JP2007533676A

JP2007533676A - 徐放性製剤とその製造方法

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Publication number: JP2007533676A
Application number: JP2007508795A
Authority: JP
Inventors: 田辺　光徳; 忠昭田中; 横田　圀彦; 芳富垣口; 智義梶浦
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2004-04-21
Filing date: 2005-04-15
Publication date: 2007-11-22
Also published as: JP2005306778A; EP1748764B1; ATE393623T1; DE602005006409T2; DE602005006409D1; US20070218140A1; EP1748764A2; WO2005102269A3; WO2005102269A2; ES2303238T3

Abstract

【課題】アミン薬の溶解を効果的に制御することができる医薬製剤を提供すること。
【解決手段】コア材料の表面上にコーティングしたアミン薬と水溶性バインダーを含んでなる薬物含有粒子の上に、ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有するコーティング層を設けることによって形成した徐放性顆粒；ならびに徐放性顆粒を製造する方法であって、(i)水溶媒中に溶解または分散したアミン薬と水溶性バインダーを含有する液をコア材料の表面上にスプレーしかつ乾燥して薬物層を形成する段階、および
(ii)ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有する水性コーティング液を段階(i)で得た薬物含有粒子の上にスプレーしかつ乾燥してコーティング層を形成する段階を含む上記方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、有効成分がアミン薬である徐放性製剤および上記製剤を製造する方法に関する。

塩酸シュードエフェドリンおよび塩酸フェニルプロパノールアミンなどのアミン薬は鼻炎用経口薬の有効成分として貴重である（例えば、参考特許1、JP-A-2003-300874を参照）。さらに、徐放性製剤用コーティング剤として、エチルセルロース水分散液またはアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー水分散液を含む水性の徐放性コーティング剤が通常使用される（例えば、参考特許2、JP-A-09-71524を参照）。

しかし、塩酸シュードエフェドリンまたは塩酸フェニルプロパノールアミンなどのアミン薬をエチルセルロース水分散液またはアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー水分散液を用いてコーティング処理する場合、溶解を完全に制御することが難しくかつ、さらに、いくつかの事例ではコーティング作業中に凝集が起こるので作業そのものが困難となる。

本発明はアミン薬の溶解を効果的に制御することができる薬物製剤を提供することが目的である。

本発明は、次の各項を包含する：
(1) コア材料の表面上にコートされたアミン薬と水溶性バインダーを含んでなる薬物含有粒子の上に、ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有するコーティング層を設けることにより形成した徐放性顆粒；
(2) アミン薬がシュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびそれらの酸付加塩から選択される少なくとも１種から成る、(1)に記載の徐放性顆粒；
(3) 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、(1)または(2)に記載の徐放性顆粒；
(4) コーティング層がポリビニルピロリドンを含有する、(1)〜(3)のいずれか１項に記載の徐放性顆粒；
(5) コーティング層が可塑剤を含有する(1)〜(4)のいずれか１項に記載の徐放性顆粒；
(6) 徐放性顆粒を製造する方法であって、
(i)水溶媒中に溶解または分散したアミン薬と水溶性バインダーを含有する液をコア材料の表面上にスプレーしかつ乾燥して薬物層を形成する段階、および
(ii)ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有する水性コーティング液を段階(i)で得た薬物含有粒子の上にスプレーしかつ乾燥してコーティング層を形成する段階
を含む上記方法；
(7) コーティング液がポリビニルピロリドンを含有する、上記(6)に記載の方法；
(8) コーティング液が可塑剤を含有する、上記(6)または(7)に記載の方法；
(9) 上記(6)〜(8)のいずれか１項に記載の方法により製造した徐放性顆粒；
(10) 上記(1)〜(5)のいずれか１項および(9)に記載の徐放性顆粒を含有するカプセルまたは錠剤；ならびに
(11) 上記(1)〜(5)および(9)のいずれか１項に記載の徐放性顆粒または(10)に記載のカプセルまたは錠剤を43％以下の相対湿度で貯蔵することを特徴とする、薬物製剤貯蔵方法。

本発明によれば、アミン薬の溶解を効果的に制御できる薬物製剤を提供することが可能である。

本発明の徐放性顆粒は、コア材料の表面上にコートされたアミン薬と水溶性バインダーを含んでなる薬物含有粒子の上に、ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有するコーティング層を設けることにより形成する。

本発明において、徐放性顆粒は、第12次改定日本薬局方に記載された粗顆粒および細顆粒を意味し、ここで有効成分を含有するアミン薬は少なくとも１時間にわたって溶解するものである。

本発明に用いるアミン薬は限定されるものでなく、一級アミン、二級アミン、三級アミンまたはそれらの酸付加塩であってもよく、そしてそれらはそれら自体または２種以上の組み合わせで用いることもできる。ここで、アセトアミノフェンのような酸付加塩を形成しないアミド化合物は該アミン薬に含まれない。

アミン薬の例は、シュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、メトキシフェナミンおよびドーパミンであり、そしてそれらの酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ヨウ化物およびその他の無機酸塩、ならびにクエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩およびその他の有機酸塩がある。上記アミン薬については、それらが、風邪薬、鼻炎用経口薬、鎮咳薬／去痰薬などの医薬品の製造に対する（輸入）認可基準に適合していれば、特別な制限はない。

本発明に使用するコア材料は、それが製薬添加物であれば特に限定されないが、好ましい例は、結晶セルロース粒子（Avicel SP、旭化成工業株式会社製品の商品名；およびSelfia CP、旭化成工業株式会社製品の商品名など）、白糖粒子（Nonpareil 103、Freund Industrial Co.社製品の商品名など）および白糖／デンプン粒子（Nonpareil 101、Freund Industrial Co.社製品の商品名など）であって粒子径150〜750μm（好ましくは300-500μm）のものである。

薬物層に使用する水溶性バインダーの例は、コポリビドン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール-ポリビニルアルコールグラフトポリマー、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースなど）などである。

コア材料とアミン薬の重量比率は、通常100:1〜100:200、そして好ましくは100:5〜100:100であり；そしてコア材料と水溶性バインダーの重量比率は、通常100:0.5〜100:25、そして好ましくは100:4〜100:10である。

アミン薬と水溶性バインダーの重量比率は、通常20:1〜1:1、そして好ましくは10:1〜2:1である。

アミン薬および水溶性バインダーと同様に、本発明の効力を損なわない範囲内で、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびスクロース脂肪酸エステルなど）および流動化剤（タルクまたは二酸化ケイ素など）を薬物層に適切に加えてもよい
コーティング層を形成するのに使用する界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびTween80である。ポリ酢酸ビニルと界面活性剤の重量比は通常、100:0.1〜100:10、そして好ましくは100:0.5〜100:2である。

コーティング層は好ましくはポリビニルピロリドンを含有する。ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの重量比は通常、100:1〜100:30、そして好ましくは100:5〜100:20である。

もし共存しうる可塑剤がコーティング層を形成するために用いるコーティング液中に含まれていれば、徐放効果はさらに増強される。かかる可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリブチルアセチルクエン酸および2-ピロリドン、好ましくはクエン酸トリエチルおよびトリアセチンである。コーティング層中の可塑剤含量（固体成分で）は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、トリブチルアセチルクエン酸および2-ピロリドンの場合、好ましくは2〜10wt％であり、そしてプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの場合、好ましくは5〜20wt％である。クエン酸トリエチルおよびトリアセチンの場合、2.5〜7.5wt％が特に好ましい。

さらに、コーティング助剤（タルクまたは二酸化ケイ素など）をコーティング液に加えることも適切である。

本発明の徐放性顆粒は好ましくは次の段階により製造する：
(i)水溶媒中に溶解または分散したアミン薬と水溶性バインダーを含有する液をコア材料の表面上にスプレーしかつ乾燥して薬物層を形成する段階、および
(ii)ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有する水性コーティング液を、段階(i)で得た薬物含有粒子の上にスプレーしかつ乾燥してコーティング層を形成し、そして該コーティング層を硬化処理（curing）なしに、または60℃以下、好ましくは40〜60℃にて硬化処理を行うことにより安定化する段階。

ポリ酢酸ビニル（酢酸ビニル樹脂）は水に溶解しない（薬事日報社刊「医薬品添加物規格2003（Pharmaceutical Additives Standards 2003）」319頁を参照）ので、これをコーティング剤として使用するには通常、有機溶媒を用いる必要があった。しかし、本発明によれば、有機溶媒を用いることなく徐放性顆粒を製造することができる。

通常、水を上記段階(i)において水性溶媒として用いるが、水と容易に混和しうる溶媒（アルコールなど）を混合した水を用いてもよい。

水性溶媒とアミン薬の重量比率は、通常100:5〜100:60、好ましくは100:15〜100:40であり、そして水性溶媒と水溶性バインダーの重量比率は、通常100:0.2〜100:60、好ましくは100:1.5〜100:20である。

上記段階(ii)で使用する水性コーティング液中の溶媒は通常、水であるが水を少量の水と容易に混和する溶媒（アルコールなど）と混合してもよい。

水性コーティング液中のポリ酢酸ビニルの濃度は通常5〜27wt％、好ましくは12〜23wt％であり、そして界面活性剤（好ましくはラウリル硫酸ナトリウム）の濃度は通常0.05〜0.4wt％、好ましくは0.1〜0.35wt％である。

適用する水性コーティング液の量は所望の溶解時間に応じて異なるが、薬物含有粒子の重量に基づく上記水性コーティング液中のポリ酢酸ビニル百分率は通常5〜100wt％、好ましくは10〜60wt％である。さらに、薬物含有粒子の重量に基づく上記水性コーティング液中の総固体成分の重量百分率（以後、パーセントコーティング（the percentage coating）と呼ぶ）は通常10〜100％、好ましくは20〜60％である。

次に、徐放性顆粒を製造する本発明の方法の事例における好ましい様式を説明する。最初に、コア材料を転動式流動床コーティング装置中に導入し、次いで加熱空気を吹込み、そして転動（tumbling）と流動化（fluidizing）を実施する。アミン薬と水溶性バインダーを溶解または分散することにより調製した薬物液をその上にスプレーしかつ乾燥して薬物層を形成させる。次に、乾燥した薬物含有粒子を転動式流動床コーティング装置中に導入し、そして吹込み加熱空気により転動と流動化を行いながら、上記水性コーティング液をその上にスプレーして徐放性コーティングを行う。次に、乾燥を実施し、本発明の徐放性顆粒を得る。

この方法で得た本発明の徐放性顆粒を、場合によっては、他の薬物などと混合して、カプセルまたは錠剤の剤形で使用することができる。

本発明の徐放性顆粒、および上記顆粒を使用するカプセルまたは錠剤は、43％以下の相対湿度にて貯蔵することにより、貯蔵前と同じ溶解特性を維持することが可能である。

実施例
以下に、本発明をさらに具体的な用語で実施例および比較例を用いて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

1. 薬物層の形成
2425gの塩酸シュードエフェドリンおよび485gのコポリビドン（商品名Kollidon VA64、BASF製）を8728gの純水に溶解して薬物液を調製した。さらに、21.3kgの粒子径350〜500μmのセルロース顆粒（Selfia CP-305、旭化成工業株式会社製）を転動式流動床コーティング装置（モデルMP-25、Powrex Corporation製）中に導入した。タンジェンシャルスプレーを用いて、薬物液を流動化したセルロース顆粒上にスプレーして薬物層を形成した。操業条件は次の通りであった：
空気供給温度＝75℃
空気供給流量＝8.0m³/min
排出空気温度＝41〜42℃
スプレー流量＝100mL/min
スプレー空気体積＝450L/min
サイド空気圧力＝400L/min
回転速度＝240rpm
乾燥時間＝10min
2. 徐放性コーティング
850gのBASF水性徐放性コーティング剤「ポリ酢酸ビニル水分散液」（商品名Kollicoat SR30D）［27wt％ポリ酢酸ビニル、2.5wt％ポリビニルピロリドン、0.3wt％ラウリル硫酸ナトリウム；固体濃度30wt％を含有する］、15gの可塑剤（トリアセチン、クエン酸トリエチル、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール400から選択した１つのタイプ）、30gのタルクおよび850gの純水を攪拌機を用いて分散して、コーティング液を調製した。さらに、上記方法により調製した1000gの薬物含有顆粒を、転動式流動床コーティング装置（モデルMP-01、Powrex Corporation製）中に導入した。次いでコーティング液を流動化顆粒上にタンジェンシャルスプレーを用いてスプレーし、徐放性コーティングを実施した。コーティングを終えた後に、予備乾燥を行い、その後、製品を取出して硬化処理を12時間真空下40℃にて行った。操業条件は次の通りであった：
導入量＝1,000g
空気供給温度＝50℃
空気供給流量＝70m³/hr
排出空気温度＝30〜33℃
スプレー流量＝8〜10g/min
スプレー空気体積＝70L/min
回転速度＝350rpm
予備乾燥時間＝5min
得た顆粒の溶解特性を日本薬局方の方法２により研究した。液１（pH＝1.2）を試験液として用い、パドルの回転速度は50rpmであった。結果を図１に示した。

コーティングを行わなかった場合、10分以内で全て溶解した。対照的に、Kollicoat SR30Dを用いたコーティングによって徐放を達成することができた。さらに、トリアセチンまたはクエン酸トリエチルを加えると徐放効果をさらに増大した。

（比較例１）
実施例１と同じ方法で、Kollicoat SR30の代わりにエチルセルロース水分散液（商品名Aquacoat ECD、FMC Co.製）を用いて試験を行った。この場合、溶解制御効果はなく、そして可塑剤を20％まで増加しても添加の効果は見られなかった。この結果を図２に示した。さらに、同じ方法で、Kollicoat SR30の代わりにアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー水分散液（商品名Eudragit NE30D、Rohm Co.社製またはKollicoat EMM30D、BASF製）を用いた試験も行った。この場合、コーティング操作中に凝集が生じるのでコーティング操作を停止した。

徐放性コーティングを実施例１と同じ条件下で行い、製品を予備乾燥して取出した後に、硬化処理を12時間50℃または60℃にて行った。次いで、得た顆粒の溶解特性（トリアセチンを可塑剤として用いて）について研究を行った。12時間50℃または60℃にて乾燥を行った後の溶解挙動は真空下40℃で乾燥した場合と同じであった。結果を図３に示した。

液２（pH＝6.8）を用いて、溶解試験を実施例１のそれと同一条件下で（トリアセチンを可塑剤として用いて）行った。結果として、同じ溶解挙動が再びこの液２において示された。結果を図４に示した。

薬物液を、375gの塩酸シュードエフェドリンと75gのコポリビドン（商品名Kollidon VA64、BASF製）を2166gの純水に溶解することにより調製した。さらに、800gの粒子径350〜500μmのセルロース顆粒（Selfia CP-305、旭化成工業株式会社製）を転動式流動床コーティング装置（モデルMP-01、Powrex Corporation製）中に導入した。次いで薬物液を流動化セルロース顆粒上にスプレーして薬物層を形成した。

操業条件は次の通りであった：
空気供給温度＝75℃
空気供給rate＝42m³/hr
排出空気温度＝41〜42℃
スプレー流量＝8.5〜10mL/min
スプレー空気体積＝60L/min
回転速度＝300rpm
乾燥時間＝10min
875gのBASF製水性徐放性コーティング剤「ポリ酢酸ビニル水懸濁液」（商品名KollicoatSR30D）［27wt％ポリ酢酸ビニル、2.5wt％ポリビニルピロリドンおよび0.3wt％硫酸ラウリルナトリウム；固体濃度30wt％を含有する］、7.5gのトリアセチン、30gのタルクおよび833gの純水を攪拌機を用いて分散させてコーティング液を調製した。さらに、1000gの実施例１「1.薬物層の形成」の方法により調製した薬物含有顆粒を転動式流動床コーティング装置（モデルMP-01、Powrex Corporation製）中に導入した。次いでコーティング液を流動化した顆粒上にタンジェンシャルスプレーを用いてスプレーし、徐放性コーティングを行った。この事例におけるパーセントコーティングは30％であった。さらに、40％および50％レベルのコーティングも同じ方法で行った。操作条件は実施例１と同じであった。得た顆粒の溶解特性を実施例１と同じ条件下で測定した。結果を図５に示した。徐放効果は30重量％以上の上記コーティング剤を用いたコーティングにより得ることができた。

実施例１の方法により（トリアセチンまたはクエン酸トリエチルを可塑剤として用いて）調製した顆粒をガラスボトルに入れて栓を施し、その後、4週間40℃にて貯蔵した。貯蔵後のサンプルの溶解は貯蔵前のサンプルの溶解とほぼ同じであることを見出した。それぞれ可塑剤として図６はトリアセチンを用いたときの結果を示しかつ図７はクエン酸トリエチルを用いたときの結果を示す。

実施例４で調製した顆粒（パーセントコーティング50％）をガラスボトルに入れて、4週間40℃にて20％、31％、43％、53％、68％または75％の相対湿度で貯蔵した。結果を図８に示した。

20％、31％または43％の相対湿度で貯蔵したとき、貯蔵後の溶解特性は貯蔵前の溶解特性と同じであった。対照的に、53％、68％または75％の相対湿度で貯蔵したときは溶解が遅くなった。

図1は、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性コーティング液へ可塑剤を加えた場合（5wt％固体含量）または加えない場合の、塩酸シュードエフェドリン含有顆粒のシュードエフェドリン溶解特性を示す。パーセントコーティングは30％であった。図2は、エチルセルロース水分散液へ可塑剤を加えた場合（5wt％もしくは20wt％固体含量）または加えない場合の、塩酸シュードエフェドリン含有顆粒のシュードエフェドリン溶解特性を示す。パーセントコーティングは30％であった。図3は、硬化処理温度の、塩酸シュードエフェドリンの溶解特性に与える影響を示す。パーセントコーティングは30％であった。図4は、pHの、塩酸シュードエフェドリンの溶解特性に与える影響を示す。パーセントコーティングは30％であった。図5は、パーセントコーティングの、塩酸シュードエフェドリンの溶解特性に与える影響を示す；37℃、50rpm、pH＝1.2。図6は、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに可塑剤としてトリアセチンを含有する水性コーティング液を用いてコーティングした塩酸シュードエフェドリン含有顆粒の場合の、40℃にて4週間後のシュードエフェドリン溶解特性を示す。パーセントコーティングは30％であった。図7は、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有する水性コーティング液を用いてコーティングしておいた塩酸シュードエフェドリン含有顆粒の場合の、40℃にて4週間後のシュードエフェドリン溶解特性を示す。パーセントコーティングは30％であった。図8は、塩酸シュードエフェドリンの溶解特性に与える貯蔵時点の相対湿度の影響を示す。可塑剤（トリアセチン）の量は固体含量に基づいて5wt％であった。

Claims

コア材料の表面上にコーティングされたアミン薬と水溶性バインダーを含んでなる薬物含有粒子の上に、ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有するコーティング層を設けることによって形成した徐放性顆粒。
アミン薬がシュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミンおよびそれらの酸付加塩から選択される少なくとも１種から成る、請求項１に記載の徐放性顆粒。
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の徐放性顆粒。
コーティング層がポリビニルピロリドンを含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の徐放性顆粒。
コーティング層が可塑剤を含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の徐放性顆粒。
徐放性顆粒を製造する方法であって、
(i)水溶媒中に溶解または分散したアミン薬と水溶性バインダーを含有する液をコア材料の表面上にスプレーしかつ乾燥して薬物層を形成する段階、および
(ii)ポリ酢酸ビニルと界面活性剤を含有する水性コーティング液を段階(i)で得た薬物含有粒子の上にスプレーしかつ乾燥してコーティング層を形成する段階
を含む上記方法。
コーティング液がポリビニルピロリドンを含有する、請求項６に記載の方法。
コーティング液が可塑剤を含有する、請求項６または７に記載の方法。
請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法により製造した徐放性顆粒。
請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の徐放性顆粒を含有するカプセルまたは錠剤。
請求項１〜５および９のいずれか１項に記載の徐放性顆粒または請求項１０に記載のカプセルまたは錠剤を43％以下の相対湿度で貯蔵することを特徴とする、薬物製剤貯蔵方法。