JP2000510488A

JP2000510488A - 改良投薬ユニット

Info

Publication number: JP2000510488A
Application number: JP11521745A
Authority: JP
Inventors: プラディープクマーピーサングヴィ; ディヴィッドヴィープライアー; ディエリラメザーチェ; スコットジェイゼドロック
Original assignee: フイズテクノロジーズリミテッド
Priority date: 1997-10-07
Filing date: 1998-07-17
Publication date: 2000-08-15
Also published as: US5965167A; AU8495998A; CA2273275A1; EP0966272A1; WO1999017752A1

Abstract

(57)【要約】本発明は活性物質の徐放性デリバリーのための新規な投薬ユニットおよび前記ユニットを製造するための組成物と方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】改良投薬ユニットある種の生体作用物質あるいは活性物質は、その味をマスクする、および／または長期にわたって、すなわち約６から約24時間にわたって薬剤を放出する投薬ユニット(dosage unit)によって宿主にデリバリーされた場合に最も効果的である。薬剤の不快な味がマスクされている生産物は「味−マスク」されていると言う。長期間にわたって薬剤をデリバリーする生産物は一般に「徐放性」または「持効性」であるという。活性物質のうち長期にわたって投与されるのが最もよいのは、その負荷量が副作用を起すものおよび一日に多数回投与することが必要とされるものである。経口味-マスク剤および持効性投与剤は通常は、それぞれ味および球体中の薬剤が消費者に利用できるようになる速度を改変する物質で薬剤含有球体をコーティングすることによって調製される。球体が砕けやすい、あるいは脆くてコーティング過程に耐えられない場合には適切なコーティングの適用は複雑である。ある種の薬剤は非常に脆い球体を生成することが知られている。ナイアシン、アセトアミノフエン(APAP)およびアスピリンはそれらのうちである。 APAPおよびアスピリンの不快な味がするという性質はそれらを味-マスク生産物の候補とするものである。また、慢性的または長期の苦痛を治療するために使用される場合は、それらは一日に数回使用されるものである。患者のコンプライアンス(compliance)はこれらの薬剤の味をマスクすることにより改善される。コレステロール低下剤であるナイアシンは徐放性投薬ユニットにおいて使用される候補である。経口摂取された場合、非常に多くの消費者において「フラッシング(flushing)」すなわち火照る感覚および胃腸の不快感を引き起こす。こうした副作用は患者のコンプライアンスを低下させるものである。 APAPおよびアスピリンはよく知られた鎮痛剤である。慢性的または長期の苦痛を治療するために使用されるときは、これらは一日に数回投与される。従って、これらの薬剤の徐放性形態が望まれる。このようにナイアシン、APAPまたは類似の薬剤の味-マスク／徐放性投薬ユニットは治療効果を達成し、患者のコンプライアンスを促進するために望まれる。ナイアシン製品は過去には以下のような技術を用いて作製されてきた：米国特許5,023,245号はナイアシン(ニコチン酸)、ゲル形成食物繊維および炭酸マグネシウムを含むナイアシン製剤を教示する。この製剤は一日に５回、各投与につき100mgのナイアシンを含むカプセルの形態で摂取される。米国特許5,047,427号はピルビン酸塩またはナイアシンによる糖尿病の治療を開示する。この薬剤は一日に数回投与される。１から３グラムのナイアシンが一日に使用される。米国特許5,118,510号にはナイアシン、グアーガム(guar gum)、ガス形成剤、およびエチルセルロースのコーティングされた顆粒を含む飲用混合剤(drink mix )が記載されている。ガス（すなわち二酸化炭素）が胃の中で発生すると、ナイアシンが放出される。米国特許5,126,145号は高粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、低粘性HPMC、水素化植物油またはステアリン酸およびナイアシンを含む制御放出ナイアシン錠剤を扱っている。１０％から35％のナイアシンが摂取から２時間以内に溶解する。米国特許5,292,534号および5,427,799号はナイアシンとキサンタンガムおよび潤滑剤(lubricant)を含むナイアシンカプセルまたは錠剤に関するものである。キサンタンガムの存在は通常ナイアシンの使用に伴う「フラッシング」を低減するとして教示されている。発明の概要出願人は活性物質と加工助剤の新規な組み合わせが、液体フラッシユ技術(liq uiflash techonology)を用いて高度に安定な微小球体にされ得ることを発見した。この微小球体は次にある種のポリマー混合物でコーティングされ徐放性投薬ユニットを生成する被覆球体を作り出す。ナイアシン、APAPおよびアスピリンはこれらの投薬ユニットを用いて効果的に投与される活性物質のうちである。本発明の投薬ユニットはその中の生体作用微小球体の安定性およびこのユニットの徐放性溶解特性によって特徴づけられる。カプセル、小袋(sachet)および錠剤のような経口投与剤が典型的である。これらは球形であるため、本発明の微小球体は容易に流動的になり、その結果、それらが使用される製品のタイプに関係なく、加工および消費者へのデリバリーが容易となる。図面の説明図１は100％ナイアシン微小球休の500x倍率電子顕微鏡写真である。図２は100％ナイアシン微小球体の50x倍率電子顕微鏡写真である。図３はナイアシン：カルナウバワックス(carnauba wax)が85:15の微小球体の2 60x倍率電子顕微鏡写真である。図４はナイアシン：カルナウバワックス(carnauba wax)が85:15の微小球体の5 0x倍率電子顕微鏡写真である。発明の詳細な説明本発明は新規な投薬ユニットおよびそれらを作製するために使用する組成物および方法に関する。特に述べない限り、ここで述べた全ての割合およびパーセンテージは重量割合でありパーセンテージは全組成物重量を基準とするものである。本投薬ユニットはナイアシン、APAPおよびアスピリンなどの活性物質をデリバリーするための安定な、徐放性生産物である。用語「徐放性」によって、出願人は製薬的賦形剤および適切なコーティングを用いて達成されるかもしれないような、遅延放出パターンを呼ぶこととする。そのような特徴を使用するとＴ_max（すなわち、血流中への活性物質の最大放出までの時間）は、同じ活性物質を即時放出パターンを利用して活性成分をデリバリーした場合に起こるであろうよりも遅く現れる。ナイアシンのような薬剤が徐放性投薬剤によってデリバリーされる場合、その使用に伴う副作用特性はより重大でないことが期待され、患者のコンプライアンスを改善するであろう。組成物本発明の投薬ユニットを作製する組成物は２つの構成部分、微小球体基質およびコーティングを含んでいる。微小球体基質は適切な二成分性供給原料を球体化条件におき、500ミクロン以下の粒子サイズを有する固体微小球体を作ることにより作製される。「２成分性」により、出願人は１つの活性物質構成部と１つの加工助剤構成部のみを含む供給原料を意図している。本発明の微小球体を作製するために使用する供給原料は少なくとも１種類の活性物質と少なくとも１種類の加工助剤を含む。２成分微小球体が好ましい。液体フラッシュ条件を用いて作製されるような単分散微小球体が有用である。適切なプロセスおよび装置は以下に記載する。ここで有用な活性物質には種々の生体作用物質が含まれる。ナイアシン、アセトアミノフェン(APAP)およびアスピリンはそれらのうちに入る。これらの混合物および他の生体作用物質を利用することができる。最終的な投薬剤中の活性物質の量は約10mgから1,500mgおよびそれ以上である。ナイアシンが活性物質である場合は、約100から約1,000が典型的である。「ナイアシン」とはニコチン酸およびその全ての製薬的に許容できる等価物をいう。これらのうち、ナイアシンは単独または１以上の誘導体との組み合わせでもナイアシン成分として機能することができる。ナイアシンそれ自体が好ましい。ここで使用する加工助剤は、多くは通常「ワックス」と呼ばれている物質群の一つである。それらには、カルナウバワックス、白蝋、および混合物が含まれる。カルナウバワックスが一般に使用される。「ワックス」でない物質も使用することができる。ポリビニルピロリドン(PVP )のようなポリマーおよび、例えばコンプリトール(Compritol)888AT0、セチルアルコールおよびステアリン酸のような単純分子も使用可能である。経口投薬製剤に通常使用される他の成分を適切な量で含ませることができる。従って、約０％から約80％の１以上の滑剤、着色剤、香料、増量剤、バインダー、流動剤(flow agent)その他が使用できる。これらの成分は典型的には予備成形された微小球体と一緒にされる。ここで使用する微小球体は一般に活性物質と加工助剤のみを含んでいる。図１および２は100％ナイアシン球体を示している。図３および４は85:15のナイアシン：カルナウバワックス球体を示している。図１および２において、ナイアシンの微細な粒子が球体の表面に見える。図３および４では非常に僅かな微粒子しか見えない。供給原料中の活性物質の加工助剤に対する割合は約95:5から約5:95まで変動し、95:5から80:20が非常に効果的である。100％ナイアシン球体が作製される場合、この球体は望ましくない微粉末あるいはエーロゾル粒子をその表面上に有していることが分かった。冷却後、これらの微粉はコーティング中に捕捉されまたは分離的にコーティングされた微粒子を形成することがあり、ナイアシン球体の一部をコーティングされないまま残すことになる。それでもなお僅かの加工助剤のみを含む微小球体を使用してもよい。「液体フラッシュ」条件におかれると、ナイアシンとワックスの混合物は球体表面に非常に僅かの微細粉しか生じない。これらの球体は容易にコーティングされて完全に被包性の球体を生成する。活性物質／ワックスの組み合わせはその表面に最小限の微粉を有する単分散球体を生成する。また、ワックス成分が存在するために、活性物質の微小球体はワックス無しで作製されたものよりも強固であり、すなわち、より脆くない。それらは、コーティングと錠剤化に耐え、薬剤100％で作られた球体よりも損傷がずっと少ない。最後に、これらの球体はワックス無しで作られたものに比較して狭い粒子サイズ分布を有している。このことは、各コーティングされたユニット中の薬剤の量の予測を容易にするものである。コーテイング味-マスキング／徐放性効果を達成するために、微小球体はポリマーの混合物でコーティングされ、そのポリマーの少なくとも２つは異なるレベルの親水性を有している。一般には、一方のポリマーは他方よりも親水性である。より親水性のポリマーコーティングは一般にはより素早く溶解する投薬剤を生み出す。逆に、より親水性でないポリマーは比較的遅く溶解するコーティングを与える。出願人は異なる親水性を有するポリマーの組み合わせが徐放性溶解をする、すなわち長時間かかって溶解するコーティングを生み出すものと信じている。典型的には、より親水性のポリマーはポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロースポリマー、または類似のポリマーである。BASFによって製造されたPVPK-30およびAqualonによって製造されたKlucel EFは適切である。混合物も使用可能である。より親水性でないポリマー成分は典型的にはセルロース系ポリマーである。有用なセルロース系ポリマー成分は、エチルセルロース(EC)、ポリメチルアクリレート、ポリメチルメタクリレートその他およびそれらの混合物から選ばれる１以上のポリマーを含む。Ethocel(E-45)(Dow)がうまくいく。ポリマーの混合物は典型的には、親水性がより低いポリマーとより親水性が高いポリマーの比が約90:10から約30:70である。エチルセルロース(EC)ポリマーおよびポリビニルピロリドン(PVP)を例にとると、適切なEC:PVP比は約60：40から約50：50であろうし、60：40が非常に効果的であろう。ナイアシン含有微小球体に関しては、ECとPVPポリマー混合物が好ましい。アスピリン含有微小球体に関しては、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースポリマーの混合物が好ましい。コーティングは微小球体基質に対して、最終投薬剤の約５重量％から約45重量％のレベルでなされ、典型的にはコーティングレベルは約10重量％から約25重量％である。手順本発明は以下の手順を含む：（１）生体作用物質微小球体を作製する；（２）微小球体をコーティングする；および（３）コーティングされた粒子を投薬剤に成形する。以下に記載した全体の手順の種々の側面において変更をなすことができる。微小球体の作製微小球体基質は適切な供給原料を液体フラッシュ球体化条件に置き、約500ミクロン以下の粒子サイズを有する固体単分散微小球体を作ることによって作製される。1994年10月28日出願の米国特許出願番号No.08/330,412、および1996年11 月26日出願のNo.08/755,811は活性物質を含有する微小球体の製造を開示している。この球体を製造するための適切な装置は1997年６月３日出願の「流量制限挿入物を有するスピナーヘッド」(A SPINNER HEAD HAVING FLOW RESTRICTION INSE RTS)というタイトルの来国特許出願No08/874,215に開示されている。これらの出願の開示内容は本明細書に含まれるものとする。ナイアシン／ワックス球体は典型的には約130℃から約240℃、回転速度約1800rpmから約4800rpmで作製される。球状粒子作製のための他の方法も利用することができる。微小球体のコーティング製薬産業で慣習的に使用されるコーティング手順を利用することができる。有用なコーティング技術にはビュルスター（Wurster）コーティングその他が含まれる。微小球体をコーティングするための適切な装置には流動床被覆装置が含まれる。コーティングは通常約20℃から30℃で行われる。溶媒が用いられる場合は一般には、水、アセトン、イソプロピルアルコールその他から選ばれる。ジブチルセバケート、クエン酸トリエチルその他のような１以上の可塑剤約０％から約20％が使用されてもよい。コーティング球体の凝集を防ぐためにタッキング防止剤(anti-tacking agent) も有用である。この種の典型的な薬剤は、タルク、コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウムその他である。使用される場合は、これらの試薬は約０％から約50％の量で存在する。多コーティングの使用が考えられるものの、球体は典型的には一回コーティングされる。投薬剤の作製コーティングした微小球体は通常持効性投薬剤中で使用される。適切な剤形にはカプセル、錠剤、懸濁物および粉末が含まれる。カプセルおよび錠剤は非常に効果的である。カプセルの化学的成分はその溶解性がコーティングされた球体が溶解して宿主に吸収されるようであればあまり重要でない。本発明のコーティング球体を含むための適切なカプセルを作製するためにゼラチンおよび／またはセルロース系材料が通常使用される。他の材料も使用することができる。実施例以下の実施例は本発明を説明するものである。実施例Ｉナイアシン微小球体ナイアシンとカルナウバワックスの85:15混合物１kgを高剪断混合機内で混合した。この混合物を液体フラッシュ法を用いて以下に記載する装置内で130℃から240℃の温度にて50Hzより下の速度で球状化した。この球体は1997年６月13日出願の米国特許出願No.08/874,215に記載された装置を使用して作製した。この出願の開示内容は本明細書に含まれるものとする。この球体は黄色で優れた表面形態を有していた。いくらかの表面粒子が存在していた。表面の電子顕微鏡検査はなんら表面欠陥を示さなかった。実施例II コーティングされた微小球体ビュルスターカラムで流動床被覆装置(Glatt GpCG-1)中で実施例Ｉの球体に12 .5％のコーティング濃度でエチルセルロース：ポリビニルピロリドン(60:40)のコーティング製剤化を行った。エチルセルロースおよびポリビニルピロリドンポリマーをアセトンに溶解し、23℃にて微小球体に12〜16ｇ／分の速度で吹きつけた。実施例III 投薬剤 500mgナイアシン相当の微小球体をPerry Accufil手動充填装置を用いてサイズ 000のゼラチンカプセルにカプセル化した。実施例IV 溶解性検査 EC/PVPコーティングされた微小球体を含む500mgカプセルの３つのサンプル（以下でＡ、Ｂ、Ｃと記載する）を実施例IIに従って作成し、溶解性テストにかけた。溶解性テストはUSP装置IIを50rpmで900mLの蒸留水とともに22時間まで使用して行った。その結果を以下の表に示す。＊理論値実施例Ｖコーティングされたアスピリン微小球体実施例Ｉの方法を用いてアスピリンおよびカルナウバワックスルを含む微小球体を調製した。次にそれらをヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースポリマーの混合物でコーティングした。実施例VI アスピリン投薬剤実施例Ｖに従って作製した微小球体を徐放性カプセルおよび錠剤の作製に使用した。熟練した技術者が行うような合理的な改変は本発明の範囲を逸脱することなく行うことができるものである。

【手続補正書】【提出日】平成１１年７月２日（１９９９．７．２）【補正内容】請求の範囲１．徐放性投薬ユニットを作製するために適した組成物であって、（Ａ）活性物資と加工助剤を含む２成分供給原料に液体フラッシュ条件を与えることによって作製した微小球体；および（Ｂ）異なるレベルの親水性を有するポリマーの混合物を含むコーティングの適切な量を含む前記組成物。２．活性物質がナイアシン、アセトアミノフェンおよびアスピリンから選ばれる請求項1に記載の組成物。３．活性物質がナイアシンであり加工助剤がカルナウバワックスである請求項２に記載の組成物。４．（Ｂ）がヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースポリマーの混合物を含む、請求項３に記載の組成物。５．（Ａ）がアスピリンである請求項４に記載の組成物。６．より親水性でないポリマーがエチルセルロースポリマーまたはポリアクリレートまたはポリメタクリレートポリマーであり、より親水性のポリマーがポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースポリマーである、請求項3に記載の組成物。７．（Ａ）がナイアシンである請求項６に記載の組成物。８．投薬ユニットを作製する方法であって、（１）活性物質と加工助剤の２成分混合物を液体フラッシュ条件に置き微小球体を作製するステップ；（２）ステップ(1)の微小球体を異なるレベルの親水性を有するポリマーの混合物でコーティングするステップとを含む前記方法。９．活性物質がナイアシン、アセトアミノフェンおよびアスピリンから選ばれる請求項８に記載の方法。 10．活性物質がナイアシンであり加工助剤がカルナウバワックスである、請求項９に記載の方法。 11．より親水性でないポリマーがエチルセルロースポリマーまたはポリアクリレートポリマーまたはポリメタクリレートポリマーであり、より親水性のポリマーがポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースポリマーである、請求項10に記載の方法。 12．作製された投薬ユニットが徐放特性を有する、請求項８に記載の方法。 13．請求項９の方法によって作製された投薬ユニット。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/616 31/616 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者メザーチェディエリラアメリカ合衆国メリーランド州 20724 ローレルアコーウェークストリート 8609 (72)発明者ゼドロックスコットジェイアメリカ合衆国バージニア州 22033 フェアファックスフェアストーンドライヴ 4447―＃102

Claims

【特許請求の範囲】１．徐放性投薬ユニットを作製するために適した組成物であって、（Ａ）活性物資と加工助剤を含む２成分供給原料に液体フラッシュ条件を与えることによって作製した微小球体；および（Ｂ）異なるレベルの親水性を有するポリマーの混合物を含むコーティングの適切な量を含む前記組成物。２．活性物質がナイアシン、アセトアミノフェンおよびアスピリンから選ばれる請求項１に記載の組成物。３．活性物質がナイアシンであり加工助剤がカルナウバワックスである請求項２に記載の組成物。４．（Ｂ）がヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースポリマーの混合物を含む、請求項３に記載の組成物。５．（Ａ）がアスピリンである請求項４に記載の組成物。６．より親水性でないポリマーがエチルセルロースポリマーまたはポリアクリレートまたはポリメタクリレートポリマーであり、より親水性のポリマーがポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースポリマーである、請求項３に記載の組成物。７．（Ａ）がナイアシンである請求項６に記載の組成物。８．投薬ユニットを作製する方法であって、（１）活性物質と加工助剤の２成分混合物を液体フラッシュ条件に置き微小球体を作製するステップ；（２）ステップ(1)の微小球体を異なるレベルの親水性を有するポリマーの混合物でコーティングするステップとを含む前記方法。９．活性物質がナイアシン、アセトアミノフェンおよびアスピリンから選ばれる請求項５に記載の方法。 10．活性物質がナイアシンであり加工助剤がカルナウバワックスである、請求項９に記載の方法。 11．より親水性でないポリマーがエチルセルロースポリマーまたはポリアクリレートポリマーまたはポリメタクリレートポリマーであり、より親水性のポリマーがポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースポリマーである、請求項10に記載の方法。 12．作製された投薬ユニットが徐放特性を有する、請求項５に記載の方法。 13．請求項９の方法によって作製された投薬ユニット。