JPS6028809B2

JPS6028809B2 - イブプロフエン徐放剤組成物の製造方法

Info

Publication number: JPS6028809B2
Application number: JP54105571A
Authority: JP
Inventors: 勲嘉悦; 勝吉田; 正昭小富; 遑明石
Original assignee: NIPPON GENSHIRYOKU KENKYUSHO; OOTSUKA SEIYAKU KK
Current assignee: NIPPON GENSHIRYOKU KENKYUSHO; OOTSUKA SEIYAKU KK
Priority date: 1979-08-21
Filing date: 1979-08-21
Publication date: 1985-07-06
Also published as: JPS5630402A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はィブプロフェン徐放剤組成物の製造方法に関す
る。

詳しくは、本発明はィブプロフェンを含む微小球化され
た重合体マトリックスから成りその溶出性の制御された
イプブロフェン徐放剤組成物の製造方法に関する。ィブ
プロフェンは炎症性疹痛疾患、発熱性疾患に使用して箸
効を有する薬剤であるが、胃部位（一般にｐＨ酸性）で
は溶解せず腸部位（一般にｐＨアルカリ性）で溶解し生
体内に吸収され作用するものであるにもかかわらず、胃
に対する刺戟が極めて強く胃に炎症を起す欠点がある。
本発明の目的はィブプロフェンの胃部位における作用を
抑制しかつ腸部位における吸収を長時間に亘つて維持で
きる形態の薬剤組成物、すなわちィブプロフェン徐放剤
組成物を提供することである。

本願発明者は、さきに生理活性物質を重合性単量体と接
触させこれに光または電離性放射線を照射してこの単量
体を重合させることによって生理活性物質を包括しこれ
を徐々に放出する機能を有する重合体組成物を製造する
方法およびこれに関連するいくつかの発明を完成し特許
出願したが（特願昭５３一２７１０計号（特開昭５４−
１１９斑５号）、同５１２３計号（持開昭５４−１４３
４９び号）、同１０５３０６号（特開昭５５−３３４１
２号）、同１０６０９７号（特開昭５５−３３４２５号
）、同１４６４１１号（特関昭５５−８５５１６号）お
よび侍願昭５４−１７２９８号（特開昭５５−１１０１
０５号）など）、さらに、ィブプロフェンを包括する０
．１〜５００仏ｍの粒径の異った重合性微小球を適当に
粗合せることによってィブプロフェンの溶出を任意に制
御できることを見出し、鋭意研究の結果、本発明のィプ
プロフェンを１種または２種以上の重合性単量体に溶解
し、これを水性煤質と混合してィブプロフェンを含む該
重合性単量体を該水性煤質中に微粒子分散させ、これに
光または電離性放射線を照射して該単量体を重合させる
ことから成るィブプロフェン徐放剤組成物の製造方法を
完成するに至った。

すなわち、本発明はイブプロフェンを含む重合性単量体
の水性分散液を調整しこれに光または電離性放射線を照
射して該単量体を重合して、ィブプロフェンを包括した
粒径０．１〜５００仏ｍの微小球の重合体マトリックス
を調製するものである。

そして、この水性分散液を調製する手段として、疎水性
の重合性単量体〔Ａ〕を水溶性重合性〔Ｂ〕０．１〜５
重量％の水溶液に分散させる、あるいは疎水性の重合性
単量体〔Ａ〕と親水性の重合性単量体〔Ｃ〕との混合物
を３〜２の重量％の食塩水溶液に分散させる、あるいは
疎水性、の重合性単量体〔Ａ〕を界面活性剤〔Ｄ〕０．
０１〜５重量％含む水溶液に分散させる。このようにし
て得られた分散液に光または電離性放射線を照射する時
、分散液として存在する重合性単量体は重合してィブプ
ロフェンを包括した粒径０．１〜５００仏ｍの微小球の
重合性マトリックスを形成する。本発明において使用さ
れる疎水性の重合性単量体〔Ａ〕の具体例としては、グ
リシジルメタクリレート、エチレングリコールジメタク
リレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、ト
リエチレングリコールジメタクリレート、トリメチロー
ルプロパントリメタクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃２００ジメタクリレート、ジプロピレングリコール
ジメタクリレート、１，４ーブチレングリコールジメタ
クリレート、１，６ーヘキサングリコールジメタクリレ
ート、メトキシジエチレングリコールジメタクリレート
、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチ
ルメタクリレートもしくはそれらのアクリレートがある
。

一般的には水に不溶の単量体で光もしくは放射線照射に
よって重合する物質であればその種類は問わない。親水
性の重合性単量体〔Ｃ〕の具体例としては２ーヒドロキ
シエチルメタクリレート、メトキシテトラエチレングリ
コールメタクリレート、メトキシポリヱチレングリコー
ル＃４００メタクリレート、メトキシポリエチレングリ
コール＃１０００メタクリレート、ポリエチレングリコ
ール＃４００ジメタクリレート、ポリエチレングリコー
ル＃６００ジメタクリレート、メタクリル酸、アクリル
アミド、Ｎービニル−２ーピロリドンもしくはそれらの
アクリレートがある。

一般的には水に可溶な単量体で、かつ光もいま放射線照
射によって重合する物質であればその種類は問わない。
水溶性の重合物〔Ｂ〕の具体例としては、ポリピニルピ
ロリドン、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、ボリピ
ニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、アラ
ビアゴム、などを例示することができる。

界面活性剤〔Ｄ〕の具体例としてはラウリル硫酸ソーダ
、オレィン酸カリ、オレィン酸ソーダ、ソルビタンモノ
ラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタン
モノオレエート、プロピレングリコールモノラウレート
、オレィン酸、ドデシルベンゼンスルフオン酸ソーダ塩
などを例示することができる。

しかし、それらのミセルの中に重合性単量体もしくは重
合性単量体中に溶解しているイブプロフエンがとりこま
れるならば、その種類は全く問わない。ィブプロフェン
は上記の重合性単量体のいずれにも容易に溶解するので
、上記の分散、塩析および乳化のいずれの手段を用いる
場合、ィブプロフェンはすべて重合性単量体相中に存在
し、従って、照射重合した時、仕込んだィブプロフェン
は１００％重合体マトリックス中に包括することができ
る。

イブプロフェンの放射線照射による安定性は、３×１び
Ｒ（１×ＩＱＲ／時間の線量率で３時間照射）の線量で
空気雰囲気下において検討したところ、力価の低下は全
く観察されなかった。

光または電離性放射線の照射は−１００〜十１００ｑｏ
の温度領域で可能であり、照射線量は１×１び〜５×Ｉ
ＱＲ、好ましくは５×１びＲで、本発明に使用の重合性
単量体は１００％の重合収率に達する。

ィブプロフェンは前記のごとくそれ自体は胃部位では溶
解せず腸部位で溶け生体内に吸収され作用するので、重
合性の被膜によって被覆されているィブプロフェンは胃
部で何ら作用することなく通過し、腸部で徐放性を呈し
、長時間に亘り一定量を放出される。すなわち、本発明
による徐放剤組成物はィブプロン自体の熔解性を利用し
て、胃に対しては保護効果、陽に対しては長時間に亘る
薬効性が期待される。本発明において、ィブプロフェン
を含む重合体マトリックスを微小球化する理由は、もし
ブロック状マトリックス中にィブプロフェンを包括し、
さりここれを粉砕して成る微粉末マトリックスからの溶
出を制御する場合、その径が約５００仏ｍ以下になると
初期溶出量が煤液中に５分間浸潰しただけで６０〜８０
％にまで達し、徐方効果が得られない。

本発明の場合においては、粉砕の場合に比べてィブプロ
フェンが表面に露出することが少いため徐放化が可能に
なったものと考えられる。次に本発明を実施例をもって
具体的に説明する。実施例１イブプロフエン２夕をエチレングリコールジメタクリレ
ート３のこ溶解し、その混合液を１％ポリビニルアルコ
ールを含む水溶液７夕と混合した機械的濯拝によってィ
ブプロフェンを含むエチレングリコールジメタクリレー
トを水相に微粒子分散させた。

その状態で６にｏからのｙ線を５×１びＲ／ｈｒの線量
率でｌｈｒ，４０こ０の温度で照射した。得られた微粒
子は、その蚤が大約５−１０仏ｍであった。この微粒子
ポリマーからィブプロフェンの熔出はＵＳＰＸＩＸに従
がい、３７０，１０位Ｐｍの回転速度、ｐＨ７．０の溶
出媒液中でおこなったところ、３０分、ｌｈｒ，紬ｒ，
母ｒ後の漆出量は初期仕込量の２５％，４８％，７５％
，９５％であった。実施例２実施例１においてジプロ
ピレングリコールジメタクリレートを重合性単量体とし
て用いて、同様の方法によって行なった。

得られた微粒子は５一１５ムｍでィブプロフェンの溶出
量は実施例１と同一時間経過後に試験したところ、各々
３３％，５４％，８１％であった。実施例３実施例１において、重量性単量体は５０％グリシジルメ
タクリレートと５０％トリメチロールプロパントリメタ
クリレート混合物を用いて、同様の方法によって行った
。

得られた微粒子は１５−４０仏ｍで、ィププロフェンの
溶出量は実施例１と同一時間経過後に試験したところ、
各々１４％，３２％，６０％，７６％であった。実施例
４イブプロフエン４夕を７０％ネオベンチルグリコールジ
メタクリレートと３０％２ーヒドロキシエチルメタクリ
レート混合物３のこ溶解し、その混合液を８％食塩を含
む水溶液７夕と混合した。

これを５０ｑｏの温度下で機械的に鯛拝し、ィブプロフ
ェンを含むネオベンチルグリコールジメタクリレートを
水相に微粒子分散させ、その直後、一７８℃（ドライア
イスーメタノール）まで急冷し水相部分を凍結させた。
この状態で、６にｏからのｙ線を５×１ぴＲ／ｈｒの線
量率でｌｈｒ照射した。得られた微粒子は直径が１００
〜２００山ｍで、この粒子からのィブプロフェンの溶出
量は、実施例１と同一操作条件でおこなったところ、初
期仕込量の各々２８％，４７％，９２％であった。実施
例５イブプロフエン２２をグリシジルメタクリレート３のこ
溶解させ、その混合液を０．１％ドデシルベンゼンスル
フオン酸ソーダ塩を含む水溶液７９と１ｏｏ０の温度下
で蝿拝しながら、６にｏからのｙ線を１×１びＲ／ｈｒ
の線量率でｌｈｒ照射した。

Claims

【特許請求の範囲】１イブプロフエンを１種または２種以上の重合性単量
体に溶解し、これを水性媒質と混合してイブプロフエン
を含む該重合性単量体を該水性媒質中に微粒子分散させ
、これに光または電離性放射線を照射して該単量体を重
合させることから成るイブプロフエン徐放剤組成物の製
造方法。２該重合性単量体は疎水性単量体で、該水性媒質は水
溶性重合体０．１〜５重量％を含む水溶液である第１項
の方法。３該重合性単量体は疎水性単量体または疎水性単量体
と親水性単量体の混合物で、該水性媒質は食塩３〜２０
重量％を含む水溶液である第１項の方法。４該重合性単量体は疎水性単量体で、該水性媒質は界
面活性剤０．０１〜５重量％を含む水溶液である第１項
の方法。５該電離性放射線は６０Ｃｏからのγ線である第１項
の方法。