JP2001523719A - チアガビンを含有するスフェロイド、製造方法および医薬組成物 - Google Patents
チアガビンを含有するスフェロイド、製造方法および医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は有効成分としてチアガビンを含有するスフェロイド形態の新規な医薬製剤に関する。本発明はまたかかるスフェロイドおよびこれらのスフェロイドを含有する錠剤などの多粒子医薬製剤の製造方法に及ぶ。これらの医薬製剤はそれらが含むスフェロイドの送達を意図するものであり、可能な打錠工程後のスフェロイドに含まれるチアガビンの放出プロフィールに対し悪影響を及ぼさないことを特徴とする。
Description
【０００１】
本発明は有効成分としてチアガビン(tiagabine)を含有するスフェロイドの形 態の新規な医薬製剤に関する。 また、本発明はかかるスフェロイドおよびこれらのスフェロイドを含有する多
粒子医薬製剤の製造方法も包含する。これらの医薬製剤はそれが含むスフェロイ
ドの送達を意図するものであり、またスフェロイド中に含まれるチアガビンの放
出プロフィールに悪影響を与えないことを特徴とする。
粒子医薬製剤の製造方法も包含する。これらの医薬製剤はそれが含むスフェロイ
ドの送達を意図するものであり、またスフェロイド中に含まれるチアガビンの放
出プロフィールに悪影響を与えないことを特徴とする。
【０００２】 スフェロイドとは、大きさが０．２５ｍｍ〜３ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜
１ｍｍの範囲で可能な球形の単位をいうものと理解される。
１ｍｍの範囲で可能な球形の単位をいうものと理解される。
【０００３】 米国特許第４，６８４，５１６号には、水性媒質中で急速に分解し、調節され
た速度で数時間にわたって腸器官内に有効成分を放出することができる被覆顆粒
を含んでなり、また２〜１５重量％の結合剤および滑沢剤を含んでなる経口投与
用の錠剤が記載されている。
た速度で数時間にわたって腸器官内に有効成分を放出することができる被覆顆粒
を含んでなり、また２〜１５重量％の結合剤および滑沢剤を含んでなる経口投与
用の錠剤が記載されている。
【０００４】 米国特許第４，６８４，５１６号には、特に同様でない体材料への有効成分の
層の塗布によって得られ、次いでステアリン酸、カルナウバ蝋およびタルクの混
合物を含有する第１のフィルムならびにデンプン、セルロースまたはアルギン酸
などの崩壊剤（これらはまた錠剤の凝集力を提供するのにも役立つ）からなる第
２のフィルムで被覆された顆粒が記載されている。
層の塗布によって得られ、次いでステアリン酸、カルナウバ蝋およびタルクの混
合物を含有する第１のフィルムならびにデンプン、セルロースまたはアルギン酸
などの崩壊剤（これらはまた錠剤の凝集力を提供するのにも役立つ）からなる第
２のフィルムで被覆された顆粒が記載されている。
【０００５】 特許出願ＥＰ ４６８，４３６には、有効成分と一方は疎水性であり他方は水
溶性である２種の粉末の混合物の打錠によって得られた徐放性の錠剤が記載され
ている。疎水性粉末はステアリン酸、グリセロールおよび水素化ヒマシ油の混合
物を溶解、噴霧することによって得られる。水溶性粉末にはラクトースと混合さ
れたセルロースがある。
溶性である２種の粉末の混合物の打錠によって得られた徐放性の錠剤が記載され
ている。疎水性粉末はステアリン酸、グリセロールおよび水素化ヒマシ油の混合
物を溶解、噴霧することによって得られる。水溶性粉末にはラクトースと混合さ
れたセルロースがある。
【０００６】 特許出願ＥＰ ５４８，３５６には、モノクリスタルまたは微粒剤の形態で有
効体材料を含んでなる、急速に分解される多粒子錠剤が記載されている。
効体材料を含んでなる、急速に分解される多粒子錠剤が記載されている。
【０００７】 これらの錠剤はカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン型の
１種以上の分解剤、デンプン型の１種以上の膨潤剤およびブドウ糖などの直接圧
搾糖からなる賦形剤混合物を予め顆粒化することによって得られる。微粒剤また
はモノクリスタルは錠剤化に先立って賦形剤の混合物中に乾燥混合される。
１種以上の分解剤、デンプン型の１種以上の膨潤剤およびブドウ糖などの直接圧
搾糖からなる賦形剤混合物を予め顆粒化することによって得られる。微粒剤また
はモノクリスタルは錠剤化に先立って賦形剤の混合物中に乾燥混合される。
【０００８】 通常、セルロース誘導体などの非錠剤化顆粒を被覆するのに使用される賦形剤
は、打錠の際顆粒が受ける機械的圧力を吸収できないことが示されている（Inte
rnational Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23 1996)。
は、打錠の際顆粒が受ける機械的圧力を吸収できないことが示されている（Inte
rnational Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23 1996)。
【０００９】 亀裂を発生させることによって、またはフィルムの特性の部分的もしくは全て
の損失をもたらす破裂によって被覆フィルムの構造を変化させるので被覆顆粒の
打錠は難しい操作である。
の損失をもたらす破裂によって被覆フィルムの構造を変化させるので被覆顆粒の
打錠は難しい操作である。
【００１０】 顆粒に亀裂が生じるとそれが含む有効成分の放出プロフィールを不可逆的に変
化させる。
化させる。
【００１１】 打錠の前後で、顆粒を被覆するフィルムの特性を維持するためには、先行技術
の顆粒を液体媒質中、すなわち水溶液中または消化液中で打錠に伴う物理的圧力
を吸収する役割の助剤（結合剤）および錠剤の分解を可能にする助剤（崩壊剤）
で希釈する。
の顆粒を液体媒質中、すなわち水溶液中または消化液中で打錠に伴う物理的圧力
を吸収する役割の助剤（結合剤）および錠剤の分解を可能にする助剤（崩壊剤）
で希釈する。
【００１２】 先行技術の錠剤配合物では打錠の際これらの顆粒の表面亀裂を避けるために顆
粒に添加される助剤を使用する。
粒に添加される助剤を使用する。
【００１３】
【発明の概要】 本発明の目的は有効成分としてチアガビンを含有するスフェロイドに関し、こ
れは実質量すなわち５重量％未満、好ましくは１重量％未満の助剤を添加しない
で直接打錠できる。
れは実質量すなわち５重量％未満、好ましくは１重量％未満の助剤を添加しない
で直接打錠できる。
【００１４】 本発明の主題は、有効成分としてチアガビンを含有するスフェロイドであって
、 約２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から約
１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィル
ムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたはチアガビ
ンの改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなるスフェロイドである。
、 約２０℃の温度でペーストから半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から約
１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィル
ムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたはチアガビ
ンの改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなるスフェロイドである。
【００１５】
コアは特にスクロースおよびデンプンまたは微晶質セルロースの混合物からな
ることができる。
ることができる。
【００１６】 本発明の範囲では、熱可塑性賦形剤とは２５〜１００℃の間の融点を有し、ほ
ぼ２０℃程度の温度でペーストから半固体の粘稠度を特徴とする化合物をいうも
のと理解される。
ぼ２０℃程度の温度でペーストから半固体の粘稠度を特徴とする化合物をいうも
のと理解される。
【００１７】 熱可塑性賦形剤の役割は特に、可能な打錠工程の際、スフェロイドが可塑的に
変形できるようにし、ゆえにそれらの表面に亀裂が生じないかあるいは裂けない
ようにそれらが受ける圧力のいくらかを吸収することである。
変形できるようにし、ゆえにそれらの表面に亀裂が生じないかあるいは裂けない
ようにそれらが受ける圧力のいくらかを吸収することである。
【００１８】 熱可塑性賦形剤は、部分硬化油、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、シリコ
ン蝋、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、
グリセロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレ
ングリコール、グリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、およびそれらの
混合物の１種から選択されることが有利で可能な。
ン蝋、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、
グリセロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレ
ングリコール、グリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、およびそれらの
混合物の１種から選択されることが有利で可能な。
【００１９】 少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層は、そのガラス転移温度が約３
０℃、好ましくは約２０℃未満である、重合体材料を含んでなる柔軟かつ変形可
能なフィルムで被覆される。
０℃、好ましくは約２０℃未満である、重合体材料を含んでなる柔軟かつ変形可
能なフィルムで被覆される。
【００２０】 重合体フィルムは重合体または少なくとも１種の重合体と可塑剤との混合物の
いずれかである重合体材料を含んでなる。
いずれかである重合体材料を含んでなる。
【００２１】 重合体フィルムは場合によっては環境（光、周囲湿度による分解）からチアガ
ビンを保護すること、有効成分の食味をマスキングすること、またはその放出を
改変すること（徐放性、遅延または計画放出性）に役立ち得る。
ビンを保護すること、有効成分の食味をマスキングすること、またはその放出を
改変すること（徐放性、遅延または計画放出性）に役立ち得る。
【００２２】 重合体はアクリル、ビニル、もしくはセルロース重合体または共重合体である
ことが好ましい。
ことが好ましい。
【００２３】 可塑剤とは、重合体のガラス転移温度を低下させる製品をいうものと理解され
る。
る。
【００２４】 可塑剤はトリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチル
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレー
ト、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセ
リドおよびそれらの混合物から選択されることが好ましい。
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレー
ト、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセ
リドおよびそれらの混合物から選択されることが好ましい。
【００２５】 重合体フィルムの機械的特性、特に伸び率および破壊強さは重合体および／ま
たは可塑剤に関する選択基準として役立ち得る。また、これらの機械的特性は、
規格ＤＩＮ５３ ４５５およびＩＳＯ／ＲＩ １８４に記載の方法によって測定 され得る。
たは可塑剤に関する選択基準として役立ち得る。また、これらの機械的特性は、
規格ＤＩＮ５３ ４５５およびＩＳＯ／ＲＩ １８４に記載の方法によって測定 され得る。
【００２６】 本発明の明細書では、打錠しようとするスフェロイドを被覆するには、約５０
％以上の伸び率を有する重合体または重合体／可塑剤混合物が選択されることが
好ましい。
％以上の伸び率を有する重合体または重合体／可塑剤混合物が選択されることが
好ましい。
【００２７】 例えば、Ｒｏｈｍ社から市販されている重合体Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ
（商標）、これは３０％水性分散物の形態であるアクリルおよびメタクリル酸エ
ステルからなる中性の共重合体であり、６００％の伸び率および８Ｎ／ｍｍ２と
いう破壊強さを有し、特に柔軟かつ変形可能なものにする。
（商標）、これは３０％水性分散物の形態であるアクリルおよびメタクリル酸エ
ステルからなる中性の共重合体であり、６００％の伸び率および８Ｎ／ｍｍ２と
いう破壊強さを有し、特に柔軟かつ変形可能なものにする。
【００２８】 本発明の第１の変法によれば、チアガビンはコア本体に分散される。
【００２９】 第２の変法によれば、チアガビンは少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有す
る層中に分散される。
る層中に分散される。
【００３０】 第３の変法によれば、有効成分はコアの表面に塗布され、次いで少なくとも１
種の熱可塑性賦形剤を含有する層で被覆される。
種の熱可塑性賦形剤を含有する層で被覆される。
【００３１】 最後に、第４かつ最終の変法によれば、チアガビンはコア本体および少なくと
も１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散される。
も１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散される。
【００３２】 有効成分は前記の４つの変法のうちの１つで酸化防止剤を配合することによっ
て、および／または保護フィルムで被覆することによって保護されることができ
る。
て、および／または保護フィルムで被覆することによって保護されることができ
る。
【００３３】 本発明のスフェロイドは有利には水分散性外層で被覆されることができる。
【００３４】 外層は可能な打錠工程の際、凝集力を有するスフェロイドを提供し、また得ら
れた錠剤が水性媒質中で分解することを確実にする。
れた錠剤が水性媒質中で分解することを確実にする。
【００３５】 水分散性外層はアクリル、ビニルまたはセルロース重合体からなることが好ま
しい。
しい。
【００３６】 また、本発明の主題は前記のスフェロイドを製造する方法である。
【００３７】 コアはターボミキサー中で径を測定されたスクロース結晶からの集成によって
、または押出球形化によって製造されることができる。
、または押出球形化によって製造されることができる。
【００３８】 コアが押出球形化によって製造される場合には、チアガビンは押出球形化体に
混合され得る。
混合され得る。
【００３９】 本発明の製造方法によれば、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層、
重合体材料を含有するフィルム、および要すれば保護外層を、造粒ターボミキサ
ー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することによって、または他の
適当な手段のいずれかによってコア上に連続的に付着させる。
重合体材料を含有するフィルム、および要すれば保護外層を、造粒ターボミキサ
ー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することによって、または他の
適当な手段のいずれかによってコア上に連続的に付着させる。
【００４０】 本発明の方法は水分散性またはそうではない外層を含有するスフェロイドを製
造することが所望されるか否かによって、２または３工程を含んでなる。
造することが所望されるか否かによって、２または３工程を含んでなる。
【００４１】 水分散性外層を含有するスフェロイドは錠剤の製造に特に好適である。
【００４２】 第１工程は集成工程として知られており、熱可塑性賦形剤をコア上に付着させ
ることからなる。集成製剤は場合によっては水性または有機性媒質中の固体分散
物の形態、溶液の形態、エマルションの形態または融解した状態で可能な。
ることからなる。集成製剤は場合によっては水性または有機性媒質中の固体分散
物の形態、溶液の形態、エマルションの形態または融解した状態で可能な。
【００４３】 チアガビンが少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層本体に分散されて
いる場合には、有効成分は集成製剤中に配合されている。
いる場合には、有効成分は集成製剤中に配合されている。
【００４４】 本発明の方法のもう１つの変法によれば、有効成分は集成製剤で予め湿らされ
た中性のコア上に散布することによって結合され得る。
た中性のコア上に散布することによって結合され得る。
【００４５】 他の態様によれば、チアガビンはコア本体中またはコア本体中および少なくと
も１種の熱可塑性賦形剤を含有する層本体中の双方に分散され得る。
も１種の熱可塑性賦形剤を含有する層本体中の双方に分散され得る。
【００４６】 本発明の方法の第２工程は有効成分の保護、食味のマスキングまたは有効成分
の改変かつ制御された放出を可能にする重合体フィルムを付着させることである
。製剤を被覆する重合体は溶液または水性もしくは有機性媒質中の分散物の形態
であってよい。
の改変かつ制御された放出を可能にする重合体フィルムを付着させることである
。製剤を被覆する重合体は溶液または水性もしくは有機性媒質中の分散物の形態
であってよい。
【００４７】 本発明の方法の第３の任意の工程は、溶液または水性もしくは有機性媒質中の
分散物の形態で可能な被覆製剤を噴霧することによって保護外層を付着させるこ
とである。
分散物の形態で可能な被覆製剤を噴霧することによって保護外層を付着させるこ
とである。
【００４８】 有利には、必要に応じて、タルクなどの抗接着剤、ポリエチレングリコールな
どの可塑剤およびｄｌ−α−トコフェロールなどの酸化防止剤を被覆および集成
製剤に添加することができる。
どの可塑剤およびｄｌ−α−トコフェロールなどの酸化防止剤を被覆および集成
製剤に添加することができる。
【００４９】 有利には、錠剤化されている場合には、崩壊剤を保護外層に添加して、水性媒
質中でのスフェロイドの放出を促進することができる。
質中でのスフェロイドの放出を促進することができる。
【００５０】 崩壊剤としては、例えば架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピ
ロリドンまたはカルボキシメチルナトリウムデンプンがある。
ロリドンまたはカルボキシメチルナトリウムデンプンがある。
【００５１】 また、本発明の目的は前記のスフェロイドを含有する多粒子医薬製剤であり、
これは本発明の方法によって得ることができる。
これは本発明の方法によって得ることができる。
【００５２】 本発明の医薬製剤は好ましくは単位用量０．５〜１００ｍｇの間のチアガビン
を各々含み、毎日投与される。
を各々含み、毎日投与される。
【００５３】 本発明の多粒子医薬製剤はスフェロイドを充填したゼラチンカプセル剤、また
はスフェロイドの錠剤の形態であることが好ましい。
はスフェロイドの錠剤の形態であることが好ましい。
【００５４】 錠剤は助剤の実質的添加なしに製造されることが有利である。打錠前にタルク
などの滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加し得る。
などの滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加し得る。
【００５５】 錠剤は有利には、アクリル、ビニルもしくはセルロース重合体、または水分散
性熱可塑性賦形剤、あるいは水性媒質中で可溶性の他のいずれかの賦形剤からな
る水分散性層で保護されたスフェロイドを含んでなる。
性熱可塑性賦形剤、あるいは水性媒質中で可溶性の他のいずれかの賦形剤からな
る水分散性層で保護されたスフェロイドを含んでなる。
【００５６】 この層はスフェロイド間の凝集力を確実にし、それによって錠剤の硬度を確か
なものにし、溶液に浸漬された場合に錠剤が崩壊できるようにする役割を有する
。
なものにし、溶液に浸漬された場合に錠剤が崩壊できるようにする役割を有する
。
【００５７】 本発明の錠剤は溶液中で分散性であり、独立したスフェロイドを生じさせるの
で、錠剤およびそれを構成するスフェロイドの放出プロフィールは実質上同等で
ある。
で、錠剤およびそれを構成するスフェロイドの放出プロフィールは実質上同等で
ある。
【００５８】 打錠の作用下で本発明の錠剤がそれらが含むチアガビンの放出プロフィールに
悪影響を及ぼすことなくスフェロイドの送達を可能にするのはこの理由による。
悪影響を及ぼすことなくスフェロイドの送達を可能にするのはこの理由による。
【００５９】 本発明の錠剤は本発明のスフェロイドのみから、または本発明のスフェロイド
とプラシーボスフェロイド、すなわち本発明に従うが有効成分を欠くスフェロイ
ドの混合物から構成され得る。
とプラシーボスフェロイド、すなわち本発明に従うが有効成分を欠くスフェロイ
ドの混合物から構成され得る。
【００６０】 打錠工程の際スフェロイドに働く圧力は５ｋＮ〜５０ｋＮ、好ましくは５ｋＮ
〜１５ｋＮの範囲に及び得る。
〜１５ｋＮの範囲に及び得る。
【００６１】 錠剤の硬度は１０Ｎ〜１００Ｎの間であることが好ましく、１０Ｎ〜５０Ｎの
間であることがより好ましい。
間であることがより好ましい。
【００６２】 ３７℃での水性媒質中での錠剤の崩壊時間は６０分未満である。
【００６３】 本発明の錠剤は０．１ｇ〜１ｇの間の質量を有することが好ましい。
【００６４】 それらは球形、卵形、扁長の形であってよく、平坦な、または凹状の表面を有
してよく、また分割溝またはすじを有してよい。
してよく、また分割溝またはすじを有してよい。
【００６５】 本発明の錠剤は最終保護または着色被覆操作に付してもよい。
【００６６】 最後に、本発明の目的は癲癇の治療に有用である医薬品（この医薬品は錠剤の
形態であることが好ましい）の製造のための前記の医薬製剤の使用である。 以下、本発明を実施例および図面を用いてさらに詳しく説明するが、それらは
本発明を限定するものではない。
形態であることが好ましい）の製造のための前記の医薬製剤の使用である。 以下、本発明を実施例および図面を用いてさらに詳しく説明するが、それらは
本発明を限定するものではない。
【００６７】 図１は本発明の非打錠スフェロイドに関する（曲線１）および本発明のスフェ
ロイドの錠剤に関する（曲線２）チアガビンのin vitro溶解量の割合を示す。
ロイドの錠剤に関する（曲線２）チアガビンのin vitro溶解量の割合を示す。
【００６８】
【実施例】例１ 集成工程（Assembly step） 集成懸濁液の調製 賦形剤を下記の所定の割合に計量し、
【表１】 乾燥抽出物含量：４５．２％ 精製水を３７℃に加熱し、 ＰＥＧ−６０００（Ｅｍｐａｋｏｌ（商標）、ＩＣＩにより市販）を加え、均
質な溶液が得られるまで溶解し、 Ｎｏｖａｔａ ＡＢ（商標）ワックス（Ｈｅｎｋｅｌにより市販）を３７℃ま
で加熱し、 ポリソルベート８０ワックス（ＩＣＩにより市販）およびｄｌ−α−トコフェ
ロール（Ｒｏｃｈｅにより市販）を加え、 ３７℃でＨｅｉｄｏｌｐｈ型攪拌器を用いて、水中油形エマルションを得るた
めに水溶液と油性溶液を混合し、 冷却して約２５℃まで温度を下げ、 有効成分を加え、 Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）型ターボミキサーを用いて懸濁液を練磨し
、 最後にタルクを加え、集成作業の間懸濁液を攪拌しつづける。
質な溶液が得られるまで溶解し、 Ｎｏｖａｔａ ＡＢ（商標）ワックス（Ｈｅｎｋｅｌにより市販）を３７℃ま
で加熱し、 ポリソルベート８０ワックス（ＩＣＩにより市販）およびｄｌ−α−トコフェ
ロール（Ｒｏｃｈｅにより市販）を加え、 ３７℃でＨｅｉｄｏｌｐｈ型攪拌器を用いて、水中油形エマルションを得るた
めに水溶液と油性溶液を混合し、 冷却して約２５℃まで温度を下げ、 有効成分を加え、 Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（商標）型ターボミキサーを用いて懸濁液を練磨し
、 最後にタルクを加え、集成作業の間懸濁液を攪拌しつづける。
【００６９】Ｎｅｕｔｒｅコア上への集成 ５５０ｇのＮｅｕｔｒｅｓ ３０（商標）（ＮＰ−Ｐｈａｒｍにより市販）を
造粒ターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入れ、 前記の懸濁液を噴霧することによって連続的に集成を行い、 操作を通して２０〜２３℃の間に温度を維持し、 得られた微粒剤塊を篩う。
造粒ターボミキサー、有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入れ、 前記の懸濁液を噴霧することによって連続的に集成を行い、 操作を通して２０〜２３℃の間に温度を維持し、 得られた微粒剤塊を篩う。
【００７０】最終処方：
【表２】
【００７１】被覆工程 １．徐放性皮剤懸濁液の製造 下記の被覆賦形剤を示された割合に計量し、
【表３】 乾燥抽出物の含量：２４．０％ 精製水を攪拌しつつ容器に入れ、 均質な溶液が得られるまでＰＥＧ−６０００を溶解し、 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ（商標）（Ｒｏｈｍ社により市販）をゆっく
り加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
り加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
【００７２】集成されたスフェロイドの被覆 例１に従って得られた微粒剤画分を有孔ターボミキサーまたは流動気層中に入
れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の懸濁液を連続噴霧
することによって集成されたスフェロイドを被覆し、 乾燥させ、次いで得られた原末を篩う。
れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の懸濁液を連続噴霧
することによって集成されたスフェロイドを被覆し、 乾燥させ、次いで得られた原末を篩う。
【００７３】 ２．保護皮剤懸濁液の製造 下記の被覆賦形剤を示された割合に計量し、
【表４】 乾燥抽出物の含量：１０．０％ 精製水を攪拌しつつ容器に入れ、 ＰＥＧ−６０００を均質溶液が得られるまで溶解させ、 Ｏｐａｄｒｙ ＯＹＢ（商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社により市販）をゆっくり
加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
加え、均質な懸濁液が得られるまで攪拌し、 被覆段階の間攪拌を維持する。
【００７４】徐放性スフェロイドの被覆 前記の得られたスフェロイドの画分を有孔ターボミキサ−、または流動気層中
に入れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の溶液を連続噴霧す
ることによって徐放性スフェロイドを被覆し、 被覆の最後に３０℃／３５℃で乾燥させ、次いでこのように得られた原末を篩
う。
に入れ、 スフェロイドの層を温度２５℃以下に維持しながら、前記の溶液を連続噴霧す
ることによって徐放性スフェロイドを被覆し、 被覆の最後に３０℃／３５℃で乾燥させ、次いでこのように得られた原末を篩
う。
【００７５】 ３５重量％の徐放性被覆および５重量％の保護被覆に相当する最終処方：
【表５】
【００７６】 次いで、Ｐｅｔｔｅ Ｐ１２００型ローター装備機器でスフェロイドを打錠す
る。打錠力は１０ｋＮ〜３０ｋＮの間を適用する。
る。打錠力は１０ｋＮ〜３０ｋＮの間を適用する。
【００７７】 １０単位 について測定された錠剤の特性：
【表６】 in vitro溶解の結果： 条件： ＵＳＰＸＸＩＩＩ規格に従うベーン溶解機、＜７１１＞機２ 媒質：３７℃で５０回転／分で攪拌された９００ｍｌの精製水。 有効成分は紫外線分光測光法によって連続評価する。
【００７８】 下記の表は打錠の前後にスフェロイドによって放出された有効成分の割合％を
時間の関数として示している。
時間の関数として示している。
【表７】
【００７９】 図１に示された結果は、打錠の前と後では有効成分の溶解プロフィールに有意
な差がないことを示す。
な差がないことを示す。
【００８０】例２ ： 集成懸濁液を冷却する段階がないこと以外は例１と同様にして行い、 攪拌して製剤の温度を３７℃に維持しながら集成体を製造する。
【００８１】例 ３： 集成工程からＰＥＧ−６０００を除いた以外は実施例１と同様にして行う。
【表８】
【図１】 図１は本発明の非打錠スフェロイドに関する（曲線１）および本発明のスフェ
ロイドの錠剤に関する（曲線２）チアガビンのin vitro溶解量の割合を示す。
ロイドの錠剤に関する（曲線２）チアガビンのin vitro溶解量の割合を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェラール、ルデュック フランス国マールシェルブ、ラブロース、 ラ、グランジュ (72)発明者 パスカル、ウーリ フランス国パリ、サン‐ジェルマン、ブー ルバール、47 (72)発明者 パスカル、シュプリ フランス国モントール、リュ、デュ、８、 メ、1945、11 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 AA61 BB01 CC01 DD28 DD34 DD37 DD41 DD46 DD55 DD59 EE23 EE27 FF70 GG33 4C086 AA01 BC21 GA04 GA07 GA16 MA02 MA05 MA35 MA37 MA41 NA20 ZA29
Claims (21)
- 【請求項１】 有効成分としてチアガビンを含有するスフェロイドであって、 約２０℃の温度でペーストないし半固体の粘稠度であり、融点が約２５℃から
約１００℃の間である、少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する、下記フィ
ルムで被覆された、コアおよび／またはコアを被覆する層と、 重合体材料ベースの柔軟かつ変形可能なフィルムであって、特に、そのガラス
転移温度が約３０℃未満であり、食味の保護もしくはマスキングまたはチアガビ
ンの改変かつ制御された放出のいずれかを確実にするフィルムと、 を含んでなる、スフェロイド。 - 【請求項２】 熱可塑性賦形剤が部分硬化油、蜜蝋、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、シリコン
蝋、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、グ
リセロールモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレン
グリコール、グリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリド、およびそれらの混
合物の１種から選択される、請求項１記載のスフェロイド。 - 【請求項３】 柔軟かつ変形可能なフィルムのガラス転移温度が約２０℃未満である、請求項
１または２記載のスフェロイド。 - 【請求項４】 重合体材料が重合体または少なくとも１種の重合体と可塑剤の混合物である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項５】 可塑剤がトリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチル
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルフタレー
ト、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセ
リドおよびそれらの混合物から選択される、請求項４記載のスフェロイド。 - 【請求項６】 重合体材料が約５０％以上の伸び率を有する、請求項１〜５のいずれか一項に
記載のスフェロイド。 - 【請求項７】 可能な打錠工程の際に凝集力を有するスフェロイドを提供し、かつ、得られた
錠剤の水性媒質での分解を確実にする、水分散性外層で被覆された、請求項１〜
６のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項８】 水分散性外層がアクリル、ビニルまたはセルロース重合体からなる、請求項７
記載のスフェロイド。 - 【請求項９】 チアガビンがコア本体に分散されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載
のスフェロイド。 - 【請求項１０】 チアガビンが少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中に分散されてい
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項１１】 チアガビンがコアの表面に塗布され、さらに少なくとも１種の熱可塑性賦形剤
を含有する層で被覆されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロ
イド。 - 【請求項１２】 チアガビンがコア本体および少なくとも１種の熱可塑性賦形剤を含有する層中
に分散されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスフェロイド。 - 【請求項１３】 造粒ターボミキサー中、有孔ターボミキサー中、流動気層中で噴霧することに
よって、または他の適当な手段のいずれかによって、少なくとも１種の熱可塑性
賦形剤を含有する層、重合体材料を含有するフィルム、および必要に応じて外層
を、コア上に連続的に付着させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のスフ
ェロイドの製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載のスフェロイド、または請求項１３記載
の方法に従って得ることができるスフェロイド、を含有する、多粒子医薬製剤。 - 【請求項１５】 各製剤が単位用量０．５〜１００ｍｇ間のチアガビンを含有する、請求項１４
記載の医薬製剤。 - 【請求項１６】 スフェロイドを充填したゼラチンカプセル剤の形態である、請求項１４または
１５記載の医薬製剤。 - 【請求項１７】 スフェロイドの錠剤の形態である、請求項１４または１５記載の医薬製剤。
- 【請求項１８】 実質量の助剤を添加せずに錠剤を製造する、請求項１７に記載の製剤を製造す
る方法。 - 【請求項１９】 打錠前にタルクのような滑沢剤を５重量％までスフェロイドに添加する、請求
項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 癲癇の治療に有用である医薬品の製造のための、請求項１４〜１７のいずれか
一項に記載の製剤、または請求項１８または１９記載の方法に従って得られた製
剤の使用。 - 【請求項２１】 医薬品が錠剤の形態である、請求項２０記載の使用。
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