JP2980978B2 - 浸蝕性マクロ多孔性ヒドロゲル粒子及びその調製法 - Google Patents

浸蝕性マクロ多孔性ヒドロゲル粒子及びその調製法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般的に、水性環境への生物活性物質の供給
のための組成物及びシステムに関する。より詳しくは、
本発明は、ポリマー性ヒドロゲル供給システム及び実質
的に連続した網状構造の孔を含む水浸蝕性ヒドロゲル粒
子に関する。
水性環境及び特に動物、たとえばヒト身体環境に調節
された速度で薬物又は他の化学物質を供給することがし
ばしば所望される。薬物の調節された開放のための薬物
供給システム及び装置は当業界において良く知られてい
る。種々の方法、たとえば吸収又は排泄の生理学的変
性、溶媒の変性、薬物の化学的変性、不溶性キャリヤー
上への薬物の吸着及び懸濁液及び移植用ペレットの使用
が文献に記載されている。他の方法は、薬物の開放をも
たらす、環境、たとえば体液により徐々に分解されるキ
ャリヤーと薬物とを混合することを包含する。薬物が拡
散により開放される固体マトリックス材料を通して薬物
を分散し、又は薬物が拡散により通過することができる
ポリマー壁を有するカプセル又は容器内に薬物を閉じ込
めることもまた知られている。固体マトリックス又は壁
は一般的に体液と接触しながら、比較的長期間にわたっ
てその構造的な完全性を保持する。そのような装置はし
ばしば、手術により身体中に移植され、そしてそれから
除かれることが必要とされる。さらに、それらは生物分
解性でなく、そして従って、身体自体により排泄され得
ないので、それらはある用途への使用のためには所望さ
れない。
アメリカ特許第4,220,152号及び第あ4,220,153号は、
多孔性材料の壁を有する、薬物の調節された放出のため
の装置を開示し、ここで前記孔は水不溶性であるヒドロ
ゲルを含み、そしてそれを通して薬物が装置から通過す
る。
アメリカ特許第4,298,002号は、生物学的に活性な組
織を封入し、そして体液において、それらの水不溶性及
び構造的な完全性の保持を長期間にわたって維持するヒ
ドロゲル膜を開示する。
D.Horｋなど．（Biomaterials（1986）７:188）
は、血管の静脈閉鎖のために使用され、そして従って、
体液中で容易に分解せず、且つ活性成分を供給するため
に使用されないヒドロゲルの球状粒子を開示する。
J.Hellerなど．（Biomaterials（1984）４:262）は、
水溶性モノマーと共重合した水溶性不飽和ポリエステル
の生物浸蝕性ヒドロゲルを開示する。このヒドロゲル
は、それが重合反応の間に形成される場合、ヒドロゲル
構造体に長鎖の高分子をからみ合わせることによって大
きな高分子を固定する。これは、前記活性剤がヒドロゲ
ルポリマー鎖が分解するまで放出されないように、ヒド
ロゲル複合体内にその構造が十分にからみ合うようにな
ることができる大きな高分子に活性剤が限定されるの
で、好都合ではない。さらに、そのような調製方法の使
用は、重合条件下で不活性化されるであろう熱−及び／
又は放射線−不安定活性物質のために不適切である。ま
た、生物活性剤は、重合反応に使用される遊離基開始剤
と共に安定性であるものからのみ選択され得る。そのよ
うな必要条件は、使用され得る活性剤の数をひじょうに
制限する。さらに、この方法により形成されるビーズ
は、マクロ多孔性であるよりもむしろ固体である。
これらの理由のために、水性環境、たとえば身体にお
いて多くの種類の活性物質の調節され、そして延長され
た供給を提供することができる供給組成物又はシステム
を供給することが所望される。好ましくは、身体的機能
自体の作用により身体からより容易に除去され得る比較
的小さな水溶性分子に完全に分解する組成物又はシステ
ムを有することがまた所望される。
発明の要約 本発明は、水性環境への種々の活性成分の供給のため
のポリマー供給システムを供給する。より詳しくは、そ
れは、実質的に連続する網状構造の孔及びその孔内に維
持される活性剤を含んで成る含浸剤を含む浸蝕性ポリマ
ー粒子を含んで成る供給に向けられる。本発明によれ
ば、活性剤は、粒子が調製された後、そのポリマー粒子
の孔網状構造中に導入される。
本発明の粒子は、エステル結合により架橋モノマーに
より架橋された水溶性モノマーから成るポリマーであ
る。粒子内に吸収される活性物質は、液体環境における
拡散により多孔性構造体から放出され、この後、粒子は
架橋のエステル結合の加水分解により液体環境で分解さ
れる。エステル結合の分解は、腎臓において糸球体を通
して血液から消失することができ、そして尿に身体から
排泄される比較的小さな不活性水溶性分子へのポリマー
の溶解又は浸蝕をもたらす。
本発明の供給システムは、水性環境への活性成分、た
とえば薬物の供給において有用である。この環境は、動
物、たとえばヒトの身体であり得、又はそれは、動物に
より使用される環境、たとえば水槽、魚の住む池、動物
及び家禽類の水供給、水耕システム、液体医薬、等であ
り得る。本発明の供給システムは、経口摂取により、皮
下注射により動物中に、液滴により眼に、噴霧により鼻
腔中に、及び同様にして導入され得る。
本発明によれば、ポリマー供給システムは、孔形成剤
を含む不混和性相における適切な水溶性モノマーの懸濁
ラジカル重合により形成される。一般的に、モノマー及
び孔形成剤がまず一緒に混合され、そして次に、得られ
た混合物が不混和性相において懸濁される。次に、不混
和性相がモノマー混合物の液滴を形成するために撹拌さ
れ、そしてそのモノマー混合物の重合がその液滴から所
望するビーズを形成するために開始される。所望するビ
ーズが、モノマー間の架橋を提供することによって形成
される。ビーズの正確な寸法及び特徴は、加工パラメー
ター、たとえば撹拌速度及び孔形成剤の性質を変えるこ
とによって及び／又は重合のために選択されたモノマー
を変えることによって調節される。ビーズが形成された
後すぐに、孔形成剤は、典型的には溶媒抽出又は蒸発法
を用いて、ビーズ生成物から抽出される。次に、所望さ
れる活性物質が、典型的には接触吸収によりビーズ中に
導入され、所望する最終生成物に創造され、次にこれ
は、次にこれは、追っての使用の用意ができ、その時点
で再水和化するまで、所望により脱水される。不安定活
性剤の導入を可能にする他に、そのような２段階調製法
は、孔形成剤及び反応条件の広い選択に起因するビーズ
の構造体についてより大きな調節を可能にする。
図面の説明 第１図は、例2,3及び４のビーズのための浸蝕プロフ
ィール（線状尺度）を示す。
第２図は、例2,3,4及び５のビーズのための放出プロ
フィールを示す。
第３図は、種々の異なった負荷量を用いて、例５のビ
ーズについての放出プロフィールを示す。
本発明及び好ましい態様の詳細な記載 本発明の供給ビークルは、網状構造の孔を集合的に形
成するランダム空間又は穴を付与する三次元架橋又は共
重合により形成される構造的網状構造を有する粒子であ
る。ポリマー構造体又はビーズは、活性成分がポリマー
構造的網状構造中に吸収される場合、網状構造の孔に活
性成分を含んで成る含浸剤を保持する。活性物質は、粒
子が水性環境に暴露されるまで孔に保持され、又は閉じ
込められ、水性環境において、活形成分は、網状構造の
孔からの分散により粒子から放出される。続いて、三次
元構造を形成するエステル結合が水性環境への暴露の
間、加水分解され、ポリマービーズ構造の分解又は溶解
を引き起こす。身体から排泄され得る小なさ不活性水溶
性ポリマーサブユニットがもたらされる。
それらの最っとも便利な形において、本発明の粒子は
一般的に、好ましい調製方法として懸濁重合の使用によ
り球状の形状である。微小球は大きさで広く異なるが、
直径約５ミクロン〜約100ミクロン、好ましくは約10ミ
クロン〜約50ミクロンの範囲内の微小球が最良の結果を
提供するであろう。
球体内の孔の寸法はまた広く異なり、そして最適な寸
法は、使用されるポリマーの化学的特徴及び含浸剤の特
徴に依存する。従って、異なったシステムは、全体の配
合のために最っとも所望する性質を得るために孔体積分
布の異なった最適範囲を必要とする。しかしながら、一
般的に、最良の結果が、約0.01〜約4.0cc/g、好ましく
は約0.1〜約2.0cc/g、より好ましくは約0.3〜約1.0cc/g
の範囲の合計孔体積；約１〜約500m2/g、好ましくは約
２〜約200c2m/gの範囲の表面積；及び約0.001〜約3.0ミ
クロン、好ましくは約0.003〜約1.0ミクロンの範囲の平
均孔直径により得られる。孔の大きさの測定及び表示の
ための従来の方法に従って、孔の直径は、B.E.T.窒素複
数点分析により表面積の測定及び水銀侵入方法による孔
体積の測定により計算される。その計算は、当業者によ
り通常行なわれる。
微小球は便利には、液体−液体システムにおける懸濁
重合により形成される。一般的に、モノマー、重合触媒
（使用される場合）及び不溶性であるが、但し十分に混
和性である液体を含む第１溶液が形成され、これは第２
溶液と不混和性である。次にその第１溶液が第２溶液に
懸濁され、ここでそれは一般的に、懸濁を促進するため
に添加剤、たとえば界面活性剤及び分散剤を含む。第１
及び第２の両溶液は好ましくは非水性である。重合が完
結した後すぐに、その得られたビーズは懸濁液から回収
される。この点でのビーズは多孔性の固体構造体であ
り、ポリマーが不活性混和性液体のまわりに形成され、
それによって、網状構造の孔を形成する。従って、前記
不活性液体は、孔形成剤として作用し、そして形成され
たビーズの孔を占有する。次にこの孔形成剤が除去さ
れ、そして所望する活性物質により置換される。
孔形成剤として適切な材料は、次の基準を満たす物質
であろう： 1.それらは、モノマー混合物と十分に混和性であるか、
又は第２溶液と非混和性である少量の溶媒の添加により
十分に混和性にされ得るかのいづれかであり； 2.それらは第２溶液と不混和性であるか、又は多くとも
わずかに可溶性であり； 3.それらはモノマーに対して不活性であり、そして使用
されるいかわる重合触媒と接触して存在する場合にも、
及び重合を誘発するために必要とされるいかなる条件
（たとえば温度及び放射線にゆだねられる場合にも安定
であり；そして 4.それらは通常液体であるか、又は重合温度以下の溶融
点を有する。固体は時々、溶媒に溶解されることによっ
て又は共融混合物を形成することによって液体形に転換
され得る。
これは、孔形成剤として使用するために広範囲の物質
を包含する。これらの中で、炭化水素、特に不活性非極
性有機溶媒が好ましい。最っとも便利な例のいくつか
は、シクロアルカン及び芳香族炭化水素である。そのよ
うな溶媒の例は、５〜12個の炭素原子の直鎖又は枝分か
れ鎖のアルカン;5〜８個の炭素原子のシクロアルカン；
ベンゼン；及びアルキル置換のベンゼン、たとえばトル
エン及びキシレンである。ポロゲンとして使用され得る
他の化合物は、アセトン及びジメチルホルムアミドであ
る。次に、孔形成剤の除去は、溶媒抽出、蒸発又は類似
する従来の操作によりもたらされ得る。
上記重合方法を用いる場合、その段階は、不活性雰囲
気、たとえば窒素下で行なわれるべきである。
遊離基開始剤又は重合触媒が重合工程に使用され得
る。そのような開始剤は、アルカノイル、アロイル、ア
ルカロイル及びアラルカノイルジペルオキシド及びモノ
ヒドロペルオキシド、アゾ化合物、ペルオキシエステ
ル、ペルカーボネート及び他の遊離基タイプ触媒から選
択される。そのような触媒の例として、ベンゾイルペル
オキシド、ラウリルペルオキシド、ジアセチルペルオキ
シド、メチルエチルケトンペルオキシド、ジイソプロピ
ルベンゼンヒドロペルオキシド、ｔ−ブチルペルスルフ
ェート、イソプロピルペルカーボネート、アゾ−ビス−
（イソブチロニトリル）、α，α′−アゾジイソブチレ
ート及び多くの他のものを挙げることができる。重合触
媒が使用される場合であって、孔形成剤が酸化を受けや
すい場合、触媒は孔形成剤を酸化しないものであるべき
である。
上記二段階工程を用いる追加の利点は、それが、活性
成分含浸剤の導入の前に、重合された構造体から所望し
ない種の除去を可能にすることである。所望しない種の
例は、未反応モノマー、残留触媒及び界面活性剤及び／
又は球体表面上に残る分散剤を包含する。この技法の追
加の利点は、それが最終ビーズの孔特性を調節する手段
として孔形成剤の量及びタイプの選択を可能にすること
である。したがって、含浸剤がビーズ自体の構造に影響
を及ぼす場合、含浸剤の限定により束縛されないという
ことである。これは、含浸剤による孔の完全な充填より
はむしろ一部の充填を可能とし、さらに膨潤性及び非膨
潤性孔形成剤の選択による孔の大きさ及び分布の調節を
可能にする。
前記二段階工程における孔形成剤の抽出及び含浸剤に
よるその置換（すなわち乾燥ビーズの含浸剤による含
浸）は、ポロゲンの化学的性質及び存在する他の種の挙
動と組合してのその挙動に依存して、種々の方法で行な
われ得る。ビーズはまず、濾過、好ましくは真空濾過装
置を用いて懸濁液から回収される。次にビーズは適切な
非水性溶媒により洗浄され、孔形成剤及びポリマーに結
合されない有機物種が除かれる。洗浄が完結した後、溶
媒自体は、乾燥により、好ましくは真空下で除去され
る。
ビーズが乾燥され、そして孔形成剤及びいづれか他の
所望しない有機材料を除去された後、それらは従来の技
法に従って含浸剤により含浸される。最っとも便利なそ
のような技法は、接触吸収である。活性成分が固体であ
る場合、それはまず、溶媒に溶解され、そして得られた
溶液がビーズにより吸収される。溶媒は、従来の手段、
たとえば蒸発又は追加の溶媒を用いての抽出により、最
終生成物に保持され又は除去され得る。特定の溶媒にお
いて制限された溶解性を有するこれらの固体成分につい
ては、吸収、それに続く溶媒の除去を繰り返すことによ
り、最終ビーズにおける高い含有率を達成することがで
きる。
重合方法及びその重合に包含される種々のパラメータ
ー及び処理条件は、孔の特性及び従って、最終生成物の
能力及び放出特性を調節する手段として選択され、そし
て調節され得る。たとえば、架橋手段、架橋剤の量及び
タイプ及び孔形成剤の量及びタイプの適切な選択がその
ような調節を達成する手段である。ある重合条件はま
だ、温度、使用される放射線の程度、撹拌の程度及び重
合反応の速度に影響を及ぼすいづれか他の要因を包含す
るそのような効果により変えることができる。従って、
たとえば、同一の重合条件下で、多孔度は、計算された
又は理論的な架橋密度を高めることによって、又は溶液
中の孔形成剤濃度を高めることによって高めることがで
きる。多孔度の上昇はビーズの表面積を高め、そして従
ってビーズ内に保持され得る孔形成剤の重量％を高める
であろう。同一の重合条件下で粒子直径を低くするため
には、第２溶液における分散剤の撹拌又は濃縮が高めら
れるべきである。
ポリマー形成における架橋は孔サイズの調節の主要手
段である。さらに、架橋密度は粒子からの活性剤の放出
を調節するであろう。本発明の架橋されたポリマービー
ズを生成するために重合され得るモノマーは、ポリエチ
レン系不飽和モノマー、すなわち少なくとも２つの不飽
和部位を有するモノマー、及び１又は複数のポリエチレ
ン系不飽和モノマーと組合してのモノエチレン系不飽和
モノマーを包含する。後者の場合、架橋の百分率は、モ
ノエチレン系不飽和モノマー及びポリエチレン系不飽和
モノマーの相対量を調整にすることによって調節され得
る。本発明のポリマービーズは、１重量％以上の架橋密
度、好ましくは約２％〜約20重量％の架橋密度及びより
好ましくは約３％〜約10％重量％の架橋密度を有するで
あろう。％架橋率は、ポリエチレン系不飽和及びモノエ
チレン系不飽和モノマーの両者を含むモノマーの合計重
量により割り算されたポリエチレン系不飽和モノマーの
重合として当業者間に定義される。
本発明のポリマービーズに浸蝕性を付与するために、
ポリマーの主鎖を形成するモノエチレン系不飽和モノマ
ーは、水溶性又は水と混和性であるものから選択される
べきである。これは、架橋反応により形成されるエステ
ル結合が水性環境における加水分解により分解された
後、ポリマー鎖のより小さなサブユニットへの溶解を可
能にする。たとえば次に、得られた水溶性ポリマーサブ
ユニットが身体から排泄される。
ポリマー供給システムのためのポリマービーズを調製
するために適切な水溶性又は混和性モノエチレン系不飽
和モノマーは、架橋性モノマーと共にエステル結合を形
成することができるべきである。そのような化合物は、
アクリル酸及びメタクリル酸、それらの水溶性エステル
及びアミド、たとえばアクリルアミド及びヒドロキシエ
チルメタクリルアミド、水溶性ビニルラクタム、たとえ
ばＮ−ビニルピロリドン、及び同様のものを包含する。
たった１つの不飽和基を有するかのように通常作用す
る水溶性ポリエチレン系不飽和モノマーは、モノエチレ
ン系不飽和モノマー含有物の一部として使用され得る。
本発明のポリマービーズを調製するために適切なポリ
エチレン系不飽和架橋性モノマーは水に溶解しても又は
不溶性であっても良いが、しかしそれらは立体架橋構造
体を形成するためにモノエチレン系不飽和モノマーと共
にエステル結合を形成することができるべきである。そ
のようなエステル結合は、水性環境に暴露される場合、
分解する。適切なポリエチレン系不飽和モノマーは、ジ
アリルフタレート；エチレングリコールジアクリレー
ト；ビス（アクリル化ポリエチレングリコール）；エチ
レングリコールジメタクリレート；トリメチロールプロ
パントリメタクリレート；エチレングリコール、グリセ
ロール、ペンタエリトリトール、ジエチレングリコー
ル、グリコールのモノチオ−及びジチオ−誘導体及びレ
ソルシノールのポリビニル及びポリアリルエステル；ジ
ビニルスルホン；アリルアクリレート；ジアリルマレエ
ート；ジアリルフマレート、ジアリルスクシネート；ジ
アリルカーボネート；ジアリルマロネート；ジアリルオ
キサレート；ジアリルアジペート；ジアリルセバケー
ト；ジビニルセバケート；ジアリルタルトレート；ジア
リルシリケート；トリアリルトリカルバリレート；トリ
アリルアコニテート；トリアリルシトレート；トリアリ
ルホスフェート；メチレンビス（アクリルアミド）；及
び同様のものを包含する。
微小球が形成され、そして乾燥された後、それらは接
触吸収法により含浸剤により含浸される。任意には、含
浸剤は、適切な溶媒における溶液の形で使用され得る。
そのような溶媒の例は、水；液体ペトロラタム；エーテ
ル；石油エーテル；アルコール、たとえばメタノール、
エタノール及び高級アルコール；芳香族炭化水素、たと
えばベンゼン及びトルエン；アルカン、たとえばペンタ
ン、ヘキサン及びヘプタン；ケトン、たとえばアセトン
及びメチルエチルケトン；塩素化された炭化水素、たと
えばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン及び二塩
化エチレン；アセテート、たとえば酢酸エチル；及び
油、たとえばイソプロピルミリステート、ジイソプロピ
ルアジペート及び鉱油を包含する。溶液の吸収の後、溶
媒は蒸発され、又は所望により含浸剤と一緒に孔の内部
に保持され得る。他の配合材料、たとえばキャリヤー又
はアジュバンド、たとえば保存剤及び酸化防止剤がまた
存在することができ、そして含浸剤及び存在するいづれ
か他の材料と一緒にビーズ中へ導入されるであろう。
微小球はマクロ多孔性であり、すなわちそれらは相互
連結する孔の網状構造を有するので、活性成分は、それ
及び微小球が相溶できるいづれかの溶媒と共に使用され
得る。ヒドロゲルの膨潤は、活性成分の吸収をもたらす
ために必要ではない。これは、ヒドロゲル中に吸収され
るべき活性成分のためにヒドロゲル構造自体が膨潤する
溶媒を必要とする“通常の”又は従来技術のヒドロゲル
とは対照をなす。さらに、本発明のビーズは、ヒドロゲ
ル構造体を膨潤するであろう量の含浸剤を取り込むこと
ができるだけの通常のヒドロゲルに比べて、網状構造の
孔中への含浸剤の吸収及びヒドロゲル構造体を膨潤する
ためにそれを取り込む結果として、非常に多量の含浸剤
のビーズ内への含浸を可能にする。
活性物質と共に使用するために選択できる溶媒は、ヒ
ドロゲルビーズから活性物質の拡散速度をある程度調節
できる。たとえば、使用される溶媒が水である場合、ヒ
ドロゲル構造体は、吸収の間、サイズ的に比較的かなり
の程度、膨潤するであろう。この膨潤のために、ビーズ
からの救出された活性成分の比較的遅い拡散速度が存在
する。しかしながら、溶媒の極性が小さい、たとえばア
ルコール、たとえばエタノールである場合、ビーズのヒ
ドロゲル構造体は、吸収の間、適切に膨潤せず、そして
物質のより早い放出がある。
含浸剤は、それが純粋な活性成分、活性成分の混合物
又は活性性分の溶液であろうと、一般的に含浸されたビ
ーズの合計重量の約５〜約65％、より一般的には約40％
までを含んで成るであろう。従来技術のヒドロゲルは一
般的に、約５％まで又はそれ以下の含浸剤を吸収するこ
とができる。活性成分が強い薬物である場合、それは一
般的に希釈溶液の形で存在し、そして活性成分自体の重
量％は、含浸されたビーズの合計重量に基づいて0.01％
ほどであろう。
本発明に使用するための活性成分は、調節された態様
で水性環境中に放出することが所望され、そして本発明
のヒドロゲルビーズ中に吸収され得るいづれかの活性成
分であり得る。本発明の好ましい態様においては、活性
成分は、医薬的に活性な化合物、たとえば動物、たとえ
ばヒト身体における調節された放出のための薬物であ
る。ビーズの粒子サイズは、得られるサイズが注射器又
はカテーテルにより又は鼻用スプレー又は眼用点滴器で
ビーズを投与するために便利であるように調節され得
る。ビーズはまた、経口摂取により供給され得る。
本発明のビーズ又は粒子はひじょうに柔らかく、そし
てビーズが極性溶媒、たとえば取り込む場合、過敏な身
体組織、たとえば眼又は鼻に対して非刺激性である。ビ
ーズが乾燥し、又は水以外の溶媒を取り込む場合、それ
らは比較的より硬質であり、そして高められた機械安定
性を有する。物理的特徴におけるこの変化は、ビーズの
種々の使用への適用性を可能にする。ビーズはまた非毒
性で、非抗原性で、そして生存生物の組織と卓越した適
合性を示し、この特徴はまた、ビーズが動物又は身体に
活性成分を投与するために利用される場合にも好都合で
あり、そしてこれは本発明の好ましい態様である。
次の例は、本発明の例示として示される。それらは本
発明の範囲を制限するものではなく、多くの変法が可能
であることは、当業者が理解するであろう。
例１ ビスアクリレート化されたポリエチレングリコールに
より架橋されたアクリルアミドのポリマービーズを、次
のようにして調製した。
オクタン（139.57g）中、メチルビニルエーテル及び
無水マレイン酸のポリマー（GAFから入手できるGantrez
AN−139;0.15g）及びソルビタンオレエート（Emeryか
ら入手できるEmsorb ;0.15g）（両者とも沈殿防止剤と
して利用される）の溶液を撹拌し、そして通常の金属撹
拌機を有する500mlの重合がまに添加した。アクリルア
ミド（14.99g）、ビスアクリレート化されたポリエチレ
ングリコール（Sartomer Internationalから入手できる
Sartomer 252;1.55g）及びアゾビス（イソブチロニト
リル）（AIBN;0.30g）の混合物を、ジメチルホルムアミ
ド（DMF;50.37g）に溶解し、そして前記重合がまに添加
した。前記混合物を窒素下で500rpm及び30℃で30分間撹
拌し、その後、撹拌機の速度を15分間100rpmに高め、ビ
ーズ粒子を形成した。次に、水槽の温度を60℃に上げ、
そして混合物を1000rpmで15.5時間撹拌し、重合をもた
らした。この点で、すべての溶媒を蒸発せしめた。重合
がまの側面上の粒子フロックはわずかにピンク色であっ
た。そのフロックを引っかき、かま中に落とし、そして
アセトン（400ml）を添加した。その混合物を、窒素雰
囲気を伴わないで、60℃で及び1000rpmで撹拌し、フロ
ックを再懸濁し、そしてDMFを除去した。次にフロック
を濾過し、そしてビーズを磁気撹拌によりビーカーにお
けるアセトン（250ml）に１時間、再懸濁し、DMFをさら
に除去した。次に、ビーズを濾過し、そしていづれかの
かたまりを破壊するために時々の撹拌を伴って45℃で一
晩、アスピレーター真空下で乾燥せしめた。得られたビ
ーズの表面積、平均ビーズ直径（重量による）及び架橋
率が第Ｉ表に与えられる。
例２〜５ 例１の方法に従って、ビーズを同一の配合物から形成
した。但し、Sartomer252の量を変え、得られるビーズ
の種々の量の架橋を得た。さらに、例2,3及び４のビー
ズにおいては、１重量％の４−ビニルピリジンをコモノ
マーとして添加した。得られたビーズの表面積、平均ビ
ーズ直径（重量による）及び架橋率が下記第Ｉ表に与え
られる。
例６〜８ 例１の方法に従って、実質的に同一の配合物からビー
ズを形成した。但し、種々の量のSartomer252を用い、
撹拌速度を1000rpmから750rpmに減じ、そして使用され
る撹拌機は反応がまの大きさ及び形状にほぼ適合するプ
ラスチックアンカー撹拌機であった。得られたビーズの
表面積、平均ビーズ直径（重量による）及び架橋率が下
記第Ｉ表に与えられる。
例９ 本発明のビーズの浸蝕能力を研究するために、例２の
乾燥されたビーズをイソプロパノール50mlに懸濁し、そ
してこの懸濁液を振盪し、そして音波処理した。次に、
その1mlアリコートを、リン酸緩衝液（pH7.4）35mlに添
加した。これらのアリコートを40℃で及び100振動／分
でインキュベートした。周期的な間隔で、管を除去し、
ビーズを1500rpmで５分間の遠心分離により分離し、そ
して5mlのアリコートを上清液から除いた。その体積を
新鮮な緩衝液により補充した。浸蝕された（溶解され
た）ポリマーの量を、256nm（４−ビニルピリジンの吸
光度）でのUV/Vis測定により決定した。その濃度を、続
く希釈のために調整した。
上記方法を、例３の乾燥されたビーズ及び例４の乾燥
されたビーズによりくり返した。
ビーズのための得られる浸蝕プロフィールを、第１図
に示す。
その結果は、より高い架橋密度が低められた可溶性画
分及び遅い浸蝕速度を有する材料をもたらすことを示
す。完全な浸蝕のために必要な時間は約８日（３％の架
橋率）〜約40日（12％の架橋率）であった。その浸蝕速
度は時間に対して比較的直線的であった。予測されない
結果は、３％の架橋ビーズの比較的早い浸蝕性であり、
そしてポリマーの大部分が１時間以内で失なわれた。こ
れは、架橋の量が低いので、たぶん水溶性モノマーの溶
解性の結果である。加水分解による侵蝕は、約11時間で
開始すると思われ、そしてその浸蝕は、すべてのエステ
ル結合が分解するまで、かなり直線的であった（すべて
の点の線状最小自乗は、浸蝕率＝0.969を与えた）。
例10 種々の架橋を有する本発明のビーズの放出速度を、次
のようにして評価した。
例2,3,4及び５からのビーズのサンプルを、無水エタ
ノール7.5gに0.5gのＤ＆Ｃ Red ＃28（Pyla Certifie
d,Pylam Products）を溶解することによってＤ＆Ｃ Re
d ＃28染料約10重量％により処理した。次に、この染
料を、ペトリ皿における試験されるべきポリマービーズ
のサンプル4.5g上に可能なだけ均等に注いだ。その材料
を均質になるまで撹拌し、そして次に、溶媒を蒸発せし
めた。蒸発の間の定期的な混合が、均等な乾燥のために
必要とされた。追加の変化が認められる場合（染色され
たビーズの色度の軽減により示される）、その材料を、
40℃で真空下で４時間乾燥せしめた。
約100mgのサンプルを、量されたUSP Dissolution App
aratusの６個の個々のバスケット中に置いた。それらの
バスケットを、蒸留水（溶解媒体）500ml中に下げなが
ら、240rpmで回転した。バスケットが蒸留水中に入った
後すぐに、その回転数を150rpmに下げた。その溶解媒体
は22℃の一定温度で維持され、そして実験の間、維持さ
れた。その溶解媒体を、予定された時間の間隔でアッセ
イした。その媒体の分析を、Beckman DU−65 Spectroph
otometerを用いて538nmで行なった。個々のサンプル
は、２回実験された。その結果は、第２図に示される。
例11 種々の重量％の材料により充填されたビーズについて
の放出プロフィールにおける変動量の試験を、次のよう
にして行なった。
例10の方法に従って、例５のビーズの３種のサンプル
を、それぞれ約10％,25％及び40％のＤ＆C Red ＃28染
料により充填した。個々のサンプルからの染料の放出速
度を、例10の方法に従って決定し、そしてその結果は第
３図に示される。その結果は、ポリマービーズからの染
料の１分当たりの％放出度は、ポリマーの％充填度に依
存するように思えないことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−256126（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−179030（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−67435（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500756（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水性環境への生物活性剤の調節された放出
    のための供給ビークルであって、前記ビークルは予め形
    成された網状構造の孔を有する多孔性水浸蝕性ポリマー
    粒子及び前記網状構造の孔内に吸収された生物活性剤を
    含んでなる含浸剤を有し、前記ポリマー粒子は、架橋反
    応がエステル結合を形成する、３〜９重量％のポリエチ
    レン性不飽和モノマーで架橋された水溶性モノエチレン
    性不飽和モノマーを含む、前記供給ビークル。
  2. 【請求項２】前記粒子が５〜100ミクロンの直径を有
    し、そして表面積が1m2/g〜500m2/gの範囲である請求の
    範囲第１項記載の供給ビークル。
  3. 【請求項３】前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニ
    ルピロリドンから選択したモノマー及びメチレンビスア
    クリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレ
    ングリコールから選択した架橋性モノマーから共重合さ
    れるものである請求の範囲第１項記載の供給ビークル。
  4. 【請求項４】前記架橋剤の量が３〜６重量である請求の
    範囲第１項記載の供給ビークル。
  5. 【請求項５】水性環境への生物活性剤の調節された放出
    のための供給ビークルを調製する方法であって、 エステル結合を形成することができる、少なくとも１種
    の水溶性モノエチレン性不飽和モノマー及び１種の３〜
    ９重量％のポリエチレン性不飽和架橋性モノマーを不活
    性孔形成剤に溶解して、第１溶液を形成し、 前記第１溶液と不混和性の第２溶液に前記第１溶液を懸
    濁し、 前記第１及び第２溶液を撹拌して、前記第２溶液に懸濁
    された第１溶液の多数の液滴を形成し、 多数の液滴中のモノマーを活性化して、前記モノマーを
    共重合し、そして網状構造の孔を有する水浸蝕性多孔性
    粒子及び前記網状構造の孔内に保持される孔形成剤を形
    成し、 第２溶液から水浸蝕性多孔性粒子を分離し、 前記水浸蝕性多孔性粒子から孔形成剤及びあらゆる不純
    物を除去し、 含浸剤の溶液に前記水浸蝕性多孔性粒子を置き、そして 前記水浸蝕性多孔性粒子の網状構造の孔中に前記含浸剤
    を吸収させる段階を含んで成る方法。
  6. 【請求項６】前記共重合モノマー対が、アクリルアミド
    及びＮ−ビニルピロリドンから選択したモノマー及びメ
    チレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化され
    たポリエチレングリコールから選択した架橋性モノマー
    から共重合されるものである請求の範囲第５項記載の方
    法。
  7. 【請求項７】前記第２溶液が非水溶液である請求の範囲
    第５項記載の方法。
  8. 【請求項８】前記エステル結合形成モノマーの量が３〜
    ６重量％である請求の範囲第５項記載の方法。
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