JPH05500959A

JPH05500959A - 浸蝕性マクロ多孔性ヒドロゲル粒子及びその調製法

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Publication number: JPH05500959A
Application number: JP2515516A
Authority: JP
Inventors: ユーリー，ロバート　ピー．
Original assignee: アドバンスド　ポリマー　システムズ，インコーポレイティド
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2014-11-22
Also published as: JP2980978B2; AU646414B2; AU6715690A; KR920703016A; CA2066594A1; ES2083467T3; WO1991004732A1; ATE131726T1; EP0494996A4; HK1007109A1; DE69024363D1; DK0494996T3; EP0494996B1; EP0494996A1; DE69024363T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】盪敗判ヱｌユ多五立ヒドロゲル旦　びそのｉ、ｌｉ法発明の背景本発明は一般的に、水性環境への活性物質の供給のための組成物及びシステムに関する。より詳しくは、本発明は、ポリマー性ヒドロゲル供給システム及び実質的に連続した網状構造の孔を含む水浸練性ヒドロゲル粒子に関する。

水性環境及び特に動物、たとえばヒト身体環境に調節された速度で薬物又は他の化学物質を供給することがしばしば所望される。薬物の調節された開放のための薬物供給システム及び装置は当業界において良く知られている。種々の方法、たとえば吸収又は排泄の生理学的変性、溶媒の変性、薬物の化学的変性、不溶性キャリヤー上への薬物の吸着及び懸濁液及び移植用ペレットの使用が文献に記載されている。他の方法は、薬物の開放をもたらす、環境、たとえば体液により徐々に分解されるキャリヤーと薬物とを混合することを包含する。薬物が拡散により開放される固体マトリックス材料を通して薬物を分散し、又は薬物が拡散により通過することができるポリマー壁を有するカプセル又は容器内に薬物を閉じ込めることもまた知られている。固体マトリックス又は壁は一般的に体液と接触しながら、比較的長期間にわたってその構造的な結合性を保持する。そのような装置はしばしば、手術により身体中に移植され、そしてそれから除かれることが必要とされる。さらに、それらは生物分解性でなく、そして従って、身体自体により排泄され得ないので、それらはある用途への使用のためには所望されない。

アメリカ特許第４，２２０，１５２号及び第４，２２０，１５３号は、多孔性材料の壁を有する、薬物の調節された開放のための装置を開示し、ここで前記孔は水不溶性であるヒドロゲルを含み、そしてそれを通して薬物が装置から通過する。

アメリカ特許第４，２９８，００２号は、生物学的に活性な組織を封入し、そして体液において、それらの水不溶性及び構造的な結合性の保持を長期間にわたって維持するヒドロゲル膜を開示する。

Ｄ、Ｈｏｒａｋなと、（旧ｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　（１９８６）ニー：１８８）は、血管の静脈閉鎖のために使用され、そして従って、体液中で容易に分解せず、且つ活性成分を供給するために使用されないヒドロゲルの球状粒子を開示する。

Ｊ、Ｈｅ１ｌｅｒなど、　（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　（１９８４）　４　：　２６２）は、水溶性モノマーにより共重合された水溶性不飽和ポリエステルの生物浸蝕性ヒドロゲルを開示する。このヒドロゲルは、それが重合反応の間に形成される場合、ヒドロゲル構造体に長鎖の高分子をからみ合わせることによって大きな高分子を固定する。これは、活性剤が、その構造が、前記活性剤がヒドロゲルポリマー鎖が分解するまで開放されないように、ヒドロゲル複合体内に十分にからみ合うようになることができる大きな高分子に限定されるので、好都合ではない。さらに、そのような調製方法の使用は、重合条件下で不活性化されるであろう熱−及び／又は放射線−不安定活性物質のために不適切である。また、活性剤は、重合反応に使用される遊離基開始剤と共に安定性であるものから単に選択され得る。そのような必要条件は、使用され得る活性剤の数をひじょうに制限する。さらに、この方法により形成されるビーズは、マクロ多孔性であるよりもむしろ固体である。

これらの理由のために、水性環境、たとえば身体において多くの種類の活性物質の調節され、そして延長された供給を提供することができる供給組成物又はシステムを供給することが絣望される。好ましくは、身体的機能自体の作用により身体からより容易に除去され得る比較的小さな水溶性分子に完全に分解する組成物又はシステムを有することがまた所望される。

発明の要約本発明は、水性環境への種々の活性成分の供給のためのポリマー供給システムを供給する。より詳しくは、それは、実質的に連続する綱状構造の孔及びその孔内に維持される活性剤を含んで成る含浸剤を含む浸蝕性ポリマー粒子を含んで成る供給システムに向けられる。本発明によれば、活性剤が、粒子が調製された後、そのポリマー粒子の孔線状構造中に導入される。

本発明の粒子は、エステル結合により架橋上ツマ−により架橋された水溶性モノマーから成るポリマーである。粒子内に吸収される活性物質は、液体環境における拡散により多孔性構造体から開放され、この後、粒子は架橋のエステル結合の加水分解により液体環境に分解される。エステル結合の分解は、腎臓において球状体を通して血液から通過でき、そして尿に身体から排泄される比較的小さな不活性水溶性分子へのポリマーの溶解又は浸蝕をもたらす。

本発明の供給システムは、水性環境への活性成分、たとえば薬物の供給において有用である。この環境は、動物、たとえばヒトの身体であり得、又はそれは、動物により使用される環境、たとえば水槽、魚の住む池、動物及び家禽類の水供給、水耕システム、液体医薬、等であり得る。本発明の供給システムは、経口摂取により、皮下注射により動物中に、液滴により眼に、噴霧により鼻腔中に、及び同様にして導入され得る。

本発明によれば、ポリマー供給システムは、ボロゲンを含む不混和性相における適切な水溶性七ツマ−の懸濁ラジカル重合により形成される。一般的に、七ツマ −及びボロゲンがまず一緒に混合され、そして次に、得られた混合物が不混和性相において懸濁される。次に、不混和性相がモノマー混合物の液滴を形成するために撹拌され、そしてその七ツマー混合物の重合がその液滴から所望するビーズを形成するために開始される。所望するビーズが、モノマー間の架橋を提供することによって形成される。ビーズの正確な寸法及び特徴は、加工バラメーター、たとえば撹拌速度及びボロゲンの性質を変えることによって及び／又は重合のために選択されたモノマーを変えることによって調節される。ビーズが形成された後すぐに、ボロゲンは、典型的には溶媒抽出又は蒸発法を用いて、ビーズ生成物から抽出される。次に、所望される活性物質が、典型的には接触吸収によりビーズ中に導入され、所望する最終生成物に創造され、次にこれは、追加の使用（この時点で再水和化される）のために脱水される。不安定活性剤の導入を可能にする他に、そのような２段階調製法は、ボロゲン及び反応条件の広い選択に起因するビーズの構造体以上の調節を可能にする。

図面の説明第１図は、例２，３及び４のビーズのための浸蝕プロフィール（線状尺度）を示す。

第２図は、例２，３．４及び５のビーズのための開放プロフィールを示す。

第３図は、種々の異なった負荷量を用いて、例５のビーズのための開放プロフィールを示す。

本発明及び好ましい態様の詳細な記載本発明の供給ビークルは、網状構造の孔を集合的に形成するランダム空間又は穴を付与する三次元架橋又は共重合により形成される構造的網状構造を有する粒子である。ポリマー構遺体又はビーズは、活性成分がポリマー構造的網状構造中に吸収される場合、網状構造の孔に活性成分を含んで成る含浸剤を保持する。活性物質は、粒子が水性環境に暴露されるまで孔に保持され、又は閉じ込められ、水性環境において、活性成分は、網状構造の孔からの分散により粒子から開放される。続いて、三次元構造を形成するエステル結合が水性環境への暴露の間、加水分解され、ポリマービーズ構造の分解又は溶解を引き起こされる。身体から排泄され得る小さな不活性水溶性ポリマーサブユニットがもたらされる。

それらの最っとも便利な形において、本発明の粒子は一般的に、好ましい調製方法として懸濁重合の使用により球状の形状である。微小球は大きさで広く異なるが、直径約５ミクロン〜約１００ミクロン、好ましくは約１０ミフロン〜約５０ミクロンの範囲内の微小球が最良の結果を提供するであろう。

球体内の孔の寸法はまた広く異なり、そして最適な寸法は、使用されるポリマーの化学的特徴及び含浸剤の特徴に依存する。従って、異なったシステムは、全体の配合のために最っとも所望する性質を得るために孔体積分布の異なった最適範囲を必要とする。しかしながら、一般的に、最良の結果が、約０．０１〜約４、Ｏｃｃ／ｇ、好ましくは約０．１〜約２．０ｃｃ／ｇ、より好ましくは約０．３〜約１．０ｃｃ／ｇの範囲の合計孔体積；約１〜約５００ｒｒｆ／ｇ、好ましくは約２〜約２００イ／ｇの範囲の表面積；及び約０．００１〜約３．０ミクロン、好ましくは約０．００３〜約１．０ミクロンの範囲の平均孔直径により得られる。孔の大きさの測定及び表示のための従来の方法に従って、孔の直径は、Ｂ、Ｅ、Ｔ、窒素複数点分析により表面積の測定及び水銀侵入方法による孔体積の測定により計算される。その計算は、当業者により通常行なわれる。

微小球は便利には、液体−液体システムにおける懸濁重合れる場合）及び不活性であるが、但し十分に混和性である液体を含む第１溶液が形成され、これは第２溶液と不混和性である。次にその第１溶液が第２溶液に懸濁され、ここでそれは一般的に、懸濁を促進するために添加剤、たとえば界面活性剤及び分散剤を含む。第１及び第２の両溶液は好ましくは非水性である。重合が完結した後すぐに、その得られたビーズは懸濁液から回収される。この点でのビーズは多孔性の固体構造体であり、ポリマーが不活性混和性液体のまわりに形成され、それによって、綱状構造の孔を形成する。従って、前記不活性液体は、ボロゲン又は孔形成剤として作用し、そして形成されたビーズの孔を占有する。次にこのポロゲンが除去され、そして所望する活性物質により置換される。

ボロゲンとして適切な材料は、次の基準を満たす物質であろう：１、　それらは、モノマー混合物と十分に混和性であるか、又は第２溶液と非混和性である少量の溶媒の添加により十分に混和性にされ得るかのいづれかであり；２、　それらは第２溶液と不混和性であるか、又は多くともわずかに可溶性であり；３、　それらは七ツマ−に対して不活性であり、そして使用されるいづれかの重合触媒と触媒して存在する場合、及び重合を誘発するために必要とされるいづれかの条件（たとえば温度及び放射線）にゆだねられる場合、安定し；そして４、　それらは通常液体であるか、又は重合温度以下の溶融点を存する。固体は時々、溶媒に溶解されることによって又は共融混合物を形成することによって液体形に転換され得る。

これは、ボロゲンとして使用するために広範囲の物質を包含する。これらの中で、炭化水素、特に不活性非極性有機溶媒が好ましい。最っとも便利な例のいくつかは、シクロアルカン及び芳香族炭化水素である。そのような溶媒の例は、５〜１２個の炭素原子の直鎖又は枝分れ鎖のアルカン；５〜８個の炭素原子のシクロアルカン：ベンゼン；及びアルキル置換のベンゼン、たとえばトルエン及びキシレンである。ポロゲンとして使用され得る他の化合物は、アセトン及びジメチルホルムアミドである。次に、ポロゲンの除去は、溶媒抽出、蒸発又は類似する従来の操作によりもたらされ得る。

上記重合方法を用いる場合、その段階は、不活性雰囲気、たとえば窒素下で行なわれるべきである。

遊離基開始剤又は重合触媒が重合工程に使用され得る。そのような開始剤は、アルカノイル、アロイル、アルカロイル及びアラルカッイルジベルオキシド及びモノヒドロペルオキシド、アゾ化合物、ペルオキシエステル、ベルカーボネート及び他の遊離基タイプ触媒から選択される。そのような触媒の例として、ベンゾイルペルオキシド、ラウリルペルオキシド、ジアセチルペルオキシド、メチルエチルケトンペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンヒドロベルオキシド、ｔ〜ブチルベルスルフェート、イソプロピルベルカーボネート、アゾ−ビス＝（イソブチロニトリル）、α、α′−アゾジイソブチレート及び多くの他のものを挙げることができる。重合触媒が使用される場合、それは、ポロゲンが酸化に対して敏感である場合、そのボロゲンを酸化しないものであるべきである。

上記二段階工程を用いる追加の利点は、それが、活性成分含浸剤の導入の前、重合された構造体から所望しない種の除去を可能にすることである。所望しない種の例は、未反応モノマー、残留触媒及び界面活性剤及び／又は球体表面上に残る分散剤を包含する。この技法の追加の利点は、それが最終ビーズの孔特徴を調節する手段としてポロゲンの量及びタイプの選択を可能にすることである。ボロゲンがビーズ自体の構造に影響を及ぼす場合、含浸剤の限定により、それはもはや結合されない。これは、含浸剤による孔の一部の充填（完全な充填よりもむしろ）、膨潤性及び非膨潤性ポロゲンの選択による孔の大きさ及び分布の追加の調節を可能にする。

前記二段階工程におけるボロゲンの抽出及び含浸剤によるその置換（すなわち乾燥ビーズの含浸剤による含浸）は、ボロゲンの化学的性質及び存在する他の種の挙動と組合してのその挙動に依存して、種々の方法で行なわれ得る。ビーズはまず、濾過、好ましくは真空濾過装置を用いて懸濁液から回収される。次にビーズは適切な非水性溶媒により洗浄され、ボロゲン及びポリマーに結合されない有機動程が除かれる。

洗浄が完結した後、溶媒自体は、乾燥により、好ましくは真空下で除去される。

ビーズが乾燥され、そしてポロゲン及びいづれか他の所望しない有機材料をフリーにされた後、それらは従来の技法に従って含浸剤により含浸される。最っとも便利なそのような技法は、接触吸収である。活性成分が固体である場合、それはまず、溶媒に溶解され、そして得られた溶液がビーズにより吸収される。溶媒は、従来の手段、たとえば蒸発又は追加の溶媒を用いての抽出により、最終生成物に保持され又は除去され得る。特定の溶媒において制限さた溶解性を有するこれらの固体成分のためには、最終ビーズにおける高い含有率が反復された吸収、続く溶媒の除去により達成され得る。

重合方法及びその重合に包含される種々のパラメーター及び処理条件は、孔の特徴及び従って、最終生成物の能力及び開放特徴を調節する手段として選択され、そして調節され得る。たとえば、架橋手段、架橋剤の量及びタイプ及びボロゲンの量及びタイプの適切な選択がそのような調節を達成する手段である。ある重合条件はまた、温度、使用される放射線の程度、撹拌の程度及び重合反応の速度に影響を及ぼすいづれか他の要因を包含するそのような効果により変えられ得る。

従って、たとえば、同一の重合条件下で、多孔度は、計算された又は理論的な架橋密度を高めることによって、又は溶液中のボロゲン濃度を高めることによって高められ得る。多孔度の上昇はビーズの表面積を高め、そして従ってビーズ内に保持され得るボロゲンの重量％を高めるであろう。同一の重合条件下で粒子直径を低くするためには、第２溶液における分散剤の撹拌又は濃縮が高められるべきである。

ポリマー形成における架橋は孔サイズの調節の主要手段である。さらに、架橋密度は、粒子からの活性剤の開放を調節するであろう。本発明の架橋されたポリマービーズを生成するために重合され得るモノマーは、ポリエチレン系不飽和モノマー、すなわち少なくとも２つの不飽和部位を有するモノマー、及び１又は複数のポリエチレン系不飽和モノマーと組合してのモノエチレン系不飽和モノマーを包含する。後者の場合、架橋の百分率は、モノエチレン系不飽和モノマー及びポリエチレン系不飽和モノマーの相対量を均等にすることによって調節され得る。

本発明のポリマービーズは、１重量％以上の架橋密度、好ましくは約２％〜約２０重量％の架橋密度及びより好ましくは約３％〜約１０重量％の架橋密度を有するであろう。％架橋率は、ポリエチレン系不飽和及びモノエチレン系不飽和モノマーの両者を含むモノマーの合計重量により割り算されたポリエチレン系不飽和モノマーの重量として当業者間に定義される。

本発明のポリマービーズに浸蝕性を付与するために、ポリマーの主鎖を形成するモノエチレン系不飽和モノマーは、水溶性又は水と混和性であるものから選択されるべきである。

これは、架橋反応により形成されるエステル結合が水性環境における加水分解により分解された後、ポリマー鎖のより小さなサブユニットへの溶解を可能にする。次に、得られた水溶性ポリマーサブユニットが身体から排泄される。

ポリマー供給システムのためのポリマービーズを調製するために適切な水溶性又は混和性モノエチレン系不飽和モノマーは、架橋モノマーと共にエステル結合を形成することができるべきである。そのような化合物は、アクリル酸及びメタクリル酸、それらの水溶性エステル及びアミド、たとえばアクリルアミド及びヒドロキシエチルメタクリルアミド、水溶性ビニルラクタム、たとえばＮ−ビニルピロリドン、及び同様のものを包含する。

たった１つの不飽和基を有するかのように通常作用する水溶性ポリエチレン系不飽和モノマーは、モノエチレン系不飽和モノマー含有物の一部として使用され得る。

本発明のポリマービーズを調製するために適切なポリエチレン系不飽和架橋モノマーは水に溶解しても又は不溶性であっても良いが、しかしそれらは立体架橋構造体を形成するためにモノエチレン系不飽和モノマーと共にエステル結合を形成することができるべきである。そのようなエステル結合は、水性環境に暴露される場合、分解する。適切なポリエチレン系不飽和モノマーは、ジアリルフタレート；エチレングリコールジアクリレート；ビス（アクリル化ポリエチレングリコール）；エチレングリコールジメタクリレート；トリメチロールプロパントリメタクリレート；エチレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリトール、ジエチレングリコール、グリコールのモノチオ−及びジチオ−誘導体及びレソルシノールのポリビニル及びボリア゛リルエステル：ジビニルスルホン；アリルアクリレート；ジアリルマレエート；ジアリルフマレート、ジアリルスフシネ−１・；ジアリルカーボネート；ジアリルマロネート；ジアリルオキサレート；ジアリルアジペート；ジアリルセバケート；ジビニルセパケート；シフ　’Ｊルタルトレート；ジアリルシリケート；トリアリルトリカルバリレート；トリアリルアコニテート；トリアリルシトレート；トリアリルホスフェート；メチレンビス（アクリルアミド）；及び同様のものを包含する。

微小球が形成され、そして乾燥された後、それらは接触吸収法により含浸剤により含浸される。任意には、含浸剤は、適切な溶媒における溶液の形で使用され得る。そのような溶媒の例は、水；液体ペトロラタム；エーテル；石油エーテル：アルコール、たとえばメタノール、エタノール及び高級アルコール；芳香族炭化水素、たとえばベンゼン及びトルエン；アルカン、たとえばペンタン、ヘキサン及びヘプタン；ケトン、たとえばアセトン及びメチルエチルケトン；塩素化された炭化水素、たとえばクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン及び二塩化エチレン；アセテート、たとえば酢酸エチル；及び油、たとえばイソプロピルミリステート、ジイソプロピルアジベート及び鉱油を包含する。溶液の吸収の後、溶媒は蒸発され、又は所望により含浸剤と一緒に孔の内部に保持され得る。他の配合材料、たとえばキャリヤー又はアジュバント、たとえば保存剤及び酸化防止剤がまた存在することができ、そして含浸剤及び存在するいづれか他の材料と一緒にビーズ中へ導入されるであろう。

微小球はマクロ多孔性であり、すなわちそれらは相互連結する孔の網状構造を有するので、活性成分は、それ及び微小球が相溶できるいづれかの溶媒と共に使用され得る。ヒドロゲルの膨潤は、活性成分の吸収をもたらすために必要ではない。これは、ヒドロゲル中に吸収されるべき活性成分のための程度のためにヒドロキシ構造自体を膨潤する溶媒を必要とする“通常の”又は従来技術のヒドロゲルと対照をなす。さらに、本発明のビーズは、ヒドロゲル構造体を膨潤するであろう量の含浸剤を単に取り込むことができる通常のヒドロゲルに比べて、網状構造の孔中への含浸剤の吸収及びヒドロゲル構造体を膨潤するためにそれを取り込む結果として、多量の含浸剤のビーズ内への含浸を可能にする。

活性物質と共に使用するために選択できる溶媒は、ヒドロゲルビーズから活性物質の拡散速度をある程度調節できる。

たとえば、使用される溶媒が水である場合、ヒドロゲル構造体は、吸収の間、サイズ的に比較的かなりの程度、膨潤するであろう。この膨潤のために、ビーズからの吸収された活性成分の比較的遅い拡散速度が存在する。しかしながら、溶媒が、たとえばアルコール、たとえばエタノールに対して低い極性である場合、ビーズのヒドロゲル構造体は、吸収の間、適切に膨潤せず、そして材料のより早い開放が存在する。

含浸剤は、それが純粋な活性成分、活性成分の混合物又は活性成分の溶液であろうと、一般的に含浸されたビーズの合計重量の約５〜約６５％、より一般的には約４０％までを含んで成るであろう。従来技術のヒドロゲルは一般的に、約５％まで又はそれ以下の含浸剤を吸収することができる。活性成分が可能性ある薬物である場合、それは一般的に希釈溶液の形で存在し、そして活性成分自体の重量％は、含浸されたビーズの合計重量に基づいて０．０１％はどであろう。

本発明に使用するための活性成分は、調節された態様で水性環境中に開放することが所望され、そして本発明のヒドロゲルビーズ中に吸収され得るいづれかの活性成分であり得る。

本発明の好ましい態様においては、活性成分は、医薬的に活性な化合物、たとえば動物、たとえばヒト身体における調節された開放のための薬物である。ビーズの粒子サイズは、得られるサイズが注射器又はカテーテルにより又は算用スプレー又は眼用点滴器でビーズを投与するために便利であるように調節され得る。ビーズはまた、経口摂取により供給され得る。

本発明のビーズ又は粒子はひじょうに柔らか（、そしてビーズが極性溶媒、たとえば水を取り込む場合、感受の身体組織、たとえば眼又は鼻に対して非刺激性である。ビーズが乾燥し、又は水辺外の溶媒を取り込む場合、それらは比較的より硬質であり、そして高められた機械安定性を有する。物理的特徴におけるこの変化は、ビーズの種々の使用への適用性を可能にする。ビーズはまた非毒性で、非抗原性で、そして生存生物の組織と卓越した適合性を示し、この特徴はまた、ビーズが動物又は身体に活性成分を投与するために利用される場合にも好都合であり、そしてこれは本発明の好ましい態様である。

次の例は、本発明の例示として示される。それらは本発明の範囲を制限するものではな（、多くの変法が可能であることは、当業者が理解するであろう。

ビスアクリレート化されたポリエチレングリコールにより架橋されたアクリルアミドのポリマービーズを、次のようにして調製した。

オクタン（１３９，５７ｇ）中、゛メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸のポリマー（ＧＡＦから入手できるＧａｎｔ−ｒｅｚ＠ＡＮ　−１３９；　０．　１５　ｇ）及びソルビタンオレエート（Ｅｍｅｒｙから入手できるＥｍｓｏｒｂ＠；０．１５ｇ）（両者とも沈殿防止剤として利用される）の溶液を撹拌し、そして通常の金属撹拌機を有する５００ｍ１の重合がまに添加した。アクリルアミド（１４，９９ｇ）、ビスアクリレート化されたポリエチレングリコール（Ｓａｒｔｏｍｅｒ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手できるＳａｒｔｏｍｅｒ■ ２５２；１．５５ｇ）及びアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ；０．３０ｇ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；５０．３７ｇ）に溶解し、そして前記重合がまに添加した。前記混合物を窒素下で５０　Ｏｒｐｍ及び３０ °Ｃで３０分間撹拌し、その後、撹拌機の速度を１５分間１１０００ｒｐに高め、ビーズ粒子を形成した。次に、水槽の温度を６０°Ｃに上げ、そして混合物を１０００ｒｐｎ＋で１５．５時間撹拌し、重合をもたらした。この点で、すべての溶媒を蒸発せしめた。重合がまの側面上の粒子フロックはわずかにピンク色であった。そのフロックを引っかき、かま中に落とし、そしてアセトン（４００ｍ１）を添加した。その混合物を、窒素雰囲気を伴わないで、６０°Ｃで及び１１０００ｒｐで撹拌し、フロックを再懸濁し、そしてＤＭＦを除去した。次にフロックを濾過し、そしてビーズを磁気撹拌によりビーカーにおけるアセトン（２５０１１１１）に１時間、再懸濁し、ＤＭＦをさらに除去した。次に、ビーズを濾過し、そしていづれかのかたまりを破壊するために時々の撹拌を伴って４５°Ｃで一晩、アスピレータ−真空下で乾燥せしめた。得られたビーズの表面積、平均ビーズ直径（重量による）及び架橋率が第１表に与えられる。

開に旦例１の方法に従って、ビーズを同一の配合物から形成した。

但し、Ｓａｒｔｏｍｅｒ２５２の量を変え、得られるビーズの種々の量の架橋を得た。さらに、例２，３及び４のビーズにおいては、１重量％の４−ビニルピリジンをコモノマーとして添加した。得られたビーズの表面積、平均ビーズ直径（重量による）及び架橋率が下記第１表に与えられる。

班旦二且例１の方法に従って、実質的に同一の配合物からビーズを形成した。但し、種々の量のＳａｒｔｏｍｅｒ２５２を用い、撹拌速度を１１００Ｏｒｐから７５Ｏｒｐｍに減じ、そして使用される撹拌機は反応がまの大きさ及び形状にほぼ適合するプラスチックアンカー撹拌機であった。得られたビーズの表面積、平均ビーズ直径（重量による）及び架橋率が下記第１表に与えられる。

第１表１　１．５５　９　３１．９　２３．４μ２　１．５５　＋　３　１９．７　１８．５μ３　３．１０　＋　６　３６．４　６４．７μ４　６．２０　＋　１２　８４．３　１５８．３μ５　４．６５　９　３０．５　２７．２μ６　４．６５　９　３３．４　１７．９μ７　２．３２　５　５．８　７．８μ ８　９．３０　１８　３．４　７．３μ本発明のビーズの種線能力を研究するために、例２の乾燥されたビーズをイソプロパツール５０ｍ１に懸濁し、そしてこの懸濁液を振盪し、そして音波処理した。次に、その１ｍｌアリコートを、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）３５ｍｌに添加した。

これらのアリコートを４０°Ｃで及び１００振動／分でインキュベートした。周期的な間隔で、管を除去し、ビーズを１５０゜ｒｐｍで５分間の遠心分離により分離し、そして５ｍｌのアリコートを上清液から除いた。その体積を新鮮な緩衝液により補充した。種線された（溶解された）ポリマーの量を、２５６ｎｍ（４ −・ビニルピリジンの吸光度）でのＵＶ／Ｖｉｓ測定により決定した。その濃度を、続く希釈のために調整した。

上記方法を、例３の乾燥されたビーズ及び例４の乾燥されたビーズによりくり返した。

ビーズのための得られる種線プロフィールを、第１図に示す。

その結果は、より高い架橋密度が低められた可溶性画分及び遅い種線速度を有する材料をもたらすことを示す。完全な種線のために必要な時間は約８日（３％の架橋率）〜約４０日（１２％の架橋率）であった。その種線速度は時間に対して比較的直線的であった。予測されない結果は、３％の架橋ビーズの比較的早い種線性であり、そしてポリマーの大部分が１時間以内で失なわれた。これは、架橋の量が低いので、たぶん水溶性モノマーの溶解性の結果である。加水分解による種線は、約１１時間で開始すると思われ、そしてその種線は、すべてのエステル結合が分解するまで、かなり直線的であった（すべての点の線状最小自乗は、種線率＝０．９６９種々の架橋を有する本発明のビーズの開放速度を、次のようにして評価した。

例２，３．４及び５からのビーズのサンプルを、無水エタノール７．５ｇに０．５ｇのＤ＆ＣＲｅｄ　＃２８　（ＰｙｌａＣｅｒｔｉｆｉｅｄ、　Ｐｙｌａｍ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を溶解することによってＤ＆ＣＲｅｄ　＃２８染料約１０重量％により処理した。次に、この染料を、ペトリ皿における試験されるべきポリマービーズのサンプル４．５ｇ上に可能なだけ均等に注いだ。その材料を均質になるまで撹拌し、そして次に、溶媒を蒸発せしめた。

蒸発の間の定期的な混合が、均等な乾燥のために必要とされた。追加の変化が認められる場合（染色されたビーズの色度の軽減により示される）、その材料を、４０°Ｃで真空下で４時間乾燥せしめた。

約１０Ｏｎ＋ｇのサンプルを、改良されたＵＳＰ　ＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＡｐｐａｒａｔｕｓの６個の個々のバスケット中に置いた。それらのバスケットを、蒸留水（溶解媒体）５００ｍｌ中に下げながら、２４０ｒｐｍで回転した。バスケットが蒸留水中に入った後すぐに、その回転数を１５Ｏｒｐｍに下げた。その溶解媒体は２２°Ｃの一定温度で維持され、そして実験の間、維持された。

その溶解媒体を、予定された時間の間隔でアッセイした。その媒体の分析を、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｄ　Ｕ　−６５５ｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｎ＋ｅｔｅｒを用いて５３８ｎａ＋で行なった。個々のサンプルは、２回実験された。その結果は、第２図に示される。

■１１種々の重量％の材料により充填されたビーズについての開放プロフィールにおける変動量の試験を、次のようにして行なった。

例１０の方法に従って、例５のビーズの３種のサンプルを、それぞれ約１０％、２５％及び４０％のＤ＆ＣＲｅｄ　＃２Ｂ染料により充填した。個々のサンプルからの染料の開放速度を、例１０の方法に従って決定し、そしてその結果は第３図に示される。その結果は、ポリマービーズからの染料の１背当たりの％開放度は、ポリマーの％充填度に依存するように思えないことを示す。

経過時間（日数）ＦＩＧ、、ｌ。

時間（分）ＦＩＧ、−乙時間（分）ＦＩＧ、ｊ。

国際調査報告＋Ａ＋−−ｖｌＩａｍ−ａ＋Ａａ鮪噸−ｍ＋＋ｍ１ｌａ、ＰＣＴ／ＵＳ９０１０５５６４

Claims

【特許請求の範囲】

１．水性環境への活性剤の調節された開放のための供給ビークルとして有用な物質の組成物であって、網状構造の孔を有する多孔性水浸蝕性ポリマー粒子及び前記網状構造の孔内に保持される活性剤を含んで成る含浸剤を含んで成る組成物。
２．前記水性環境が動物又はヒトの身体である請求の範囲第１項記載の組成物。
３．前記活性剤が医薬的に活性な物質である請求の範囲第１項記載の組成物。
４．前記粒子が約５〜約１００ミクロンの直径を有し、そして表面積が約１ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇの範囲である請求の範囲第１項記載の組成物。
５．前記粒子が約１重量％以上の計算された架橋率を有する請求の範囲第１項記載の組成物。
６．前記粒子が約３〜約１０重量％の計算された架橋率を有する請求の範囲第１項記載の組成物。
７．前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニルピロリドンから選択されたモノマー及びメチレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレングリコールから選択された架橋モノマーから共重合される請求の範囲第１項記載の組成物。
８．水性環境ヘの活性剤の調節された開放のための供給システムであって、網状構造の孔を有する多くの多孔性水浸蝕性ポリマー粒子及び前記網状構造の孔内に保持される活性剤を含んで成る含浸剤を含んで成る供給システム。
９．前記水性環境が動物又はヒトの身体である請求の範囲第８項記載の供給システム。
１０．前記活性剤が医薬的に活性な物質である請求の範囲第８項記載の供給システム。
１１．前記粒子が約５〜約１００ミクロンの直径を有し、そして表面積が約１ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇの範囲である請求の範囲第８項記載の供給システム。
１２．前記粒子が約１重量％以上の計算された架橋率を有する請求の範囲第８項記載の供給システム。
１３．前記粒子が約３〜約１０重量％の計算された架橋率を有する請求の範囲第８項記載の供給システム。
１４．前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニルピロリドンから選択されたモノマー及びメチレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレングリコールから選択された架橋モノマーから共重合される請求の範囲第８項記載の供給システム。
１５．水性環境ヘの活性剤の調節された開放のための供給ビークルであって、保持される物質を実質的に含まない網状構造の孔により特徴づけられる多くの水浸蝕性ポリマー粒子を含んで成る供給ビークル。
１６．前記粒子が約５〜約１００ミクロンの直径を有し、そして表面積が約１ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇの範囲である請求の範囲第１５項記載の供給ビークル。
１７．前記粒子が約１重量％以上の計算された架橋率を有する請求の範囲第１５項記載の供給ビークル。
１８．前記粒子が約３〜約１０重量％の計算された架橋率を有する請求の範囲第１５項記載の供給ビークル。
１９．前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニルピロリドンから選択されたモノマー及びメチレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレングリコールから選択された架橋モノマーから共重合される請求の範囲第１５項記載の供給ビークル。
２０．水性環境ヘの活性剤の調節された開放のための供給ビークルとして有用な物質の組成物を調製するための方法であって、エステル結合を形成することができる、少なくとも１種の水溶性又は水混和性モノマー及び１種の架橋モノマーを、第１溶液を形成するために不活性ポロゲンに溶解し；前記第１溶液と不混和性の第２溶液に前記第１溶液を懸濁し；前記第２溶液に懸濁された第１溶液の多くの液滴を形成するために前記第１及び第２溶液を撹拌し；前記モノマーを共重合し、そして網状構造の孔を有する水浸蝕性多孔性粒子及び前記網状構造の孔内に保持されるポロゲンを形成するために多くの液滴におけるモノマーを活性化し；第２溶液から水浸蝕性多孔性粒子を分離し；前記水浸蝕性多孔性粒子からポロゲン及びいづれかの不純物を除去し；含浸剤の溶液に前記水浸蝕性多孔性粒子を置き；そして前記水浸蝕性多孔性粒子の網状構造の孔中に前記含浸剤を吸収する段階を含んで成る方法。
２１．前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニルピロリドンから選択されたモノマー及びメチレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレングリコールから選択された架橋モノマーから共重合される請求の範囲第２０項記載の方法。
２２．前記モノマーが、そのモノマーに溶解性である開始剤により活性化される請求の範囲第２０項記載の方法。
２３．前記第２溶液が非水溶液である請求の範囲第２０項記載の方法。
２４．前記水浸蝕性多孔性粒子が約５〜約１００ミクロンの直径を有し、そして表面積が約１ｍ２／ｇ〜約５００ｍ２／ｇの範囲である請求の範囲第２０項記載の方法。
２５．前記水浸蝕性多孔性粒子が約１重量％以上の計算された架橋率を有する請求の範囲第２０項記載の方法。
２６．前記水浸蝕性多孔性粒子が約３〜約１０重量％の計算された架橋率を有する請求の範囲第２０項記載の方法。
２７．水性環境に活性剤を制御可能的に開放するための方法であって、網状構造の孔を有する多くの多孔性水浸蝕性ポリマー粒子及び前記網状構造の孔内に保持される活性剤を含んで成る含浸剤を含んで成る組成物を前記環境に投与することを含んで成る方法。
２８．前記水性環境が動物又はヒトの身体である請求の範囲第２７項記載の方法。
２９．前記活性剤が医薬的に活性な物質である請求の範囲第２７項記載の方法。
３０．前記粒子が約５〜約１００ミクロンの直径を有し、そして表面積が約１ｍ２／８〜約５００ｍ２／ｇの範囲である請求の範囲第２７項記載の方法。
３１．前記粒子が約１重量％以上の計算された架橋率を有する請求の範囲第２７項記載の方法。
３２．前記粒子が約３〜約１０重量％の計算された架橋率を有する請求の範囲第２７項記載の方法。
３３．前記粒子が、アクリルアミド及びＮ−ビニルピロリドンから選択されたモノマー及びメチレンビスアクリルアミド及びビスアクリレート化されたポリエチレングリコールから選択された架橋モノマーから共重合される請求の範囲第２７項記載の方法。