KR101632368B1 - 미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형 - Google Patents

미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 중성 캐리어, 또는 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어를 함유하고, 최소 1종의 활성 성분과 필요에 따라 약학적 허용 가능한 바인딩제를 함유하는 최소 1종의 마운팅층을 포함하며, 여기서 상기 조립체는 최소 1종의 소수성 폴리머를 함유하는 최소 1개의 피막[코팅]을 포함하는 것인, 최소 1종의 활성 성분으로 이루어진 서방형 미소 과립을 함유하는 경구용 의약 제형에 관한 것이다.

Description

미소 과립을 함유하는 알코올 저항성 서방형 경구 의약 제형 {ALCOHOL-RESISTANT SUSTAINED-RELEASE ORAL PHARMACEUTICAL FORM BASED ON MICROGRANULES}
본 발명은 1종 이상의 활성 성분으로 이루어진 서방용(徐放用) 미소 과립을 함유하는 경구 의약 제형의 용도에 관한 것인데, 상기 제형은 알코올 존재하에서는 활성 성분의 투여량의 즉각 방출에 대한 내성이 있다.
경구 투여를 위한 다수의 서방형 의약 제형이 시장에 존재하고 있다. 상기 활성 성분의 방출은 치료적 목적과 활성 성분의 약리학적 특성에 따라 조절되어야 한다. 특정 역치를 초과하여 복용하는 경우 어떤 활성 성분들은 고도로 유독하고, 심지어 치명적일 수 있다.
따라서, 그들의 "지연" 특성들은 상기 활성 성분의 신속한 방출, 소위 용량 덤핑 (dose dumping)이 특히 알코올 섭취 동안 유발되지 않도록 강하게 조절되어야 한다. 상당량의 알코올을 섭취함과 동시에 약제를 섭취하는 것은 정말로 상기 약학적 제형을 변경시켜서, 그 안에 함유된 총 활성 성분 전체가 매우 급속도로 방출되도록 할 수 있다.
PCT 출원 WO 9611675는 크기가 1000 ㎛ 이하인 약효가 있고/있거나 영양상의 활성 성분을 경구 투여하기 위한 조작된 방출 마이크로캡슐을 개시하고 있다. 이들 마이크로캡슐은, 필름 형성 폴리머 (에틸셀룰로오스), 소수성 가소제 (피마자유), 계면 활성제 또는 윤활제 (스테아린산 마그네슘) 및 질소 폴리머 (폴리비닐피롤리돈: 포비돈, PVP)의 혼합물로 구성되는 코팅 물질로 피복된 입자들로 구성된다. 이들 마이크로캡슐은 또한, 연장된 시간 동안 (최소 5 시간) 소장 내에 유지되는 능력을 갖는 것이 특징이며, 이 시간 동안 활성 성분의 흡수는 소장 내에서의 자연 수송의 경우보다 더 오랜 시기에 걸쳐 이루어진다.
PCT 출원 WO 2007093642는 평균 직경이 2000 ㎛보다 작고, 1종 이상의 친수성 폴리머, 코어는 활성 성분을 포함하며 소화관의 액체 내에서 불용성인 1종 이상의 폴리머를 포함하는 피막[코팅]으로 피복되며, 1종 이상의 가소제와, 필요에 따라 1종 이상의 계면 활성제로 구성되는 다입자 (multiparticulate) 경구 제형을 개시하고 있다.
알코올 저항성 약학 조성물을 평가하기 위하여, FDA (미국 식품 의약국)은 생체 밖 (in vitro)에서 0.1 N HCl 매질 (위(胃)의 pH를 대표함) 내에서 얻은 반응 속도 (kinetics)와, 5%, 20% 및 40% (v/v)의 에탄올로 대체한 동일한 매질 내에서 얻은 반응 속도를 비교하는 용해 테스트를 수행할 것을 제안한다. 발덴 등 (Walden et al.) (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged-Release Preparations, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33: 10, 1101-1111, 2007)에 의하면, 생체 밖에서 2시간을 넘는 기간에 걸쳐 약학 제형이 노출된 사실은 생체 내 (in vivo)에서의 이들 약학 제형의 노출 시간을 대표하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 본질적인 목적은 경구 투여를 위한 1종 이상의 활성 성분이 서방형으로 방출되도록 미소 과립을 함유하는 약학 제형을 제공하여, 상기 제약 형태의 투여 동안 알코올의 섭취에 의하여 유발되는 활성 성분의 즉각 방출의 예방 또는 제한을 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 설명 중의 맥락 하에서의 정의들:
중성 캐리어
"중성 캐리어 (neutral carrier)" 또는 "중성 코어 (neutral core)" 또는 더 간단하게는 "중성"이라는 용어는, 크기가 50 ㎛ 내지 3 mm, 우선적으로는 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 구형 또는 구체형 (quasispherical)의 불활성 캐리어를 의미하는 것으로, 예를 들면 미소 과립의 생산용 활성 성분을 위한 캐리어 베이스로서 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 것이다.
불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어
"물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어"는, 물 또는 알코올 용액 내에서 용해되는 물질들로 구성된 중립적 캐리어가 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성이고, 상기 캐리어의 코어쪽으로 상기 매질이 통과하는 것을 제한하거나 예방하는 기능을 하는 물질들로 1층 이상 피복된 것을 의미한다.
미소 과립
본 발명의 미소 과립은 구형의 갈레닉 (galenic) 단위와 관련이 있는데, 이들의 중심은 1종 이상의 폴리머층으로 그 자체가 피복된 활성 성분을 함유하는 최소 1층으로 피복된 중성 캐리어로 구성된다.
지속적 방출
본 출원에서, "지속된 방출"은 유럽 약전 (European Pharmacopoeia)에서 정의하고 있는 즉각 방출 시스템 (45분 동안 방출되는 활성 성분의 양이 최소 75%와 동일한 양, Ph. Eur., 6th edition 2.9.3.)에서 활성 성분 자체가 갖는 것과 비교하여 변경된 활성 성분의 방출 프로파일을 나타내도록 사용될 것이다.
알코올
용어 "알코올"은 에탄올을 의미하고, "알코올 용액"과 "알코올 매질" 용어들은 수용성 에탄올 용액을 의미한다.
본 발명의 목표는 3가지의 서로 다른 부분으로 구성되는 미소 과립을 함유하는 신규한 경구 약학 조성물을 제공하는 것이다. 따라서, 이들 미소 과립은 중심에서 주변부 쪽으로, 물 내에서 불용성인 최소 1종의 중성 캐리어, 이어서 활성 성분을 포함하는 최소 1종의 활성층, 마지막으로 최소 1종의 관심 폴리머, 즉 상기 활성 성분의 방출 프로파일에 영향을 주기 위하여 활용될 것으로 생각되는 특성을 갖는 임의의 폴리머를 포함하는 최소 1개의 층으로 구성된다.
종래 기술에서, 예를 들면 WO 2007093642 문헌에서, 알코올 용액 내에서 활성 성분의 지속적인 방출을 가능하게 하는 미립자는 일반적으로 분말형의 미가공의 (순수한) 활성 성분일 수 있는 활성 성분의 코어 및/또는 기타의 다양한 성분들과 혼합된 활성 성분의 기질 과립 및/또는 중성 캐리어, 예를 들면 활성 성분을 포함하는 1개 이상의 층으로 피복된 셀룰로오스 또는 당으로 구성된다. 그러나, 이러한 문헌은 알코올 용액에서보다 알코올이 없는 수용성 매질에서 수화시키커나 용매화하는 속도 또는 능력이 더 높은, 약학적으로 허용가능한 화합물(D 제제)의 체계적 혼성을 다양한 방식(활성 물질의 코어 내, 미립자의 코팅 및/또는 과립의 결합제 계 내)으로 제공한다. 그러나, 본 발명의 실시예 3은 WO 2007093642 문헌에서 주장하는 바에 따른 미소 과립 제형 내의 D 제제의 혼성은 알코올이 없는 매질 내의 지속적인 방출 효과의 손실을 초래할 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, D 제제의 혼성은 알코올 저항성 서방형 미소 과립 제형 내에서는 중대한 단점이 될 수 있다.
더욱이, 문헌 WO 2007093642는 소수성 폴리머로만 구성된 폴리머 피막[코팅]의 존재 하에서의 수불용성 중성 캐리어의 용도가 알코올 용액 내의 활성 물질의 지속적인 방출에 적합하다는 것을 개시하고 있지는 않다.
이것이, 본 발명이 제시하는 기술적 문제를 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 물질들로 구성된 중성 캐리어 또는 지연된 효과를 갖는 폴리머 피막[코팅]의 존재 하에서 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어를 포함하는 서방형 알코올 저항성 미소 과립에 기반한 제약 형태의 용도와 관련하여 해결하는 이유이다.
본 발명에 따른 경구용 의약 제형은 최소 1종의 활성 성분으로 이루어진 서방용 미소 과립을 포함하는데, 여기서 각 미소 과립은 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 중성 캐리어를 포함하거나 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어를 포함하며, 최소 1종의 활성 성분과 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 결합제를 포함하는 최소 1개의 제1 마운팅층을 포함하고, 전체가 최소 1종의 소수성 폴리머를 함유하는 최소 1개의 피막[코팅]을 포함한다. 상기 소수성 폴리머는 활성 성분의 즉각 방출을 예방한다. 필요에 따라, 본 발명의 약학적 제형은 최소 1종의 가소제를, 좋기로는 피막[코팅] 중에, 그리고 필요에 따라 최소 1종의 계면 활성제를 좋기로는 마운팅층 중에 포함한다.
상기 독창적인 경구용 의약 제형은 우선적으로는 알코올에 대한 활성 성분의 즉각 방출에 대하여 저항성이 있으며, 알코올, 좋기로는 에탄올의 양이 4% 내지 30%의 알코올을 함유하는 0.1N HCl의 산-알코올 매질 내에서 2시간 후 방출되는 활성 성분의 백분율이, 0.1 N HCl의 산 매질 내에서 방출되는 것보다 15 포인트 (절대값에 있어서 15%)더 큰 값보다 많지 않는 것을 특징으로 한다.
유리하게는, 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 중성 캐리어는, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 (마이크로크리스탈린 셀룰로오스), 인산염 유도체 (인산칼슘), 규산염 및 규산염 유도체 (규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 이들의 혼합물) 중에서 선택된 최소 1종의 소수성 부형제를 포함한다.
또한 유리하게는, 상기 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어는 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 (마이크로크리스탈린 셀룰로오스), 인산염 유도체 (인산칼슘), 규산염 및 규산염 유도체 (규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 이들의 혼합물), 이산화 티타늄, 왁스 (마이크로크리스탈린 왁스, 식물성 왁스 또는 동물성 왁스), 셀락 (shellac), 폴리비닐 아세테이트 및/또는 프탈레이트 및 젖산 및 글리콜산 폴리머 중에서 선택된 소수성 부형제로 중성 캐리어를 최소한 부분적으로 피복시켜서 얻는다.
좋기로는, 상기 활성 성분은 중성 캐리어의 표면에 활성 성분이 부착되도록 제약 산업에서 일반적으로 사용되는 그러한 약학적으로 허용가능한 결합제와 혼합하여 활성층 내에 통합된다. 따라서, 특허 EP 1 200 071에 기술된 활성층에 부착하기 위한 방법은 본 발명의 맥락 내에서 활성층에 부착하기 위하여 분명히 사용될 수 있다.
좋기로는, 본 발명의 미소 과립의 활성층은 용매 내의 활성 성분의 분산(마운팅 분산으로 부름)의 분무에 의하여 적용된다. 유리하게는, 이러한 분산은 또한 결합제를 함유한다.
약학적으로 허용가능한 결합제 중에는, 본 발명에서 사용되는 것들은 우선적으로 친수성 결합제이며 특히 HPMC, 특히 Pharmacoat® 603 및 Pharmacoat® 606 등급 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 특히 PVP K-30 등급, 그리고 또한 PEG4000과 PEG6000 등과 같은 분자량이 3000 내지 7000 사이인 폴리에틸렌 글리콜, 그리고 이들의 혼합물이 사용된다.
분무되는 마운팅 분산의 용매는 사용된 활성 성분 또는 활성 성분들의 혼합물에 적합해야 한다. 따라서, 물 또는 다양한 농도의 에탄올 또는 하이드로알코올성 용액을 포함하는 유기 용매는 예를 들면, 활성층의 기반에서 용액을 제조하기 위하여 사용될 수 있다.
계면 활성제는 활성 성분의 용해도를 증가시키거나 마운팅 서스펜션을 안정화시키기 위하여 마운팅계에 첨가될 수 있다. 상기 계면 활성제는 0% 내지 50%, 우선적으로는 0% 내지 20%의 비율로 사용된다. 사용될 수 있는 계면 활성제는 지방산 알칼리성 또는 알칼리토류 염, 도데실 황산 나트륨과 도큐세이트 나트륨 (docusate sodium)이 바람직하다; 폴리옥시에틸렌화된 오일, 좋기로는 폴리옥시에틸렌 수소화된 파자마유; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 파자마유 유도체; 스테아르산염, 좋기로는 스테아르산 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연; 폴리소르베이트; 스테아릴 푸마레이트, 좋기로는 스테아릴 푸마르산 나트륨 (sodium stearyl fumarate); 글리세롤 베헤네이트, 염화 벤즈알코늄; 아세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다.
가능하게는, 비독성이고 건조하는 동안 증발에 의하여 손쉽게 제거될 수 있는 용매를 사용하여, 미소 과립 중에 용매의 흔적이 남지 않는 용매를 사용하는 것이 좋다.
조절된 방출을 가능하게 하는 피막[코팅]은, 앞에서 언급한 코팅층의 건조 중량 대비 50% 내지 100%, 좋기로는 70% 내지 100%의 양으로 활성 성분의 즉각적 방출을 예방하는 소수성 폴리머를 함유한다.
상기 코팅 비율은, 코팅 전 미소 과립의 총 중량 (건조 중량)에 대한 활성 성분의 지속적인 방출을 가능하게 하는 피막[코팅]으로 구성되는 건조 중량의 양적 비율을 나타낸다. 상기 코팅 비율은 0.1% 내지 50% w/w이고, 좋기로는 2% 내지 30% w/w, 더 우선적으로는 5% 내지 30% w/w이다. 다시 말하면, 활성 성분의 즉각 방출을 예방하는 피막[코팅]으로 구성되는 건조 바니시 (varnish)의 중량 (= 건조 중량에서 폴리머, 그리고 선택적으로 첨가제)과 코팅 전 미소 과립의 총 중량 (건조 중량) 간의 비율은 0.1% 내지 50% w/w, 좋기로는 2% 내지 30% w/w, 더욱 좋기로는 5% 내지 30% w/w이다.
활성 성분의 지속적인 방출이 가능하도록 사용되는 폴리머들은 소수성 폴리머, 좋기로는 비수용성 셀룰로오스 유도체, (메트)아크릴릭(코)폴리머 유도체, 폴리비닐 아세테이트 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된다.
더 좋기로는, 활성 성분의 즉각 방출을 예방하는 상기 소수성 폴리머(들)은, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, Eudragit® 상표 이름의 시판되고 있는 타입 A와 타입 B의 암모니오-메타아크릴레이트 코폴리머, 특히 폴리 (에틸 아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트)의 패밀리의 Eudragit® RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS PO 그리고 Eudragit® RL OP, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물 군으로부터 선택된다.
상기 피막[코팅]이 수용성 경로에 의하여 제조될 때, 가소제는 상기 폴리머 피막[코팅]의 건조 중량에 대하여 0% 내지 50% w/w, 좋기로는 2% 내지 25% w/w의 비율로 상기 코팅 분산액에 첨가될 수 있다.
상기 가소제는 특히, 글리세롤 및 그의 에스테르, 좋기로는 하기의 서브 그룹을 포함하는 군으로부터 선택된다: 중쇄 트리글리세리드, 아세틸화 글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트; 프탈레이트, 좋기로는 하기의 서브 그룹: 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트; 시트레이트, 좋기로는 하기의 서브 그룹: 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트; 세바케이트, 좋기로는 하기의 서브 그룹: 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트; 아디페이트; 아젤레이트; 벤조에이트; 클로로부탄올; 폴리에틸렌 글리콜; 식물성 오일; 푸마레이트, 좋기로는 디에틸 푸마레이트; 말레이트, 좋기로는 디에틸 말레이트; 옥살레이트, 좋기로는 디에틸 옥살레이트; 숙시네이트, 좋기로는 디부틸 숙시네이트; 부티레이트; 세틸 알코올 에스테르; 말로네이트, 좋기로는 디에틸 말로네이트; 피마자유 (특히 바람직하다) 그리고 이의 혼합물.
더욱 좋기로는, 상기 가소제는 아세틸화된 모노글리세라이드, 특히 Myvacet® 9-45, 트리에틸 시트레이트 (TEC), 디부틸 세바케이트, 트리아세틴 및 이의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
상기 계면 활성제는 선택적으로 상기 피막[코팅] 중에, 상기 가소제의 건조 중량의 0% 내지 30% w/w, 좋기로는 0% 내지 20% w/w, 그리고 더욱 좋기로는 5% 내지 15%의 비율로 존재한다. 상기 계면 활성제는 좋기로는, 지방산 알칼리성 또는 알칼리토류 염, 도데실 황산 나트륨과 좋기로는 도큐세이트 나트륨 (docusate sodium)에서 선택하는 것이 바람직하다; 폴리옥시에틸렌화된 오일, 좋기로는 폴리옥시에틸렌 수소화된 파자마유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 파자마유 유도체; 스테아르산염, 좋기로는 스테아르산 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 아연; 폴리소르베이트; 스테아릴 푸마레이트, 좋기로는 스테아릴 푸마르산 나트륨 (sodium stearyl fumarate); 글리세롤 베헤네이트; 염화 벤즈알코늄; 아세틸트리메틸암모늄 브로마이드; 세틸 알코올 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 피막[코팅] 중에 불화성 충전물은, 상기 폴리머 피막[코팅]의 건조 중량의 0% 내지 50% w/w, 좋기로는 0% 내지 20% w/w, 그리고 더욱 좋기로는 5% 내지 25%의 비율로 존재할 수 있다.
불균일하게 상기 피막[코팅] 중에 분배되는 상기 불활성 적재물은 특히, 탈크, 무수의 콜로이드성의 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.
출원인에 의하여 관찰된 산-알코올 매질 내에서 활성 성분의 즉각 방출에 대한 저항 현상은, 사용된 중성 캐리어의 특성 및 상기 미소 과립의 코팅 비율과의 상관성을 나타낸다.
활성 성분
본 발명의 미소 과립의 활성층은 임의의 특성일 수 있는 약학적 활성 성분을 최소 1종 포함한다.
본 발명의 미소 과립은 활성 성분으로서, 예를 들면 호르몬 또는 이의 유도체, 중추 신경계에 작용하는 활성 성분, 심혈관계에 작용하는 활성 성분, 항생제, 항바이러스제 및 진통제 등을 포함할 수 있다.
중추 신경계에서 작용하는 활성 성분들은 좋기로는, 예를 들면 항간질제, 항파킨슨제, 중추신경자극제, 항정신제, 항우울제, 불안완화제 및 항정신병 약물로부터 선택한다.
심혈관계에서 작용하는 활성 성분들은, 좋기로는 특히 항고혈압제, 항혈전제, 항응집제 및 혈중 콜레스테롤 저하제 중에서 선택한다.
항생제는 특히, 베타-락탐, 사이클린, 아미노글리코사이드, 마크롤라이드, 퀴놀론, 글리코펩티드 항생제, 이미다졸, 설폰아미드, 항결핵제제 및 항나병제 (anti-leprosy drugs) 중에서 선택할 수 있다.
항바이러스제는 특히, 복제 억제제 또는 바이러스 증식 억제제 중에서 선택할 수 있다.
진통제는 비마약성, 약한 아편제, 혼합형 오피오이드, 모르핀 또는 경련성 진통제, 특히 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 가바펜틴 및 이들의 유도체 중에서 선택할 수 있다.
미소 과립의 제조 방법
또한, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 앞에서 기술한 미소 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다:
- 불용성이거나 불용성으로 되도록 만든 구 모양의 중성 캐리어를 유동층 반응기에 도입,
- 최소 1종의 수용성 또는 비수용성 폴리머 (결합제)로 채워진 유기 및/또는 수용성 용매 내의 용액 또는 현탁액 내에서 1종 이상의 활성 성분을 이들 구 모양의 중성 캐리어에 분무,
- 선행 단계에서 얻은 피복된 입자들 위에 최소 1종의 소수성 폴리머를 포함하는 코팅 현탁액을 분무,
- 필요에 따라, 상기 수득한 약용의 미소 과립을 건조.
마운팅 분산의 제조
본 발명의 상기 활성층 마운팅 단계는, 내용물인 활성 성분이 정밀하면서 동시에 균일한 미소 과립을 수득하는 것을 가능하게 한다.
상기 마운팅 분산액은 활성 성분들이 용해되거나 현탁 (분산)될 분산액으로, 미소 과립의 표면에 분무될 것이다. 이러한 분산액은 유리하게는, 또한 용해되는 종래의 결합제를 함유한다.
활성층의 마운팅
상기 활성 성분은 상기 과립에 종래의 분무 방식, 예를 들면 유동층 반응기 또는 다공 터빈으로 도포된다. 일반적으로, 이러한 공정은 활성 성분과 선택적으로는 상기 마운팅 용액 중에 용해되거나 분산되는 결합제의 노즐을 통한 동시 분무에 기초하는데, 이는 내용물을 완벽히 균질화하는 본 방법의 이 단계를 보장한다.
마운팅에 필요한 시간은 상당히 가변적이고 분무되는 활성 성분의 양과 상기 마운팅 용액 내의 활성 성분의 용해성에 따라 좌우된다. 일반적으로, 1시간 내지 10시간이다.
상기 마운팅 단계가 끝날 무렵, 상기 미소 과립은 유동층 반응기 또는 다공급 터빈 내에서 건조되고 이어서 걸러진다.
미소 과립 코팅
상기 코팅 폴리머는 유동층 반응기 또는 다공급 터빈 내에서 분무에 의하여 종래 방식으로 상기 미소 과립에 도포된다. 일반적으로, 이 방법은 코팅 폴리머와 선택적으로 적절한 용매 내에서 용해되거나 분산되는 가소제 및/또는 계면 활성제 및/또는 불활성 적재물을 노즐을 통하여 동시 분무하는 것에 기초한다.
폴리머의 유기 용액을 코팅에 사용할 수 있다: 이 경우, 상기 방법은 상기 용액의 분무와 동일한 장치 내에서의 건조로 구성된다.
부형제가 물인 경우, 폴리머의 수용성 분산액이 사용된다; 가소제는 상기 피막[코팅]의 질을 개선하기 위하여 첨가되어야 한다. 따라서, 상기 방법은 상기 분산액을 분무하는 것과, 동일한 장치 내에서 건조하는 것, 필요한 경우, 동종이며 균일한 필름을 얻는 것을 가능하게 하는 코팅 필름의 경화 단계로 구성된다. 경화는 예를 들면, 유동층 반응기, 관통된 터빈 또는 오븐 내에서 수행될 수 있다.
코팅에 필요한 시간은 상당히 가변적이고 분무되는 폴리머의 질에 좌우된다. 일반적으로 1시간 내지 10시간이다.
상기 코팅 단계가 끝날 무렵, 유동층 반응기 내에서 미소 과립이 건조되고 이어서 걸러진다.
용해 및 투여량 테스트
일반적으로, 본 발명에 따른 미소 과립의 복용 및 용해 조건은 다양한 약전, 특히 유럽, 미국 또는 일본 약전에 의하여 기술되어 있다.
따라서, 연구된 다양한 시스템의 방출 동력학을 측정하기 위하여, 종래의 온도로 조절되는 패들 또는 바스켓 용해 장치를 사용하였다. 상기 약효 단위를 각 플라스크에 도입하고, 시간에 따라 방출된 활성 성분의 양을 측정하기 위하여 샘플들을 정기적으로 수집하였다. 샘플들을 수동 또는 자동으로 수집할 수 있고, 분석을 예를 들면, UV/가시광선 분광광도계로 직접 수행하거나 또는 UV/가시광성 검출과 관련된 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 분리 후에 수행할 수 있다.
추가로, 본 발명은 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 중성 캐리어, 또는 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성이 되도록 제조된 중성 캐리어를 포함하고, 최소 1종의 활성 성분과 필요에 따라 결합제를 포함하는 최소 1개의 마운팅층을 포함하는 서방형 미소 과립을 함유하는 경구 의약 제형의 용도에 관한 것으로서, 전체는 활성 성분의 즉각 방출을 예방하는 최소 1종의 소수성 폴리머를 함유하는 최소한 제2의 피막[코팅]을 포함하고, 상기 언급한 의약 제형은 상기 의약 제형의 투여 동안 알코올의 소비에 의하여 유발되는 활성 성분의 즉각 방출을 예방 또는 제한하는 것을 의도하는 것이다.
도 1: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (10% 코팅 비율)로 코팅된 당 중성 캐리어의 딜티아젬 (diltiazem) HCl의 용해 프로파일.
도 2: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (10% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 3: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (20% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 4: 다양한 매질 내에서 WO 2007093642에 따라 제조된 미소 과립 (셀룰로스 중성물질)으로부터의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 5: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (20% 코팅 비율)로 코팅된 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 6: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + 트리아세틴 (20% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 7: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + Myvacet 9-45 (20% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 8: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + DBS (20% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어의 딜티아젬 HCl의 용해 프로파일.
도 9: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (5% 코팅 비율)로 코팅된 당 중성 캐리어로부터의 카르베딜올 인산염의 용해 프로파일.
도 10: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (5% 코팅 비율)로 코팅된 셀룰로오스 중성 캐리어로부터의 카르베딜올 인산염의 용해 프로파일.
도 11: 다양한 매질 내에서 에틸셀룰로오스 + TEC (5% 코팅 비율)로 코팅되고 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어로부터의 카르베딜올 인산염의 용해 프로파일.
도 12: 다양한 매질 내에서 수릴리즈 (Surelease) + 하이프로멜로스 (hypromellose)로 코팅된 톨테로딘 과립의 용해 프로파일.
실시예
실시에 1: 알코올 저항성 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립 (10% 코팅 비율)
a) 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립의 제조
사용된 활성 성분은 화학식이 C22H26N2O4S, HCl인 딜티아젬 하이드로클로라이드 (잠본; Zambon)이다.
사용된 중성 코어는 당 구(球) (Suglets® 30 NPPharm)이고, 셀룰로오스 구 (Ethispheres® 600 NPPharm)이다. 이들 캐리어의 크기는 약 500 ㎛ 내지 700 ㎛이다.
사용된 결합제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-30, BASF)이다. 이는 물에서 용해되고, 이어서 딜티아젬 HCl이 이 수용성 용액에 첨가되어 마운팅 용액을 구성한다.
상기 마운팅 단계에 사용되는 마운팅 용액의 조성과 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00001
N/A: 해당 없음
Wurster coater를 구비한 유동층 반응기 (Ohlmann)에 상기 코어를 도입한다. 상기 마운팅 용액을 1.2 mm 직경의 노즐로 바닥-분무한다. 상기 마운팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 900 ㎛ 메쉬로 체를 거른다.
시판되는 Aquacoat® ECD 30 (FMC)의 종래의 제조법으로 제조된 상기 코팅 현탁액은, 건조물을 29% 내지 32%, 에틸셀룰로오스를 24.5% 내지 29.5%, 라우릴 황산 나트륨을 0.9% 내지 1.7%, 세틸 알코올을 1.7% 내지 3.3% 함유하는 수용성 현탁액이다. 가소제, 트리에틸 시트레이트 (Vertellus)는 이 현탁액에 첨가된다. 이어서, 상기 현탁액은 15% 건조 중량의 수용성 현탁액을 얻기 위하여 희석된다.
상기 최종 코팅 현탁액의 조성은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00002
상기 코팅 현탁액을 딜티아젬 HCl를 탑재한 미소 과립에 분무하였다.
상기 코팅 단계에 사용된 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00003
Wurster coater를 구비한 유동층 반응기 (Ohlmann)에서 상기 코팅을 수행하였다. 상기 코팅액을 1.2 mm 직경의 노즐로 바닥-분무한다. 상기 코팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 1000 ㎛ 메쉬로 체를 거른다.
상기 코팅 필름을 오븐 (Firlabo) 안에서, 24시간 동안 60℃, 75%의 상대 습도 (RH)에서 경화시킨다.
상기 딜티아젬 HCl 미소 과립의 질적 및 양적 조성은 다음 표에서 요약하였다.
Figure 112011032682232-pct00004
b) 미소 과립 투여 및 용해
생체 밖에서의 활성 성분의 방출 테스트를 리볼빙-패들 용해 장치 (유럽 약전, Sotax AT7, IDIS 스포트웨어)에서 수행하였다. 상기 분석은 파장 237 nm에서 UV/가시광선 분광광도계 (Kontron Instruments spectrophotometer, Uvikon 922)로 수행하였다.
상기 샘플들을 각 900 ml의 용해 매질을 함유하는 플라스크 내에서 연속적으로 교반하고, 온도를 37℃ (±0.5℃)에서 일정하게 유지하였다. 사용된 용해 매질은 0.1 N HCl 또는 농도가 10% 또는 20% (v/v)인 순 에탄올과 혼합한 0.1 N HCl/순 에탄올 혼합물을 포함한다. 상기 패들은 100 rpm에서 회전한다.
상기 장치의 6개의 각 플라스크에서 24 시간에 걸쳐 연속적으로 샘플을 취하였다. 각 배치에서, 상기 테스트를 150 mg의 활성 성분과 동량의 3개의 미소 과립 테스트 샘플을 갖는 3개의 플라스크에서 수행하였다.
c) 2종류의 캐리어의 작용으로 얻은 프로파일
10% 코팅 비율을 갖는 미소 과립의 0.1　N HCl와, 0.1　N HCl와 10% 및 20% (v/v)의 순 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 용해 프로파일을 도 1과 도 2에 나타냈다.
도 1은 당 캐리어에 탑재된 딜티아젬 HCl의 방출율이, 0.1 N HCl만 포함하는 매질에 대하여 증가하는 에탄올 농도에 따라 증가한다는 것을 나타낸다. 20% (v/v) 알코올의 존재 하에서 수득한 상기 프로파일은 즉시 방출 프로파일이다. 따라서, 서방 미소 과립의 이러한 제형을 위한 알코올의 존재 내에서는 서방 효과가 상실된다. 역으로, 셀룰로오스 중성 캐리어를 함유하는 상기 시스템은 확실히 0%, 10% 및 20% (v/v)의 에탄올 농도를 갖는 매질 내에서의 지속적 방출을 나타낸다.
각 연구된 시스템에서, 산-알코올 매질 또는 0.1 N HCl에서 방출되는 딜티아젬 HCl의 상기 백분율의 변화를 계산할 수 있다. 하기 표는 INSERM (2001)의 집합 전문지식에 따르면, 에탄올의 위장 흡수율에 기반한 알코올에 대한 저항성을 가장 대표 (Cmax=2　h)하는 2시간 시점에서의 이들 변화를 나타낸다.
Figure 112011032682232-pct00005
당 중성 캐리어를 함유하는 시스템에서, 모든 변화는 15% 보다 컸다. 반면, 셀룰로오스 중성 캐리어를 함유하는 시스템에서 관찰된 변화는 상기 2개의 에탄올 농도에서 15% 미만이었다. 따라서, 상기 셀룰로오스 캐리어 시스템은 당 캐리어 시스템 보다 알코올 저항성 서방형의 개발에 있어서 더 큰 가능성을 갖는 것으로 보인다.
실시예 　2: 알코올 저항성 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립 (20% 코팅 비율)
실시예 1을 변형시켜, 알코올 저항성 딜티아젬 HCl 미소 과립은 20% 코팅 비율로 제조되어 수득할 수 있다.
미소 과립의 상기 제조, 투여 및 용해 방법은, 하기 표에 요약한 양적 조성을 제외하고는 실시예 1과 동일하다:
Figure 112011032682232-pct00006
0.1　N HCl와, 0.1　N HCl와 20% (v/v)의 순 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 20% 코팅 비율을 갖는 미소 과립의 용해 프로파일을 도 3에 나타냈다.
0.1 N HCl에서 2시간 후 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 산-알코올 매질과 비교하여 1%였는데, 이는 이들 지속적인 방출 미소 과립이 알코올 저항성이라는 것을 보여준다.
실시예 　3: 특허 WO 　2007093642에 따른 D 약제를 포함하는 딜티아젬 HCl 미소 과립
실시예 2를 변형시켜, 문헌 WO 2007093642에 기술된 "D 제제"와 같이, 수화되거나 용매되는 속도 또는 능력이 알코올 용액에서보다 알코올이 없는 수용성 매질에서 더 높은 약학적으로 허용 가능한 화합물을 상기 미소 과립 제형 중에 포함시켰다. WO 2007093642의 제2 구체예에 따라, 상기 문헌 내에 우선적으로 기술된 바와 같이, 상기 피막[코팅] 중에 상기 피막[코팅]의 총 중량의 10% 비율로 D 제제를 통합시켰다.
미소 과립의 제조, 투여 및 용해 방법은 실시예 1과 동일하게 한다. D 제제는 상기 코팅 폴리머와 가소제를 함유하는 코팅 현탁액 중에 통합시켰다. 상기 미소 과립의 양적 조성은 다음 표에서 요약하였다:
Figure 112011032682232-pct00007
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v)의 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 20% 코팅 비율을 갖는 미소 과립의 용해 프로파일을 도 4에 나타냈다.
에탄올이 없는 매질 내에서 방출된 활성 성분의 백분율은 30분 시점에서 70%에 도달하였고, 이어서 1시간 시점에서는 93%에 도달하였다. 따라서, 발명 WO　2007093642에 따라 제조된 이들 미소 과립은 알코올 저항성 서방형 다입자 형태를 구성하지 않는다.
실시예　4: 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어를 함유하는 알코올 저항성 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립
실시예 1의 변형에 따르면, 당 중성 캐리어로부터 제조한 딜티아젬 HCl 미소 과립이 알코올 저항성이 아니라는 것, 알코올 저항성 딜티아젬 HCl 미소 과립이 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어에 의하여 얻을 수 있다는 것을 보여준다.
물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 당 중성 캐리어는, 물 또는 알코올 용액 중에서 상기 중성 캐리어에 대하여 불용성인 하나의 부형제의 층을 마운팅하여 수득한다. 상기 사용된 마운팅 용액의 조성과 상기 사용된 물질의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00008
따라서, 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어는 구 모양이고, 코팅되지 않은 당 중성 캐리어에 비하여 이들의 직경은 약 15% (직경이 600 ㎛ 내지 800 ㎛) 증가하였다.
이어서, 상기 불용성 중성 캐리어는 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립을 제조하기 위하여 사용하였다. 상기 미소 과립의 제조, 투여 및 용해 방법은, 다음 표에서 요약한 이들의 양적 조성을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다:
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v)의 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 20% 코팅 비율을 갖는 미소 과립의 용해 프로파일을 도 5에 나타냈다.
실시예 1은 당 중성 캐리어로부터 제조된 미소 과립은 에탄올의 존재 하에서는 지속적인 방출 특성을 상실한다는 것을 보여준다. 도 5는 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어로부터 제조된 미소 과립은 알코올 존재 하에서의 지속적인 방출 특성을 유지한다는 것을 명확하게 보여준다. 2시간 뒤, 산 알코올 매질에 비하여 0.1 N HCl에서의 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 -7%인데, 이는 이들 서방형 미소 과립이 알코올 저항성이라는 것을 나타낸다.
실시예 　5: 알코올 저항성 서방형 딜티아젬 HCl 미소 과립에서의 가소제의 효과
Figure 112011032682232-pct00009

- 가소제로서 트리아세틴의 용도:
실시예 1의 변형에 따르면, 코팅 현탁액 내에서 가소제로서 트리아세틴 (Oleo Chemical)을 사용하여 알코올 저항성 딜티아젬 HCl 미소 과립을 제조할 수 있다. 2개의 코팅 비율은 다음과 같다: 15% 및 20%.
상기 미소 과립의 제조, 투여 및 용해 방법은 다음 표에서 요약한 질적 및 양적 조성을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다:
Figure 112011032682232-pct00010
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v)의 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 20% 코팅 비율을 갖는 미소 과립의 용해 프로파일을 도 6에 나타냈다.
15%와 20% 코팅에서의 산 알코올 매질에 대한 2시간 뒤의 0.1 N HCl에서의 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 각각 2%와 -18%였다.
- 가소제로서의 아세틸화 모노글리세리드의 용도:
실시예 1의 변형에 따라, 알코올 저항성 딜티아젬 HCl 미소 과립은 가소제로서 아세틸화 모노글리세리드, 특히 Myvacet® 9-45 (Kerry)을 사용하여 제조할 수 있다. 본 실시예에서, 코팅 비율은 20%이다.
상기 미소 과립의 제조, 투여 및 용해 방법은 다음 표에서 요약한 질적 및 양적 조성을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다:
Figure 112011032682232-pct00011
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v)의 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 이들 미소 과립에 대한 용해 프로파일을 도 7에 나타냈다.
2시간 뒤, 산 알코올 매질에 대한 0.1 N HCl에서의 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 9%였는데, 이는 이들 서방형 미소 과립이 알코올 저항성임을 보여준다.
- 가소제로서 디부틸 세바케이트의 용도:
실시예 1의 변형에 따라, 알코올 저항성 딜티아젬 HCl 미소 과립은 가소제로서 디부틸 세바케이트를 사용하여 코팅 현탁액 내에서 제조될 수 있다. 코팅 비율은 20%였다.
상기 미소 과립의 제조, 투여 및 용해 방법은 다음 표에서 요약한 질적 및 양적 조성을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하였다:
Figure 112011032682232-pct00012
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v)의 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 이들 미소 과립에 대한 용해 프로파일을 도 8에 나타냈다.
2시간 뒤, 산 알코올 매질에 대한 0.1 N HCl에서의 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 7%였는데, 이는 이들 서방형 미소 과립이 알코올 저항성임을 보여준다.
실시예 6: 알코올 저항성 서방형 카베딜롤 인산염 미소 과립
a) 서방형 카베딜롤 인산염 미소 과립의 제조
사용된 활성 성분은 화학식 C24H26N2O4·H3OPO4· 1/2H2O의 카베딜롤 인산염 반수화물 (Zambon)이다. 사용된 중성 코어는 당 구체 (Suglets30® NPPharm)와 셀룰로오스 구체 (Ethispheres® 600 NPPharm)이다. 이들 캐리어의 크기는 순서대로 500 ㎛와 700 ㎛이다. 사용된 결합제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP K-30, BASF)이고, 수개의 계면 활성제는 마운팅 현탁액을 안정화하기 위하여 사용하였다: 시메시콘 (30% 에멀젼, Dow Corning)와 폴리소르베이트 80 (Seppic).
상기 마운팅 단계에서 사용된 마운팅 현탁액의 조성과 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00013
N/A: 해당 없음
Wurster coater를 구비한 유동층 반응기 (GPCG1, Glatt)에 상기 중성 코어를 도입하였다. 상기 마운팅 현탁액은 1.2 mm 노즐로 바닥 분무하였다.
마운팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 900 ㎛ 메쉬로 체를 걸렀다.
상품화된 Aquacoat® ECD 30 (FMC)로부터 제조된 상기 코팅 현탁액에 가소제로서 트리에틸 시트레이트 (TEC)를 첨가하였다. 이어서, 15% 건조 중량을 갖는 수용성 분산액을 얻기 위하여 상기 현탁액을 희석하였다.
최종 코팅 현탁액의 조성은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00014
상기 코팅 현탁액을 카베딜롤 인산염을 탑재한 미소 과립에 분무하였다.
상기 코팅 단계에서 사용된 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00015
상기 유동층 반응기 (GPCG1, Glatt)는 Wurster coater를 구비하고 있다. 상기 코팅 용액을 1.2 mm 노즐로 바닥 분무하였다. 상기 코팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 1000 ㎛ 메쉬로 체를 걸렀다.
상기 코팅 필름을 오븐 (Firlabo)에서, 24시간 동안 60℃, 75%의 상대 습도 (RH)에서 경화하였다.
카베딜롤 미소 과립의 질적 및 양적 조성은 다음 표에서 요약하였다:
Figure 112011032682232-pct00016
b) 미소 과립 투여 및 용해
생체 밖에서의 활성 성분의 방출 테스트를 리볼빙-패들 용해 장치 (유럽 약전, Sotax AT7, IDIS 소프트웨어)에서 수행하였다. 상기 분석은 파장 241 nm에서 UV/가시광선 분광광도계 (Kontron Instruments spectrophotometer, Uvikon 922)로 수행하였다.
상기 샘플들을 각 900 ml의 용해 매질을 함유하는 플라스크 내에서 연속적으로 교반하고, 온도를 37℃ (±0.5℃)에서 일정하게 유지하였다. 용해 매질은 0.1 N HCl 또는 농도가 10% 또는 20% (v/v)인 순 에탄올과 혼합한 0.1 N HCl/순수 에탄올 혼합물을 포함하는 용해 매질을 사용하였다. 상기 패들은 100 rpm에서 회전한다.
상기 장치의 6개의 각 플라스크에서 24 시간에 걸쳐 연속적으로 샘플을 취하였다. 각 배치에서, 상기 테스트를 80 mg의 활성 성분과 동량의 3개의 미소 과립 테스트 샘플을 갖는 3개의 플라스크에서 수행하였다.
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v) 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 이들 미소 과립에 대한 용해 프로파일은 도 9와 도 10에 나타냈다.
도 9는, 당 중성 캐리어에 탑재된 카베딜롤 인산염의 방출률이 0.1　N HCl를 단독으로 포함하는 매질에 비하여 에탄올의 존재 하에서 더 높다는 것을 보여준다. 2시간 뒤, 이들 서방형 미소 과립에 의하여 방출된 카베딜롤 인산염의 백분율 변화는 28%이다. 따라서, 이들 서방형 미소 과립은 알코올 저항성이 아니다.
역으로, 셀룰로오스 중성 캐리어를 함유하는 상기 시스템은 에탄올의 존재 하에서 카베딜롤 인산염의 서방 방출 특성을 보유한다 (도 10). 2시간 뒤, 산 알코올 매질에 비하여 0.1 N HCl에서의 방출된 카베딜롤 인산염의 백분율의 변화는 -5%였는데, 이는 이 시스템이 알코올에 대하여 저항성임을 보여준다.
실시예 7: 불용성으로 되도록 만든 당 캐리어로 제조된 알코올 저항성 서방형 카베딜롤 인산염 미소 과립
실시예 8의 변형에 따라, 당 중성 캐리어로 제조된 카베딜롤 인산염 미소 과립은 알코올 저항성이 아니며, 알코올 저항성 카베딜롤 인산염 미소 과립은 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어에 의하여 얻을 수 있음을 제시한다.
물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 당 중성 캐리어는 상기 중성 캐리어에서 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성인 1층의 부형제의 마운팅에 의하여 얻는다. 상기 사용된 마운팅 용액의 조성과 상기 사용된 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00017
따라서, 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 상기 당 중성 캐리어는 구 모양이고, 이들의 직경은 코팅되지 않은 당 중성 캐리어에 비하여 약 15% (직경 600 ㎛ 내지 800 ㎛) 증가하였다.
이어서, 상기 불용성 중성 캐리어는 서방형 카베딜롤 인산염 미소 과립을 제조하기 위하여 사용하였다. 상기 제조 방법, 상기 미소 과립의 투여 및 용해는, 다음 표에서 요약한 이들의 양적 조성을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 하였다:
Figure 112011032682232-pct00018
0.1 N HCl과, 0.1　N HCl과 20% (v/v) 순수 에탄올의 혼합물에서 얻은 20% 코팅 비율을 갖도록 제조된 미소 과립의 용해 프로파일은 도 11에 나타냈다.
실시예 6은 당 중성 캐리어로 제조된 미소 과립은 에탄올의 존재 하에서는 지속적인 방출 특성을 상실한다는 것을 보여준다. 도 11는 물 또는 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 당 중성 캐리어로 제조된 미소 과립은 알코올 존재 하에서의 지속적인 방출 특성을 유지한다는 것을 명확하게 보여준다. 2시간 뒤, 산 알코올 매질에 비하여 0.1 N HCl에서의 방출된 활성 성분의 백분율의 변화는 8%인데, 이는 이들 서방형 미소 과립이 알코올 저항성이라는 것을 나타낸다
실시예 　8: 알코올 저항성 서방형 톨테로딘 미소 과립
a) 서방형 톨테로딘 타르트레이트 미소 과립의 제조
중성 코어는 크기가 500 ㎛ 내지 710 ㎛인 셀룰로오스 구체 (Celphere®507, Asahi Kasei)를 사용하였다. 결합제는 하이프로멜로스 606 (Pharmacoat®606, Shin-Etsu)을 사용하였다.
Figure 112011032682232-pct00019
Wurster coater를 구비한 유동층 반응기 (GPCG1, Glatt)에 상기 중성 코어를 도입하였다. 상기 마운팅 현탁액을 1.2　mm 노즐로 바닥 분무한다.
상기 마운팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 900 ㎛ 메쉬로 체를 걸렀다.
상품화된 Surelease®(Colorcon)로 제조된 코팅 현탁액은 사용할 준비가 된 25% 에틸셀룰로오스 수용성 현탁액으로, 중쇄 트리글리세라이드로 미리 가소화하고, 공안정제 (올레산, 암모늄 수산화물 수용성 용액)와 필요에 따라 항부착제(콜로이달 실리카)를 포함한다.
상기 코팅 현탁액을 톨테로딘을 마운팅한 미소 과립에 분무하였다. 상기 코팅 단계에서 사용된 재료의 양은 다음과 같다:
Figure 112011032682232-pct00020
상기 유동층 반응기 (GPCG1, Glatt)는 Wurster coater를 구비하고 있다. 상기 코팅 용액을 1.2 mm 노즐로 바닥 분무하였다. 상기 코팅 단계 후, 불완전하고 이중의 입자들을 제거하기 위하여 상기 입자들을 각각 500 ㎛과 1000 ㎛ 메쉬로 체를 걸렀다.
상기 코팅 필름을 오븐에서 4시간 동안 55℃에서 경화하였다.
상기 톨테로딘 미소 과립의 질적 및 양적 조성은 다음 표에서 요약하였다:
Figure 112011032682232-pct00021
b) 미소 과립 투여 및 용해
생체 밖에서의 활성 성분의 방출 테스트를 바스켓 용해 장치 (유럽 약전)에서 수행하였다.
상기 샘플들을 각 900 ml의 용해 매질을 함유하는 플라스크 내에서 연속적으로 교반하고, 온도를 37℃ (±0.5℃)에서 일정하게 유지하였다. 사용되는 용해 매질은 pH　6.8 매질 또는 농도가 20% (v/v)인 순 에탄올과 혼합한 0.1 N HCl/순수 에탄올 혼합물을 포함한다. 상기 바스켓은 100 rpm에서 회전한다.
상기 장치의 6개의 각 플라스크에서 처음 4 시간의 용해 동안 샘플을 취하였다. 각 배치에서, 상기 테스트를 4 mg의 활성 성분과 동량의 3개의 미소 과립 테스트 샘플을 갖는 3개의 플라스크에서 수행하였다.
pH 6.8 매질과 0.1　N HCl과 20% (v/v) 순수 에탄올의 혼합물 내에서 얻은 이들 미소 과립에 대한 용해 프로파일은 도 12에 나타냈다.
2시간 뒤, 수용성 매질 및 하이드로-알코올 매질 내에서 방출된 톨테로딘의 백분율의 변화는 -7.7%로, 이는 이 시스템이 용해 매질 내에서 알코올의 존재에 대하여 저항성임을 나타낸다.

Claims (12)

  1. 알코올 섭취에 의해 유발되는 활성 성분의 즉각 방출을 예방 또는 제한하기 위한, 1종 이상의 활성 성분으로 이루어진 서방용 미소 과립을 함유하는 경구용 의약 제형으로서,
    - 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 인산염 유도체, 규산염 및 규산염 유도체, 이산화 티타늄, 왁스, 셀락 (shellac), 폴리비닐 아세테이트 및/또는 프탈레이트 및 젖산 및 글리콜산 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되는 소수성 부형제와 이들의 혼합물에 의하여 중성 캐리어를 피복시킴으로써 물과 알코올 용액 중에서 불용성으로 되도록 만든 중성 캐리어,
    - 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 1종 이상의 제1 마운팅층 (mounting layer), 및
    - 1종 이상의 소수성 폴리머계인 1개 이상의 피막을 포함하는 것인 경구용 의약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 마운팅층은 약학적으로 허용 가능한 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알코올을 함유하는 0.1 N HCl의 산-알코올 배지 중에서 2시간 후에 방출되는 활성 성분의 백분율은 0.1 N HCl의 산 배지 중에서 방출되는 것보다 더 큰 15 포인트 (절대값으로 15%)보다 많지 않은 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 0.1 N HCl의 산-알코올 배지는 4% 내지 30% 양의 에탄올을 함유하는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  5. 제2항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 결합제는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 피막 중에 1종 이상의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마운팅층 중에 1종 이상의 계면 활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 피막의 소수성 폴리머는 비수용성 셀룰로오스 유도체, (메트)아크릴 (공)중합체 유도체, 폴리비닐 아세테이트 유도체 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 피막 비율은 0.1% 내지 50% w/w인 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 피막 비율은 2% 내지 30% w/w인 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  11. 제1항에 있어서, 상기 피막 비율은 5% 내지 30% w/w인 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
  12. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 호르몬 또는 이의 유도체, 중추 신경계에 작용하는 활성 성분, 심혈관계에 작용하는 활성 성분, 항생제, 항바이러스제 및 진통제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 의약 제형.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AR077420A1 (es) 2009-07-22 2011-08-24 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion para opiaceos sensibles a la oxidacion
US9877925B2 (en) 2010-05-14 2018-01-30 Ethypharm Alcohol-resistant oral pharmaceutical form
FR2959935B1 (fr) * 2010-05-14 2013-02-08 Ethypharm Sa Forme pharmaceutique orale alcoolo-resistante
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
EP2838512B1 (en) 2012-04-18 2018-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
CA3036356A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 Cutispharma, Inc. Suspensions and diluents for metronidazole and baclofen
US20180369151A1 (en) 2017-05-29 2018-12-27 Grünenthal GmbH Multiparticulate oral dosage form providing prolonged release of tapentadol
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP4125847A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy
WO2023056256A1 (en) * 2021-09-29 2023-04-06 Lpoxy Therapeutics, Inc. Enteric aerobization therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096392A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
WO2007093642A2 (fr) * 2006-02-16 2007-08-23 Flamel Technologies Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires qui resistent a la decharge immediate du principe actif en presence d'alcool

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6143037A (en) * 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
CA2426811A1 (en) * 2000-10-24 2002-08-29 Smithkline Beecham Corporation Novel formulations of carvedilol
US6902637B2 (en) * 2001-01-23 2005-06-07 Trw Inc. Process for preparing free-flowing particulate phase stabilized ammonium nitrate
FR2842736B1 (fr) * 2002-07-26 2005-07-22 Flamel Tech Sa Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s)
US20060105039A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
AU2006259619A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
US20070092568A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-26 Gore Subhash P Galantamine compositions
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
DE102006006785B4 (de) * 2006-02-14 2008-07-03 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Heizsystem mit Rückführung
MX2008010877A (es) * 2006-02-24 2008-11-25 Teva Pharma Tabletas de liberacion prolongada de succinato de metroprolol y metodos para su preparacion.
BRPI0708848A2 (pt) * 2006-03-21 2011-06-21 Teva Pharma formulação de liberação controlada de tolterodina
WO2007149438A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20080003286A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Sathya Narayana Vemula Sustained delivery alfuzosin compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002096392A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cima Labs Inc. Taste-masking of highly water-soluble drugs
WO2007093642A2 (fr) * 2006-02-16 2007-08-23 Flamel Technologies Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires qui resistent a la decharge immediate du principe actif en presence d'alcool

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Publication number Publication date
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US9492397B2 (en) 2016-11-15
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CA2739018A1 (fr) 2010-04-08
MX2011003562A (es) 2011-05-02
MX352326B (es) 2017-11-17

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