JPS635020A - 制御放出性イブプロフエン製剤 - Google Patents

制御放出性イブプロフエン製剤

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JPS635020A
JPS635020A JP61303589A JP30358986A JPS635020A JP S635020 A JPS635020 A JP S635020A JP 61303589 A JP61303589 A JP 61303589A JP 30358986 A JP30358986 A JP 30358986A JP S635020 A JPS635020 A JP S635020A
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ibuprofen
microspheres
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cellulose
binder
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プヤレ　ラル　セス
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イブプロフェン（１ｂｕｐｒｏｆｅｎ　）の名称で知ら
れている活性化合物２−（４−インブチルフェニル）プ
ロピオン酸は良好な鎮痛および抗炎症性を有することか
ら非関節リウマチおよび炎症性および変形性関節障害用
の中程度ないし緩かな痛みの症状の処置に広く使用され
ている。その他の非ステロイド系抗炎症剤に比較して、
イブプロフェンは、特に胃における良好な寛容性の点で
格別である。
特に慢性関節リウマチおよび変形性関節症の処置にすす
められる投薬量は９００〜１６００■／日である（　Ｌ
、Ｓ、ＧｏｏｄｍａｎおよびＡ、Ｇｉｌｍａｎ　　によ
るＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉ
ｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ。
第５版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ出版社、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　、　１９７５年、３４３頁）。Ａｒｚｅｉｍｉｚｚｅ
ｌ−Ｐｒｏｆｉｌｅ　／Ｂａｓｉｓｉｎｆｏｒｍａｚｉ
ｏｎ　　Ｕｂｅｒ　　ａｒｚｎｅｉｌｉｃｈｅ　　Ｗｉ
ｒｋｓｔ、ｏｆｆｅ（医薬活性化合物の医薬プロフィー
ル／基本的情報）　（Ｇｏｕｉ−Ｖ’ｅｒｌａｇ　（）
ｍｂＨおよびＰｈａｒｍａｚｅｕｚｉｓｃｈｅｒ　Ｖｅ
ｒｌａｇ、　Ｆｒａｎｋｆｕｒｚ　／　Ｍａｉｎ（ＦＲ
Ｇ）　、第２補てつ、１９８３年１１月、インプロフェ
ン〕によれは、その−日薬用奮は１２００〜１６００即
である；頓服の場合には２，４００■７日まで増量でき
るが、これ以上には増量されるべきではない。
この活性化合物は迅速かつ完全に身体から排泄されるの
で、このように高い投与量も必配なく使用できる。イブ
プロフェンおよびその代謝物は最後の投与から２４時間
で完全に排泄されることは確実である（前記引用のＡｒ
ｚｎｅｉｍｉｔ、ｚｓｌ−Ｐｒｏｆｉｌｅ参照）。
この迅速な排泄にはもう一つの副作用が確実にある。−
日を通して身体におよび血漿中に充分に活性化合物の有
効ｆａ夏を確保するためには、イブプロフェン投与を数
時間毎に繰返さなければならない。成人用の投与計画は
、たとえば−日三回の１〜２ｘ２００ｍ９錠投与、−日
三または四回の１ｘ４００ｍｔｉ錠投与または４〜６時
間毎の４００■投与である。
この頻繁な薬摂取により、患者はやがてこの薬でいら立
たせられたり、あるいはこの薬が嫌いになったりして、
処置を不成功にする。さらに、有効血液レベルを再三、
確実に超える量の活性化合物の頻繁な摂取は副作用、特
に胃ｊ腸器管における副作用の危険を招く。
この理由で、活性化合物を約６０口〜４００■より高い
薬用量で含有し、しかも長時間にわたってその内容物を
放出する調剤形を利用できることが望まれている。この
方法で、摂取頻度および一日当りの投与単位の数を減じ
ることができ、また同時に、従来回避できなかったイブ
プロフェンの非常に高い濃度と非常に低い濃度との間の
血中レベルの変動（変動指数）をほとんど防止すること
ができる。
実際に、前記の点についてかなりの提案がなされている
。すなわち、ＤＥ　２，９０８，７９４およびＪＰ　８
１−３０，４０２には、イブプロフェンおよびその他の
薬理学的に活性な化合物を持続的に放出するための固体
製剤が記載されている。この製剤では、活性化合物が胃
液に溶解するか、または腸液にだけ溶解する１合体マト
リックス中に埋め込まれている。これらの製剤は活性化
合物およびエチレングリコールジメタアクリレートまた
はトリエチレングリコールジメタアクリレートのような
溶化性単量体の一種または二種以上の水性分散液を０°
Ｃ以下の温度、好ましくは−２０〜−８０００で、適轟
にはｒ線による照射により重合させることにより得られ
る。この製剤は微小球状体形または硬質フィルムとして
得られる。
ＢＥ９０３，５４０によれば、持続放出性の粉末がいづ
れかの種類およびいづれかのタイプの活性を有する活性
化合物、特にイブプロフェンからおよびサッカリン、ア
スパラタム等から製造される。
この目的のためには、非毒性重合体、たとえばセルロー
ス誘導体、ポリアクリル酸およびポリメタアクリル酸誘
導体、ポリビニル化合物、ポリシロキサン、ポリウレタ
ン池中の活性化合物の溶液または分散液から溶剤または
分散化剤を除去する。
この方法で微小球状体が得られる。
しかしながら、前記方法は現在まで工業的に適用されて
いない。この失敗は明らかに、先ず装置が格別に高価に
なり、しかも−２０〜−８０°Ｃの温度における１合の
訪発および制御、あるいは極値かな痕跡ｊｔｆでの浴剤
の浴液からの除去を含む難点によるものである。特に、
これらの方法に従つて高いイブプロフェン含有量を有す
る固体製剤を製造することが実際に不可能であることは
確かである。
しかしながら、制御−放出性の製剤も見られ、たとえば
、特にドルギツ）　（Ｄｏｌｇｉｚ”）遅延型またはノ
ボプントＮ　（Ｎｏｖｏｇｅｎｔ”）　（Ｒｏｔ＋ｅ　
Ｌｉ５ｔｅ。
Ｅｄｉｔｉｏ　Ｃａｎｚｏｒ、　Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　
７　ＦＲ（）　、　１９８４年）があり、これらの製剤
はイブプロフェンをそれぞれ４００および３００１ｎ９
含有するカプセル形の製剤である。通常、これらの２種
のカプセルは一日２回投与される；総−目薬用量はカプ
セル６個にのぼる。さらにまた、ヨーロッパ特許出願第
６　Ｌ２１７号にはイブプロフェア３００■を含有する
硬質ゼラチンカプセルよりなる活性化合物遅延放出性の
製剤が記載されている。投薬量としては、１２時間毎の
一日二回の２個のカプセルの摂取がすすめられている。
粉末形態のイブプロフェンは低粘性ポリビニルピロリド
ンを用いることにより糖およびデンプンよりなる球状芯
上に結合されており、この球状体が高粘性ポリビニルピ
ロリドンで被覆され、生成球状体がカプセル封入されて
いる。
一般に知られているように、市場で入手できる当する容
量を有する。この理由から、前記の処置条件が必要であ
るが、これは前記した要件を満たすものではない。さら
にまた、この製造方法は被覆および溶剤蒸発による時間
浪費および反復処理によって製造価格を格別に増大させ
る。
これらの製剤は要求される制御放出作用性を有するけれ
ども、これらは、慣用の錠剤と同様に、摂取を望まれる
とおりに減じることのできる投与単位レベル（６００ま
たは４００■）にするという目的を達成するものではな
い。
他方、たとえば６００〜８００ｍｇの活性化合物を含有
する制御放出性製剤を製造しようとする試みは失敗して
いる。実際に、イブプロフェンは低い融点（７５〜７７
℃）を有し、この融点は慣用の賦形剤との混合によりさ
らに減低される。従つて、錠剤形成中の圧力が活性化合
物を部分的に浴融させるのに充分なものになる。これは
固体組成物をねばねばしたものにし、錠剤の調製を著し
く妨害する。このような状況は脂肪分またはＪＰ８４−
１２２，４２５Ａに記載の水素化油またはパラフィンの
ような脂質のように同様に低誘点の助剤を多くの場合に
含有する制御放出性製剤の製造において特に有害な作用
になる。
従って、すべての試みにもかかわらず、現時点まで、活
性化合物の高い含有量および身体における遅延された放
出によって、−日二回、−個だけの単位製剤を投与する
ことを可能にするイブプロフェンの製剤形を提供するこ
とはできなかった。
ここに、現在まで予想されなかったほど驚くほどに高い
薬用量でイブプロフェンを含有し、しかも活性化合物を
身体に、さらに長時間にわたって規則的に放出する医薬
製剤が見い出され、これによって長期間放置されていた
要求が最終的に満たされた。
本発明による製剤は活性化合物を水性媒質中で迅速に崩
壊する微小球状体中に含有し、次の組成：ａ）少なくと
も６００ｍ９の量のイブプロフェンおよび ｂ）　　セルロースおよびセルロース誘導体を基材とす
る結合剤または結合剤混合物 を有し、これら再成分は均一混合物の世で、しかも微小
球状体形態であり、これらの微小球状体はさらに、 Ｃ）部分式 （式中ＲおよびＲ′はそれぞれ水素またはメチルを表わ
し、そしてゴ′およびｒはそれぞれメチルまたはエチル
を表わす〕で示されるアクリル酸エステルとメタアクリ
ル酸エステルとの共１合体よりなり、約８００，０００
の平均分子量および中性特性を有するアクリル系樹脂ま
たは類似の性状のアクリル系樹脂、 の層で被覆されており、モしてこれらの被覆されている
微小球状体が ｄ）崩壊剤または崩壊剤混合物 と均一に混合され、そして錠剤に圧縮成形されている錠
剤形製剤である。
本発明による製剤はイブプロフェンをセルロース誘導体
を基材とする結合剤または結合剤混合物と混合して均一
混合物を形成し、水で湿らせ、混合物を押出し成形によ
って微小球状体に成形し、この微小球状体を乾燥させ、
酌記定義のとおりのアクリル系樹脂の水性分散液で被覆
し、乾燥させ次いで被覆された微小球状体を崩壊剤また
は崩壊剤混合物と混合して均一混合物を形成し、次いで
この混合物を圧縮して錠剤を形成することにより得られ
る。
好適態様において、これらの錠剤はラッカー層で被覆さ
れている。
特に適当な結合剤はセルロースおよび水浴性セルロース
誘導体、たトエにメチルセルロース、エチルセルロース
、カルざキシメチルセルロース（これはまたセルロース
グリコレートとも称される）、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロざルセルロースおよびセルロース
エタンスルホン酸である。この点についてはまた、Ｕｌ
ｌｍａｎｎｓ　Ｅｎｃｙｋｌｏｐｉｅｄｉｅ　ｄｅｒ　
ｚｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　　（カルマンの
工業化学辞典）、第４版、９巻、１９２〜２１２頁（Ｖ
ｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ出版社、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　（
ＦＲＧ）　、１９７５年）を参照できる。
前記性質を有するかなりのアクリル系樹脂の中では商品
名Ｅｕｄｒａｇｉｚ　Ｅ　３０　Ｄ　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈ
ａｒｍａ社製、Ｄａｒｍｓｚａｄｚ、　ＦＲＯ）で市販
されているアクリル樹脂が本発明の目的に非常に特に適
当であることが証明された。
使用できる崩壊剤には、中でもポリビニルピロリドン、
デンプン、デンプンエーテル、カルボキシメチルデンプ
ン（これはまたデンプングリコレートと称される）、ペ
クチンおよびその他の慣用の膨潤剤、たとえばセルロー
ス他がある。
本発明による錠剤はイブプロフェンを、たとえば６００
〜１２００ｍ９、あるいはそれ以上のような高い量で含
有することができる。この量が、たとえば大部分の患者
が摂取するものと予想できる量および市販カプセルの容
量より少し少ないといったことには関係なく、錠剤プレ
ス機のパンチの形および寸法によるだけである。
例１〜３ 次の組成を有する錠剤を製造するニ アクリル系棚脂オードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉ＋；Ｃ
’）　Ｅ３０Ｄ（６１ａｍ会社：　ＡＶＥＢＥＩｎｚｅ
ｒｎａｚｉｏｎａｌ　Ｍａｒｋｅｚｉｎｇ　ａｎｄ　５
ａｌｅ（１）　　　１３０．０　〃　　　　１３３．３
　〃　　　　１００．０　〃（１１１３０，０〃　　　
　１３３．？ｉ　〃　　　　１００．０　〃ｆ２１　　
　　４０．０　／／　　　　　４０．０　／／、　　　
　　３０．０　／／（３１５３，ＯＮ　　　　　５３．
３　〃４０．０　〃３０．０＃　　　　　６０．０　〃
　　　　４５．０　〃（５１５０，０／／　　　　　　
　−−１２７０〜　　　１３０５　　ダ　　　９７９　
〜Ｔｏｋｙｏ　（日本国） ｓ、　Ｆｏｘｈｏｌ　　（オランダ国）人で示されてい
る物質を一緒に混合し、水または結合剤水溶液で湿らせ
、この湿った混合物を押出機および球形化−機（円形抜
き取り機）に通して微小球状体形に成形し、次いで空気
流中で約４５℃において乾燥させる。乾燥した微小球状
体を指定されているアクリル系樹脂の水性懸濁液で流動
床法により約３０°Ｃの温度において被覆する。
この後で、被覆された微小球状体を混合装置でＢにあげ
た物質を混合し、生成する混合物を圧縮して錠剤を形成
する。錠剤は次いで好ましくはラッカー層でコーティン
グパンにより被覆する。
例１．２および６におけるようにして製造された錠剤の
水中における溶解速度を次の方法で測定する： 方法：米国局方ＸＸＩ、１２４３頁（１９８５年）、装
置：　１５０　ｒｐｍで回転する力、ゴを有する装置１
、媒質ニリン酸塩水性緩衝液、ｐ）ｉ　６．５、容積：
９０ＯＮ、 試料の容ｆ＊＝１Ｎ、 採取時間：３０．６０．１２０，１８０．２４０．６０
０．３６０、および４２０分後、 測定：２２１ｎｍ紫外線により分光測定。
結果は次の割合の量（平均値）のイブプロフェンが時間
経過に従って錠剤から放出されることを示す： 例１　　　例２および３ １時間後　　２１．６％　　　　２７．６％２時間後　
　６７．８係　　　　４２．８％４時間後　　６１．９
％　　　　６４．４％７時間後　　８０．５％　　　　
７６．８％１０時間後　　９９．７％　　　　９４．０
％換言すれば、水性媒質中において、活性化合物は本発
明による錠剤から約１０時間以内にほとんど定量的に放
出される。
さらにまた、錠剤が迅速に崩壊することおよび放出が規
則的に進行することは放出の時間的経過を示す表から明
白である。この理由から、有効、持続血中レベルは、臨
床試験で確認されているように、摂取後の短時間ですで
に身体内に生じさせることかできる。
本発明による製剤の効果を試験するために、その生体内
利用効率を２種のインビボ試験で評価しその他のイブプ
ロフェン医薬製剤と比較した。これらのインビボ試験は
１９８４年の８月、９月、１０月と１１月および１２月
とに、ＩＰＨＡＲ。
Ｉｎ５ｔｉｔｕｔ　　ｆｕｒ　　Ｋ１１ｎｉｓｃｈｅ　
Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ　ＧｍｂＨ。
Ｈδｅｈｅｎｋｉｒｃｈｅｎ　（西ドイツ国）により、
それぞれ５人および８人の健康な男性協力者に対して行
なわれた。
第１のインビボ試験では、比較用に次の制御放出性製剤
を使用した： 、　　　（Ａ）　　Ｎｏｖｏｇｅｎｔ＠Ｎ　、　　３０
０　ｍ９力プセル製造会社：　Ｔｅｍｍ１ｅｒ−Ｗｅｒ
ｋｅ　、　ＶｅｒｅｉｎｉｇｔｅＣｈｅｍｉｓｃｈｅＦ
ａｂｒｉｋｅｎ　、　Ｍａｒｂｕｒｇ（西ドイツ国） （Ｂ）　　Ｄｏｌｇｉｚ［Ｆ］遅延型、４００■力プセ
ル製造会社：　Ｄｏｌｏｒｇｉｅｚ　Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｚｔ、ｅｌｆａｂｒｉｋＰｅｚｅｒ　Ｄｏｌｌ　Ｋ（）
、Ｂｏｎｎ　（西ドイツ国） （Ｃ）　　ＭＰＯ３１、例６に記載のラッカー処理６０
０■錠剤（本発明による製剤） および遅延作用を有しない製剤、すなわち（Ｄ）　　Ｂ
ｒｕｆｅｎｏ、　４０　ｏｍｐ被覆錠剤製造会社：　Ａ
ｄｏｌｆ　Ｋｌｉｎｇｅ　ｕ、Ｃｏ、　、Ｍｕｎｉｃｈ
（西ドイツ国） 各対象者にはそれぞれ一週間の間隔で、４００ｒｎ９Ｄ
Ｏ１ｇｉ？、遅延型（Ｂ）　またはＢｒｕｆｅｎ　（Ｄ
）および６００ｒｎｇＮｏｖｏｇｅｎｔ、　Ｎ　（２Ｘ
　３００　”９カプセル、Ａ）または６００＋ＶＭＰＯ
３１ラッカー処理錠剤（Ｃ３を単次経口投与する。
第２のインビボ試験では次の制御放出性製剤を比較した
： ＭＰＯ３１、例３に記載のラッカー処理した６００ダ錠
剤（本発明による製剤） ＭＰＯ３１’、例１に記載のラッカー処理した８００゛
　■錠剤（本発明による製剤） Ｆｅｎｂｉｄ■遅延型、３００ｍ９力プセル製造会社：
　Ｓｍ１ｈ　、　Ｋ１１ｎｅ　ａｎｄ　ＦｒｅｎｃｈＬ
ａｂｏｒａｚｏｒｉｅｓ　　Ｌｔｄ、、　Ｗｅ１ｗｙｎ
Ｇａｒｄｅｎ　Ｃ１ｚｙ　　（Ｈｅｒｌｆｏｒｄｓｈｉ
ｒｅ　。
英国） および前記の遅延作用を有しない製剤 Ｂｒｕｆｅｎｏｑ　４００１ｎ９被覆錠剤製造会社：　
Ａｄｏｌｆ　Ｋｌｉｎｇｅ　ｕ、　Ｃｏ、、ＭｕｎｉＣ
ｈ（西ドイツ国〕。
８人の対象者のそれぞれに、それぞれ−週間の間隔で、
６００ＩｎｇＭＰ０３１．８　ＣＪ　ＯＩｎ９ＭＰＯ３
１’、６００　ｍｙ　Ｆｅｎｂｉｄ遅延型（２Ｘ３００
■カプセル）または３　Ｑ　Ｑｍ９Ｂｒｕｆｅｎ　（２
Ｘ４００ｍ９被樋錠剤）を単次経口投与した。
血液試料を各対象者から既定の計画に従って採取し、こ
れから得られた血漿をイブプロフェンの濃度について分
析した。分析は高圧液体クロマトグラフィ法により、Ｓ
　、Ｆ　、ＬｏｃｋｗｏｏｄおよびＪ、Ｃ。
Ｗａ　ｇｎ　ｅ　ｒの方法［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ。
２３２（１９８２年〕、６６５〜３４６頁〕にもとづい
ている。
矢表に示されているパラメーターは糧々の時間で血漿中
で測定されたイブプロフェン濃度から計算した： 最高濃度：　Ｃｍａｘ 最高濃度に達するまでの時間：　ｖｍａｘ濃度曲線下の
面積：　ＡＵＣ 平均保有時間＋　ＭＲＴ および 排泄半減期、を丁 ５人の健康な対象者にＮｏｖｏｇｅｎｉ　Ｎ　（Ａ　％
　６００■）、Ｄｏ１ｇｉｚ遅延型（Ｂ、４００■）、
ＭＰＯ３１（Ｃ１６００ダ）およびＢｒｕｆｅｎ（Ｄｓ
　４００＋１１１？）を経口投与した後に測定されたイ
ブプロフェンの薬物動態学的パラメーター： Ｃｍａｘ　＝最高血漿濃度（μｆｉ／ｍｌ）ｔｍａｘ　
＝最高血漿濃度が得られるまでの時間（時間） ＡＵＣ＝血漿レベル曲線の面積（μｇ／成・時間）ＭＲ
Ｔ　＝平均保有時間（時間） ｔＴ＝排泄半減期（時間） ＳＤ　＝標準偏差値 Ｘ＝平均 ８人の健康な対象者にＭＰＯ３１（６００〜）、ＭＰ　
０３１’（８００１＃）、Ｆｅｎｂｉｄ遅延型（６００
即）およびＢｒｕｆｅｎ　（８００Ｍ’９　）を経口投
与した後に測定された薬物動態学的パラメーターＣｍａ
ｘ　＝最高血漿濃度（μｇ／ｌ）ｔ、ｍａｘ　＝最高血
漿濃度が得られるまでの時間（時間） ＡＵＣ＝血漿レベル曲線の面積（μＩ／ＦＩＬＥ・時間
）ＭＲＴ　＝平均保有時間（時間） Ｔ、主＝排泄半減期（時間） Ｘ＝平均 ＳＤ＝標準偏差値 投与された各医薬製剤形の血漿濃度の時間曲線間には格
別の差違がある。　Ｂｒｕｆｅｎ　（Ｄ）は最も高い最
高血漿濃度Ｃｍａｘおよび最も短かい最高血漿濃度に到
達するまでの時間ｔｍａｘを有し、そして平均保有時間
ＭＲＴおよび半減期ｔ、７は最も短かく、これらは非制
御放出性製剤に予想されることである。
濃度曲線下の計算された面積は各製剤の生体内利用効率
の程度を示す。生体内利用効率が１３１．４０のＡＵＤ
を有する本発明による製剤（Ｃ）で最大であることは第
１表から明白であり、これが活性化合物の高含有量およ
びその遅延性放出の組合せ作用によるものであることは
凝いの余地がない。第２表により、制御放出性製剤の中
で、本発明による製剤ＭＰＯ３１およびＭＰＯ３１’は
それぞれｉ　７０．６７および２１３．１４の最高ＡＵ
Ｃ値を有する、すなわち最大生体内利用効率を有する。
しかしながら、本発明の決定的利点は従来可能であった
量の少なくとも２〜６倍である活性化合物含有量を、さ
らに長い作用持続性を有する投与単位中に含有する製剤
を提供することにある。しかしながら、微小球状体に１
０〜１５％の外部相（すなわち、例１．２および６で全
体的に示されている物質）を加えるだけで、６００ｒｎ
９またはそれ以上のイブプロフェンを含有するにもかか
わらず大きすぎない、すなわち許容されうる（すなわち
、膨潤できる）寸法を有し、しかも通常のいづれの錠剤
（すなわち、顆粒または粉末の圧縮により生成された錠
剤）よりも早く水性媒質中で崩壊する錠剤の製造が可能
になることは全く予想されなかったことである。
胃で崩壊により放出される微小球状体は、続いて胃の周
期的濡出とはほとんど全く関係ない様相で腸に流動し、
それらの遅延した作用を全通過期間にわたって現わす。
従って、本発明によりその生体内利用効率から証明され
る格別の効果によって、前記の処置を患者に対する最低
の要求（すなわち、毎日の摂取回数および一回の摂取当
りの、あるいは−日当りの投与単位の数）で成功させる
ことができる製剤が医療科学に提供される。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）身体にイブプロフエンを持続的に放出するための
    錠剤形の医薬製剤であつて、活性化合物が水性媒質中で
    迅速に崩壊する微小球状体中に含有されており、そして
    次の組成 ａ）少なくとも約６００ｍｇの量のイブプロフエンおよ
    び ｂ）セルロースおよびセルロース誘導体を基材とする結
    合剤または結合剤混合物 を有し、これらの全部が均一混合物の形で、そして微小
    球状体の形であり、これらの微小球状体はさらに、 ｃ）部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ′はそれぞれ水素またはメチルを表わ
    し、そしてＲ″およびＲ′″はそれぞれメチルまたはエ
    チルを表わす）のアクリル酸エステルとメタアクリル酸
    エステルとの共重合体よりなり、約８００，０００の平
    均分子量および中性特性を有するアクリル系樹脂または
    類似の性質のアクリル系樹脂、 の層で被覆されており、そしてこれらの被覆されている
    微小球状体が ｄ）崩壊剤または崩壊剤混合物 と均一に混合され、そして錠剤に圧縮成形されている医
    薬製剤。
  2. （２）錠剤がラツカー層で被覆されている特許請求の範
    囲第１項記載の製剤。
  3. （３）一錠当りイブプロフエン６００〜１２００ｍｇを
    含有する特許請求の範囲第１項または第２項のいづれか
    一項に記載の製剤。
  4. （４）結合剤が微結晶セルロースおよび水浴性セルロー
    ス誘導体を含有する特許請求の範囲第１項１たは第２項
    のいずれか一項に記載の製剤。
  5. （５）アクリル系樹脂がＥｕｄｒａｇｉｔ＾■Ｅ３０Ｄ
    よりなる特許請求の範囲第１項または第２項のいづれか
    一項に記載の製剤。
  6. （６）崩壊剤がセルロース、デンプン、デンプンエーテ
    ル、ペクチンまたは類似の作用を有する膨潤剤である特
    許請求の範囲第１項または第２項のいづれか一項に記載
    の製剤。
  7. （７）特許請求の範囲第１項〜第６項のいづれか一項に
    記載の医薬製剤の製造方法であつて、イブプロフエンお
    よびセルロースおよびセルロース誘導体を基材とする結
    合剤または結合剤混合物を一緒に混合して均一混合物を
    形成し、水で湿らせ、混合物を押出しにより微小球状体
    に成形し、この微小球状体を乾燥させ、部分式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲおよびＲ′はそれぞれ水素またはメチルを表わ
    し、そしてＲ″およびＲ′″はそれぞれメチルまたはエ
    チルを表わす）のアクリル酸エステルとメタアクリル酸
    エステルとの共重合体よりなり、約８００，０００の平
    均分子量および中性特性を有するアクリル系樹脂または
    類似の性質を有するアクリル系樹脂の水性分散液で被覆
    し、乾燥させ、被覆された微小球状体を崩壊剤または崩
    壊剤混合物と混合して均一混合物を形成し、次いで混合
    物を圧縮して錠剤を形成することを含む製造方法。
  8. （８）生成する錠剤をラツカー層でさらに被覆する特許
    請求の範囲第７項に記載の方法。
  9. （９）イブプロフエンを一錠当り６００〜１２００ｍｇ
    の量で使用する特許請求の範囲第７項または第８項のい
    づれか一項に記載の方法。
  10. （１０）アクリル系樹脂としてＥｕｄｒａｇｉｔ＾■Ｅ
    ３０Ｄを使用する特許請求の範囲第７項〜第９項のいづ
    れか一項に記載の方法。
JP61303589A 1986-06-25 1986-12-19 制御放出性イブプロフエン製剤 Pending JPS635020A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011132219A (ja) * 2009-11-24 2011-07-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd イブプロフェン含有固形製剤

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4970081A (en) * 1989-01-03 1990-11-13 Sterling Drug Inc. Controlled-release, low-dose aspirin formulation and method of treating vascular occlusive disease therewith
US5213807A (en) * 1990-05-03 1993-05-25 Chemburkar Pramod B Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin
JPH04230625A (ja) * 1990-12-27 1992-08-19 Standard Chem & Pharmaceut Corp Ltd 噴霧乾燥したジクロフェナクナトリウムを含み腸溶性の被覆を有するマイクロカプセルからなる微分散した錠剤組成物の製造方法
US5605930A (en) * 1991-10-21 1997-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Compositions and methods for treating and preventing pathologies including cancer
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
FR2766089B1 (fr) * 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
EP1338275B1 (en) * 2000-11-28 2012-02-29 Nartsissov, Yaroslav Pharmaceutical composition, the use thereof and method for producing said composition
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
BRPI0607110B1 (pt) * 2005-02-04 2016-06-28 Philip Morris Products Sa cigarro compreendendo um bastão de tabaco e um filtro multicomponente
DE102005037630A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen, Teilchen aus pharmazeutischen Substanzen sowie deren Verwendung
ZA200806138B (en) * 2005-12-16 2009-11-25 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same
SI2034975T1 (sl) 2006-06-19 2012-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
AU2007322269A1 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2011112709A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 Elan Pharma International Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1228757B (de) * 1962-06-28 1966-11-17 Haessle Ab Verfahren zur Herstellung eines in Wasser und Magensaft rasch zerfallenden UEberzuges auf festen Arzneiformen
JPS51127041A (en) * 1975-04-23 1976-11-05 Toyama Chem Co Ltd A process for preparing novel 2-( substituted phenyl) alkane acids and their salts.
US4447454A (en) * 1977-04-01 1984-05-08 The Upjohn Company Analgetic compounds, compositions and process of treatment
CA1125698A (en) * 1978-03-09 1982-06-15 Masaru Yoshida Process for preparing a polymer composition
JPS6028809B2 (ja) * 1979-08-21 1985-07-06 日本原子力研究所 イブプロフエン徐放剤組成物の製造方法
EP0052075A1 (de) * 1980-11-12 1982-05-19 Ciba-Geigy Ag Körnige Arzneimittel-Retardform
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
DE3205504C2 (de) * 1982-02-16 1983-12-01 Dolorgiet Gmbh & Co Kg, 5300 Bonn Äußerlich anwendbares, Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
US4486436A (en) * 1982-07-22 1984-12-04 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
JPS59501459A (ja) * 1982-07-22 1984-08-16 リチヤ−ドソン−ビツクス，インコ−ポレイテイド カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法
US4587249A (en) * 1982-07-22 1986-05-06 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
GB2132887A (en) * 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
JPS59122425A (ja) * 1982-12-27 1984-07-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤およびその製造法
US4567183A (en) * 1983-03-11 1986-01-28 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4684516A (en) * 1983-08-01 1987-08-04 Alra Laboratories, Inc. Sustained release tablets and method of making same
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4522826A (en) * 1984-02-08 1985-06-11 Richardson-Vicks Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US4585783A (en) * 1984-02-08 1986-04-29 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011132219A (ja) * 2009-11-24 2011-07-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd イブプロフェン含有固形製剤

Also Published As

Publication number Publication date
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GR3002579T3 (en) 1993-01-25
EP0250648B1 (de) 1991-08-21

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