース・アセテート・サクシネートであ
   る、請求項１又は２に記載の徐放性製剤。
4. 【請求項４】 前記徐放コーティングが、有効成分３−
   イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリジンをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１
   項に記載の徐放性製剤。
5. 【請求項５】 前記徐放コーティング中に含まれる３−
   イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリジンの量が、前記徐放性製剤全体に含まれる３
   −イソブチリル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−
   ａ〕ピリジンの量の１５％（ｗ／ｗ）以下である、請求
   項４に記載の徐放性製剤。
6. 【請求項６】 ３−イソブチリル−２−イソプロピルピ
   ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンの徐放性製剤の製法であ
   って、以下の段階： １）コア顆粒の上に、有効成分としての３−イソブチリ
   ル−２−イソプロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
   と水溶性高分子と界面活性剤を含む混合物を、スプレー
   して被覆造粒し；そして ２）得られた造粒物の上に、pH非依存性高分子と腸溶性
   高分子を含む混合物を、スプレーしてコーティングす
   る；を含む製法。
7. 【請求項７】 前記水溶性高分子がヒドロキシプロピル
   ・メチルセルロースであり、そして前記界面活性剤がポ
   リオキシエチレン硬化ヒマシ油である、請求項６に記載
   の製法。
8. 【請求項８】 前記pH非依存性高分子がエチルセルロー
   スであり、そして前記腸溶性高分子がヒドロキシプロピ
   ル・メチルセルロース・アセテート・サクシネートであ
   る、請求項６又は７に記載の製法。
9. 【請求項９】 前記のpH非依存性高分子と腸溶性高分子
   を含む混合物が３−イソブチリル−２−イソプロピルピ
   ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジンをさらに含む、請求項６
   〜８のいずれか１項に記載の製法。
10. 【請求項１０】 前記１）と２）の段階が、転動流動造
    粒コーティング装置を用いて行われる、請求項６〜９の
    いずれか１項に記載の製法。